PL92627B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolin o ogólnym wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksylowa lub nitrowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R6 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, nizsza grupe alkoksylowa, ni¬ trowa, acetamidowa lub dwuoksymetylenowa gdy R6 jest wziete razem z R2, R7 oznacza atom chloru lub bromu, grupe metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa a Y oznacza grupe ben- zoilowa lut? nizsza grupe alkanoilowa o 1—4 ato¬ mach wegla.Pochodne indoliny otrzymuje sie jako materia¬ ly krystaliczne o charakterystycznych tempe¬ raturach wrzenia i widmach absorpcyjnych.Sa one, w stopniu dajacym sie oszacowac, roz¬ puszczalnie w wielu rozpuszczalnikach organicz¬ nych takich, jak nizsze alkohole alifatyczne, ace¬ ton, octan etylu itp. a przewaznie nierozpuszczal¬ ne w wodzie. Zwiazki te sa organicznymi zasa¬ dami i dzieki temu moga tworzyc polaczenia ad¬ dycyjne z kwasami i czwartorzedowe sole amo¬ niowe z róznymi odczynnikami organicznymi i nie¬ organicznymi dajacymi sole. Sole addycyjne z kwasami tworzy sie przez zmieszanie organicz¬ nej wolnej zasady z maksymalnie trzema równo¬ waznikami kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku cbcjetnym.Sole takie daja nastepujace kwasy: siarkowy, fosforowy, solny, bromowodorowy, amidosulfono- wy (NH2S03H), cytrynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, octowy, benzoesowy, glikonowy, askor¬ binowy i kwasy wiazace. W podobny sposób czwartorzedowe sole amoniowe mozna otrzymac przez reakcje wolnych zasad z róznymi estrami organicznymi kwasów siarkowego, chlorowcowo- dorowego i aromatycznych kwasów sulfonowych.Jako organiczne reagenty do tworzenia czwarto¬ rzedowych soli amoniowych lepsze sa nizsze halo- i° genki alkilowe. Jednakze równiez i inne reagenty organiczne tworza czwartorzedowe sole amoniowe, a naleza do nich róznej klasy zwiazki, jak chlorek benzylu, chlorek fenetylu, bromek naftylometylu, siarczan dwumetylu, benzenosulfonian metylowy, toluenosulfonian etylowy, chlorek allilu, bromek metallilu i bromek krotylu.Addycyjne sole kwasowe i czwartorzedowe sole amoniowe podstawionych 3-[2/-(4-fenylo-l piperazy- nylo)etylo]indolin sa zwykle cialami krystalicznymi wzglednie rozpuszczalnymi w wodzie, metanolu i etanolu i wzglednie nierozpuszczalne w niepo- larnych rozpuszczalnikach organicznych takich, jak eter dwuetylowy, benzen, toluen itp., przy czym wolne zasady sa równowazne ich nietoksycznym solom addycyjnym z kwasem i czwartorzedowym solom amoniowym.Wedlug wynalazku, pochodne indolin o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki maja wyzej po¬ dane znaczenie otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze 15, w którym podstawniki maja wyzej 92 62792 627 podane znaczenie z estrem szczawianowym otrzy¬ mujac ester izatylidynowy, który po redukcji zna¬ nymi metodami daje 3-indolinoetanol a nastepnie acyluje sie go otrzymujac l-acetylo-3-inolinoeta- nol, który jesli to pozadane traktuje sie halogen¬ kiem arylosulfonylowym, halogenkiem alkilosulfo- nylowym, trójbromkiem fosforu lub trójchlorkiem fosforu.Niektóre z podstawionych 3-[2-(4-fenylo-l-pipe- razynylo)-etylo]indoli otrzymuje sie w sposób przedstawiony na schemacie 1, na którym w wy¬ stepujacych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza wodór, chlor, brom, nizsza grupe alkoksylowa, grupe nitrowa acetamidowa lub dwuoksymetylenowa przy pola¬ czeniu z podstawnikiem R2, a R7 oznacza chlor, brom, grupe metanosulfonowa lub p-toluenosulfo- nowa. Zgodnie z tym schematem w wyniku reakcji l-acylo-3-etanoloindoliny o wzorze 3 z trójchlor¬ kiem lub trójbromkiem fosforu otrzymuje sie od¬ powiednio -l-acylo-3-indolino-etylo chlorek lub bro¬ mek o wzorze, w którym R7=C1 lub Br.Alternatywnie, dzialajac na l-acylo-3-metano- loindoline o wzorze 3 chlorkiem kwasu metano- sulfonowego lub p-toluenosulfonowego w rozpusz¬ czalniku takim, jak pirydyna lub kolidyna otrzy¬ muje sie ester sulfonowy o wzorze, w którym R7=CH3S03 lub p-OH3C6H4S03. Reakcja produktu posredniego o wzorze 4 z 4-fenylopiperazyna o wzorze 7, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie daje l-acylo-3-aminoetyleno-indoline o wzorze 5. Reakcja ta przebiega lepiej w srod- wisku obojetnym takim, jak benzen, toluen, ksy¬ len, dioksan itp. w temperaturze od 50—140°C, korzystnie w temperaturze 100—110°C.Konwersje l-acylo-3-aminoetylenoindoliny o wzo¬ rze 5 do podstawionych 3-[2-(4-fenylo-l-piperazy- nylo)etylo]indolin o wzorze 6 mozna przeprowadzic za pomoca hydrolizy kwasowej lub zasadowej.Szczególnie uzyteczna jest hydroliza kwasem mi¬ neralnym. Preferowane jest dzialanie na zwiazek o wzorze 5 wrzacym roztworem 6N kwasu solnego w czasie od 1/5 do 1/2 godziny.Inne pochodne indolin otrzymuje sie zgodnie ze schematem 2, na którym w wystepujacych tam wzorach R2, R3, R4, R5 i Y maja wyzej podane znaczenie. Zgodnie ze schematem reakcji, redukcja l-acylo-5-riitroindolinoetyloaminy o wzorze 8 daje l-acyio-5-aminoindolinOetyloamine o wzorze 9. Re¬ dukcje te przeprowadza sie za pomoca metalu w kwasie mineralnym lub katalitycznie, przy czym szczególnie korzystny jest proces ostatni. Metylo- wanie zwiazku o wzorze 9 formaldehydem i kwa¬ sem mrówkowym, zgodnie z metoda Eschweilera- -Clarka daje l-acylo-5-dwumetylo-amino pochodne o wzorze i0. Hydroliza pochodnych 1-acylowych o wzorach 1 i 10 kwasem mineralnym daje od¬ powiednio 5-aminoindolinoetyloamine o wzorze 11 i 5-dwumetyloaminowe pochodne o wzorze 12.Jeszcze inne pochodne indolin otrzymuje sie przez redukcje odpowiedniej pochodnej l-[(3-indolilo)- -etylo]piperazyny. Redukcje te mozna prowadzic dobrze znanymi metodami stosujac redukcje che¬ miczna lub katalityczna. Redukcje katalityczna, szczególnie nadajaca sie do redukcji wyjsciowych zwiazków indolu podanych wyzej, mozna przepro¬ wadzac w rozpuszczalniku wyjsciowego zwiazku indolu w obecnosci katalizatora metalicznego i ga¬ zowego wodoru pod cisnieniem od atmosferycznego do podwyzszonego. Zwykle redukcje wygodnie jest prowadzic pod cisnieniem wodoru od 1 do okolo 4 atm. W uwodornieniu katalitycznym tempera¬ tury nie wydaja sie byc krytyczne. Preferowane sa temperatury od 0 do 50°C, a zwykle tempe¬ ratura pokojowa, poniewaz daja one najlepsze rezultaty.Katalizator metaliczny moze byc • metalem za¬ sadowym takim jak chromit niklowy (NiCr204) albo chromit miedziowy lub moze byc metalem szlachetnym, takim jak doskonale rozdrobniona platyna, pallad lub rad. Korzystne jest stosowanie nowych katalizatorów na nosniku takim, jak do¬ skonale rozdrobniony tlenek glinowy, aktywowany wegiel drzewny, ziemia okrzemkowa itd., w której to formie sa one powszechnie dostepne. Uwcdar- nianie przeprowadza sie az do momentu, kiedy zostanie zaadsorbowana pozadana ilosc gazowego . wodoru.Rozpuszczalniki do reakcji katalitycznej moga byc rozpuszczalnikami obojetnymi to jest nie zdol¬ nymi do reagowania z materialem wyjsciowym, produktem lub wodorem w warunkach prowadze¬ nia reakcji. Do tego celu moga byc stosowane rózne rozpuszczalniki, a niewielkie próby doswiad¬ czalne pozwola wybrac taki rozpuszczalnik, który bedzie odpowiedni dla specyficznego indolowego zwiazku wyjsciowego. Przewaznie redukcje kata¬ lityczna mozna przeprowadzac w takim rozpusz¬ czalniku jak woda, nizsze alkohole alifatyczne np. metanol, etanol, nizsze alkoksyalkohole alifatyczne np. 