PL91964B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych fenylciamiinioaLfcanów o wzcinze ogól¬ nym 1, w którym atom chloru znajduje sie w po¬ lozeniu 4 lub 6, Ri oznacza wodór lulb grupe me¬ tylowa i R2 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, grupe benzylowa lub grupe teofilino-(7)-etylowa lulb grupe o wzorze —CnH2n-R3, grupe o wzorze 4 lub o wzorze^^CORe, przy czym n= l lub 2 i m = 2, 3 lub 4, R3 oznacza grupe karboksylowa, aminokarbonylowa, nitrylowa, benzoilowa, alkoksy- karbonylowa lub alkanoilowa, R4 oznacza wodór lub grupe fenylowa, R5 oznacza chlorowiec, grupe hydroksylowa, aminowa lub acyloaminowa i R6 oznacza grupe benzyloksylowa, alkoksylowa, alki- lotio lub ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupe hydroksylowa lub aminowa grupe -alkilowa w postaci racematu i optycznie czynnych antypo¬ dów oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje nitroolefimy o wzorze ogólnym 2, w którym B± ma wyzej podane znaczenie, za po¬ moca kompleksowego wodorku metalu np. wodor¬ ku glinowolitowego do pierwszorzedowego amino- alkanu o wzorze 1, w którym R2 oznacza wodór.Do wytworzonych powyzszym sposobem pierw- szorzedowych amin mozna wprowadzic w znany sposób inne, podane dla R2 grupy, np. przez alki¬ lowanie lub acylowanie. Ponadto reszty R2, o ile 2 zawieraja grupy funkcyjne, to mozna te grupy przeksztalcic jedne w drugie.W razie wystepowania racematów, wówczas mozna je w znany sposób np. za pomoca optycznie czynnych kwasów rozszczepic na optycznie czynne antypody. Wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zasady mozna ewentualnie przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami. Odpowiednimi kwasami sa np. kwas solny, siarkowy, fosforowy, winowy, askorbinowy lub równiez 8-chloroteofilina.Zwiazki wyjsciowe mozna wytwarzac przez kon¬ densacje odpowiednio podstawionego benzaldehydu o wzorze 3 lub acetofenonu z nitroetanem, zgod¬ nie ze schematem reakcji podanym na rysunku.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki sa substancjami hamujacymi apetyt, któ¬ re w odróznieniu od znanych srodków wykazuja niezmiernie male podraznienie ukladu centralnego i szczególnie niska toksycznosc. Bardzo dobre dzia¬ lanie wykazuja zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza wodór, grupe alkoksykarbony- lowa lub alkilowa, ewentualnie podstawiona gru¬ pa hydroksylowa, alkoksykarfoonylowa lub amino¬ karbonylowa. Szczególnie dobrze dzialaja takie zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, w których R3 oznacza wodór, grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla lub grupe B-hydroksy- etylowa, a Rt i R2 oznaczaja atomy wodoru. Ostat¬ nio wymienione zwiazki wykazuja najlepsza ak- 919643 tywnosc przy minimalnym podraznieniu ukladu centralnego i toksycznosci, gdy atom chloru znaj¬ duje sie w polozeniu 4. Dawka jednostkowa zwiaz¬ ków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi dla ludzi od okolo 1 do 5 mig, zwlaszcza 2,5^10 mg.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki mozna stosowac saime luib w polaczeniu z in¬ nymi nowymi substancjami czynnymi ewentualnie z innymi fannakologlicznie czynnymi substancjami, takimi j!ak srodki przeczyszczajace. Odpowiednimi formami uzytkowymi sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, syropy, emulsje lub zdolne do dyspergowania proszki.Tabletki wytwarza sie np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych ze znany¬ mi srodkami pomocniczymi, np. obojetnymi roz¬ cienczalnikami, jak weglan wapnia, fosforan