PL92635B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL92635B1 PL92635B1 PL1972176213A PL17621372A PL92635B1 PL 92635 B1 PL92635 B1 PL 92635B1 PL 1972176213 A PL1972176213 A PL 1972176213A PL 17621372 A PL17621372 A PL 17621372A PL 92635 B1 PL92635 B1 PL 92635B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- piperazinyl
- hydrogen
- scheme
- Prior art date
Links
- -1 methoxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QYYLVMOUHPDANK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=C2NCCC2=C1 QYYLVMOUHPDANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- NVYKXMSWXPPYSH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1h-indole Chemical class C1NC2=CC=CC=C2C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 NVYKXMSWXPPYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJFUPPZOYYMAFC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1=CC=C2N(CC)CCC2=C1 JJFUPPZOYYMAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIODQQAUURDGSJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-methyl-3-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(C)C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 KIODQQAUURDGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYWPRMSPDXJOCD-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N1CCC2=CC=CC=C12 Chemical compound Cl.C(C)N1CCC2=CC=CC=C12 TYWPRMSPDXJOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002716 ataractic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOKDSTGSDOHOEI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone ethanol Chemical class C(C)O.C(C)(=O)N1CCC2=CC=CC=C12 WOKDSTGSDOHOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTXUFPAFUQQFD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1CC(C2=CC=CC=C12)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 JVTXUFPAFUQQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyindole Chemical compound C1=CC=C2N(O)C=CC2=C1 PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOTVCLRHMMHOU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 CFOTVCLRHMMHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRWRJDVVXAXGBT-UHFFFAOYSA-N 2-Methylindoline Chemical class C1=CC=C2NC(C)CC2=C1 QRWRJDVVXAXGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRXOOLQYPZKALM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-nitroacetamide Chemical compound NC(=O)C(N)[N+]([O-])=O KRXOOLQYPZKALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Br)=CC=C21 QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- ZAJWVEMEALEQMZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-piperazin-1-ylethyl)-1h-indole Chemical class C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN1CCNCC1 ZAJWVEMEALEQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTATEOGZNVPTG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C(C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C(C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1)C BFTATEOGZNVPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBGVZONJXQYFP-UHFFFAOYSA-N Dihydrokreysiginone Natural products C1CC(=O)C(OC)=CC11C(C(O)=C(OC)C=C2CCN3C)=C2C3CC1 APBGVZONJXQYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PCWSNKLABDQTKE-UHFFFAOYSA-N [Ni+2].[O-][Cr]([O-])=O Chemical compound [Ni+2].[O-][Cr]([O-])=O PCWSNKLABDQTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITHNIFCFNUZYLQ-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl oxalate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(=O)OC(C)C ITHNIFCFNUZYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylmethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolin o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, aminowa, acetamidowa lub dwumetyloa- minowa, R2 oznacza wodór, nizsza grupe alkoksy¬ lowa lub nitrowa a Rj i R2 polaczone razem two¬ rza grupe dwuoksymetylenowa, R3 oznacza wodór lub grupe metylowa, R4 oznacza wodór lub grupe metylowa, a R5 oznacza wodór, chlor, grupe me- toksylowa, metylowa lub trójfluorometyIowa.Nowe produkty posrednie przedstawia ogólny wzór 2, w którym Y oznacza grupe benzoilowa lub nizsza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, Z oznacza grupe hydroksylowa, chlor, brom, grupe metanosulfonowa lub p-toluenosulfonowa a Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zgodnie z wynalazkiem podstawione 3-[2-(4-fe- nylo-l-piperazynylo)etylo]indoliny otrzymuje sie jako materialy krystaliczne o charakterystycznych temperaturach wrzenia i widmach absorpcyjnych.Sa one, w stopniu dajacym sie oszacowac, rozpusz¬ czalne w wielu rozpuszczalnikach organicznych ta¬ kich, jak nizsze alkohole alifatyczne, aceton, octan etylu itp. a przewaznie nierozpuszczalne w wodzie.Zwiazki te sa organicznymi zasadami i dzieki te¬ mu moga tworzyc polaczenia addycyjne z kwasa¬ mi i czwartorzedowe sole amoniowe z róznymi od¬ czynnikami organicznymi i nieorganicznymi daja¬ cymi sole.Sole addycyjne z kwasami tworzy sie przez zmieszanie organicznej wolnej zasady z maksymal¬ nie trzema równowaznikami kwasu w odpowied¬ nim rozpuszczalniku obojetnym. Sole takie daja s nastepujace kwasy: siarkowy, fosforowy, solny, bromowodorowy, amidosulfonowy (NH2S03H), cy¬ trynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, octowy, benzoesowy, glikonowy, askorbinowy i kwasy wiazace. W podobny sposób czwartorzedowe sole io amoniowe mozna otrzymac przez reakcje wolnych zasad z róznymi estrami organicznymi kwasów siarkowego, chlorowcowodorowego i aromatycznych kwasów sulfonowych. Jako organiczne reagenty do tworzenia czwartorzedowych soli amoniowych le- psze sa nizsze halogenki alkilowe. Jednakze rów¬ niez i inne reagenty organiczne tworza czwarto¬ rzedowe sole amoniowe, a naleza do nich róznej klasy zwiazki, jak chlorek benzylu, chlorek fene- tylu, bromek naftylometylu, siarczan dwumetylu, benzenosulfonian metylowy, toluenosulfonian ety¬ lowy, chlorek allilu, bromek metallilu i bromek krotylu.Addycyjne sole kwasowe i czwartorzedowe sole amoniowe podstawionych 3-[2-(4-fenylo-l-piperazy- nylo)etylo]indolin sa zwykle cialami krystaliczny¬ mi wzglednie rozpuszczalnymi w wodzie, metanolu i etanolu i wzglednie nierozpuszczalne w niepolar- nych rozpuszczalnikach organicznych takich, jak eter dwuetylowy, benzen, toluen itp. przy czym wolne zasady sa równowazne ich nietoksycznym l 92 63592 635 4 solom addacyjnym z kwasem i czwartorzedowym solom amoniowym.