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol, tetrahydrofu- ran, dioksandwumetyloformamid itd.Zwykle korzystne jest dodanie silnego kwasu do rozpuszczalników obojetnych w warunkach reakcji. Odpowiednimi do tego celu kwasami sa kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fluorobo- rowy itp. Obecnosc takiego kwasu w ukladzie redukcyjnym pozwala na ustalenie równowagi po¬ miedzy indolem i jego sola indoleninowa, jak to pokazano na schemacie 3, na którym w przedsta¬ wionych tam wzorach Rb R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X- oznacza jon o znaku ujemnym silnego kwasu np. Cl~, Br^, S04~"r NF4— itd. Redukcja najprawdopodobniej przebiega na soli indoleniny i wraz z tym jak ta substancja ulega przeksztalceniu w indoline równowaga prze¬ suwa sie od indolu do indoleniny.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie rózne chemiczne srodki redukujace. Do redukcji meta¬ lami w kwasie mineralnym stosuje sie np. cynk, cyne lub zelazo w kwasie solnym, a do redukcji parami metali np. takie pary jak miedz-cynk, cyna-rtec, amalgamat glinowy lub amalgamat mag¬ nezowy. Korzystna jest redukcja cyna i kwasem solnym. Jesli do redukcji chemicznej stosowane sa uklady wodne, to pozadane jest czasami wy¬ korzystanie rozpuszczalników organicznych mie¬ szajacych sie z woda, szczególnie gdy wyjsciowy zwiazek indolu miesza sie ograniczenie w miesza¬ ninie reakcyjnej. Mieszalny z woda rozpuszczalnik 40 45 50 55 605 92 627 6 nie zmienia biegu redukcji lecz jedynie wplywa na lepsza wydajnosc redukcji np. skrócenie czasu redukcji dzieki lepszemu- kontaktowi reagentów.,Stosuje tu sie miedzy innymi takie rozpuszczal¬ niki jak dwumetyloformamid, dwumetoksyetan, metanol, etanol, cioksan, tetrahydrofuran itp.Produkty odzyskuje sie z mieszaniny poreakcyj¬ nej w znany sposób. I tak na przyklad produkty mozna wyizolowac z mieszanin reakcyjnych po ka¬ talitycznym uwodornieniu przez odsaczenie od ka¬ talizatora, wytracenie takim rozpuszczalnikiem jak eter czy heksan, albo przez zatezenie zwykle pod zmniejszonym cisnieniem lub na drodze kombi- • nacji obu tych metod. Przerobienie mieszanin re¬ akcyjnych po redukcji chemicznej, celem otrzy¬ mania pozadanego produktu, mozna takze dokonac znanymi metodami takimi, jak wytracanie, zate- zanie, ekstrakcja rozpuszczalnikiem lub kombi¬ nacja tych metod. Po wyodrebnieniu, produkty mozna oczyscic jedna ze znanych metod oczysz¬ czania zwiazków indolu. Dq metod tych naleza rekrystalizacja z róznych rozpuszczalników i mie¬ szanych ukladów rozpuszczalników, technika chro¬ matograficzna, metoda podzialu w przeciwpradzie, z których w zasadzie wszystkie stosowane sa do .tego celu.Nowe, l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 5 slu¬ zace jako materialy wyjsciowe do otrzymywania podstawionych 3-[2-(4-fenylo-4-piperazynylo)etylo] indolin o wzorze 6 mozna otrzymac róznymi spo¬ sobami. W tych przypadkach, gdy na wzorze 3 R3 oznacza wodór odpowiedni l-acylo-3-indolinoeta- nol otrzymuje sie zgodnie ze schematem 4, na którym w wystepujacych tam wzorach R2, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie a Rs oznacza nizszy aikil o 1—4 atomach wegla lub nizsze pochodne alkilowe fenolu takie, jak benzyl, a-fenyloet^l i p-fenyloetyl. Zgodnie z tym schematem, reakcja kondensacji oksidolu o wzorze 15 z estrem szcza¬ wiowym (takim, jak szczawian dwumetylu szcza¬ wian dwuizopropylu, szczawian dwubenzylu itd.) daje odpowiedni ester izotylidenowy o wzorze 16.Te ostatnia substancje mozna przeksztalcic w rózny sposób w l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 22. Redukcja Clemensena estru izotylidenowego o wzorze 16 daje ester kwasu oksyindólilóocto- wego o wzorze 17. Redukcja dwuboranem zwiaz¬ ku o wzorze 17 daje indolinoetanol o wzorze 19.Alternatywnie ester izotylidenowy o wzorze 16 mozna przeksztalcic bezposrednio w indolinoeta¬ nol o wzorze 19 przez redukcje nadmiarem dwu- boranu. Gdy grupa estryfikacyjna jest benzylem, uwodornienie katalityczne estru izotylidenowego o wzorze 16 stosujac katalizator palladowy na weglu, prowadzi do kwasu oksyindolilooctowego o wzorze 18.Te ostatnia substancje mozna przeprowadzic w indolinoetanole o wzorze 19. W ten sposób trak¬ towanie zwiazku o wzorze 17 chloromrówczanem nizszego alkilu daje mieszany bezwodnik weglo¬ wy. Redukcja bezwodnika weglanowego borowo¬ dorkiem sodowym daje oksyindpliloetanol o wzo¬ rze 20. Dzialanie na zwiazek o wzorze 20 dwu- . boranem, daje w wyniku indolinoetanol o wzo¬ rze 19. Konwersje' zwiazku o wzorze 18 w pozy¬ teczne l-acylo-3-indolinoetanole o wzorze 21 moz¬ na przeprowadzac w dwojaki sposób. Dzialanie na zwiazek o wzorze 19 halogenkiem kwasowym (XCI lub YBr) lub bezwodnikiem kwasowym (Y2O) w warunkach Schotten-Baumana prowadzi bezposrednio do l-acylo-3-indolinoetanoli o wzo¬ rze, 22. Alternatywnie, dzialanie na indolinoetanol o wzorze 19 halogenkiem kwasowym lub bezwod¬ nikiem kwasowym w pirydynie daje 0,N-dwuacy- lowa pochodna o wzorze .21. Szczególnie pozytecz¬ ny do destylacji przy tlenie jest metanolan so¬ dowy w metanolu. Mozna takze do tego celu sto¬ sowac roztwory arnoniaku lub trójetyloaminy w metanolu.Inne 1-acyloindolinoetanole mozna otrzymac, ze znanych kwasów l-acetylo-3-indolinooctowych o wzorze 23, zgodnie ze schematem 5, na którym w wystepujacych tam wzorach R9 oznacza atom chlorku, bromu lub grupe nitrowa a R2 ma wyzej podane znaczenie, W ten sposób kwasy 1-acetylo- -3-indolinooctowe o wzorze 23 reaguja z odczyn¬ nikami elektrofilowymi dajac pochodne o wzo¬ rze 24 podstawione w pozycji 5. Przykladami ta¬ kich reagentów , elektrofilowych sa chlor, brom i kwas azotowy. Reagenty te w reakcji ze zwiaz- kiern o wzorze 23 daja odpowiednio: 5-chloro, -bromo i 5-nitropochodne o wzorze 24. Reakcje te prowadzi sie w kwasie octowym w tempera¬ turze pokojowej. Kwasy l-acetylo-3-indolinoocto- we o wzorach 23 i 24 mozna zredukowac otrzy¬ mujac cdpowiedniov -1-acetyloindolinocetanole o wzorach 25 i 26. Do tych przeksztalcen szczegól¬ nie nadaje sie dwuboran. Alternatywnie kwasy mozna przeksztalcac w mieszane bezwodniki we¬ glowe w reakcji z chloromrówczanem nizszego al¬ kilu.Dzialanie na te mieszane bezwodniki borowo¬ dorkiem sodowym daje l-acetylo-3-indolinoetanole wzorze 25 i 26. l-acylo-3-indolino-etanole o wzorze moga takze sluzyc jako prekursory. al¬ koholi o wzorze 26., W ten sposób