Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych diazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym B^ oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla lub grupy hydroksyalkilowe o 2—6 atomach wegla, lub grupy aralkilowe o 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R2 i R3 moga byc ze soba zwia¬ zane w polozeniu — p lub — y takze bezposrednio albo poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkiloiminowa lub hydroksyalkilioiminowa zawierajaca najwyzej 4 atomy wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe zawierajaca lacznie najwy¬ zej 10 atomów wegla, a pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami alkilowymi lub alkoksy- lowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluoro- metylowymi lub mitrowymi, oraz 5-tlenków zwiaz¬ ków o wzorze 1 lub soli addycyjnych zwiazków o wzorze i z nieorganicznymi i organicznymi kwa¬ sami.W zwiazkach o wzorze 1 podstawnik ^ jako rodnik alkilowy oznacza na przyklad rodnik etylo¬ wy lub propylowy, a zwlaszcza metylowy. Pod¬ stawniki R2 i R3 jako rodniki alkilowe o 1—6 ato¬ mach wegla oznaczaja na przyklad rodnik propy¬ lowy, izopropylowy, butylowy, izóbutylowy, pen- tylowy, izopentylowy lub heksylowy, a korzystnie metylowy lub etylowy, jako grupy hydroksyalkilo¬ we o 2—6 atomach wegla oznaczaja ma przyklad 30 grupe 2-hydroksypropylowa, 3-hydroksypropylowa, 2-hydroksybutylowa, 3-hydiroks.ybutylowa, 2-hyd- roksy-1-metylopropylowa, 2-hydroksypentyIowa, 2- hydroksyheksylowa, a zwlaszcza 2-hydroksyetyIowa, a jako rodniki aralkilowe zawierajace najwyzej 7—9 atomów (wegla oznaczaja na przyklad rodnik benzylowy, fenyloetylowy, a-, o-, m lub p-metylo- benzylowy, 3-fenylopropylowy lub a-metylofenylo- wy. Z wyjatkiem nizszych grup alkilowych wyzej wymienione grupy wystepuja korzystnie tylko jako R2, to znaczy tylko raz, przy czym R3 oznacza wówczas atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy.Zwiazane ze soba rodniki alkilowe R2 i R3 wraz z wiazacym je atomem azotu, to 'znaczy ugrupowa¬ nie NR2R3, moga stanowic grupy takie jak grupa 1-pirolidynylowa, piperydymowa, szesciowodoro- 1H- azepin-1-ylowa, motrfolinowa, 1-piperazynyIowa lub szesciowodoro-lH-l,4-diazepin-l-ylowa. Dwie ostat¬ nie grupy moga byc podsitawione w polozeniu-4, to jest w grupie iminowej, na przyklad (grupa metylo¬ wa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa izolbutylowa, 2-hydroksyetylowa, 2-hydLroksypropy- lowa, 3-hydroksypropylowa luzb 3-hydroksybutylo- wa, a wszystkie inne wyzej wymienione pierscienie moga byc jeszcze podstawione przy atomach wegla rodnikami etylowymi, profilowymi lub zwlaszcza metylowymi.Jako przyklady podstawionych przy weglu rod¬ nikami alkilowymi lub podstawionych przy weglu i azocie grup NR2R3 wymienia sie grupy takie, jak 89 20489 204 grupa 2,5-dwumetylo-l-pirolidynylowa, 2-metyio, 3- metylo- i 4-metylo-piperydynowa, 2,6-dwumetylopi- perydynowa , 2,4,6-trójxnetylo-pipe'rydynowa, 2,2,6,6- czterometylopiperydynowa, 2,5-dwumetylo-1-pipera- zynylowa, 2,4,5-trójmetylo-1-piperazynyIowa, 2,4,6- 5 trójmetylo-1-piperazynyIowa i 3,4,5-trójmetylo-1 -pi¬ perazynyIowa.Podstawnikaimi pierscieni A i B jako atomy chlo¬ rowców moga byc aitomy fluoru, chloru lub bromu, a jako grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1—6 ato- 10 mach wegla moga wystepowac grupy takie jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, bu¬ tyIowa, izobutylowa, Ill-rzed.