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie re¬ dukuje sie do zwiazku aminowego, który jesli to pozadane alkiluje sie do pochodnych dwualkiloami- nowych po usunieciu grupy 1-acylowej na drodze hydrolizy kwasowej lub zasadowej.Niektóre z podstawionych 3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)-etylo]indolin otrzymuje sie w sposób przedstawiony na schemacie 1, na którym w wy¬ stepujacych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, acetamidowa lub dwuoksymetylenowa przy pola¬ czeniu z podstawnikiem R2, a R7 oznacza chlor, brom, grupe metanosulfonowa lub p-toluenosulfo- nowa. Zgodnie z tym schematem w wyniku reakcji l-acylo-3-etanoloindoliny o wzorze 3 z trójchlor¬ kiem lub trójbromkiem fosforu otrzymuje sie od¬ powiednio l-acylo-3-indolinoetylochlorek lub bro¬ mek (o wzorze w którym R7=C1 lub Br).Alternatywnie, dzialajac na l-acylo-3-etanoloin- doline o wzorze 3 chlorkiem kwasu metanosulfo- nowego lub p-toluenosulfonowego w rozpuszczal¬ niku takim, jak pirydyna lub kolidyna, otrzymuje sie ester sulfonowy o wzorze w którym R7=CH3S03 lub p-CH3C6H4S03. Reakcja produktu posredniego o wzorze 4 z 4-fenylopiperazyna o wzorze 7, w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie daje 1- -acylo-3-aminoetyleno-indoliny o wzorze 5. Re¬ akcja ta przebiega lepiej w srodowisku obojetnym takim, jak benzen, toluen, ksylen, dioksan itp. w temperaturze od 50—140°C, korzystnie w tempe¬ raturze 100—110°C. Konwersje l-acylo-3-aminoety- lenoindolinv o wzorze 5 do podstawionych 3-[2-(4- -fenylo-l-piperazynylo)etylo]indolin o wzorze 6 mozna przeprowadzic za pomoca hydrolizy kwaso¬ wej lub zasadowej. Szczególnie uzyteczna jest hy¬ droliza kwasem mineralnym.Preferowane jest dzialanie na zwiazek o wzorze wrzacym roztworem 6N kwasu solnego w czasie 1/5 do 1/2 godziny.Inne pochodne indolin otrzymuje sie zgodnie ze schematem 2, na którym w wystepujacych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wyzej podane zna¬ czenie. Zgodnie ze schematem reakcji, redukcja l-acylo-5-nitroindolinoetyloaminy o wzorze 8 daje l-acylo-5-aminoindolinoetyloamine o wzorze 9. Re¬ dukcje te przeprowadza sie za pomoca metalu w kwasie mineralnym lub katalitycznie, przy czym szczególnie korzystny jest proces ostatni. Metylo- wanie zwiazku o wzorze 9 formaldehydem i kwa¬ sem mrówkowym, zgodnie z metoda Eschweilera- -Clarke daje l-acylo-5-dwumetyloamino pochodne o wzorze 10. Hydroliza pochodnych 1-acylowych o wzorach 9 i 10 kwasem mineralnym daje odpo¬ wiednio 5-aminoindolino-etyloamine o wzorze 11 i 5-dwumetyloaminowe pochodne o wzorze 12.Jeszcze inne pochodne indolin otrzymuje sie przez redukcje odpowiedniej pochodnej l-[(3-indolilo)- -etylo]piperazyny. Redukcje te mozna prowadzic dobrze znanymi metodami stosujac redukcje che¬ miczna lub katalityczna. Redukcje katalityczna, szczególnie nadajaca sie do redukcji wyjsciowych zwiazków indolu podanych wyzej, mozna przepro- wadzac w rozpuszczalniku wyjsciowego zwiazku indolu w obecnosci katalizatora metalicznego i ga¬ zowego wodoru pod cisnieniem od atmosferyczne¬ go do podwyzszonego. Zwykle redukcje wygodnie jest prowadzic pod cisnieniem wodoru od 1 do okolo 4 atm. W uwodornieniu katalitycznym tem¬ peratury nie wydaja sie byc krytyczne. Prefero¬ wane sa temperatury od 0 do 50°C a zwykle tem¬ peratura pokojowa, poniewaz daja one najlepsze rezultaty. Katalizator metaliczny moze byc meta¬ lem zasadowym takim jak chromit niklowy (NiCr204) albo chromit miedziowy lub moze byc metalem szlachetnym, takim jak doskonale roz¬ drobniona platyna, pallad lub rod.Korzystne jest stosowanie nowych katalizatorów na nosniku takim, jak doskonale rozdrobniony tle¬ nek glinowy, aktywowany wegiel drzewny, ziemia okrzemkowa itd., w której to formie sa one pow¬ szechnie dostepne. Uwodarnianie przeprowadza sie az do momentu kiedy zostanie zaadsorbowana po¬ zadana ilosc gazowego wodoru. Rozpuszczalniki do reakcji katalitycznej moga byc rozpuszczalnikami obojetnymi to jest nie zdolnymi do reagowania z materialem wyjsciowym, produktem lub wodo¬ rem w warunkach prowadzenia reakcji. Do tego celu moga byc stosowane rózne rozpuszczalniki a niewielkie próby doswiadczalne pozwola wybrac taki rozpuszczalnik, który bedzie odpowiedni dla specyficznego indolowego zwiazku wyjsciowego.Przewaznie redukcje katalityczna mozna przepro¬ wadzac w takim rozpuszczalniku jak woda, nizsze alkohole alifatyczne np. metanol, etanol, nizsze al- koksyalkohole alifatyczne np. 2-metoksyetanol, 2- -etoksyetanol, tetrahydrofuran, dioksan, dwumety- loformamid itd. Zwykle korzystne jest dodanie sil¬ nego kwasu do rozpuszczalników obojetnych w wa¬ runkach reakcji. Odpowiednimi do tego celu kwa¬ sami sa kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fluoroborowy itp. Obecnosc takiego kwasu w ukla¬ dzie redukcyjnym pozwala na ustalenie równowa¬ gi pomiedzy indolem i jego sola indoleninowa, jak to pokazano na schemacie 3, na którym w przed¬ stawionych tam wzorach Rlf R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a X- oznacza jon o znaku ujemnym silnego kwasu np. Cl~, Br~, S04—, BF4 itd. Redukcja najprawdopodobniej przebie¬ ga na soli indoleniny i wraz z tym jak ta substan¬ cja ulega przeksztalceniu w indoline równowaga przesuwa sie od indolu do indoleniny.