Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru al¬ bo chlorowca, grupe metoksylowa albo metylo- merkaptanowa, R2 oznacza atom wodoru albo gru¬ pe metoksylowa, n oznacza liczbe 2 albo 3, i A oznacza reszte o wzorze 4 albo o wzorze 5, przy czym R3 oznacza atom wodoru albo grupe mety¬ lowa, R4 oznacza ewentualnie podstawiony grupa metylowa rodnik pirydylowy, rodnik fenylowy, niepodstawiony albo podstawiony jednym atomem chloru, grupa trójfluorometylowa, jedna albo dwo¬ ma grupami metylowymi, etylowymi albo me- toksylowymi, R5 i R6 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru albo grupe me¬ toksylowa, i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi albo or¬ ganicznymi.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami posiadaja wartosciowe 'wlasciwosci farmakologiczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej wymie¬ nione znaczenie, a B oznacza atom tlenu albo ewentualnie podstawiona grupe iminowa albo od¬ powiedni kwas dwukarboksylowy o wzorze 2a, w którym Rj i R2 posiadaja wyzej podane znacze¬ nie z amina o wzorze 3, w którym A i n posiada- 2 ja wyzej wymienione znaczenia, albo z jej sola addycyjna z kwasem.Reakcje przeprowadza sie korzysitaiie w rozpusz¬ czalniku, na przyklad glikolu etylenowym, albo w stopionej masie, w temperaturze okolo 50—250°C.Korzystny jest dodatek zasady takiej jak, III-Tze- dowy butanolan potasowy, zwlaszcza jesli zwia¬ zek o wzorze 3 stosowany jest w postaci, soli ad¬ dycyjnej z kwasem. Zwiazki uzywane tu jako su¬ rowce wyjsciowe o wzorach ogólnych 2, 2a i 3 sa w wiekszej czesci znane z literatury wzglednie mozna je wytwarzac wedlug znanych z literatury metod.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja charakter za¬ sadowy i tworza t kwasami sole addycyjne. Do tworzenia soli odpowiednie sa na przyklad kwa¬ sy mineralne takie, jak kwas solny, bromowodo- rowy, jodoWodorowy, fluorowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, albo kwasy organiczne takie w jak: kwas octowy, propionowy, maslowy, malono- wy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, p-hydrofcsyfoenzo- esowy, p-aminobenzoesowy, salicylowy, acetylosa¬ licylowy, ftalowy, tereftalowy, askorbinowy, me- tanosulfoniowy,, etanofosfonowy.Jak juz wspomniano nowe zwiazki o wzorze 1 jak równiez ich sole addycyjne z kwasami wyka¬ zuja korzystne dzialanie terapeutyczne. Posiadaja one obok dzialania zwalniajacego czynnosc serca. 91 712, 41712 antyarytmicznego i uspokajajacego, zwlaszcza dzia¬ lanie obnizajace cisnienie krwi.Przykladowo, zostaly tu przebadane nastepuja¬ ce zwiazki na ich wlasnosci obnizania cisnienia krwi: A=dwuchlorowodorek 1 -[4,4-dwunietylo-l,3-dwu- keto-(2H,4H)-izochinoliin-2-ylo]-2-[4-((2-metoksyfeny- lo)-l-pip erazynylo]-etanu _ B=chlorowodorek l-[4,4-dwumetylo-7-i#etoksy- -l,3-dwuketo-(2H,4H)-izochinolin-2-ylo]-3-[2-{3,4- -dwumetoksyfenylo)-etyloamino]-propanu Dzialanie obnizajace cisnienie krwi badano na 2 do 4 psach mieszancach obydwu plci, o cliezarze ciala 14—23 kg w narkozie Chloraloza — Uretan — Nernbutal (54+270+10 mg/kg dozylnie). Roztwory wodne badanych substancji wstrzykiwano do zyly Vena saphena.Cisnienie krwi mierzono w tetnicy szyjnej za po¬ moca aparatu Stathan Druck Wandler P23Pb i re¬ jestrowano na poligrafie Grassa. Nizej podana ta¬ blica I zawiera znalezione wartosci: 4**-1* ; Substancja A A r~*V B r b - Dawka dozylna mg/kg 0,05 0,1 0,5 1,0 Tablica I Spadek cisnienia mm Hg skurczowe -27 -33 1 -32 -36 rozkurczowe /-31 ' /-34 /-36 /-40 Czas dzialania w minutach 53 47 40 Ostra toksycznosc substancji badanych oznacza¬ no na ^myszach (czas obserwacji: 14 dni) po poda¬ niu doustnym. LD50 obliczano jako procent zwie¬ rzat, które padly po róznych dawkach w czasie obserwacji (J. Pharmacol. exper. Therap. 