PL90384B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia oksymów lub hydrazonów tetainy i jej analo¬ gów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa, wzglednie ugrupowanfe o wzorze 2, gdzie R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, a X oznacza grupe acylowa lub alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe acylowa, korzystnie a-aminoacylowa lub acy- loaminoacylowa, zas Z oznacza reszte hydroksylo- aminowa lub hydrazynowa wzglednie ich alkilowe, arylowe lub .aralkilowe pochodne.Antybiotyk tetaina bedacy mieszanina dwóch izo-, merycznych substancji tetainy A i B wytwarzany przez szczep ft Bacillus pumilus, wykazuje szereg interesujacych wlasnosci biologicznych. Cechuje sie bardzo duza aktywnoscia przeciwdrobnoustrojowa, obejmujac zakresem swego dzialania liczne bak¬ terie grammdodatnie i grammujemne, jak tez i szereg innych mikroorganizmów.Szczególnie cenna cecha tetainy jest niska tok¬ sycznosc dla organizmów zwierzecych, wynikajaca z mechanizmu jej dzialania, który polega na ha¬ mowaniu syntezy mureiny sciany komórkowej drobnoustroju poprzez zahamowanie inkorporacji pierwszego aminokwasu — alaniny do reszty kwasu N-acetylomuraminowego. Dotychczas nie sa znane antybiotyki, które hamuja ten proces enzymatycz¬ ny. Zbadanie nowego mechanizmu hamowania syn¬ tezy mureiny otwiera nowe mozliwosci uzyskiwa¬ nia nietoksycznych chemoterapeutyków na drodze syntezy analogów strukturalnych tetainy. Otrzyma¬ nie takich analogów jest celowe równiez i ze wzgle¬ du na to, ze sama tetaina jest podatna na dziala¬ nie szeregu enzymów, lalwo powodujacych jej u- nieczynnienie w organizmach zywych.Dotychczas nie sa znane oksymy i hydrazony tetainy i jej analogów jak równiez sposób ich o- trzymywania. logów o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa, wzglednie ugrupowanie o wzorze 2, gdzie R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, a- rylowa, aralkilowa, a X oznacza grupe acylowa lub alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe a- cylowa, korzystnie a-aminoacylowa lub acyloami- noacylowa, zas Z oznacza reszte hydroksyloamino- wa, wzglednie jej alkilowe, arylowe luib aralkilo¬ we pochodne wedlug wynalazku charakteryzuje sie tyim, ze na tetaine lub jej analogi o wzorze 3, w którym R1, R2 i Rs maja podane wyzej znaczenie dziala sie hydroksyloamina lub jej alkilowymi, ary- lowymi lub aralkilowymi pochodnymi.Sposób otrzymywania hydrazonów tetainy i jej analogów o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa, wzglednie ugrupowanie o wzorze 2, gdzie R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, a X oznacza grupe acylowa lub alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe acy¬ lowa, korzystnie a-aminoacylowa lub acyloamino- acylotya, zas Z oznacza reszte hydrazynowa wzgled-90 384 3 nie jej alkilowe, arylowe lub aralkilowe pochodne, wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze na tetaine lub jej analogi o wzorze 3, w którym R1, R2, R* maja podane wyzej znaczenie dziala sie hy¬ drazyna lub jej alkilowymi, aryIowymi lub aralki¬ lowymi' pochodnymi.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc uzyskania zwiazków o zwiekszonej trwalosci, przy czym stwierdzono," ze chemiczne modyfikacje cza¬ steczki tetainy i jej analogów nie powoduja zani¬ ku aktywnosci antybiotycznej.Sposób-wedlug wynalazku ilustruja.podane nizej przyklady.Przyklad I. 62 mg <0,75 mola) chlorowodor¬ ku O-metylohydroksyloaminy rozpuszcza sie w 10 ml alkoholu etylowego i zobojetnia stalym kwas¬ nym weglanem potasowym do momentu zakoncze¬ nia wydzielania sie dwutlenku wegla. Alkoholowy roztwór metoksyaminy odsacza sie od soli i do¬ daje sie wodnego roztworu zawierajacego 135 mg tetainy w 20 ml wody. Mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie w temperaturze pokojowej przez okres 8 godzin. Po tym czasie rozpuszczalniki odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem, a sucha po¬ zostalosc rozpuszcza w alkoholu metylowym