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie rózne chemiczne srodki redukujace. Do redukcji metala¬ mi w kwasie mineralnym stosuje sie np. cynk, cy¬ ne lub zelazo w kwasie solnym, a do redukcji pa¬ rami metali np. takie pary jak miedz-cynk, cyna- -rtec, amalgamat glinowy lub amalgamat magne¬ zowy. Korzystna jest redukcja cyna i kwasem sol¬ nym. Jesli do redukcji chemicznej stosowane sa uklady wodne, to pozadane jest czasami wykorzys¬ tanie rozpuszczalników organicznych mieszajacych sie z woda, szczególnie gdy wyjsciowy zwiazek in¬ dolu miesza sie organicznie w mieszaninie reakcyj- 40 45 50 55 6092 635 6 nej. Mieszalny z woda rozpuszczalnik nie zmienia biegu redukcji lecz jedynie wplywa na lepsza wydajnosc redukcji np. skrócenie czasu re¬ dukcji dzieki lepszemu kontaktowi reagentów. Sto¬ suje tu sie miedzy innymi takie rozpuszczalniki jak dwumetyloformamid, dwumetoksyetan, metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran itp.Produkty odzyskuje sie z mieszaniny poreakcyj¬ nej w znany sposób. I tak na przyklad produkty mozna wyizolowac z mieszanin reakcyjnych po katalitycznym uwodornieniu przez odsaczenie od katalizatora, wytracenie takim rozpuszczalnikiem jak eter czy heksan, albo przez zatezenie zwykle pod zmniejszonym cisnieniem, lub na drodze kom¬ binacji obu tych metod. Przerobienie mieszanin re¬ akcyjnych po redukcji chemicznej, celem otrzyma¬ nia pozadanego produktu, mozna dokonac znany¬ mi metodami takimi, jak wytracenie, zatezanie, ekstrakcja rozpuszczalnikiem lub kombinacja tych metod. Po wyodrebnieniu produkty mozna oczys¬ cic jedna ze znanych metod oczyszczania zwiazków indolu. Do metod tych naleza rekrystalizacja z róz¬ nych rozpuszczalników i mieszanych ukladów roz¬ puszczalników, technika chromatograficzna, meto¬ da podzialu w przeciwpradzie, z których w zasa¬ dzie wszystkie stosowane sa do tego celu.Nowe l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 3 slu¬ zace jako materialy wyjsciowe do otrzymywania podstawionych 3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo] indolin o wzorze 6 mozna otrzymac róznymi spo¬ sobami. W tych przypadkach gdy we wzorze 3 R3 oznacza wodór, odpowiedni l-acylo-3-indolinoeta- nol otrzymuje sie zgodnie ze schematem 4, na któ¬ rym w wystepujacych tam wzorach R2, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie a R8 oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach wegla lub nizsze pochodne alkilowe fenolu takie jak benzyl, -fenyloetyl i -fe- nyloetyl. Zgodnie z tym schematem reakcja kon¬ densacji oksindolu o wzorze 15 z estrem szcza¬ wiowym (takim jak szczawian dwumetylu, szcza¬ wian dwuizopropylu, szczawian dwubenzylu itd) daje odpowiedni ester isatylidenowy o wzorze 16.Te ostatnia substancje mozna przeksztalcic w róz¬ ny sposób w l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 22.Redukcja Clemensena* estru isatylidenowego o wzorze 16 daje ester kwasu oksyindolilooctowego o wzorze 17. Redukcja dwuboranem zwiazku o wzorze 17 daje indolinoetanol o wzorze 19. Al¬ ternatywnie ester isatylidenowy o wzorze 16 mo¬ zna przeksztalcic bezposrednio w indolinoetanol o wzorze 19 przez redukcje nadmiarem dwubora- nu. Gdy grupa estryfikacyjna jest benzylem, uwo¬ dornienie katalityczne estru isatylidenowego o wzo¬ rze 16 stosujac katalizator palladowy na weglu prowadzi do kwasu oksyindolilooctowego o wzorze 18. Ta ostatnia substancje mozna przeprowadzic w indolinoetanole o wzorze 19. W ten sposób trak¬ towanie zwiazku o wzorze 17 chloromrówczanem nizszego alkilu daje mieszany bezwodnik weglowy.Redukcja bezwodnika weglowego borowodorkiem sodowym daje oksyindoliloetanol o wzorze 20.Dzialanie na zwiazek o wzorze 20 dwuboranem, daje w wyniku indolinoetanol o wzorze 19. Kon¬ wersje zwiazku o wzorze 18 w pozyteczne 1-acylo- -3-indolinoetanole o wzorze 21 mozna przeprowa¬ dzic w dwojaki sposób. Dzialanie na zwiazek o wzorze 19 halogenkiem kwasowym (YC1 lub YBr) lub bezwodnikiem kwasowym (YzO) w warunkach Schotten-Baumana prowadzi bezposrednio do 1- -acylo-3-indolinoetanoli o wzorze 22. Alternatyw¬ nie, dzialanie na indolinoetanol o wzorze 19 halo¬ genkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym w pirydynie daje 0,N-dwuacylowa pochodna o wzo¬ rze 21. Szczególnie pozyteczny do deacylacji przy tlenie jest metanolan sodowy w metanolu. Mozna takze do tego celu stosowac roztwory amoniaku lub trójetyloaminy w metanolu.Inne 1-acylo-indolinoetanole mozna otrzymac ze znanych kwasów l-acetylo-3-indolinooctowych o wzorze 23 zgodnie ze schematem 5, na którym w wystepujacych tam wzorach R9 oznacza atom chlo¬ ru, bromu lub grupe nitrowa a R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie. W ten sposób kwasy l-acetylo-3- -indolinooctowe o wzorze 23 reaguja z odczynni¬ kami elektrofilowymi dajac pochodne o wzorze 24 podstawione w pozycji 5. Przykladami takich re¬ agentów elektrofilowych sa chlor, brom i kwas azotowy. Reagenty te w reakcji ze zwiazkiem o wzorze 23 daja odpowiednio: 5-chloro, 5-bromo i 5-nitropochodne o wzorze 24. Reakcje te prowa¬ dzi sie w kwasie octowym w temperaturze pokojo¬ wej. Kwasy l-acetylo-3-indolinooctowe o wzorach 23 i 24 mozna zredukowac otrzymujac odpowied¬ nio — 1-acetylo-indolinoetanole o wzorach 25 i 26.Do tych przeksztalcen szczególnie nadaje sie dwu- boran.Alternatywnie kwasy mozna przeksztalcac w mieszane bezwodniki weglowe w reakcji z chloro¬ mrówczanem nizszego alkilu. Dzialanie na te mie¬ szane bezwodniki borowodorkiem sodowym daje l-acetylo-3-indolinoetanole o wzorach 25 i 26. 1- -acetylo-3-indolinoetanole o wzorze 25 moga takze sluzyc jako prekursory alkoholi o wzorze 26. W ten sposób dzialajac na zwiazek o wzorze 25 chlo¬ rem, bromem lub kwasem azotowym otrzymuje sie odpowiednio 5-chloro, 5-bromo i 5-nitropochod¬ ne o wzorze 25. l-acetylo-3-indolinoetanole o wzo¬ rze 26, w którym R9=N02 sluza takze jako pre¬ kursory innych l-acetylo-3-indolinoetanoli. W ten sposób uwodornienie w obecnosci metali szlachet¬ nych jako katalizatorów prowadzi do odpowied¬ nich 6-podstawionych l-acetylo-5-amino-3-indolino- etanoli, które po acetylowaniu daja odpowiednie pochodne 5-acetamidowe.Inne wazne l-acylo-3-indolinoetanole otrzymuje sie jak na schemacie 6, na którym w wystepuja¬ cych tam wzorach R10 oznacza nizsza grupe alko- ksylowa a R3, R8 i Y maja wyzej podane znacze¬ nie. W ten sposób redukcja estru kwasu 3-indoli- looctowego o wzorze 27 daje odpowiedni ester kwa¬ su 3-indolinooctowego o wzorze 28. Redukcje moz¬ na prowadzic róznymi sposobami. Uzycie metalicz¬ nej cyny i kwasu solnego jest szczególnie korzyst¬ ne gdy ester kwasu 3-indolilooctowego o wzorze 27 posiada grupe metylowa w pozycji 