96, 99 (1949): Tablica II Substancja A 1 B LD50 (mg/kg per os 850 775 Do farmaceutycznego stosowania przygotowuje sie ze zwiazków o wzorze 1, ewentualnie w pola¬ czeniu z innymi substancjami czynnymi, zwykle formy farmaceutyczne takie jak: tabletki, drazetki, proszek, zawiesiny, roztwory albo czopki. Pojedyn¬ cza dawka wynosi przy tym 20 — 300 mg, korzyst¬ nie 25—200 mg.Przyklad I. Dwuchlorowodorek l-[4,4-dwume- tylo-l,3-dwuketo-(2H,4H)-izochinoldn-2-ylo]-2-i(4-fe- nylo-piperazyn-l-ylo)-etanu 19 g 4,4-dwumetylo-izochromanodionu-l,3 i 20,5 g 2-(4-fenylo-piperazyn-l-ylo)-etyloaminy w 150 ml ksylenu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna z oddzielaczem wody przez 12 godzin. Po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik, pozosta¬ losc przenosi do eteru i wytraca sie dwuchloro¬ wodorek eterowym roztworem kwasu sdlnego.Przekrystalizowuje z etanolu. Temperatura top¬ nienia: 193—fi05°C (rozklad).Przyklad II. Chlorowodorek l-t4,4-dwumety- lo-7-chloro-l,3-dwuketo-(2H,4H)-izochinolin-2-ylo]- -2-(4-fenylo-piperazyn-l-ylo)-etainu Wytwarza sie w sposób analogiczny do przykladu I, wychodzac z 7-chloro-4,4-dwumetylo-izoclhroma- nodionu-1,3 i 2-j(4-fenylo-piperazyn-l-ylo)-etylo- aminy. Przekrystalizowany z izopropanolu posiada temperature topnienia: 231^232°C. 39 40 49 00 19 60 65 Przyklad III. Chlorowodorek l-[4,4-dwumety- lo-7-metoksy-l,3-dwuketo-(2H,4H)-izochinolin-2- -ylo]-2-(4-fenylo-piperazyn-l-ylo)-etanu Wytwarza sie w sposób analogiczny do przykladu I z 7-metoksy-4,4-dwumetylo-izochromanodionu-l,3 i 2-(4-fenylo-piperazyn-l-ylo)-etyloaminy jednak w glikolu jako rozpuszczalniku. Przekrystalizowuje sie z izopropanolu; temperatura topnienia: 215— 218°C.Przyklad IV. Chlorowodorek l-[4,4-dwume- tylo-7-fluoro-l,3-dwuketo-(2H,4H)-izochinoliin-2- -ylo]-2-{4-fenylo-piperazyn-;l-ylo]-etanu Wytwarza sie w sposób analogiczny do przykla¬ du III z 7-fluoro-4,4-dwumetylo-izochromanodionu- -1,3 i 2-(4-fenyilo-piperazyn-l-ylo)-etyloaminy. Prze¬ krystalizowuje sie z izopropanolu; temperatura topnienia: 200—203°.Przyklad V. Chlorowodorek l-[4,4-dwumety- lo-6,7-dwumetoksy-l,3-dwuketo-<2H,4H)-izochinolin- -2-ylo]-2-[4-(2-metoksyfenylo)-pipeirazyn-l-ylo]- -etanu Wytwarza sie w sposób analogiczny do przykladu I z 6,7-dwumetoksy-4,4-dwumetylo-izochromano- dionu-1,3 i 2-[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-l-yloJ- -etyloaminy. Przekrystalizowuje sie z etanolu, tem¬ peratura topnienia: 264—265°C.Przyklad VI. Dwuchlorowodorek l-[4,4-dwu- metyio-1,3-dwuketo-(2H,4H)-izochinolin-2-ylo]-3- -[4-(2-pirydylo-pdperazyn-1-ylo]-propanu Wytwarza sie w sposób analogiczny do przykla¬ du I z 4,4-dwumetylo-izochromanodionu-l,3 i 3- -[4-(2-pirydylo-piperazyn-l-ylo]-propyloaminy jako produktu wyjsciowego. Wytraca sie toluenem z ete¬ rowym roztworem kwasu solnego, krysitaliizuje z acetonu. Temperatura topnienia: 176—178°C.Przyklad VII. Dwuchlorowodorek l-[4,4^dwu- metylo-l,3-dwuketo-<2H,4H)-izochdnolin-2-ylo]-2- {4-(2-metoksyfenylo)-paperazyn-l-ylo]-etanu Wytwarza sie w sposób analogiczny do przykla¬ du I, z 4,4-dwumetylo-izochromanodionu-l,3 i 2- -f4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-l-ylo]-etyloaminy jako surowców wyjsciowych. Dwuchlorowodorek wytraca sie bezposrednio z eterowego roztworu/ kwasu solnego z toluenem. Temperatura topnienia: 315—B17°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek l-[4,4-dwume- tylo-7-dnetoksy-l,3-dwukeito-<2H,4H)-izochinolin-2- -ylo]-3-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloamino]-pro- 5 panu N a. 2-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloamino]-l-cy- janoetan 54,5 g 2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloami- ny rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i