-biutylowa, pentylowa, izopentylowa, 2,2-dwumetylopropyIowa, heksylowa, izoheksylowa oraz grupa metcksylowa, etoksylowa, 15 propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, izo- butoksylowa, pentylolksylowa, izopentyloksylowa, 2,2-dwumertylopropoksyIowa, heksyloksylowa lub izoheksyloksylowa. Podstawnikiem pierscienia A jest korzystnie fluor, brom, grupa trójfluoromety- 20 Iowa, a zwlaszcza chlor lub grupa nitrowa. Pod¬ stawnik taki znajduje sie korzystnie w polozeniu-8.Pierscien B jest korzystnie niepodstawiony lub pod¬ stawiony fluorem, chlorem, bromem, grupa trój¬ fluorometyIowa lub nitrowa w dowolnym polozeniu, 25 zwlaszcza jednak fluorem lub chlorem w poloze¬ niu orto.Zwiazki o wzorze 1, ich 5-tlenki i odpowiednie sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i or¬ ganicznymi maja wartosciowe wlasciwosci farma- 30 kologiczne. Dzialaja tlumiaco na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza wykazuja dzialanie przeciw - kurczowe, przeciw agresji i czynnosc wzmagajaca dzialanie narkozy oraz hamuja odruchy somatycz¬ ne. Dzialanie przeciwkurczowe mozna stwierdzic 35 na przyklad w próbie kurczu pentetrazolowego u myszy w dawkach od okolo 1,0 mg!kg per os. i w próbie kurczu strychninowego u myszy w daw¬ kach od okolo 1,0 mg/kg per o,s. W porów¬ naniu z wybitnym dzialaniem farmakologicz- 40 nym, toksycznosc zwiazków o wzorze 1 jest nie¬ wielka. W próbach obserwacji na róznych zwie¬ rzetach doswiadczalnych stwierdza sie dzialanie uspokajajace bez lub tylko z niewielkim zmniej¬ szeniem reakcji na bodzce zewnetrzne. Wlasci- 45 wosci tlumiace osrodkowy uklad nerwowy, zwlasz¬ cza wlasciwosci przeciwkurczowe oraz dalsze zakre¬ sy dzialania stwierdzone za pomoca wybranych do¬ swiadczen (np. W. Theobald i H. A. Kunz, Arznei- mittelforsch. 13, 122 (1963) oraz W. Theobald i in- 50 ni, Arzneirnittelforsch. 17, 561 (1967)) predysponuja zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich 5-tlenki oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami nieorganicznymi i organicznymi jako sub¬ stancje czynne dla srodków uspokajajacych (Psy- 55 chosedativa), srodków rozluzniajacych miesnie i srodków przeciwskurczowych, które mozna stoso¬ wac na przyklad do leczenia stanów podniecenia i oapiecia loraz do leczenia epilepsji. 60 Szczególnie znaczenie maja zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru i/lub nizsze grupy alkilowe albo wraz z laczacym je atomem azotu oznaczaja grupe 1-pirolidynylowa, 65 piperydymowa lub 4-metylo-l-poperazynylowa, pierscien A jest niepodstawiony lub podstawiony atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupa nitrowa lub trójfluorometyIowa, a pierscien B jest niepodstawiony lub podstawiony jednym z pod¬ stawników wymienionych dla pierscienia A, przy czym korzystnie jeden z pierscieni A i B zawiera jeden z wymienionych podstawników. Sposród tej grupy szczególnie wartosciowe sa zwiazki zawie¬ rajace jeden z wyzej wymienionych podstawników, zwlaszcza grupe trójfluorometyIowa, a przede wszystkim chlor lub grupe nitrowa w pierscieniu A w polozeniu 3 oraz zwiazki z niepodstawioinym lub z podstawionym w polozeniu orto fluorem lub chlorem pierscieniem B, a zwlaszcza zwiazki, które lacza wymienione cechy podstawienia dla pierscieni A i B, a zarazem zawieraja atom wodoru jako RA i grupy etylowe lub korzystnie atom wodoru i/lub rodniki metylowe jako R2 i R3, takie jak 6-fenylo- - 8-chloro-4H-s-triazolo/1,5-a(-)1,4/-benzodiazepino- -2-karbonamid, N,N-dwumetylo- i N,N-dwuetylo- -6-fenylo-8-chloro-4H-triazolo{l,5-a) (l,4)benzodiaze- pimo-2-karbonamid i odpowiednie zwiazki zawie¬ rajace zamiast grupy 6-fenylowej grupe 6-(o-flu- orofenylowa) i 6-(o-chlorofenylowa), takie jak 6-(o- -fluorofenylo)-8-chloro-4H-^s-triazolo(l,5-a) (l,4)ben- zodiazepino-2-karbonamid, N,N-dwumetylo-6-(o-flu- orofenylo)-8-chloro-4H-;s-triazolo(l,5-a(-)l,4)benzo- diazepino-2-karbonacmid, N-metylo-, N-etylo- i N,N-dwuetylo-6-(o-fluorofenylo)-8-chiloro-4H-s- -triazolo (1,5-a) (l,4)bezodiazepLno-2-karbonamid, 6- -(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (1,4- -benzodiazepino-2-karbonaimid, N-metylo-, N,N- -dwumetylo- i N,N-dwuetylo-6-(o-chlorofenylo)-8- -ehloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)benzodiazepino-2- -karbonamid oraz N,N-dwuimetylo-6-fenylo-8-nitro- - 4H-s-triazolo( 1,5-a) (l,4)benzodiazepino- 2-karbona- mid i N,Ndwumetylo-6-fenylo-8-(trójfluorometylo)- -4H-triazolo (l,5-a)(l,4)benzodiazepino-2-karbona- mid.