2, poniewaz te warunki prowadza do duzego stopnia stereose- lektywnosci. Inne sposoby dajace dobre wyniki przy konwersji zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28 to uwodornienie katalityczne w obec- 40 45 50 55 6092 635 7 8 nosci metali szlachetnych jako katalizatorów w srodowisku obojetnym lub kwasnym..Odpowiednimi katalizatorami sa platyna, pallad, ruten itp. Jako rozpuszczalniki stosuje sie nizsze alkohole alifatyczne i mieszaniny nizszych alkoholi alifatycznych z kwasem solnym lub fluoroborowym.Dzialanie na ester kwasu 3-indolinooctowego o wzo¬ rze 28 wodorkiem metalu takim jak wodorek lito- wo-glinowy daje indolinoetanol o wzorze 29. Otrzy¬ many indolinoetanol o wzorze 29 mozna acylowac chlorkiem kwasowym (YC1) lub bezwodnikiem (Y20) i otrzymac 1-acylowa pochodna o wzorze 30.Dzialanie na ta 1-acylowa pochodna o wzorze 30 kwasem azotowym w kwasie octowym daje 1-acy- lo-6-nitro-3-indolinoetanol o wzorze 31.Na schemacie 7, na którym w wystepujacych tam wzorach Rn oznacza nizsza grupe alkoksylowa, R10 i Rn wziete razem oznaczaja grupe dwuoksy- metylenowa a R3, R8, Ri0 i Y maja wyzej podane znaczenie przedstawiono redukcje estrów kwasu 3- -indolilooctowego o wzorze 32 do odpowiednich estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 33 prze¬ prowadza sie analogicznie jak redukcje zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28. Redukcja estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 33 wo¬ dorkiem metalu takim, jak wodorek litowo-glino- wy daje 3-indolinoetanole o wzorze 34. Ten ostat¬ ni zwiazek mozna przeksztalcic bezposrednio w pozyteczny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36 przez acylowanie w reakcji Schotten-Baumana od¬ powiednim halogenkiem acylowym (YC1 lub YBr).Alternatywnie, dzialanie na zwiazek o wzorze 34 halogenkiem acylowym lub bezwodnikiem kwaso¬ wym w rozpuszczalniku takim, jak pirydyna, lu¬ tydyna, kolidyna itp. daje pochodna 0,N-dwuacy- lowa o wzorze 35. Dzialanie na ta pochodna o wzo¬ rze 35 metanolem sodowym w metanolu daje waz¬ ny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku gdy Rx i R2 oznaczaja wodór moga byc przeksztalcone zna¬ nymi metodami do odpowiednich halo-, nitro- i al- koksy-pochodnych. W ten sposób (Jzialajac na te zwiazki dymiacym kwasem azotowym powstaja odpowiednie pochodne nitrowe, które mozna zre¬ dukowac do odpowiednich aminozwiazków a te z kolei przeksztalcic w odpowiednie zwiazki hydro- ksy przez dzialanie azotynem sodowym i potem siarczanem miedziowym. Grupe hydroksylowa za¬ mienia sie nastepnie w nizsza grupe alkoksylowa przez dzialanie siarczanem nizszych dwualkili.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa fizjologicznie aktywne na centralny uklad nerwowy i wykazuja duza ak¬ tywnosc jako ataraktyki w dawkach nietoksycz¬ nych. Pozyteczny test aktywnosci ataraktycznej polega na mierzeniu redukcji spontanicznej aktyw¬ nosci ruchowej u zwierzat za pomoca actophoto- metru (urzadzenie fotoelektryczne do ilosciowego mierzenia aktywnosci ruchowej). Grupie mysz po¬ dawano coraz wieksze dawki zwiazków aktywnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i oce¬ niono zakres efektywnej dawki powodujacej znacz¬ na redukcje aktywnosci ruchowej (miara atarak- tywnosci) porównujac z myszami stanowiacymi grupe kontrolna.Zastosowanie zmniejszonej aktywnosci ruchowej jako miary aktywnosci ataraktycznej opisal W.D. Gray, A.C. Osterberg i CE. Rauh, Archives Internationales et de Therapie, Vol. 134, p. (1961) i W. Kinnard i C.J. Carr, Journal of Pharmacolo- gy and Experimental Therepeutics, Vol. 121, p. 354 (1957). Dawka efektywna, która spowodowala 50% zmniejszenie aktywnosci ruchowej (MDD50) wyra¬ zona w mg/kg wagi ciala pewnych typowych zwia¬ zków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku podana jest w tablicy I.Tablica I Zwiazek Dwumaleinian 3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)etylo]indoliny Trójchlorowodorek 3-2-[4-(o-meto- ksy-fenylo)-l-piperazynylo]etylo in¬ doliny ,6-dwumetoksy-2-metylo-3[2-(4-fe- nylo-1-piperazynylo]etylo)indolina Dwufumaran 6,7-dwuwodoro-7-2-[4- (o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo] etylo-5H-l,3-dioksolo-(4,5-f)indolu -metoksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l- piperazynylo)etylo]indolina -metoksy-2-metylo-3- 2-[4-(o-meto- ksy-fenylo)-l-piperazynylo]etylo in¬ dolina -metoksy-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo) -l-piperazynylo]etylo-2-metylo-6-ni- troincolina.Dwuchlorowodorek 3-2-[4-(o-meto- ksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo-5-ni- troindoliny Trójchlorowodorek 5,6-dwumetoksy- -3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-pipera- zynylo]etylo-indoliny MDD50 mg/kg 13 7 1 0.2 1,1 12 19 6 9 Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku .Przyklad I. Otrzymywanie l-acetylo-3- 2-[4- -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-nitro- indoliny.Roztwór 3,79 g (0,01 mola) l-acetylo-3- 2-[4-(o- -metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo indoliny w ml lodowatego kwasu octowego traktuje sie 6,25 ml 90% dymiacego kwasu azotowego w tem¬ peraturze 15°C. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 godzine, a na¬ stepnie wylewa sie na papke weglanu potasu.Mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i ekstrakt suszy nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje. Otrzymana pozostalosc krystalizuje z mie¬ szaniny aceton-eter dajac zólte krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 141—143°C. Przebieg reakcji przedstawia schemat 8.Przyklad II. Otrzymywanie 5,6-dwumetoksy- -2-metylo-3- [2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo] in¬ doliny. 