wkrapla w temperaturze 50°C 16,2 g akrylonitrylu rozpuszczo- 10 nego w 50 ml metanolu, po czym miesza sie je¬ szcze przez 1 godzine w temperaturze 50°C. Po zageszczeniu otrzymany w ten sposób surowy pro¬ dukt przerabia sie dalej. - b. l-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloa nopropan. Otrzymany w punkcie a surowy produkt (70,3 g) przenosi sie do 1,3 1 metanolowego roztwo¬ ru amoniaku i uwodarnia w autoklawie w tem¬ peraturze 80°C przy cisnieniu 50 atm wobec niklu . Ranney'a jako katalizatora. Temperatura wrzenia 20 =168—173°/1,0 mm Hg c. Chlorowodorek l-[4,4-dwumetylo-7-metoksy- -l,3-dwuketo-(2H,4H)-izochinolin-2-ylo]-3-;[2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etyloamino]-propanu 13,2 g 4,4-dwumetylo-7-metoksy-l,2,3,4-czterowo- K doroizochromanodionu-1,3 i 14,3 g l-{2-(3,4-dwume- toksyfenylo)-etyloamino]-3-aminopropanu w 250 ml toluenu utrzymuje sie we wrzeniu przez 5 go¬ dzin z oddzielaczem wody. Po schlodzeniu wytraca sie chlorowodorek eterowym roztworem kwasu solnego. Oleisty produkt przekrystalizowuje sie z etanolu. Temperatura topnienia: 191—193°C.Przyklad IX. Chlorowodorek l-(4,4-dwume- tylo-6,7-dwumetoksy-l,3-dwuketo-<2H,4H)-izoc'hino- lin-2-ylo]-3-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloamino]- -propanu.Wytwarza sie w sposób analogiczny do przykla¬ du VIII z 4,4-dwumetylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- -czterowodoro-izochromanodionu-1,3 i l-,[2-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-etyloamino]-3-aminopropanu, jako surowców wyjsciowych. Przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Temperatura topnienia: 98— 101°C.Przykla.d X. Chlorowodorek l-[4,4-dwumety- lo-6,7-dwumetbk«y-l,3-dwuketo-(2H,4H)-izochino- lin-2-ylo]-3-[metylo-2-<3,4-dwumetoksyfenylo)-ety- tt loamino]-propanu Wytwarza sie w sposób analogiczny do przykla¬ du VIII z 4,4-dwumetylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- -czterowodo,ro-izochromanodionu-l,3 i l-[N-metylo- -2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloamino]-3-amino- M propanu. Temperatura topnienia: 167^168°C.Przyklad XI. Chlorowodorek l-{4,4-dwume- tylo-7-metylomerkapto-l,3-dwuketo-;(2H,4H)-izo- chinolin-2-ylo]-3-t2-,(3,4-dwumetoksyfenylo)-etylo- amino]-propanu 55 Wytwarza sie w sposób analogiczny do przykla¬ du VIII z 4,4-dwumetylo-7-metyilomerka!pto-l,2,3,4- -czterowodoro-izochromadionu-1,3 1 l-[2-(3,4-dwu- metoksyfenylo)-etyloamino]-3-aminopropanu, jako surowców wyjsciowych. Przekrystalizowuje sie z °° t etanolu. Temperatura topnienia 133—135°C.Przyklad XII. Chlorowodorek l-[4,4-dwume- tylo-7-chloro-l,3-dwuketo-(2H,4H)9-i)ZOchinolin-2- -ylo]-3-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloamiino]-pro- panu.Wytwarza sie w sposób analogiczny do przykla¬ du VIII z 4,4-dwumetylo-7-chloro^r,2,3,4-czterowo- doro-izochromanodionu-1,3 i l-(2-(3,4-dwumetoksy- fenylo)-etyloamino]-3-aminopropanu jako surow¬ ców wyjsciowych. Przekrystadizowuje sie z etano¬ lu. Temperatura topnienia: 222—226°C.Przyklad XIII. Chlorowodorek l-[4,4-dwume- tyio-l,3-dwuketo-(2H,4H)-izochinolin-2-ylo]-3-[2- (3,4-dwumetoksy-fenylo)-etyloamino]-propanu 2,1 g kwasu 2-metylo-2-(2-karboksy-p-fenylo)- -propionowego i 2,4 g l-[2-(3,4-dwumetoksy-fenylo)- -etyloamino]-3-amino-propanu ogrzewa sie w 20 ml glikolu przez 3 godziny do temperatury 180°C. Po oziebieniu rozciencza sie woda, ekstrahuje 3 razy chloroformem, polaczone fazy chloroformowe suszy nad siarczanem sodowym, saczy i zateza.Olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci izopropanolu i chlorowodorek wytraca izopropanolowym roztworem kwasu sol¬ nego. Temperatura topnienia po przekrystalizowa- niu z izopropanolu wynosi 162—'165°^. PL PL PL PL PL PL PL PL