wap¬ nia lub cukier mlekowy, srodkami rozkruszajacy- mi, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi, jak skrobia lub zelatyna, srodkami poslizgowymi, jak stearynian magnezu lub talk i/lub srodkami powodujacymi efekt prze¬ dluzonego dzialania, jak karboksypolimetylen, kar- boksymetyloceluloza, ftalan acetylocelulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga równiez skladac sie z kilku warstw.Drazetki wytwarza sie przez powlekanie wy¬ tworzonych analogicznie jak tabletki, rdzeni, zwy¬ kle stosowanymi do powlekania srodkami, np. ko- lidónem lub szelakiem, guma arabska, talkiem, dwutlenkiem tytanu lub cukrem. Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia nie¬ zgodnosci, rdzen moze równiez skladac sie z kilku warstw. Podobnie, powloka drazetek moze sie skladac z kilku warstw dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania, przy czym mozna stoso¬ wac wymienione wyzej przy tabletkach srodkd po¬ mocnicze.Syropy z nowa substancja czynna lub z pola¬ czeniem substancji czynnych moga zawierac do¬ datkowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cy- kloaminian, gliceryna lub cukier oraz srodek po¬ prawiajacy smak, np. substancje aromatyzujaca, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponad¬ to moga one zawierac pomocniczy srodek zawie¬ szajacy lub zageszczajacy, jak sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy, srodek zwilzajacy np. produkt kondensacji alkoholi tluszczowych i tlenku etyle¬ nu lub srodek konserwujacy, jak p-hydrbksybenzo¬ esan.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub isubstoawcje czynne wyitwiairza sie, np. przez zmie¬ szanie substancji czynnej z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit i napelnie¬ nie ta mieszanina kapsulek zelatynowych.Czopki wytwarza sie np. przez zmieszanie od¬ powiedniego nosnika, takiego jak obojetny tluszcz lub glikol polietylenowy wzglednie jego pochodne z substancja czynna, na cieplo i odlanie w odpo¬ wiednich formach.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1-{chloro-3^trójfluorometylofe- nylo)-2-aminopropan.L964 4 Do 16 g wodorku gUinowolitoweg© w 400 ml eteru wkrapla sie w temperaturze 25°C roztwór l-<4-chlioro-3-trójifluioromeityiofenylo)^2-nitropropa- n»u w 100 ml eteru i mieszanine ogrzewa do wrze- nia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Na¬ stepnie wylewa sie do wody lodowatej, suszy war¬ stwe eterowa, odparowuje i poddaje frakcjonowa¬ nej destylacji. Otrzymany l-<4-chloro-3-fluorome- tylofenylo)-2-amiinopropan (temperatura wrzenia: io 124°C/15 mm Hg) przeprowadza sie w acetonitrylu eterowym roztworem kwasu solnego w chlorowo¬ dorek, który przekrystalizowany w malej ilosci acetonitrylu topnieje w temperaturze 196—198°C.Stosowany jako produkt wyjsciowy l-(4-chloro- -3-trójfluorometylofenylo)-2-nitropropan wytwarza sie w nastepujacy sposób: Mieszanine o-chlorobenzotrójfluorku, stezonego kwasu siarkowego i symetrycznego eteru dwuchilo- rodwumetylowego miesza sie przez 5 godzin w temperaturze 55°C i otrzymuje chlorek 4-chloro- -3-trójfluorometyloibenzylowy (temperatura wrze¬ nia: 100—103^/lS mm Hg), z którego z urotropina w chloroformie i nastepnie przez traktowanie kwa¬ sem solnym powstaje 4-chloro-3-trójfluorometylo- benzaldehyd (temperatura wrzenia: 100°C/15 mm Hg). Przez kondensacje z nitroetanem w obecnosci benzoesanu piperydyny w toluenie otrzymuje sie l-<4-c:hioro-'3-tró(jfluorometylofenylo)-2^ndtropropan (temperatura wrzenia: 120—130°C/0,15 mm Hg).