dzialajac na zwiazek o wzorze 25 chlorem, bromem lub kwa¬ sem azotowym otrzymuje sie odpowiednio 5-chlo¬ ro-, 5-bromo i 5-nitropochodne o wzorze 25.' l-acetylo-5-nitro-3-indolinoetanole o wzorze 26, w którym R&=N02 sluza takze jako prekursory in¬ nych l-acetylo-3-indolinoetanoli. W , ten sposób uwodornienie, w obecnosci, metali szlachetnych jako katalizatorów prowadzi do odpowiednich 6-podstawionych l-acetylo-5-amino-3-indolinoeta- noli, które, po acetylowaniu daja odpowiednie po¬ chodne 5-acetamidowe.Inne wazne l-acylo-3-indolinoetanole otrzymuje sie jak na schemacie 6, na którym w wystepu¬ jacych tam wzorach R10 oznacza nizsza grupe al- koksylowa a R3, R8 i Y maja wyzej podane, zna¬ czenie. W ten sposób redukcja estru kwasu 3-in- dolilooctowego o wzorze 27 daje odpowiedni ester kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 28. Redukcje mozna prowadzic róznymi sposobami. Uzycie me¬ talicznej cyny i kwasu solnego jest szczególnie korzystne gdy ester kwasu 3-indolilooctowego o wzorze 27 posiada grupe metylowa w pozycji 2, poniewaz te warunki prowadza do duzego stopnia stereoselektywnosci. Inne sposoby dajace dobre . 10 .20 40 45 50 55 60\ 92 627 8 wyniki przy konwersji zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28 to uwodornianie katalityczne w obecnosci metali szlachetnych jako kataliza¬ torów w srodowisku obojetnym lub kwasnym.Odpowiednimi katalizatorami sa platyna, pallad, ruten, itp.Jako rozpuszczalniki stosuje sie nizsze alkohole alifatyczne i mieszaniny nizszych alkoholi alifa¬ tycznych z kwasem solnym lub fluoroborowym.Dzialanie na ester kwasu 3-indolinooctowego o wzorze 28 wodorkiem metalu takim, jak wodorek litowo-glinowy daje indolinoetanol o wzorze 29.Otrzymany indolinoetanol o wzorze 29 mozna acy- lowac chlorkiem kwasowym (YC1) lub bezwodni¬ kiem (Y20) i otrzymac 1-acylowa pochodna o wzo¬ rze 30. Dzialanie na te 1-acylowa pochodna o wzo¬ rze 30 kwasem azotowym w kwasie octowym daje 1-acylo 6-nitro-3-indolinoetanol o wzorze 31.Na schemacie 7, na którym w wystepujacych tam wzorach Ru oznacza nizsza grupe alkoksy- lowa, R10 i Rn wziete razem oznaczaja grupe dwu- oksymetylenowa a R3, R8, R10 i Y maja wyzej podane znaczenie przedstawiono redukcje estrów kwasu 3-indolilpoctowego o wzorze 32 do odpo¬ wiednich estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzo¬ rze 33 przeprowadza sie analogicznie jak redukcje zwiazku o wzorze 27 do zwiazku o wzorze 28.Redukcja estrów kwasu 3-indolinooctowego o wzo¬ rze 33 wodorkiem metalu takim, jak wodorek litowo-glinowy daje 3-indolinoetanole o wzorze 34.Ten ostatni zwiazek mozna przeksztalcic bez¬ posrednio w pozyteczny l-acylo-3-indolinoetanol o wzorze 36 przez acylowanie w reakcji Schoten- -Baumana odpowiednim halogenkiem acylowym.(YC1 lub YBr). Alternatywnie, dzialanie na zwiazek o wzorze 34 halogenkiem acylowym lub bezwod¬ nikiem kwasowym w rozpuszczalniku takim, jak pirydyna, lutydyna, kolidyna itp. daje pochodna 0,N-dwuacylowa o wzorze 35. Dzialanie na te po¬ chodna o wzorze 35 metanolanem sodowym w me¬ tanolu daje wazny l-acylo-3-indolinoetanol o wzo¬ rze 36.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku gdy Ri i R2 oznaczaja wodór moga byc przeksztalcone znanymi metodami do odpowied¬ nich halo-, nitro- i alkoksy- pochodnych. W ten sposób dzialajac na te zwiazki dymiacym kwasem azotowym powstaja odpowiednie pochodne nitrowe, które mozna zredukowac do odpowiednich ami- nozwiazków a te z kolei przeksztalcic w odpo¬ wiednie zwiazki hydroksy przez dzialanie azoty¬ nem sodowym i potem siarczanem miedziowym.Grupe hydroksylowa zamienia sie nastepnie w nizsza grupe alkoksylowa przez dzialanie siarcza¬ nem nizszych dwualkili.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa fizjologicznie aktyw¬ ne na centralny uklad nerwowy i wykazuja duza aktywnosc jak ataraktyki w dawkach nietoksycz¬ nych.Pozyteczny test aktywnosci ataraktycznej po¬ lega na mierzeniu redukcji spontanicznej aktyw¬ nosci ruchowej u zwierzat za pomoca actophoto- metru (urzadzenia fotoelektryczne do ilosciowego mierzenia aktywnosci ruchowej). Grupie mysz podawano coraz wieksze dawki zwiazków aktyw¬ nych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i oceniono zakres efektywnej dawki powodujacej znaczna redukcje aktywnosci ruchowej (miara ataraktywnosci) porównujac z myszami stanowia¬ cymi grupe kontrolna.Zastosowanie zmniejszonej aktywnosci ruchowej jako miary aktywnosci ataraktycznej opisal W. D. Gray, A. C. Osterberg i C. E. Rauh, Archi- ves Internationales et de Therapic, Vol. 134 p. 198 (1961) i W. J. Kinnard i C. J. Carr, Journal of Pharmacology and Experimental Therepeuties, Vol. 121, p. 354 (1957). Dawka efektywna, która spowodowala 50°/q-owe zmniejszenie aktywnosci ruchowej (MDD50) wyrazona w mg/kg wagi ciala pewnych typowych zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku podana jest w tablicy I.Tablica I Zwiazek Dwumaleinian 3-[2-(4-fenylo-l- piperazynylo)etylo]-indoliny Trójchlorowodorek 3-2-[4-(o-metoksy- fenylo)-l-piperazynylo]etylo indoliny ,6-dwumetoksy-2-metylo-3[2-(4-fe- nylo-l-piperazynylo)etylo]indolina Dwufumaran 6,7-dwuwodoro-7-2-[4- -o-metoksy-fenylo)-l-piperazynylo] etylo-5H-l,3-dioksolo-4,5-f/indolu -metoksy-2-metylo-3-[2-(4-fenylo-l- piperazynylo)etylo]indolina -metoksy-2-metylo-3-2-[4-(metoksy- fenylo)-2-piperazynylo]etylo indolina -metoksy-3-2-[4-o-metoksyfenylo-l(- piperazynylo]etylo-2-metylo-6-nitro- indolina Dwuchlorowodorek 3-2-[4-(o-metoksy- 1 fenylo)-l-piperazynylo]etylo-5-nitro- indoliny Trójchlorowodorek 5,6-dwumetoksy- -3-2-[o-metoksyfenylo/-l-piperazy- nylo] etylo-indoliny MDD50 mg/kg 13 7 0,2 i 1,1 12 19 6 9 Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Otrzymywanie 3-(2-hydroksyety- lo)-2-indoliny.Do roztworu 2,35 g kwasu 3-oksinolilooctowego (j. A. Chem. Soc. 75, 5305 (1953) w 18 ml tetrahy- drofuranu w temperaturze —5°C, w atmosferze argonu, dodaje sie 1,71 ml trójetyloaminy a po¬ tem 1,53 ml chloroweglanu etylowego. Mieszani¬ ne miesza sie w temperaturze —5°C przez 30 mi¬ nut, a potem przesacza. Przesacz dodaje sie krop¬ lami do zimnego roztworu 1,16 g borowodorku sodowego w 18 ml wody, po czym roztwór miesza w temperaturze otoczenia przez 2 godziny.Mieszanine reakcyjna silnie zakwasza sie kwa¬ sem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemywa sie kolejno nasyconym roz- 40 45 50 55 609 92 627 tworem chlorku sodowego, roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Ekstrakt organiczny suszy sie siarcza¬ nem magnezu i po odparowaniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac jasna zzywice, która krystalizuje sie z estru i rekrystalizuje z miesza¬ niny aceton-eter naftowy (30—60°C) otrzymujac 3-(2-hydroksyetylo)-indolinon, temperatura top¬ nienia 111—112°C.Przyklad II. Otrzymywanie 3-indolinoetano- lu.Roztwór 532 mg 3-(2-hydroksyetylo)-2-indolino- nu w 35 ml tetrahydrofuranu plucze