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, ich 5-tlenków oraz soli addycyjnych z kwa¬ sami, polega wedlug wynalazku na tym, ze kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B moga byc podstawione tak, jak to podano dla wzo¬ ru 1, lub reaktywna pochodna funkcyjna takiego kwasu lub 5-tlenku takiego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, albo z reaktywna pochodna funkcyjna tego zwiazku, po czym otrzymany produkt reakcji ewentualnie utle¬ nia sie do 5-tlenku lub ewentualnie przeprowadza wT sól addycyjna z kwasem nieorganiicznym lub or¬ ganicznym.Reakcje te prowadzi sie na przyklad tak, ze kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3 w obec¬ nosci barbodwuirnidu, takiego jak dwucykloheksy- lokarbodwuimid, w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w czterowodorofuranie. Nizsze estry alki¬ lowe, takie jak ester metylowy lub ester etylowy kwasów o ogólnym wzorze 2 mozna poddawac re¬ akcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3 do odpo-89 204 6 wiednich amidów o ogólnym wzorze 1 na zimno lub stosujac ogrzewanie oraz ewentualnie w na¬ czyniu zamknietym. Mozna równiez amidy o ogól¬ nym wzorze 1 przeprowadzac w inne amidy o ogól¬ nym wzorze 1 droga ogrzewania, ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3.Jako dalsze reaktywne pochodne funkcyjne kwa¬ sów kairboksylowy o ogólnym wzorze 2 stosuje sie halogenki, zwlaszcza chlorki, oraz bezwodniki, zwlaszcza bezwodniki mieszane z pólestrami kwasu weglowego. Te pochodne funkcyjne poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 korzyst¬ nie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przy¬ klad mocnej trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak trójetyloatmina, N-etylo-dwuizopropylo- amina, pirydyna lub s-kolidyna, która stosowana w nadmiarze moze sluzyc równiez jako srodowisko reakcyjne, albo w obecnosci nadmiaru zwiazku o ogólnym wzorze 3 w nieobecnosci lub w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dioksan, czterowodorofuran, benzen lub dwu- metyloformamid. Jako dalsze pochodne kwasów kairboksylowyeh o ogólnym wzorze 2 wymienia sie na przyklad estry p-initrofenylowe i estry cyjano- metylowe, które poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3 w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie stosujac ogrzewanie. W analogicznych warunkach poddaje sie 1-imidazolidy kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2 re¬ akcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3.Reaktywnymi pochodnymi funkcyjnymi zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 3, 'które mozna bezposred¬ nio poddawac reakcji z kwasami o ogólnym wzo¬ rze 2, sa izocyjaniany i izotiocyjaniany zwiazków o ogólnym wzorze 3 z atomem wodoru jako R3.Zwiazki te ogrzewa sie z kwasami o ogólnym wzo¬ rze 2, az do wydzielenia równomolowej ilosci dwu¬ tlenku wegla lub tlenosiarczanu wegla. Reakcje z izocyjanianami i izotiocyjanianami mozna prowa¬ dzic w nieobecnosci lub w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego o wystarczajaco wy¬ sokiej temperaturze wrzenia lub zakresie tempe¬ ratur wrzenia. Dalszymi (reaktywnymi pochodnymi funkcyjnymi zwiazków o ogólnym wzorze 3 z ato¬ mem wodoru jako R3 sa ponadto na przyklad po¬ chodne N-trójnietylosylilowe, otrzymywane przez reakcje tych aimin z chlorkiem trójmetylosylilowym w Obojetnym (bezwodnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, które poddaje sie reakcji z reaktywnymi po¬ chodnymi funkcyjnymi kwasów o ogólnym wzorze 2 w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, o- trzyimujac N-trójmetylosylilowe pochodne amidów o ogólnym wzorze 1, z których przez rozklad wo¬ da lub nizszymi alkanolami wytwarza sie zadane amidy.Jako pochodne funkcyjne zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym zarówno R2 jak i R3 nie ozna¬ czaja atomu wodoru, stosuje sie' na przyklad ich pochodne N-chlorokarfoonylowe i poddaje reakcji z solami, ma przyklad solami metalu alkalicznego* kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2 w obecnosci lub w nieobecnosci obojetnego rozpusz¬ czalnika organicznego, ogrzewajac mieszanine reak¬ cyjna az do wydzielenia równomolowej ilosci dwu¬ tlenku wegla z utworzonego na wstepie bezwod¬ nika kwasu karboksylowego — kwasu karbamino- wego. Równiez od zwiazków o ogólnym wzorze 3 o podstawnikach R2 i R3 nie oznaczajacych atomu wodoru wywodza sie amidy momoestrów alkilowych kwasu siarkowego i amidy dwuestrów o-fenyleno- wych kwasu fosforawego, które! w reakcji z kwa¬ sami karboksylowymi o ogólnym wzorze 2 w orga¬ nicznym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, diok¬ san lub dwumetyloformamid lub benzen, daja za¬ dane amidy o ogólnym wzorze 1.Sposób wytwarzania kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2 i ich reaktywnych, pochodnych funkcyjnych bedzie omówiony nizej. Wiekszosc zwiazków o ogólnym wzorze 3 oraz ich pochodne funkcyjne jest znana, a inne mozna wytwarzac analogicznie jak znane zwiazki.Jako srodki utleniajace, przeznaczone do utlenia¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym 1 do ich 5-tlen¬ ków, stosuje sie korzystnie^ nadtlenek wodoru lub nadkwasy w temperaturze okolo 0—70°C. Jako nad- kwasy stosuje sie na przyklad kwas nadoctowy lub kwasy nadbenzoesowe, takie jak 'kwas nadbenzoeso-; wy lub zwlaszcza kwas m-chloro-nadbenzoesow/.Srodki utleniajace stosuje sie korzystnie w roz¬ puszczalniku, na przyklad kwas nadoctowy w kwasie octowym i kwas nadbenzoesowy w chlorow- coweglowodorach, takich jak chlorek metylanu lub chloiroform.Sposób wytwarzania soli addycyjnych z kwasami omówiony jest nizej. Stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku jafko substancje wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie na przyklad nastepujaco: Jako substraty stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym pierscienie A i B moga byc podstawione jak to podano dla wzoru 1. Zwiazki takie sa opisane w literaturze, na przyklad 2-ami- no-5-ehlorobenzofenon (F. D. Chattaway, J. Chem.Soc. 85, 344 (1904)). 2-amino-2',5-dwuchkroacetofe- non (L. H. Sterinbach i inni, J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)), oraz 2-amino-5-chloro-2/-fluorobenzofenoin i inne i(L. H. Sternlbach i inni. J. Org. Chem. 27, 3781—3788 (1962). Zwiazki o ogólnym wzorze 4 dwuazuje sie i nastepnie otrzymane ^sole dwuazo- niowe sprzega z estrami dwuetylowymi kwasu (2- -chloroalkanoamido)-malonowego, w których grupa chloroalkainoamidowa zawiera najwyzej 5 atomów wegla, takimi jak ester dwuetylowy kwasu (2-chlo- roacetamido)-malonowegio (Ajay Kumar Bose, J.Indian Chem. Soc. 31, 108—110 (1954)), otrzymujac odpowiednie estry dwuetylowe kwasu (2-chloroal- kaooamido(-)2-!benzoilofenyloazo)-malonowego. Na¬ stepnie produkty sprzegania przeprowadza sie dro¬ ga kolejnego dzialania wodorotlenku sodowego i kwasu solnego w zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym B^ ma znaczenie wyzej podane, a pierscie¬ nie A i B moga byc ^podstawione jak podano przy omawianiu wzoru 1.Zwiazki te, korzystnie po obróbce wstepnej za pomoca jodku potasu poddaje sie reakcji z wodnym roztworem amoniaku lub