|W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujacy zwiazek koncowy: chlorowodorek l-(6-chloro-3- -trójfluorometylofenylo)-2-amino-pTopanu, o tem¬ peraturze topnienia 226—230°C.Przyklad II. Ester etylowy kwasu 4-chloro- -3-trójfluoromeiylonfenyloetylo-karbaminowego.Do mieszaniny 7 g opisanego w przykladzie I l-(4^hloro-3-trójfluorometylofenylo)-2-aminopro- panu, 4 g weglanu sodowego i 50 ml acetonitrylu wkrapla sie 3,3 g estru etylowego kwasu chloro- 40 mrówkowego i ogrzewa przez 15 minut do tempe¬ ratury 40^. Nastepnie miesza sie przez 12 godzin, odsacza i odparowuje. Pozostaly olej rozpuszcza sie w eterze, wytrzasa z rozcienczonym kwasem solnym i odparowuje faze eterowa. Po frakcjono- 45 wanej destylacji otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su 4-chloro-3-,trójfluorometylo-a-metylo-fenyloety- lokarbaminowego (temperatura wrzenia: 135— 140X70,36 mm Hg), który krystalizuje z eteru naf¬ towego (temperatura topnienia: 56—58°C). 50 * W analogiczny sposób wytwarza sie ester etylo¬ wy kwasu N-f[l-<4-chioro-3-trójfluorometylofenylo)- -2-propylo]-tiokarbaminowego, o temperaturze top¬ nienia: 67°C.Przyklad III. Nitryl kwasu 2-(4-chloro-3- 55 -trójfluorometylo-a-metylio-fenyloetyloamiino)-octo- wego.Do 13,7 g 38% wodnego roztworu wodorosiarczku sodowego dodaje sie 5 g 30% roztworu formaliny i miesza przez 10 minut. Nastepnie wkrapla sie Jo 12 g opisanego w przykladzie I ln(4-chloro-3-tTÓj- fluorometylo-fenylo)-2Hamdnopropanu, przy czym temperatura wzrasta do ©O^C. Pio wkropleniu roz¬ tworu 3,75 g cyjanku potasu w 7,5 ml wody mie¬ sza sie przez 1 godzine, po czym dodaje wode i ekstrahuje eterem. Faze eterowa suszy sie i od-5 91964 6 parowuje i pozostaly oleij poddaje frakcjonowanej destylacja. Przechodzacy w temperaturze 130— 150*0/0,02 mm Hg nitryl kwasu 2-i(4-chloro-3-trój- fLuorometylo-a-meityloHfenyloetyloaminoJ-octowego rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu, za¬ kwasza kwasem metanosulfonowym i wykrystali- zowujacy po dodaniu eteru metanosulfondan prze- krystaiizowuje z alkoholu, temperatura topnienia: Ifll^C, rozklad).(Przyklad IV. ln(4-chloro-3-trójfluorometylo- fenylo)H2^hydroksyeityloamino)-propan.Mieszanine 23,7 g l-(4-chaoro-3-trójfluoTometylo- fenylo)H2-aminopropanu, 3,6 g tlenku etylenu, 120 ml metanolu i 1,25 ml wody wytrzasa sie w na¬ czyniu cisniefniowym przez 48 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalni¬ ka pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej desty¬ lacji. Otrzymany l-(4-chloro-3-trójfluoTometylofe- nylo)-2-l(2^ydroksyetyloamino)- propan (tempera¬ tura wrzenia: 140—145°C/0,2 mm Hg) przeprowa¬ dza sie w octanie etylu eterowym roztworem kwasu solnego i eterem w chlorowodorek, o tem¬ peraturze topnienia: 127—128°C.Przyklad V. l-(4-cMoro-3-trójfluorometylo- fenylo)-2^(3-chloropropyiloamii'no)-propan. 3 g wytworzonego, np. analogicznie jak w przy¬ kladzie IV, chlorowodorku l-i(4-chilorQ-3-trójfluoro- metylofenylo)-2-(3-hydroksypropyloamino)-propanu (temperatura topnienia: 141^143°C) ogrzewa sie w 50 ml acetonitrylu z 1 ml chlorku tionylu, do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przez 30 minut, mieszanine reakcyjna odparowuje i pozostalosc lu¬ guje eterem. Krystaliczny chlorowodorek l-(4- -chloro-3-trójfluoromettylofenylo)-2-<3-ch(loTopropy- loaniino)Hpropanu odciaga sie i przekrystalizowuje z wody. Temperatura topnienia: 150—152°C.W odpowiedni sposób otrzymuje sie z l-(4-cMo- ron3-«tróij[fluorometylofenylo)H2H(2-hydToksyetyloami- no)-propanu z chlorkiem tionylu chlorowodorek 