sie argonem i dodaje 6,5 ml IM boranu w tetrahydrofuranie.Roztwór oarzewa sie do wrzenia przez 18 godzin, a nastepnie rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Szklista pozostalosc rozpuszcza sie w 35 ml metanolu i ogrzewa do wrzenia przez 4 godziny. Metanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostala zywice rozpuszcza w 25 ml octanu etylu. Roztwór organiczny ekstrahuje sie dwoma porcjami po 15 ml l°/a kwasu solnego.Ekstrakt kwasowy alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemywa nasyconym roztworem chlor¬ ku sodowego, suszy siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3-indolinoetanol w postaci oleju.Przyklad III. Otrzymywanie l-acetylo-3-in- dolinoetanolu.Do zawiesiny 11,3 g kwasu l-acetylo-3-indolino- octowego (J. Org. Chem. 28, 2794 (1963) w 90 ml tetrahydrofuranu w 0°C dodaje sie 9,0 ml trójety- loaminy. Otrzymany roztwór miesza sie w —5°C i dodaje kroplami 6,3 ml chloroweglanu etylu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie aby mogla przebiegac reakcja i aby temperatura wzrosla do 28°C przez okres 30 minut po czym odsacza wol¬ ny chlorowodorek trójetyloamiliny. Jasny przesacz wkrapla sie do mieszanego roztworu 5,95 g boro¬ wodorku sodowego w 90 ml wody umieszczonego w lazni lodowej i miesza w temperaturze poko¬ jowej przez 2 godziny.Mieszanine reakcyjna umieszcza sie ponownie w lazni lodowej i miesza a potem zakwasza IN kwasem solnym. Kwasny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu i ekstrakt organiczny przemywa nasyconym kwasnym weglanem sodowym, suszy siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc w postaci ja¬ snej zywicy o wadze 5,2 g. Surowy produkt roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu i przepuszcza przez kolumne z syntetycznym krzemianem ma¬ gnezu i zbiera frakcje po eluowaniu mieszanina aceton: chlorek metylenu w proporcji 2:8. Otrzy¬ mana zywice krystalizuje sie eter etylowy uzys¬ kujac 2,5 g l-acetylo-3-indolinoetanolu, tempera¬ tura topnienia 49—52°C.Przyklad IV. Otrzymywanie l-acetylo-3-indo- linoetariolu.Do zawiesiny 4,38 g kwasu l-acetylo-3-indolino- octowego w 45 ml tetrahydrofuranu w 19°C wkra¬ pla sie 25 ml IN boranu w tetrahydrofuranie. Roz¬ twór miesza sie przez 1 godzine, nastepnie roz¬ ciencza 20 ml wody i 30 ml nasyconego roztworu chloru sodowego. Mieszanine ekstrahuje sie ete¬ rem i ekstrakt organiczny przemywa nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego a nastepnie ekstrahuje roztworem 6N kwasu solnego. Kwasny ekstrakt alkalizuje sie 10N roztworem wodorotlen¬ ku sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt etero¬ wy przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy sie siarczanem magnezu i odpa- i° rowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3,02 g l-acetylo-3-indolinoetanolu w postaci zywi¬ cy dostatecznie czystej do nastepnych reakcji.Przyklad V. Otrzymywanie 5,6-dwumetoksy- -2-okso-A3,a-indolinoglikolanu etylu.Do roztworu 4,82 g 5,6-dwumetoksyoksindolu (J.A.Chem.Soc. 77, 3844 (1955) w 50 ml dwumety- loformamidu mieszanego w lazni lodowej w atmo¬ sferze argonu dodaje sie 1,25 g wodorku sodowe¬ go w zawiesinie oleju (stezenie 60,2%). Mieszanine miesza sie przez 30 minut po czym dodaje kropla¬ mi, roztwór 5,35 g szczawianu dwuetylu w 25 ml dwumetyloformamidu. Roztwór miesza sie w tem¬ peraturze otoczenia przez 18 godzin, nastepnie roz¬ ciencza 150 ml wody. Wodny roztwór miesza sie w lazni lodowej i zakwasza kwasem solnym.Otrzymane czerwone cialo zbiera sie i krystalizu¬ je z acetonu otrzymujac 5,6-dwumetoksy-2-okso- -A3,a-indolinoglikolan etylu; temperatura topnie¬ nia 183—185°C z rozkladem.Przyklad VI. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-2-okso-3-indolinooctanu etylu.Do zawiesiny 0,73 g 5,6-dwumetoksy-2-okso-A8, a-indolinoglikolanu etylu w 50 ml kwasu octowe¬ go dodaje sie swiezo otrzymany amalgamat cynku (z 11 g cynku i 1,1 g chlorku rteciowego). Miesza¬ nine miesza sie ogrzewajac ja do wrzenia przez 16 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine przesacza sie i ilosc przesaczu zmniejsza do objetosci 10 ml przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. 4o Pozostalosc rozciencza sie 50 ml i ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt eterowy przemywa sie nasyconym roztworem weglanu sodowego i nasycony roztwo¬ rem chlorku sodowego, a nastepnie suszy siarcza¬ nem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniej- 45 szonym cisnieniem.Otrzymana stala mase krystalizuje sie z miesza¬ niny aceton-eter naftowy (30—60°C) otrzymujac .6-dwumetoksy-2-okso-3-indolinooctan etylu; tem¬ peratura topnienia 123—124°C. 50 Przyklad VII. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-3-indolinoetanolu.Do roztworu 1,95 g 5,6-dwumetoksy-2-oksindoli- nooctanu etylu w 100 ml tetrahydrofuranu mie¬ szanego w lazni lodowej w atmosferze argonu do- 55 daje sie 40 ml IN boranu w tetrahydrofuranie.Mieszanine miesza sie przez 15 godzin w tempe¬ raturze otoczenia a nastepnie ogrzewa do wrzenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc ogrzewa 60 w temperaturze 100°C z 100 ml IN kwasu solne¬ go. Roztwór kwasny oziebia sie i przemywa octa¬ nem etylu, nastepnie oziebia w lazni lodowej i al¬ kalizuje wodnym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego. Roztwór alkaliczny ekstrahuje sie octanem 65 etylu. Ekstrakt organiczny przemywa nasyconym11 92 627 12 chlorkiem sodowym, suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 1,23 g 5,6-dwumetoksy-3-indolinoetanolu w postaci zywicy.Przyklad VIII. Otrzymywanie 5,6-dwumeto- ksy-3-indolinoetanolu.Do czesci roztworu 2,93 g 5,6-dwumetoksy-2- -okso-A8,a-indolinoglikolanu etylu w 150 ml tetra- hydrofuranu mieszanego w temperaturze —5°C przez 1 godzine w atmosferze argonu dodaje sie 70 ml IM roztworu boranu w tetrahydrofuranie.Roztwór miesza sie w temperaturze —5°C przez 1 godzine, w temperaturze otoczenia przez 3 godzi¬ ny i w koncu ogrzewa do temperatury wrzenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ogrzewa z 100 ml IN wodorotlenku sodowego na lazni pa¬ rowej przez 1 godzine. Oziebiony roztwór alkalicz¬ ny ekstrahuje sie octanem etylu. Roztwór octanu etylu ekstrahuje sie IN kwasem solnym. Ekstrakt kwasu solnego alkalizuje sie 5N wodorotlenkiem sodowym, ekstrahuje octanem etylu i ekstrakt od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 0,82 g 5,6-dwumetoksy-3-indolinoetanolu.Przyklad IX. Otrzymywanie l-acetylo-5,6- -dwumetoksy-3-indolinoetanolu.Roztwór 1,23 g 5,6-dwumetoksyindolino-3-etano- lu w 60 ml 0,5N kwasu solnego alkalizuje sie 10H wodorotlenkiem sodowym. Mieszanine miesza sie w lazni olejowej i wkrapla 12 ml bezwodnika oc¬ towego. Mieszanine miesza sie w temperaturze oto¬ czenia przez 15 minut utrzymujac roztwór alka¬ liczny przez dodawanie roztworu wodorotlenku sodowego. Dodatkowo dodaje sie 12 ml bezwodni¬ ka octowego i