i wy¬ traca eterem etylowym. Wytracony osad odwiro¬ wuje sie, przemywa eterem etylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 115 mg 0-metylooksymu tetainy.Przyklad II. Do 10 mg dezalanylotetainy rozpuszczonej w 3 ml wody dodaje sie roztwór za¬ wierajacy 8 mg fenylohydrazyny w 5 ml alkoholu etylowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie 24 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem oczyszcza sie surowy produkt analo¬ gicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 11 mg fenylohydrazonu dezalanylotetainy. x Przyslad III. Do 50 mg tetainy A rozpuszczo¬ nej w 10 ml wody dodaje sie 0,0(13 ml 80*/o wo- dzianu hydrazyny i pozostawia w temperaturze po¬ kojowej przez 1 dobe. Nastepnie po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem o- czyszcza sie-surowy hydrazon tetainy A analo¬ gicznie jak w przykladzie I. Wydajnosc 38 mg.Przyklad IV. Do 10 mg estru piwalkiloksy- metylowego dezalanylotetainy B, rozpuszczonego w 4 ml acetonu dodaje sie 2,5 mg 0-metylohydroksy¬ loaminy w 4 ml alkoholu etylowego i pozostawia w temperaturze pokojowej przez l dobe. Nastep¬ nie po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniej¬ szonym cisnieniem oczyszcza sie otrzymany surowy ester piwalkiloksymetylowy 0-metylooksymu deza¬ lanylotetainy iB na kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym w ukladzie oc¬ tan etylu : metanol: woda 5:1:1. Wydajnosc 5 mg.Przyklad V. Do 10 mg estru metoksymetylo- wego tetainy B, rozpuszczonego w 4 ml acetonu dodaje sie 2 mg 0-metylohydroksyloaminy w 4 ml alkoholu etylowego. Mieszanine reakcyjna pozosta¬ lo 45 50 55 wia sie w temperaturze pokojowej przez 1 dobe, a nastepnie wyodrebnia sie otrzymany ester meto- ksymetylowy 0-metylooksymu tetainy B jak w przykladzie IV. Wydajnosc 6 mg.Tym samym sposobem otrzymano szereg dalszych oksymów i nydrazonów dezalanylotetainy i jej po¬ chodnych, zestawionych w ponizszej tabeli: Lp. 1 2 3 4 6 7 . 8 Oksymy i hydrazony dezala¬ nylotetainy i jej pochodnych O-metylooksym dezalanyloteta¬ iny 0-etylooksym tetainy 0-propylooksyim tetadny Onbenzylooksym tetainy Oksym dezalanylotetainy Hydrazon dezalanylotetainy O-metylooksym L-fenyloalanylo- tetainy Ester acetoksymetylowy 0-mety- looksymu fenyloalanylodezala- nylotetainy Sposób otrzymy¬ wania I I I I I r I IV Wszystkie otrzymane substancje badano przy po¬ mocy chromatografii cienkowarstwowej oraz bio- chromatografii.* Potwierdzenie ich identycznosci stanowily widma masowe z zastosowaniem tech¬ niki „field desorption". PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposóib otrzymywania oksymów tetainy i jej a- nalogów o wzorze l, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa, wzglednie ugrupowanie o wzorze 2, gdzie R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, aryIowa, aralkilowa, a X oznacza grupe acylowa lub alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe acy¬ lowa, korzystnie a-aminoacylowa lub acyloamino- acylowa, zas Z oznacza reszte hydroksyloaminowa, wzglednie jej alkilowe, arylowe lub aralkilowe po¬ chodne, znamienny tym, ze na tetaine lub jej ana¬ logi o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 maja po¬ dane wyzej znaczenie, dziala sie hydroksyloamina lub jej alkilowymi, aryIowymi lub aralkilowymi po¬ chodnymi.
2. 2. Sposób otrzymywania hydrazonów tetainy i jcjj analogów o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa, wzglednie ugrupowanie o wzorze z, gdzie R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, a X oznacza grupe acylowa, lub alkilowa, R2 oznacza grupe acylowa, korzystnie a-aminoacylowa lub acyloaminoacylowa, zas Z o- znacza reszte hydrazynowa wzglednie jej alkilowe, arylowe lub aralkilowe pochodne, znamienny tym, ze na tetaine lub jej analogi o wzorze 3, w któ¬ rym R1, R2, R3 maja podane wyzej znaczenie, dzia¬ la sie hydrazyna lub jej alkilowymi, arylowymi lub aralkilowymi pochodnymi.90 384 R-HN-CH-COR1 wzór 1 -0-CHR3-0X wzór 2 CH2 R-HN-CH-COR' wzór 3 PL