1-<4-chloro-8-itrójifluorometylofenylo)-2-(i2-chloroe- tyioamino)-propanu, o temperaturze topnienia: 154^1.56°C.Przyklad VI. H(4-chloro-3-tró|jfluorometylo- fenylo)-i2^2-cMoroacetyloamiino)Hpropan.Mieszanine 62,8 g (0,2 mola) l-(4-chloro-3-trój- fkuoromeitylofenylo)-2-aminopropanu i 10,2 ml chlorku 2-chloroacetylu w 250 ml acetonitrylu poddaje sie reakcji przez 1 godzine w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie odsacza sie wytracona sól, przesacz zaiteza i wytraca zwiazek tytulowy eterem naftowym. Temperatura topnienia: 59—63°C (zasada).Przyklad VII. M4-chloro-3-tr6j[filuoromety- loifenylo)-2-(!2-fbenzyio-aiminoacetyloamino)Hpropan. 112,6 g lH(4-chloro-3-trójjfluoromeitylofenylo)-2-(2- -cMoroacetyloarnJino)ipropanu, wytworzonego przez reakcje l-(4-chloro^3-tr6jfluoro|metylofenylo)-2-ami- nopropanu z chlorkiem chloroacetylu w acetoni¬ trylu w temperaturze pokojowej, analogicznie jak w przykladzie VI, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 100 ml acetonitrylu z 9,4 g benzyloaminy przez 2 godziny i po usunieciu chlo¬ rowodorku benzyloaminy i rozpuszczalnika, pozo¬ stalosc w octanie etylu przemywa sie woda. Ete¬ rowym rozitworem kwasu solnego wytraca . sie chlorowodorek 1-<4-cMoro-3^trójfluorometylofeny- lo)-l2H(2-(benzyloaminoacetyloamino)Hpropanu, który po przekrystaliEowanau z wody topnieje w tempe¬ raturze 161—164°C.Przyklad VIII. lH(4-chloroH3-trójifluoromety- lofenylo)-2-((2-ihydroksy-2-ifenyloetyloamino)ipropan.Wytworzona z 7 g chlorowodorku l-(4-chloro-3- -itrój(fluoTome.tylofenylo)H2-(fenyloacyloaimino)-pro- panu zasade redukuje sie w 50 ml etanolu 0,7 g borowodorku sodowego, w temperaturze pokojo¬ wej i po usunieciu rozpuszczalnika i rozlozeniu nadmiaru borowodorku sodowego zadaje w eterze obliczona iloscia eterowego roztworu kwasu -solne¬ go. Wykrystalizowuje chlorowodorek l-<4-chloro- -3-tr6jfluorometylofenylo)-M2-hydroksy-2-fenylo- etyloamino)Hpropanu, który po przekrystalizowandu z malej ilosci acetoniltrylu topnieje w temperatu¬ rze 165—167°C.Przyklad IX. H(4^hloro-3-trójfluorometylo- fenylo)-2-{2-<7-teofilinylo)-etyloamiino]Hpropan.Mieszanine 15 g ln(4-chloTO-3-itr6jfluorometylofe- nylo)-2-aminopropanu i 7,6 g 6n(2-chloroetylo)-teo- filiny ogrzewa sie do 190°C, przy czym wystepuje reakcja egzotermiczna. Nastepnie miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 170°C, oziebia, dodaje octan etylu, odciaga i przesacz zakwasza eterowym roztworem kwasu solnego. Wykrystalizowany chlo¬ rowodorek 1 -i(4-chloro-3-trójfluorometylofenylo)-2- -[2-<7-teofinylilo)-etylloamino]^propanu po przekry- stalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 244—248°C.Przyklad X. H4-chloro-3-tróJ!fluorometylo- fenylo)-i2H(acetonyloamino)ipropan.Do wrzacej mieszaniny 6,45 g ln(4-chloro-3-tr6j- fluorometylofenyloj-fi-amiinopropanu, 50 ml aceto¬ nitrylu i 2,93 g weglanu sodowego wkrapla sie 2,53 ml cMoroacetonu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Po odciagnie¬ ciu i odparowaniu pozostalosc rozpuszcza sie w 40 octanie etyilu i wytraca eterowym roztworem kwasu solnego i eterem chlorowodorek l-(4-chloro- -3-ltrójjtfliuorometylo(fenylo)-2- panu, który po przekTystalizowaniu z izopropanolai, topnieje w temperaturze 191^194°C. 45 Przyklad XI. H(4-ch!loro-3-trójfluorometylo- fenylo)-2H(2-cyjanoetyIoamino)-propan.Mieszanine 5 g l-<4-chloroM3Htrójfluorometylofe- nylo)-2-aminopropanu i 1,2 g akrylonitrylu miesza sie przez 5 godzin w temperaturze 90°C, po czym 50 oddestylowuje nie przereaigowana amine (tempera¬ tura wrzenia 124°iC/15 mm Hg), pozostalosc roz¬ puszcza sie w octanie etylu i eterowym roztworem kwasu solnego i eterem wytraca sie chlorowodorek l-<4-chloro-3-tr6jffl)Uor.ometylo(fenylo)-2-i(i2-cyjano- 55 etyloamiino)ipropanu, który po przekrystalizowaniu z malej ilosci wody topnieje w temperaturze 170-h173°C.Przyklad XII. l-(4-chloro-3-tr6jfluorometylo- fenylo)-2H(fenyloacyloamino)Hpropan. eo Mieszanine 23,8 g ln(4-cMoroH3-trójfluorometylo- feny]o)-2-aminoHpropanu, 9,3 g a-bromoacetafeno- nu i 100 ml acetonitrylu miesza sie przez 30 mi¬ nut i odparowuje. Po dodaniu eteru saczy sie i przesacz odparowuje. Z pozostalosci rozpuszczonej 65 w iaoetomitrylu wyitirajaa sie eterowym roztworem91964 kwasu solnego chlorowodorek lH(4-chloro-3-,trój- fliuorometylofenylo)-,2-(fenyloacyloamTno)-!propaniu, który po przekrystalizowaniu z ukladu metanol/wo¬ da topnieje w temperaturze 210—213°C. iW sposób podobny do opisanego w powyzszych przykladach otrzymuje sie nastepujace zwiazki: esiter etylowy N-(4-chloro-i3-trój[filuorometylo-a-me- tylo-tfenylo)-(glicyny, o temperaturze wrzenia: 130°C/0,25 mm Hg, temperatura topnienia 165— 167°C (chlorowodorek), metanosulfonian l-i(4-chlo- ro-3-trójffluorometylofenylo)-benzylo-amino-propa- nu, o temperaturze topnienia: 158—102°C, l-<4-chlo- ro-3- temperaturze topmienia: 199^200°C (chlorowodorek), N-{4-chloro-3-itrójfluorometylo- lo)^glicyna, o temperaturze topnienia: 208^210°C (rozklad) (chlorowodorek), l-i(4-chloro-3-trójfluoro- rnetylo-a-metylofenyloetylojHglicynia, o temperatu¬ rze topnienia: 141^143°!C (chlorowodorek), l-{6- -chloro-i3-itrojcfiluorometylofenylo)h2-metyloamimo- propan o temperaturze topnienia: 146—148°C (chlo¬ rowodorek), l-i(4-chloro-3-trójcfluorometylofenyilo)- -2-metylaamiinopropan, o temperaturze topnienia: 195^198°C (chlorowodorek), metanosulfonian l-(4- -ch:loro-3Htrój[fluorometylofenylo)-2-<2-aminoacety- loamiino)-propanu, o temperaturze topnienia: 193— 196°'C, chlorowodorek l-(4-chloro-3-itrójfluoro'mety- lofenylo)-2-](3-hydroksypropyloamino)ipropanu, o teimperarburze topnienia: 141—<143°C. 8 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 10 15 20 25 Sposób wytwarzania nowych fenyloaminoalkanów o wzorze ogólnym 1, w którym atom chloru znaj¬ duje sie w polozeniu 4 lub 6, R4 oznacza wodór lub grupe metylowa i R2 oznacza wodór, nizsza gruipe alkilowa, grupe benzylowa lub teofilino-(7)- -etylowa lub grupe o wzorze ^CnH2n—R3, grupe o wzorze 4 lub o wzorze —COR6, przy czym n=l lub 2 i m=i2, 3 lub 4, R3 oznacza grupe karboksy¬ lowa, aminokarbonylowa, nitrylowa, benzoilowa, alkokisykanbonylowa lub alkanoilowa, R4 oznacza wodór lub grupe fenylowa, R5 oznacza chlorowiec, grupe hydroksylowa, aminowa lub acyloaminowa i R6 oznacza grupe benzyloksylowa, alkoksylowa, alikiloitio lub ewentualnie podstawiona chlorowcem, grupe hydroksylowa lub aminowa grupe alkilowa, w postaci racematów i optycznie czynnych anty¬ podów, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalny¬ mi kwasami, znamienny tym, ze nitroolefine o wzorze ogólnym 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie kompleksowym wodorkiem metalu, takim jak wodorek glinowolitowy i ewentualnie wprowadza do otrzymanego pierw¬ szorzedowego aminoalkanu grupe R2 i ewentualnie otrzymany racemat rozdziela na optyczne antypo¬ dy i/lub otrzymana zasade przeprowadza w fizjo¬ logicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. f3c Cl ^ ^CH-CH-NH-R„ WZÓR 1 RiCH, 6 Vc=c-no, WZÓR 2 CmH2m-1 ^R5 ChL C=0+H2C-N02- WZÓR 3 WZÓR 4 ^C=ON0, WZÓR 2 SCHEMAT W.Z.Gffiaf. Z-d Nr 2, zaim. 831/77, A4, 110. Cena 10 zl PL