mieszanine miesza przez 1 godzine.Roztwór ekstrahuje sie octanem etylu i ekstrakty przemywa nasyconym roztworem chlorku sodo¬ wego, suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala zywice krystalizuje sie z mieszaniny aceton-eter naftowy (30—60°C) otrzymujac l-acetylo-5,6-dwumetoksy- -3-indolinoetanol; temperatura topnienia 148— —150°C.Przyklad X. Otrzymywanie kwasu 4,5-dwu- oksymetyleno-2-nitrofenylooctowego.Zawiesine 25 g kwasu 4,5-dwuoksymetylenofeny- looctowego (J.Ogr. Chem. 17, 568 (1952) w 110 ml kwasu octowego miesza sie w temperaturze 15°C i w tym czasie dodaje porcjami 40,5 ml stezonego kwa¬ su azotowego utrzymujac temperature 40ÓC. Mie¬ szanine miesza sie przez dodatkowe 40 minut a nastepnie dodaje do'800 ml wody z lodem. Zbie¬ ra sie 24,5 g zóltych - krysztalów kwasu 4,5-dwuo- ksymetyleno-2-nitrofenylooctowego o temperatu¬ rze topnienia 185—188°C.Przyklad XI. Otrzymywanie 4,5-dwuoksyme- tyleno-2-nitrofenylooctanu metylu.Roztwór 25 g kwasu 4,5-dwuoksymetyleno-2-ni- trofenylooctowego i 1 ml stezonego kwasu siarko¬ wego w 500 ml metanolu ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia przez 18 godzin. Roztwór oziebia sie i dodaje 5 g bezwodnego octanu sodowego.Wytracony produkt zbiera sie i przemywa woda otrzymujac 17,8 g 4,5-dwuoksymetyleno-2-nitrofe- nylooctanu metylu; temperatura topnienia 106— —108°C. Rozcienczanie przesaczu woda daje dodat¬ kowo 5,8 g produktu o temperaturze topnienia 106—108°C.Przyklad XII. Otrzymywanie 2-amino-4,5- -dwuoksymetylenofenylooctanu metylu.Mieszanine 11 g 2-nitro-4,5-dwuoksymetylenofe- nylooctanu metylu i 1,1 g 10% palladu na weglu drzewnym jako katalizatorze w 200 ml etanolu io wytrzasa sie z wodorem az do momentu zaadsor- bowania teoretycznej ilosci wodoru. Mieszanine reakcyjna przesacza sie od katalizatora i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2-amino-4,5-dwuoksymetylenofenylooctan metylu w postaci bialego ciala stalego.Przyklad XIII. Otrzymywanie 5,7-dwuhydro- -6H-l,3-dioksolo(4,5-f)-indol-6-onu.Roztwór 1,0 g 2-amino-4,5-dwuoksymetylenofe- nylooctanu metylu w 5 ml kwasu octowego prze- plukuje sie argonem i ogrzewa do wrzenia przez 1 godzine. Goracy roztwór kwasu octowego mie¬ sza sie i rozciencza woda az powstana krysztalki.Mieszanine oziebia sie i po przesaczeniu zbiera sie 660 mg produktu. Otrzymuje sie 5,7-dwuhy- dro-6H-l,3-dioksolo(4,5-f)indol-6-on o temperatu¬ rze topnienia 22—225°C.Przyklad XIV. Otrzymywanie 5,6-dwuhydro- -6-okso-7H-l,3-dioksolo-(4,5-f) indolo-A7,a-glikola- nu etylu.Roztwór 5,31 g 5,7-dwuhydro-6H-l,3-dioksolo(4, -f)indol-6-onu w 50 ml dwumetyloformamidu miesza sie w lazni lodowej w atmosferze argonu z 1,45 g zawiesiny olejowej wodorku sodowego (stezenie 60,2%) przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie roztwór 6,07 ml szczawianu dwuetylu w 25 ml dwumetyloformamidu. Roz¬ twór reakcyjny miesza sie w temperaturze oto¬ czenia przez 18 godzin po czym dodaje go do 150 ml wody zakwaszonej stezonym kwasem sol- 40 nym. Otrzymany wytracony czerwony produkt zbiera sie przez odsaczenie i przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu otrzymujac 5,6-dwuhydro- -6-okso-7H-l,3-dioksolo(4,5-f)-indolo-A7,a-glikolan etylu o temperaturze topnienia 246—248°C. 45 Przyklad XV. Otrzymywanie 5,6-dwuhydro- -6-okso-7H-l,3-dioksolo-(4,5-f)indolo-7-octanu etylu.Zawiesine 1,39 g 5,6-dwuhydro-6-okso-7H-l,3- -dioksolo(4,5-f)indo-10-A7,a-glikolanu etylu i 1,39 g % palladu na weglu drzewnym jako katalizato- 50 rze w 50 ml kwasu octowego zawierajacego 0,25 ml stezonego kwasu siarkowego wytrzasa sie z wodo¬ rem az do momentu gdy zostana zaadsorbowane 2 mole wodoru. Mieszanine reakcyjna przesacza sie bezposrednio do 1,0 g bezwodnego octanu so- 55 dowego i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc dzieli pomiedzy wode i octan etylu. Roztwór octanu etylowego odparo¬ wuje sie pod próznia i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny aceton-eter naftowy (30—60°C) otrzy- 60 mujac 5,6-dwuhydro-6-okso-7H-l,3-dioksolo(4,5-f) indolo-7-octan etylu o temperaturze topnienia 151—152°C.Przyklad XVI. Otrzymywanie 5,6-dwuhydro- -6-okso-7H-l,3-dioksolo-(4,5-f)indolo-7-octanu etylu. 65 Do zawiesiny 1,39 g 5,6-dwuhydro-6-okso-7H-l,3-13 92 627 14 -dioksolo(4,5-f)indolo-A7,a-glikolanu etylu w 50 ml kwasu octowego dodaje sie amalgamatu cynku otrzymanego z 11 g cynku i 1,6 g chlorku rtecio¬ wego. Mieszanine miesza sie i ogrzewa do wrzenia przez 18 godzin a nastepnie oziebia i przesacza.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do objetosci 10 ml i rozciencza 100 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie octanem etylu i ekstrakt przemywa kolejno roztworem soli, roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i roztworem soli. Octan etylu odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc krystalizuje z mie¬ szaniny aceton-eter naftowy (30—60°C) otrzymu- jac 5,6-dwuhydro-6-okso-7H-2,3-dioksolo(4,5-f )in- dolo-7-octan etylu o temperaturze topnienia 150—151°C.Przyklad XVII. Otrzymywanie 6,7-dwuhydro- -5H-l,3-dioksolo(4,5-f) indolo-7-etanolu.Do roztworu 1,0 g 5,6-dwuhydro-6-okso-7H-l,3- -dioksolo(4,5-f)indolo-7-octanu etylu w 50 ml te- trahydrofuranu mieszanego w temperaturze —5°C w atmosferze argonu dodaje sie 21,8 ml IM roz¬ tworu boranu w tetrahydrofuranie. Roztwór mie¬ sza sie w 0°C przez 15 minut, potem w tempera¬ turze otoczenia przez 90 minut i w koncu ogrze¬ wa do wrzenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc ogrzewa na lazni parowej z 50 ml IN kwa¬ su solnego przez 1 godzine. Roztwór przemywa octanem etylu, alkalizuje 10N wodorotlenkiem so¬ dowym i ekstrahuje octanem etylu. Rozpuszczal¬ nik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolo- -7-etanol w postaci oranzowego oleju.Przyklad XVIII. Otrzymywanie 5-acetylo-6,7- -dwuhydro-5H-l,3-dioksolo(5,4-f)indolo-7-octanu etylu.Roztwór 0,6 g 6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo (4,5-f)indolo-7-etanolu w 10 ml pirydyny i 0,9 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie na lazni paro¬ wej przez 2 godziny. Roztwór oziebia sie, rozcien¬ cza woda i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie IN kwasem solnym i roztworem soli i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc krystalizuje sie z mieszaniny aceton-eter naftowy (30—60°C) otrzymujac 5-acetylo-6,7-dwu- liydro-l,3-dioksolo (4,5-f)indolo-7-octan etylu o tem¬ peraturze topnienia 93—94°C.Przyklad XIX. Otrzymywanie 5-acetylo-6,7- -dwuhydro-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolo-7-etanolu.Roztwór 200 ml 5-acetylo-6,7-dwuhydro-5H-l,3- -dioksolo(4,5-f)indolo-7-octanu etylu i 40 mg me- tanolanu sodu w 10 ml metanolu ogrzewa sie do wrzenia przez 2 godziny, nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc dzieli sie pomiedzy octan etylu i wode. Roztwór octanu etylu oddziela sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z