40 45 50 55 60 65 4?92 635 Roztwór 7,02 g (20 moli) 5-metoksy-2-metylo-3- [2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo] indoliny w 50 ml lodowatego kwasu octowego traktuje sie 12,5 ml 90% dymiacego kwasu azotowego w temperaturze pokojowej przez 1 godzine. Otrzymana 5-metoksy- -2-metylo-6-nitro-3- [2-(4-fenylo-l- piperazynylo) etylo]indolina rozpuszcza sie w 50 ml etanolu i wytrzasa z wodorem w obecnosci 10°/o palladu na weglu jako katalizatorze. Gdy ustanie zuzywanie wodoru mieszanine przesacza sie i usuwa rozpusz¬ czalnik otrzymujac 6-amino-5-metoksy-2-metyio- -3-[2-(4-fenylo- l-piperazynylo)etylo]indoline. Roz¬ twór 5,75 g (15,7 mola) 6-amino-5-metoksy-2-me- tylo-3- [2-(4-fenylo-l-piperazynylo)-etylo] indoliny w 16 ml 98% kwasu solankowego i 14 ml wody chlodzi sie do temperatury 5°C. Do tej mieszani¬ ny dodaje sie kroplami przez 20 minut wodny roztwór 1,1 g (16 moli) azotynu sodowego.Otrzymany roztwór dodaje sie z kolei kroplami do wrzacego roztworu 40 g siarczanu miedziowe¬ go w 40 ml wody. pH roztworu doprowadza sie do wartosci 6,0 dodajac staly wodorotlenek sodo¬ wy i ekstrahuje eterem. Odparowanie ekstraktu daje 6-hydroksy-5-metoksy-2-metylo-3-[4-fenylo- -l-piperazynylo)-etylo]indoline. Roztwór 1,83 g (5,0 moli) 6-hydroksy-5-metoksy-2-metylo-3-[2-(4- -fenylo-l-piperazynylo)-etylo]indoliny i 700 mg (5,5, mola) siarczanu dwumetylu w 25 ml acetonu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 1,5 g bez¬ wodnego weglanu potasu przez 2 godziny. Miesza¬ nine przesacza sie i przesacz odparowuje. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w eterze, roztwór przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizu¬ je sie z eteru otrzymujac 5,6-dwumetoksy-2-me- tylo-3- [2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo] indoline jako biale krysztaly o temperaturze topnienia 112—113°C. Przebieg reakcji przedstawia schemat .Przyklac1 III. Otrzymywanie 3-[2-(4-fenylo- -l-piperazynylo)etylo]indoliny Roztwór 4,4 g l-acetylo-3-[2-(4-fenylo-l-pipera- zynylo)etylo]indoliny i 80 ml kwasu solnego ogrze¬ wa sie do wrzenia przez 30 minut. Roztwór zate- za sie pod zmniejszonym cisnieniem do 10 ml roz¬ ciencza woda i alkalizuje roztworem wodorotlen¬ ku sodowego. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3,4 g 3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)etylo] indoliny. Dwumaleinian tego zwiaz¬ ku posiada temperature topnienia 139—141°C.Przyklad IV. Otrzymywanie 3-2-[4-(o-meto- ksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo-indoliny.Zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie LXXIX 1,20 g l-acetylo-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)- -l-piperazynylo]etylo indoliny i 25 ml 6N kwasu solnego daje 3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazy- nylo]etylo indoliny trójchlorowodorek o tempera¬ turze topnienia 248—250°C.Przyklad V. Otrzymywanie dwufumaranu ,7-dwuhydro-7- 2-[4-(o-metoksyfenylo)piperazyny- lo]etylo-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolu.Roztwór 500 mig 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7-(2- [4-(o-metoksyfenylo)piperazynylo]etylo-5H-l,3-dio- ksolo)4,5-f)indolu i 10 ml 6N kwasu solnego ogrze¬ wa sie do wrzenia przez 15 minut. Roztwór trak¬ tuje sie aktywnym weglanem drzewnym, przesa¬ cza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostala zywice odparowuje sie kilkakrotnie z etanolem. Pozostala szklista mase rozpuszcza sie w etanolu, traktuje aktywnym weglem drzewnym i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Szklista pozostalosc rozpuszcza sie w wo- i° dzie. Wodny roztwór alkalizuje sie 10N wodoro¬ tlenkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylu.Roztwór octanu etylu odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 6,7-dwuhydro-7- 2- [4-(o-metoksyfenylo)piperazynylo) -5H-l,3-dio- is ksolo(4,5-f)indol, którego dwufumaran topi sie w temperaturze 193—195°C.Przyklad VI. Otrzymywanie 6,7-dwuhydro- -7- 2-[3-metylo-4-(p-tolilo)-piperazyno]etylo-5H- -l,3-dioksolo(4,5-f)indolu.Roztwór 530 mg 5-acetylo-5,7-dwuhydro-7- 2- -[3-metylo-4-(p-tolilo)piperazynylo etylo-5H-l,3- -dioksolo(4,5-f)indolu i 10 ml 6N kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia przez 15 minut. Roztwór traktuje sie aktywnym weglem drzewnym, prze- sacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostala zywice odparowuje sie kilkakrotnie z etanolem. Otrzymane szklo rozpuszcza sie w eta¬ nolu, traktuje aktywnym weglem drzewnym i roz¬ puszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 6,7-dwuhydro-7-2- [metylo-4-(p-tolilo) piperazynylo] etylo-5H-l,3-dioksolo)4,5-f) indolu trójchlorowodorek o temperaturze topnienia 219— 224°C.Przyklad VII. Otrzymwanie 6,7-dwuhydro- -7- 2-[4-(m-tolilo)piperazynylo]etylo-5H-l,3-dio- ksolo(4,5-f)indolu.Z 500 mg 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7- 2[4-(m-to- lilo)piperazynylo] etylo-5H-l,3-diaksolo(4,5-f) indolu i 10 ml 6N kwasu solnego otrzymuje sie trójchlo- 40 rowodorek 6,7-dwuhydro-7- 2-[4-(m-tolilo)pipera- zynylo]etylo-5H-l,3-dioksolo<4,5-f)indoliny.Przyklad VIII. Otrzymywanie 5-bromo-3- 2- -[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo indoli¬ ny. 45 Roztwór l-acetylo-5-bromo-3- 2-[4-(o-metoksy- fenylo)-l-piperazynylo]etylo indoliny w 6N kwa¬ sie solnym ogrzewa sie do wrzenia przez 15 mi¬ nut utrzymujac w tej temperaturze. Usuniecie roz¬ puszczalnika daje chlorowodorek 5-bromo-3- 2-[4- 50 -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo indoliny.Przyklad IX. Otrzymywanie 6,7-dwuhydro- -7- 2-[4-(o-tolilo)piperazynylo]etylo-5H-l,3-diokso- lo(4,5-f)indolu.Z 500 mg 5-acetylo-6,7-dwuhydro-7- 2-(4-(o-toli- 55 lo)piperazynylo(-etylo)-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indoli- ny i 10 ml.6N kwasu solnego otrzymuje sie 6,7- dwuhydro-7- 2-[4-(o-tolilo)piperazynylo]etylo-5H- -l,3-dioksolo(4,5-f)indolu trójchlorowodorek.Przyklad X. Z 1,86 g 4,7-mola l-acetylo-5- 80 -metoksy-2-metylo-3- [2-(4-fenylo-l-piperazynylo) etylo]indoliny i 60 ml 6N kwasu solnego otrzymu¬ je sie 5-metoksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l-pipera- zynylo)etylo]indoline jako biale krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 64—67°C. 65 Przyklad XI. Otrzymywanie 5-metoksy-3-11 92 635 12 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -2-me- tyloindoliny.Z 2,52 g (5,9 mola) l-acetylo-5-metoksy-3- 2-[4- -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -2-metylo- incoliny i 75 ml 6N kwasu solnego otrzymuje sie -metoksy-3-2- [4- (o-metoksyfenylo (-1-piperazy nylo]etylo-2-metyloindoliny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 92—93°C.Przyklad XIL Otrzymywanie 3- 2-[4-(o-chlo- rofenylo)-l-piperazynylo] etylo-5-metoksy-2-mety- loindoliny.Z 1,25 g (2,9 mola) l-acetylo-3- 2-[4-(o-chloro- fenylo)-l-piperazynylo] etylo-5-metoksy-2-metylo- indoliny i 50 ml 6N kwasu solnego otrzymuje sie 3- 2[4-(o-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-me- toksy-2-metyloindoline jako biale krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 109—110°C.Przyklad XIII. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo] indoliny.Roztwór 0,32 g (0,00066 mola) l-benzoilo-5,6-dwu- -metoksy-2-metylo-3- [2-(4-fenylo-1-piperazynylo) etylo]indoliny w 10 ml 6N kwasu solnego miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez 30 minut a na¬ stepnie wylewa do 50 ml ochlodzonego w lodzie wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego.Mieszanine alkalizuje sie 10N wodorotlenkiem so¬ dowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza do zól¬ tego oleju. Krystalizacja z eteru prowadzi do 5-6- dwu-metoksy-2-metylo-3- [4-fenylo-l-piperazynylo) etylo]indoliny o temperaturze topnienia 112— 113°C.Przyklad XIV. Otrzymywanie 5-metoksy-2- -metylo-3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]indoli- ny.Roztwór 5-metoksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l- -piperazynylo)etylo]l-p-nitrobenzoilo indoliny w 6N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalni¬ ka prowadzi do otrzymania 5-metoksy-3- 2-[4-(o- -metoksy-fenylo) -l-piperazynylo-etylo-2-metyloin- doliny jako bialych krysztalów o temperaturze topnienia 90—93°C.Przyklad' XV. Otrzymywanie 3- 2-^-(o-me¬ toksyfenylo)-1-piperazynylo] etylo-5-nitroindoliny dwuchlorowodorek.Mieszanine 1,0 g (0,0024 mola) l-acetylo-3- 2-[4- -(o-metoksyfenylo)- 1-piperazynylo]etylo nitroindo- liny i 20 ml 6N kwasu solnego miesza sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Zatezenie prowadzi do otrzymania zóltego oleju, który po krystalizacji w metanolu-etanolu daje 3- 2-[4-(o- -metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-nitroindo- liny dwuchlorowodorku o temperaturze topnienia 243—246°C. (z rozkladem).Przyklad XVI. Otrzymywanie l-acetylo-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)- 1-piperazynylo]etylo -5-ami- noindoliny.Mieszanine 1,0 g (0,0024 mola) l-acetylo-3- 2-[4- -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-nitroin- doliny, 0,20 g 83% tlenku platyny, 20 ml 6N kwasu solnego i 50 ml etanolu wytraca sie poc' cisnieniem wodoru przez 1 godzine. Katalizator oddziela sie przez odsaczenie a rozpuszczalnik usuwa przez za¬ tezenie. Pozostalosc dzieli sie pomiedzy wode i chlorek metylenu, warstwe wodna oddziela sie i alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego po czym ekstrahuje metylenem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu, odbarwia we¬ glem aktywnym i zateza otrzymujac l-acetylo-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-ami- noindoline w postaci zóltego oleju.Przyklad XVII. Otrzymywanie 3- 2-[4-(o-me- i° toksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo-5-aminoindoliny chlorowodorku.Roztwór 0,90 g (0,0023 mola) l-acetylo-3- 2-[4- -(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo -5-amino liny i 20 ml 6N kwasu solnego ogrzewa sie na lazni parowej przez 30 minut. Roztwór odbar¬ wia sie weglem aktywnym i zateza. Pozostalosc rozciencza sie eterem, przesacza i otrzymuje chlo¬ rowodorek 3- 2-[4-(-metoksyfenylo)-l-piperazyny- lo] etylo -5-aminoindoliny o temperaturze topnie- nia 185—195°C (z rozkladem).Przyklad XVIII. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 5-amino-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazy- nylo]etylo indoliny.Roztwór N- l-acetylo-3-[2-(4-o-metoksyfenylo-l- -piperazynylo)etylo]-5-indolinylo acetamidu w 6N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika pro¬ wadzi do szarego proszku o temperaturze topnie¬ nia 183—190°C (z rozkladem).Przyklad XIX. Otrzymywanie l-acetylo-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo[etylo -5- -dwumetyloaminoindoliny.Mieszanine 0,39 g (0,0010 mola) l-acetylo-3- 2- -[4-(o-metoksyfenylo)-1-piperazynylo] etylo -5-ami- noindoliny, 2,2 ml kwasu mrówkowego i 0,23 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu miesza sie w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Roztwór rozciencza sie IN kwasem solnym i ekstrahuje mieszanina eter-octan etylu. Warstwe wodna od- 4° dziela sie, alkalizuje wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza otrzymujac l-acetylo-3- 2-[4-(o- -metoksyfenylo) -1-piperazynylo] etylo-5- dwumety- 45 loaminoindoline jako zólta zywice.Przyklad XX. Otrzymywanie 3- 2-[4-(o-me- toksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo-5-dwumetyloami- noindoliny. l-acetylo-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazy- so nylo] etylo-5-dwumetyloaminoindoline hydrolizu- je sie do 3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo] etylo -5-dwumetyloaminoindoliny.Przyklad XXI. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-5- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo 55 indoliny.Roztwór 2,57 g (5,85 mola) l-acetylo-5,6-dwume- toksy-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]ety- lo indoliny w 50 ml 6N kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usu- 6° niecie rozpuszczalnika prowadzi do chlorowodor¬ ku 5,6-dwumetoksy-3- 2-[4-(o-metoksyfenylo)-l- -piperazynylo]etylo indoliny w postaci szkliwa.Przyklad XXII. Otrzymywanie 5,6-dwume- toksy-2-metylo-3- 2-[4-(m-trójfluorometylofenylo)- 65 -1-piperazynylo]etylo indoliny.92 635 13 Roztwór l-benzoilo-5,6-dwumetoksy-2-metylo-3- 2-[4-(m-trójfluorometylofenylo)- 1-piperazynylo]ety- lo indoliny w 6N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do chlorowodorku 5,6- -dwumetoksy-2-metylo-3- 2-[4-(m-trójfluorofeny- lo)-l-piperazynylo]etylo indoliny.Przyklad XXIII. Otrzymywanie 5-chloro-3- 2- [4-(m-tolilo)-3-metylo-l-piperazynylo]etylo indo¬ liny.Roztwór l-acetylo-5-chloro-3- 2^[3-(m-tolilo)-3- -metylo-l-piperazynylo]etylo indoliny w 6N kwa¬ sie solnym ogrzewa sie do temperatury wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowa¬ dzi do otrzymania chlorowodorku produktu.Przyklad XXIV. Otrzymywanie 5,6-dwume- toksy-3- 2-[4-(p-metoksyfenylo)-3-metylo-l-pipera- zynylo]etylo indoliny.Roztwór l-acetylo-5,6-metoksy-3- 2-[4-(p-meto- ksyfenylo)-3-metylo-l-piperazynylo]etylo indoliny w 6N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Usuniecie rozpuszczalni¬ ka prowadzi do chlorowodorku 5,6-dwumetoksy- -3- 2-[4-(p-metoksyfenylo)-3-metylo-l-piperazyny- lo]etylo indoliny.Przyklad XXV. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-3-[2*(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]indoliny.Roztwór l-acetylo-5,6-dwumetoksy-3-[2-(4-feny- lo-l-piperazynylo)etylo]indoliny w 6N kwasie sol¬ nym ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez minut. Usuniecie rozpuszczalnika prowadzi do ,6- dwumetoksy-3- [2-(4-fenylo -1- piperazynylo)ety- lo]indoliny trójchlorowodorku.Przyklad XXVI. Otrzymywanie 5-metoksy- -2- metylo-3- [2-(4-fenylo -1- piperazynylo)etylo]indo¬ liny.Roztwór l-p-chlorobenzoilo-5-metoksy-2-metylo- -3-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]indoliny w 6N kwasie solnym ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia przez 15 minut. Otrzymany produkt tworzy biale krysztaly o temperaturze topnienia 64—67°C. 14 PL PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolin o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza 5 wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, ni¬ trowa, aminowa, acetamidowa lub dwumetyloami- nowa, R2 oznacza wodór, nizsza grupe alkoksylo¬ wa lub nitrowa, a R! i R2 wziete razem tworza grupe dwuoksymetylenowa, R3 i R4 oznacza wodór 10 lub grupe metylowa, R5 oznacza wodór, chlor, grupe metoksylowa, metylowa lub trójfluorome- tylowa, oraz dopuszczalnych pod wzgledem far¬ makologicznym soli addycyjnych i czwartorzedo¬ wych soli amoniowych, znamienny tym, ze zwia- !5 zek o wzorze 8, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie do zwiazku aminowego.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie metalem w kwasie mine- 20 ralnym lub katalitycznie.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolin o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, ni¬ trowa, aminowa, acetamidowa lub dwumetyloami- 25 nowa, R2 oznacza wodór, nizsza grupe alkoksylo¬ wa lub nitrowa, a Ri i R2 wziete razem tworza grupe dwuoksymetylenowa, R3 i R4 oznacza wo¬ dór lub grupe metylowa, R5 oznacza wodór, chlor, grupe metoksylowa, metylowa lub trójfluoromety- 3° Iowa, oraz dopuszczalnych pod wzgledem farma¬ kologicznym soli addycyjnych i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie do zwiazku ami- 35 nowego, a nastepnie alkiluje sie do pochodnych dwualkiloaminowych po usunieciu grupy 1-acylo- wej na drodze hydrolizy kwasowej lub zasadowej.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie metalem w kwasie mine¬ to ralnym lub katalitycznie.
5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze alkilowanie prowadzi sie za pomoca formaldehy¬ du lub kwasu mrówkowego.V n •N" 92 635 ^CHgCHgN N ¦< WZÓR 1 Ri CH2CH2-Z WZÓR 2 H — N N / \ WZÓR 7 ^CHp-^-OH R6 C*rLC-rU- Ky /VZÓR 5 c CH2CH2—N N \,^^ WZÓR 6 Schemat 192 635 02N ^s ch2ch2- tC\ -^(^ N ^R, ^2 i '"3 Y WZÓR 8 H2N Y^ R«' ^- ^N ch»ch»-Q—Gl, WZOR 9 (CHJ„N ^ ' ^ ^CH2CH2- ^N^R 1 K3 Y Schemc - N N (' ^ WZÓR 10 t 2 (WZÓR 9) **3 1 H0N xw. / Ch2ch2-nQ<^Q H WZÓR 11 (CH3)2N .XXX. R2 i K3 H CH2CH2N N ^ ^ WZÓR 12 Schemat 2 cd.92 635 ^ ^Nw.HrtC H2" M N r\ HX WZÓR 13 CH2CH2- N N /^ Schemat 3 WZÓR 14 r OH I C-C02-R8 WZÓR 15 WZÓR 16 ^CH2C02-Rg/R3 CHgCO^ R6 ^ ^CH2CH2OH R6 CH2CHpH nrr ^2 i H WZÓR 19 X1A i O H WZÓR 20 Schemat 492 635 (WZÓR 19) II <2 l Y 1 CH2CH20-Y Rg CH2CHpH R/^^N' WZÓR 21 WZÓR 22 Schemat 4 cd. CH2CÓ2H Rg N*^ N' I COCH, CH2CQ2H O -/ N I COCH3 WZÓR 23 WZÓR 24 ^CH2CH2OH Rg R~ ~ 'N' 2 1 CH2CH2OH COCH, COCH, WZÓR 25 WZÓR 26 Schemat 592 635 OHrtC^N-^rcg ^10 XXX,—- CH2C02-R8 R3 H WZÓR 27 H WZÓR 28 CH2CH2OH R1Q C^CHjOH I H WZÓR 29 CH2CH2OH Schemat 6 ^10 ^ I I, *ii CH2C02-R8 R10 r ** CH2C02-R8 H WZÓR 32 WZÓR 33 Mo CH2CH20-Y R10 'N' ^R, *ii Y CH2CH2OH I 3 H WZÓR 35N WZÓR 34 10 / CH0ChLOH N. ^R, Y WZÓR 36 n-sl 792 635 ( Ac _CH2CH2N N <(~\ OCH, HN02 WZÓR 37 OM '2,N CH2CH2N N fS ,^^ y %. 7 N i Ac OCH, WZÓR 38 Schemat 8 N' f Ac ,CH2CH2OH WZÓR 39 Cl ^ V. ) / ^ i Ac Schemat CH2CH2OH WZÓR 4G 9 CH3o ^CH2CH^I N-C6H5 —6-N02- N^CH3 H WZÓR 41
6. -NH2 6-OH 6-OMeO Schemat tO PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14770071A | 1971-05-27 | 1971-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL92635B1 true PL92635B1 (pl) | 1977-04-30 |
Family
ID=22522572
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972155596A PL81987B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 | |
| PL1972176214A PL92634B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 | |
| PL1972176212A PL92627B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 | |
| PL1972176213A PL92635B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972155596A PL81987B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 | |
| PL1972176214A PL92634B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 | |
| PL1972176212A PL92627B1 (pl) | 1971-05-27 | 1972-05-25 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3751416A (pl) |
| AR (4) | AR194595A1 (pl) |
| BE (1) | BE784012A (pl) |
| BG (5) | BG18866A3 (pl) |
| CA (1) | CA1014154A (pl) |
| CH (5) | CH583701A5 (pl) |
| CS (3) | CS185245B2 (pl) |
| DD (1) | DD100471A5 (pl) |
| DE (1) | DE2225765A1 (pl) |
| ES (4) | ES403245A1 (pl) |
| FR (1) | FR2139158B1 (pl) |
| GB (2) | GB1382917A (pl) |
| HU (3) | HU166178B (pl) |
| NL (1) | NL7207129A (pl) |
| NO (1) | NO136795C (pl) |
| PL (4) | PL81987B1 (pl) |
| RO (4) | RO60145A (pl) |
| SE (4) | SE397524B (pl) |
| SU (4) | SU489322A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA722916B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3888861A (en) * | 1974-01-07 | 1975-06-10 | Colgate Palmolive Co | 3-(2-(4-substituted-piperazin-1-yl)ethyl)indoles |