z szesciometylenoczteroa- mina, przy czym atom chloru lub atom jodu zostaje 40 45 50 55 6089 204 8 zastapiony grupa aminowa ^ równoczesnie naste¬ puje polaczona z odszczepienieim wody reakcja zam¬ kniecia pierscienia do kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2. Mozna równiez zwiazki o ogól¬ nym wzorze 5 najpierw, po wstepnej obróbce jod¬ kiem potasu, poddawac reakcji z azydkiem sodo¬ wym do zwiazków o ogólnym wzorze 6, w którym Bi ma znaczenie wyzej podane, a pierscienie A i B moga byc podstawione jak to podano przy oma¬ wianiu wzoru 1. Zwiazki o ogólnym wzorze 6 cy- klizuje sie nastepnie za pomoca trójfenylofosfiny z wydzielaniem azotu, przy czym otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 2.Kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 2 zawie¬ rajace atom chlorowca jako podstawnik pierscienia B lub ich nizsze estry alkilowe otrzymuje sie ko¬ rzystnie przez dzialaihie wodorotlenkiem sodu na wyzej wymienione esitry dwuetylowe kwasu (2-chlo- roalkanoamido(-) 2-ibenzoilo-fenyloazo)-malonowego, w których grupa benzoilowa lub fenylowa moze zawierac podstawniki podane dla pierscieni B lub A, w lagodnych warunkach, to jest stosujac naj¬ wyzej podwójna molarna ilosc wodorotlenku sodo¬ wego w silnie rozcienczonym roztworze wodno-or- ganicznym w temperaturze okolo 10°C do tempe¬ ratury pokojowej, przy czym przed dalsza prze¬ róbka [mieszanine reakcyjna zobojetnia sie. W ten sposób zamiast kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 5 otrzymuje sie ich estry etylowe o ogól¬ nym wzorze 5a, a wktórym B^ ma znaczenie wyzej podane, a pierscienie A i B moga byc podstawione jak to podano przy omawianiu wzoru 1.Estry etylowe o ogólnym wzorze 5a mozna tak, jak odpowiednie kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 5, przez reakcje zamkniecia pierscienia, na przyklad przez reakcje z amoniakiem lub korzyst¬ nie z szescioimetylenoczteroamina, przeprowadzac w estry etylowe kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2, a te albo hydirolizuje sie do wolnych kwasów karboksylowych, albo bezposrednio stosuje jako substancje wyjsciowe w sposobie wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Ponadto wyzej wymienione estry dwuetylowe kwasu (2-chloroalikanoajmido<-)2-benz(Oilo-fenyloazo)- -malonowego, w których grupa benzoilowa lub fe¬ nylowa 'moze zawierac podstawniki podane dla pierscieni A lub B, mozna poddawac równiez reakcji z amoniakiem w roztworze wodno-organicz¬ nym, na przyklad w mieszaninie stezonego wodne¬ go roztworu amoniaku i dwiumetyloformamidu. W lagodnych warunkach i przy nizszym stezeniu a- moniaku mozna otrzymac ester etylowy odpowied¬ niego zwiazku o ogólnym wzorze 5, lecz mozna równiez tak dobrac warunki reakcji, ze in situ takze alifatycznie zwiazany atom chloru reaguje z amoniakiem i nastepuje drugie zamkniecie piers¬ cienia do estru etylowego odpowiedniego kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2. Przy przedlu¬ zeniu czasu reakcji i/lub stosowaniu wyzszego ste¬ zenia amoniaku oraz ewentualnie podwyzszeniu temperatury moze ewentualnie nastapic równiez amonoliza estru kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 2 otrzymanego w (reakcji zamkniecia piers¬ cienia, do N-niepodstawionych amidów o ogólnym wzorze 1 sposobem wytwarzania tych zwiazków wedlug wynalazku.W wyzej omówionych reakcjach zamiast estrów dwuetylowych kwasów (2-chloroalkanoamido(-)2- benzoilo-fenyloazo)-malonowego mozna równiez sto¬ sowac inne nizsze estry dwualkilowe, na przyklad ester dwumetylowy, zwlaszcza w ostatnim Warian¬ cie z nastepujaca in situ amonoliza. Mozna równiez, zwlaszcza w wariancie tworzenia pierscienia tria- zolowego i nastepujacego in situ zamkniecia piers¬ cienia w celu wytworzenia pierscienia