miesza¬ niny aceton-eter naftowy (30—60°C) otrzymujac -acetylo-6,7-dwuhydro-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indo- lo-7-etanol o temperaturze topnienia 140—141°C.Przyklad XX. Otrzymywanie l-acetylo-5- -amino-3-indolinoetanolu.Mieszanine 3,0 g (0,012 moli) l-acetylo-5-nitro- -3-indolinoetanolu i 300 mg 83°/o tlenku platyny w 200 ml etanolu wytrzasa sie z wodorem pod cisnieniem 2,8 kg/cm2 przez 30 minut. Katalizator oddziela sie przez odsaczenie i przesacz suszy nad siarczanem magnezu i zateza otrzymujac 1-acety- lo-5-amino-3-indolinoetanol jako zólty olej.Przyklad XXI. Otrzymywanie N-(l-acetylo- -3-)2-acetoksyetylo)-5-indolinylo)-acetamidu.Roztwór 3,1 g (0,014 mola) l-acetylo-5-amino-3- -indolinoetanolu w 40 ml pirydyny i 5 ml bezwod- nika octowego ogrzewa sie na lazni parowej przez minut. Po rozcienczeniu woda mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt przemywa IN kwasem solnym, suszy nad siarczanem magne¬ zu i zateza. Pozostalosc krystalizowana z acetonu !5 caje N-(l-acetylo-3-)2-acetoksyetylo)-5-indolinylo)- -acetamid o temperaturze topnienia 163—164°C.Przyklad XXII. Otrzymywanie N-(l-acetylo- -3-)2-hydroksyetylo)-5-indolinylo)-acetamidu.Mieszanine 1,4 g (0,0046 mola)N-(l-acetylo-3-) acetoksyetylo)-5-indolinylo)acetamidu i 0,50 g (0,0093 mola) metanolanu sodowego w 40 ml me¬ tanolu miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez minut. Metanol usuwa sie przez destylacje a pozostaly olej rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza. Pozostalosc krystalizowana z acetonu lub eteru daje N-(l-acetylo-3-)2-hycVro- ksyetylo(-5-indolinylo)acetamidu o temperaturze topnienia 181—182°C.Przyklad XXIII. Otrzymywanie 5-metoksy- -2-metylo-3-indolinooctanu etylu.Mieszanine 25 g (0,11 mola) kwasu 5-metoksy- -2-metylo-3-indolilooctowego, 260 ml kwasu sol¬ nego, 260 ml etanolu i 104 g cyny* ogrzewa sie do wrzenia przez 3 dni i przesacza. Przesacz zateza sie i pozostaly olej rozpuszcza w etanolu pop¬ rzednio nasyconym chlorowodorem. Mieszanine miesza sie i ogrzewa do wrzenia przez 16 godzin, a nastepnie zateza. Zatezony roztwór alkalizuje <° sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego. Mieszanine przesacza sie i przesacz ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie nasyconym kwasnym weglanem i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nac' siarcza- 45 nem magnezu, przesacza i zateza otrzymujac 5-me- toksy-2-metylo-3-indolinooctan etylu jako lekko zabarwiony olej.Przyklad XXIV. Otrzymywanie 2-metylo-5- -metoksy-3-indolinoetanolu. 50 Do mieszanej zawiesiny 7,5 g (0,20 mola) wodor¬ ku litowo-glinowego w 1,5 1 tetrahydrofuranu do¬ daje sie 27 g (0,11 mola) 2-metylo-5-metoksy-3-in- dolinooctanu etylu. Mieszanine miesza sie ogrze¬ wajac ja do wrzenia przez 18 godzin, oziebia i do- 55 daje do niej wodny roztwór winianu sodowo-po- tasowego. Mieszanine reakcyjna przesacza sie a placek filtracyjny przemywa octanem etylu.Przesacz zateza sie do konsystencji oleju, który rozpuszcza sie w benzenie i dziala na niego we- 60 glem aktywnym, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza przez ziemie okrzemkowa i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej oziebia sie w lodówce otrzymujac 2-metylo-5-me- toksy-3-indolinoetanol jako szaro-biale krysztaly 60 o temperaturze topnienia 79—81°C.92 627 16 Przyklad XXV. Otrzymywanie l-acetylo-2- -metylo-5-metoksy-3-indolinoetanolu.Do mieszanej zawiesiny 10 g (0,05 mola) 2-me- tylo-5-metoksy-3-indolinoetanolu w 0,5 1 10N wo¬ dorotlenku sodowego codaje sie 9,9 g (0,10 mola) bezwodnika octowego. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie przez cala noc i ekstrahuje octanem etylu.Warstwe organiczna przemywa sie IN kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstwe organiczna suszy sie nad siar¬ czanem magnezu, przesacza i przesacz zateza do konsystencji jasnego oleju. Olej zawiesza sie w 1 1 2N roztworu wodorotlenku sodowego i pozo¬ stawia mieszajac przez kilkanascie godzin. Mie¬ szanine reakcyjna przesacza sie i placek filtra¬ cyjny przemywa eterem oraz eterem naftowym otrzymujac l-acetylo-2-metylo-5-metoksy-6-nitro- -3-indolinoetanol o temperaturze topnienia 71— 73°C.Przyklad XXVI. Otrzymywanie l-acetylo-2- -metylo-5-metoksy-6-nitro-3-indolinoetanolu.Roztwór 1,00 g l-acetylo-2-metylo-5-metoksy-3- -indolinoetanolu w 25 ml lodowatego kwasu octo¬ wego miesza sie w lazni lodowej i dziala na nie¬ go 1 ml dymiacego kwasu azotowego. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 go¬ dzine i wylewa na pokruszony lód otrzymujac oranzowe krysztaly l-acetylo-2-metylo-5-metoksy- -6-nitro-3-indólincetanolu.Przyklad XXVII. Otrzymywanie 5,6-dwume- toksy-2-metylo-3-indolilooctanu etylu.Mieszanine 3,8 g (0,019 mola) 3,4-dwumetoksy- fenylohydrazyny chlorowodorku 2,4 ml (0,017 mo¬ la) estru etylowego kwasu lewulinowego i 40 ml etanolu nasyconego chlorowodorem miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez 30 minut. Etanol od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a po¬ zostalosc rozciencza woda i ekstrahuje eterem.Ekstrakt przemywa sie wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Po krystalizacji z mieszaniny eter-eter naftowy otrzymuje sie 5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-indoli- looctan etylu o temperaturze topnienia 78—79°C.Przyklad XXVIII. Otrzymywanie 5,6-dwu- metoksy-2-metylo-3-indolinooctanu etylu.Mieszanine 3,0 g (0,011 mola) 5,6-dwumetoksy- -2-metylo-3-indolilooctanu etylu, 7,0 g (0,059 mo¬ la) cyny, 35 ml etanolu i 35 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie co wrzenia przez 6 godzin.Nadmiar cyny oddziela sie przez odsaczenie i prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciencza sie woda, alkalizuje wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstra¬ huje octanem etylu. Ekstrakt suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac 5,6-dwumetoksy-2-metylo-3- -indolinooctan etylu w postaci zóltego oleju.Przyklad XXIX. Otrzymywanie 5,6-dwume- toksy-2-metylo-3-indolinoetanolu.Zawiesine 10 g (0,26 mola) wodorku litowo-gli- nowego w 300 ml tetrahydrofuranie miesza sie w atmosferze argonu i dodaje w tym czasie 20 g (0,072 mola) 5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-indolino- octanu etylu w 100 ml tetrahydrofuranu. Miesza¬ nine miesza sie w czasie ogrzewania jej do wrze¬ nia przez 2 godziny, a nastepnie traktuje wodnym roztworem winianu sodowo-potasowego. Wytraco¬ ny produkt zbiera sie przez odsaczenie i przemy- fi wa octanem etylu. Przesacz suszy sie nad siarcza¬ nem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 5,6-dwumetoksy-3-indolinoeta- nol jako zólty olej.Przyklad XXX. Otrzymywanie 1-benzoilo- -5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-indolinobenzoesanu etylu.Roztwór 16 g (0,069 mola) 5,6-dwumetoksy-2- -metylo-3-indolinoetanolu w 190 ml pirydyny mie¬ sza sie i dodaje kroplami 16 g (0,14 mola) chlorku benzoilu. Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej przez 30 minut i nastepnie dzieli pomiedzy woda i chlorek metylenu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i rozciencza kwasem solnym, suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostaly olej . krystalizuje sie z metanolu otrzymujac l-benzoilo-5,6-dwumeto- ksy-2-metylo-3-indolinobenzoesan etylu o tempe¬ raturze topnienia 135—136°C.Przyklad XXXI. Otrzymywanie 1-benzoilo- -5,6-dwumetoksy-2-metylo-3-indolinoetanolu.Do zawiesiny 3,0 g (0,0068 mola) l-benzoilo-5,6- -dwumetoksy-2-metylo-3-indolinobenzoesanu ety¬ lu w 20 ml metanolu dodaje sie 1,5 g (0,028 mola) metanolami sodowego. Mieszanine miesza sie ogrzewajac ja do wrzenia przez 1 godzine a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciencza woda i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magne¬ zu i zateza pod próznia otrzymujac l-benzoilo-5,6- -dwumetoksy-2-metylo-3-indolinoetanol w posta¬ ci zóltego oleju.Przyklad XXXII. Otrzymywanie 5-metoksy- -2-metylo-(l-p-nitrobenzoilo)-3-indolinoetanolu.Roztwór 415 mg (2,0 mola) 5-metoksy-2-metylo- -3-indolinoetanolu w 5 ml chlorku metylenu trak¬ tuje sie 200 mg (5,0 moli) wodorotlenku sodowego w 5 ml wody. Mieszanine traktuje sie roztworem 375 ml (2,0 mmoli) chlorku p-nitrobenzoilu w 5 ml chlorku metylenu i miesza w temperaturze poko¬ jowej przez 16 godzin. Mieszanine oddziela sie i warstwe organiczna przemywa woda i solanka, suszy i odparowuje otrzymujac zólty olej, który krystalizuje sie z mieszaniny eter-heksan uzysku¬ jac zólte pryzmaty o temperaturze topnienia 135—138°C.Przyklad XXXIII. Otrzymywanie 5-metoksy- -2-metylo-l-(p-chlorobenzoilo)-3-indolinoetanolu.Roztwór 415 mg (2,0 mmole) 5-metoksy-2-mety- lo-3-indolinoetanolu w 10 ml chlorku metylenu traktuje sie 365 mg (2,05 mmola) chlorku p-chlo- robenzoilu w chlorku metylenu. Otrzymana mie¬ szanine miesza sie w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i odparowuje otrzymujac biala szklista mase.Przyklad XXXIV. Otrzymywanie 1-acetylo- -3-(2-bromoetylo)indoliny.Do roztworu 410 mg l-acetylo-3-indolinoetanolu w 25 ml benzenu w atmosferze argonu dodaje sie 40 45 50 55 6092 627 17 18 0,117 ml trójbromku fosforu i jedna krople piry¬ dyny. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrze¬ nia przez 18 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i roztwór benzenowy dekantuje do 20 ml wody z lodem i 10 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Roztwór organiczny oddziela- sie, przemywa nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i nasyconym roztworem chlor¬ ku sodowego i suszy nac' siarczanem magnezu.Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem a otrzymana zywice krystalizuje z mie¬ szaniny aceton-heksan otrzymujac l-acetylo-3-(2- -bromoetylo) indoline o temperaturze topnienia 80—82°C.Przyklad XXXV. Otrzymywanie 1-acetylo- -3-(2-bromoetylo)-5,6-dwumetoksyindoliny.Do czesci roztworu 254 mg l-acetylo-5,6-dwu- metoksy-3-indolinoetanolu w 25 ml benzenu w atmosferze argonu dodaje sie jedna krople piry¬ dyny i 0,056 ml trójbromku fosforu. Mieszanine miesza sie i ogrzewa do wrzenia przez 18 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i roz¬ twór benzenowy dekantuje co 20 ml wody z lo¬ dem i 5 ml nasyconego kwasnego weglanu sodo¬ wego. Roztwór organiczny oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego i nasyconym roztworem chlorku sodowego.Ekstrakt organiczny suszy sie nad siarczanem magnezu, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostala zywice krystalizuje z mie¬ szaniny aceton eter naftowy (30—60°C otrzymujac l-acetylo-3-(2-bromoetylo)-5,6-dwumetoksyindoli- ne o temperaturze topnienia 103—105°C.Przyklad XXXVI. Otrzymywanie bromku -acetylo-6,7-dwuhycro-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indo- lo-7-etylu.Do czesci roztworu 1,5 g 5-acetylo-6,7-dwuhy- dro-5H-l,3-dioksolo(4,5-f)indolo-7-etanolu w 150 ml benzenu przeczyszczanego argonem dodaje sie 10 kropli pirydyny i 0,35 ml trójbromku fosforu.Mieszanine ogrzewa sie i miesza do wrzenia przez 18 godzin. Nastepnie mieszanine oziebia sie i skla¬ rowana nad osadem ciecz wylewa do 120 ml mie¬ szanej wody z locem i 70 ml nasyconego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego. Faze organiczna oddziela sie i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostaly staly produkt krystalizuje z mieszaniny aceton-eter naftowy; temperatura wrzenia 30—60°C, otrzymujac bromek 5-acetylo- ¦-6,7-dwuhytiro-5ri-l,3-dioksolo-(4,5-f)-indolu-7-ety- lu o temperaturze wrzenia 147—148°C.Przyklad XXXVII. Otrzymywanie 1-acetylo- -5-nitro-3-indolinoetylu p-toluenosulfonianu.Roztwór 1,0 g (0,0040 mola) l-acetylo-5-nitro-3- -indolinoetanolu i 1,5 g (0,0080 mola) chlorku p- -toluenosulfonianu w 30 ml pirydyny utrzymuje sie w temperaturze 0°C przez 18 godzin. Miesza¬ nine wylewa sie do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie IN kwa¬ sem solnym, suszy nad siarczanem magnezu i za- teza. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eter-eter naftowy otrzymujac l-acetylo-5-nitro-3- -indolinoetylu p-toluenosulfonian o temperaturze topnienia 118—120°C./ Przyklad XXXVIII. Otrzymywanie 1-acety- lo-3-(2-bromoetylo)-5-chloroindoliny.Mieszanine 1,19 g (5 mmoli) l-acetylo-5-chloro- -3-indolinoetanolu 0,29 ml trójbromku fosforu i 3 krople pirydyny w 50 ml benzenu ogrzewa sie dó wrzenia przez 16 godzin. Sklarowana nad osadem ciecz dekantuje sie z nad oranzowego szlamu co pokruszonego lodu z woda. Warstwe organiczna przemywa sie roztworem weglanu sodowego su- szy nad siarczanem magnezu i Odparowuje. Roz¬ cieranie na proszek wraz z eterem naftowym (temperatura wrzenia 30—60°C) daje biale krysz¬ taly o temperaturze topnienia 115—117°C. Pow¬ tórna krystalizacja z mieszaniny aceton-heksan podnosi temperature topnienia do 120—121°C.Przyklad XXXIX. Otrzymywanie 1-acetylo- -3-(2-bromoetylo)-2-metylo-5-metoksyindoliny.Sposobem opisanym w przykladzie XXIV z 430 mg (0,0017 mola) l-acetylo-2-metylo-5-meto- . ksy-3-indolinoetanolu i 440 mg (0,0017 mola) trój¬ bromku fosforu otrzymuje sie l-acetylo-3-(2-bro- moetylo)-2-metylo-5-metoksyindoline w postaci kremowego ciala stalego o temperaturze topnienia 108—110°C.Przyklad1 XL. Otrzymywanie 3-(2-bromoety- lo)-5-metoksy-2-metylo-l-(p-nitrobenzoilo)indoliny.Mieszanine 365 mg (1,0 mmola) 5-metoksy-2-me- tylo-l-(p-nitrobenzoilo)-3-indolinoetanolu i 135 mg (0,05 mmola) trójbromku fosforu w 20 ml benze- nu zawierajacego krople pirydyny ogrzewa sie do wrzenia przez 16 godzin. Roztwór organiczny przemywa sie 5°/o roztworem wodorotlenku sodo¬ wego a nastepnie solanka. Suchy roztwór po od¬ parowaniu daje olej, który chromatografuje sie na kwasie krzemowym. Po usunieciu zanieczysz¬ czen przez eluowanie mieszanine heksan-chlorek metylenu (1:1), produkt eluuje sie