| US4089853A (en) * | 1977-02-09 | 1978-05-16 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of cis-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl]indoline |
| FR2421900A1 (fr) * | 1977-03-17 | 1979-11-02 | Sauba Lab | Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
| GR65270B (en) | 1978-10-10 | 1980-07-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Isatin derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4224330A (en) * | 1979-09-13 | 1980-09-23 | Zoecon Corporation | Esters and thiolesters of benzothienyl acids |
| US4411900A (en) * | 1980-01-03 | 1983-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzhydrylpiperozinyl thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
| US4302589A (en) * | 1980-05-08 | 1981-11-24 | American Cyanamid Company | Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation |
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
-
1971
- 1971-05-27 US US00147700A patent/US3751416A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-05-01 ZA ZA722916A patent/ZA722916B/xx unknown
- 1972-05-01 CA CA140,989A patent/CA1014154A/en not_active Expired
- 1972-05-03 GB GB5623773A patent/GB1382917A/en not_active Expired
- 1972-05-03 GB GB2067472A patent/GB1382916A/en not_active Expired
- 1972-05-16 AR AR242017A patent/AR194595A1/es active
- 1972-05-19 CS CS7600000251A patent/CS185245B2/cs unknown
- 1972-05-19 CS CS7600000248A patent/CS185244B2/cs unknown
- 1972-05-19 CS CS7200003454A patent/CS185203B2/cs unknown
- 1972-05-22 BG BG020537A patent/BG18866A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG022392A patent/BG19593A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG022401A patent/BG19594A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG22400A patent/BG20791A3/xx unknown
- 1972-05-22 BG BG022393A patent/BG19151A3/xx unknown
- 1972-05-25 PL PL1972155596A patent/PL81987B1/pl unknown
- 1972-05-25 PL PL1972176214A patent/PL92634B1/pl unknown
- 1972-05-25 PL PL1972176212A patent/PL92627B1/pl unknown
- 1972-05-25 PL PL1972176213A patent/PL92635B1/pl unknown
- 1972-05-26 BE BE784012A patent/BE784012A/xx unknown
- 1972-05-26 NL NL7207129A patent/NL7207129A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-05-26 RO RO71032A patent/RO60145A/ro unknown
- 1972-05-26 CH CH759676A patent/CH583701A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 CH CH784372A patent/CH579563A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 FR FR7218968A patent/FR2139158B1/fr not_active Expired
- 1972-05-26 NO NO1869/72A patent/NO136795C/no unknown
- 1972-05-26 RO RO7280193A patent/RO64489A/ro unknown
- 1972-05-26 CH CH759876A patent/CH582172A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 SE SE7402374A patent/SE397524B/xx unknown
- 1972-05-26 CH CH759576A patent/CH583700A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 SE SE7402375A patent/SE397525B/xx unknown
- 1972-05-26 RO RO7200080194A patent/RO63730A/ro unknown
- 1972-05-26 SU SU1960739A patent/SU489322A3/ru active
- 1972-05-26 RO RO7200080196A patent/RO63715A/ro unknown
- 1972-05-26 CH CH759776A patent/CH582142A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 SE SE7206918A patent/SE395455B/xx unknown
- 1972-05-26 DE DE19722225765 patent/DE2225765A1/de not_active Ceased
- 1972-05-26 DD DD163237A patent/DD100471A5/xx unknown
- 1972-05-26 SU SU1792254A patent/SU489321A3/ru active
- 1972-05-27 ES ES0403245A patent/ES403245A1/es not_active Expired
- 1972-05-27 HU HUAE360A patent/HU166178B/hu unknown
- 1972-05-27 HU HUAE400A patent/HU167203B/hu unknown
- 1972-05-27 HU HUAE401A patent/HU168720B/hu unknown
- 1972-12-04 ES ES409281A patent/ES409281A1/es not_active Expired
- 1972-12-04 ES ES409284A patent/ES409284A1/es not_active Expired
- 1972-12-04 ES ES409282A patent/ES409282A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-02-13 AR AR246558A patent/AR210562A1/es active
- 1973-02-13 AR AR246556A patent/AR208646A1/es active
- 1973-02-13 AR AR246557A patent/AR208647A1/es active
- 1973-07-26 SU SU7301953507A patent/SU575024A3/ru active
- 1973-09-13 SU SU1960738A patent/SU488408A3/ru active
-
1976
- 1976-01-20 SE SE7600531A patent/SE7600531L/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0190472B1 (en) | New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties | |
| Goodson et al. | Diphenylethylamines. I. The Preparation of Tertiary Amines by the Grignard Reaction1, 2 | |
| US3888898A (en) | N,n'-bis-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-alkenediamines and salts thereof | |
| SU688127A3 (ru) | Способ получени фенилэтиламинов или их солей | |
| PL92635B1 (pl) | ||
| FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
| US2908691A (en) | Hydroxyphenalkylaminoalkylindoles and ethers corresponding thereto | |
| EP0028381B1 (en) | Azepinoindoles, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1567313A (en) | 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives | |
| US3518270A (en) | 6,7,12,13 - tetrahydro - 6,12 - imino - 5h - benzo(5,6)cyclooct(1,2 - b)indole derivatives and process for their production | |
| US3971814A (en) | Benzo(b)thiophene derivatives | |
| US3398155A (en) | 2, 6-dichloro-isonicotinamide derivatives and a method for their preparation | |
| JPS58502209A (ja) | 化学的方法 | |
| HU192416B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds | |
| US3138636A (en) | Anthranilic acid derivatives | |
| SU845778A3 (ru) | Способ получени 5-фенил-1н-бензазепиновили иХ СОлЕй | |
| CA1040656A (en) | Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof | |
| US3888829A (en) | N,n'-bis(3-hydroxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-1-propyl)-aliphatic-diamines | |
| JPH0625191B2 (ja) | １−［２−（フエニルメチル）フエニルピペラジン化合物、その製造方法および医薬組成物 | |
| JPS5936627B2 (ja) | インダゾ−ル誘導体の製法 | |
| HU179952B (en) | Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives | |
| US3031452A (en) | Derivatives of thiaxanthenone | |
| US3900495A (en) | Intermediate indolines | |
| JPS5939417B2 (ja) | アミノアルコ−ル誘導体の製法 | |
| CA1056821A (en) | Indoline derivatives |