chlorkiem me¬ tylenu. Produkt krystalizuje z mieszaniny aceton- -heksan otrzymujac zólte krysztaly o temperatu¬ ro rze topnienia 156—158°C.Przyklad XLI. Otrzymywanie l-(p-chloro- benzoilo)-3-(2-chloroetylo)-5-metoksy-2-metyloin- doliny.Roztwór 500 mg (2,0 mmola) 5-metoksy-2-mety- 45 lo-2-(p-chlorobenzoilo)-3-indolinoetanolu i 240 mg (2,0 mmola) chlorku tionylu w 25 ml benzenu ogrzewa sie do temperatury wrzenia przez 2 go¬ dziny. Dodaje sie dodatkowa ilosc 240 mg (2,0 mmole) chlorku tionylu i reakcja przebiega przez 5i 1 godzine. Koniec reakcji sprawdza sie za pomo¬ ca chromatografii cienkowarstwowej. Roztwór rozciencza sie benzenem i przemywa kolejno wo¬ da, roztworem kwasnego weglanu sodowego i wo¬ da po czym suszy i odparowuje otrzymujac olej. 55 Przyklad XLII. Otrzymywanie 3-(2-chloro- etylo)-5-metoksy-2-metyloindoliny.Roztwór 1,45 g (7,0 mmola) 5-metoksy-2-metylo- -3-indolinoetanolu w 50 ml benzenu traktuje sie 830 mg (7,0 mmola) chlorku tionylu. Roztwór 60 ogrzewa sie do temperatury wrzenia przez 1 go¬ dzine, a nastepnie chlodzi. Dodaje sie dodatkowa ilosc benzenu i ten roztwór przemywa 2°/o roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego i woda. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie produkt w postaci 65 ruchliwej cieczy.19 92 627 Przyklad XLIII. Otrzymywanie 1-benzoilo- -3-(2-bromoetylo)-5,6-dwumetoksy-2-metyloindoli- ny.Roztwór 2,6 g (0,0075 mola) l-benzoilo-5,6-dwu- metoksy-2-metylo-3-indolinoetanolu w 25 ml ben¬ zenu miesza sie w atmosferze argonu dodajac dwie krople pirydyny i 0,40 ml (0,0042 mola) trójbrom- ku fosforu. Mieszanine miesza sie ogrzewajac do wrzenia przez 2 godziny a nastepnie wlewa do wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego, schlodzonego w lodzie. Ekstrakt eterowy tej mie¬ szaniny przemywa sie nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy sie nad siarcza¬ nem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Krystalizacja pozostalosci z eteru daje 1- -benzoli-3-(2-bromoetylo)-5,6-dwumetoksy-2-me- tyloindoline o temperaturze topnienia 12—127°C.Przyklad XLIV. Otrzymywanie l-acetylo-3- (2-bromoetylo)-5-metoksy-2-metylo-6-nitroindoli- ny.Do 50 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 2,22 g (0,00712 mola) l-acetylo-3-(2-bromoety- lo)-2-metylo-5-metoksyindoliny w temperaturze lazni lodowej. Do tego mieszanego roztworu co- daje sie kroplami mieszajac 0,448 g (0,00712 mola) dymiacego kwasu azotowego. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 godzine, wylewa na wode z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezu, odbarwia weglem i od¬ parowuje otrzymujac olej. Krystalizacja z hepta- nu daje l-acylo-3-(2-bromoetylo)-5-metoksy-2-me- tylo-6-nitroindoline o temperaturze topnienia 148—150°C.Przyklad XLV. Otrzymywanie l-acetylo-3-(3- -bromoetylo)-5-metoksy-2-metylo-6-nitroindoliny.Sposobem jak w przykladzie XLIV dziala sie na l-acetylo-2-metylo-5-metoksy-6-nitro-3-indoli- noetanol w benzenie, trójbromkiem fosforu otrzy¬ mujac zólte krysztaly l-acetylo-3-(2-bromoetylo)- -5-metoksy-2-metylo-6-nitroindoliny o temperatu¬ rze topnienia 147—150°C.Przyklad XLVI. Otrzymywanie l-acetylo-5- -bromo-3-(2-bromoetylo)indoliny.Sposobem opisanym w przykladzie XXIV trak¬ tuje sie l-acetylo-5-bromo-3-indolinoetanol trój¬ bromkiem fosforu w benzenie i otrzymuje 1-ace- tylo-5-bromo-3-(2-bromoetylo)indoline.Przyklad XLVII. Otrzymywanie metanosul- fonianu 5-metoksy-2-metylo-l-(p-nitrobenzoilo)-3- -indolinoetylu.Roztwór 1,00 g 5-metoksy-2-metylo-l-(p-nitro- benzoilo)-3-indolinoetanolu i 1 ml chlorku meta- nosulfonylu w 20 ml pirydyny utrzymuje sie w temperaturze 0°C przez 18 godzin. Mieszanine wy-; lewa sie do wocy z lodem- i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie IN kwasem solnym, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje otrzymujac metanosulfonian.Przyklad XLVIII. Otrzymywanie N-(l-acety- lo-3-(2-metanosulfonyloksyetylo)-5-indolinylo)ace- tamidu.Roztwór 2,00 g N-(l-acetylo-3-)2-hydroksyetylo)- -5-indolinylo)acetamidu i 2 ml chlorku metano- sulfonylu w 20 ml pirydyny utrzymuje sie w tem¬ peraturze 0°C przez 18 godzin. Mieszanine wyle¬ wa sie na pokruszony lód z kwasem solnym, któ¬ ry nastepnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wy¬ suszony ekstrakt odparowuje sie otrzymujac N-(l- -acetylo-3-)2-metanosulfonylooksyetylo-5-indoli- nylo)acetamid. PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochocnych in- dolin o ogólnym wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksylowa lub ni¬ trowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylo¬ wa, R6 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, nizsza grupe alkoksylowa, nitrowa, acetamidowa lub dwuoksymetylenowa gdy wziete sa razem z R2, R7 oznacza atom chloru lub bromu, grupe me- tanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylo- wa a Y oznacza grupe benzoilowa lub nizsza gru¬ pe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 15, w którym R2 i R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem szczawianowym otrzymujac ester izatyli- dynowy, który po redukcji znanymi metodami daje 3-indolinoetanol a nastepnie acyluje sie go otrzymujac l-acetylo-3-incolinoetanol, który trak¬ tuje sie halogenkiem arylosulfonyIowym, halogen¬ kiem alkilosulfonylowym, trójbromkiem fosforu lub trójchlorkiem fosforu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie boroetanem zgodnie z me¬ toda Clemmensena.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie z nadmiarem boroetanu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie na drodze uwodorniania katalitycznego. 15 20 25 30 35 40 4592 627 r CH2CHfN N WZÓR 1 CH2CH2-Z N' Y WZÓR 2 ,CH2CH2-OH R6 C-HA^hlrt i*-* WZÓR 5 H —N N WZÓR 7 ^ ^ CK :CH2-O^Q., WZÓR 6 Schemat 1 02N R,_- ^ -N CH2CH2— N N '/ X WZÓR 8 H2N .CH2CH2 N N R/ ^ ^N' -O. (CH3)2N WZÓR 9 ^CH2CH2 H ^ A \ ^ X. WZÓR 10 Schemat 292 627 (WZÓR 9) H2N ^ y CH2CH2— N N v^»\ I H WZCR 11 (CH3)2N S .CH0CH0N N .2^n2 I R3 WZCR 12 Schemat 2 cel. CH2CH2 N , N N C \ HX WZÓR 13 C I CH2CH2- N N WZCR 14 Schemat 392 627 C-C02-Rg CH2C02H CH2CH2OH WZÓR 2r Schemat 4 (WZÓR 19) CH2CH20-Y R_ C 1 CH2CH2OH WZÓR 21 WZÓR 22 Schemat 4 cd.92 627 o y CH2C02H Rg CH2C02H COCH, COCH, WZÓR 2 3 WZÓR 24 CH2CH2OH Rg NT R- ^"N / CH2CH2OH COCH, COCH, WZÓR 25 WZÓR 26 Schemat 5 T10 N I H WZÓR 27 CH2C02 R8 P 10 ^N / CH2cc£a8 H WZÓR 28 Mo ^ CH2CH2OH Rin ^^N^R WZÓR 30 X) WZÓR l H 29 CH2CH2- ¦OH A10 02N ^ ^ CH2CH2OH NT ^R, I O y WZÓR 31 Schemat 692 627 **s ,CH2C02R8 R, 10 ^ CH2C02-Ra "R, WZÓR 32 WZÓR 33 MO CH2CH20-V R1Q CH2CHpir WZÓR 35 WZÓR 34 MO CH2CH2OH WZÓR 36 Schemat 7 r^ N' I Ac CH2CH2N N OCH, HNO. WZÓR 37 02N ^ I Ac CH2CH2N N OCH. WZÓR 38 Schemat 892 627 ,CH2CH2OH i Ac WZÓR 39 Cl \ ^ ,CH2CH2OH Ac WZÓR 40 Schemat 9 ChUO ^ ^s CH2CH2N N -C6H5—-6-NQ2— l\T CH, H WZÓR 41 6-NH2 6-OH -6-OMeO Schemat 10 OZGraf. Zam. 958 (110+25 egz.) Cena 10 zl PL PL PL PL PL