diazepiny za pomoca roztworu amoniaku, zamiast zwiazków 2-chloroalkanoamidowych stosowac zwiazki 2-bro- moalkanoaimidowe.Z kwasów karboksylowych o og:lnym wzorze 2 ewentualnie wytwarza sie reaktywne pochodne funkcyjne w znany sposób. Tak na przyklad przez dzialanie nadmiaru chlorku tionylu w jego tem¬ peraturze wrzenia i przez usuniecie nadmiaru chlorku tionylu pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ muje sie chlorki kwasów karboksylowych o ogól¬ nym wzorze 2, najczesciej w mieszaninie z ich chlorowodorkami. Mieszaniny te korzystnie podda¬ je sie bezposrednio reakcji z nadmiarem zwiazków o ogólnym wzorze 3 podwyzszonym odpowiednio do obecnego chlorowodorku. Nizsze estry alkilowe kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2 o- trzymuje sie na przyklad przez gotowanie kwasów karboksylowych w nasyconych chlorowodorem niz¬ szych alkanolach pozadanych jako skladniki eteru.Dalej otrzymuje sie na przyklad mieszane bez¬ wodniki z kwasami alkoksymrówkowymi przez re¬ akcje kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2 z nizszymi estrami alkilowymi kwasu chloromrów- kowego na zimno w obecnosci srodka- wiazacego kwas, takiego jak trójetyloamina, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran. 40 W celu otrzymania 1-imidazolidów kwasów kar¬ boksylowych o ogólnym wzorze 2 dziala sie na przyklad tymi ostatnimi w temperaturze pokojo¬ wej lub lekko podwyzszonej na 1,1-karbonylodwui- midazol az do ukonczenia wydzielania sie dwu- 45 tlenku wegla. Ester p-nitrofenyIowy otrzymuje sie na przyklad przez reakcje kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2 z p-nitrofenolem w obecnosci N^N^dwucykloheksylo-karbodwuimidu w obojet¬ nym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, 50 na zimno.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku przeprowadza sie ewen¬ tualnie w znany sposób w sole addycyjne z kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako kwa¬ sy stosuje sie na przyklad kwas cholorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, nadchloro¬ wy, metanosulfonowy, etanosulfonowy lub cytry¬ nowy, korzystnie *w obecnosci rozpuszczalnika, ta- ^ kiego jak aceton, metanol, etanol, eter lub ich mieszaniny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich 5-tlenki oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami podaje sie korzystnie doust- w nie lub doodbytniczo. Dawka dzienna dla cieplo-89 204 krwistych wynosi 0,01—2 mg/kg. Korzystne po¬ stacie jednostkowe, takie jak drazetki, tabletki lub czopki, zawieraja korzystnie 0,5—25 mg substancji czynnej, czyli zwiazku o ogólnym wzorze 1, jego -tlenku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Preparaty te wytwa¬ rza sie zostawiajac substancje czynna ze stalym sproszkowanym nosnikiem, takim jak laktoza, sa¬ charoza, sorbit, mannit, skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopek- tyna, nastepnie sproszkowany blaszaniec lub sprosz¬ kowana pulpa cytrusowa, pochodne celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków zwiek¬ szajacych- poslizg, takich jak stearynian magnezu lub wapnia lub glikole polietylenowe i otrzymujac tabletki lub jadra drazetek. Te ostatnie powleka sie na przyklad stezonymi roztworami cukru, za¬ wierajacymi ewentualnie dodatkowo na przyklad gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo lakierem rozpuszczonym w lotnym organicznym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.Do powlok tych mozna dodawac barwniki, na przyklad do oznaczania róznych dawek substancji czynnej. * Innymi przykladami postaci dawek jednostko¬ wych sa twarde kapsulki zelatynowe oraz miekkie zamykane kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, ta¬ kiego jak gliceryna. Pierwsze z nich zawieraja sub¬ stancje czynna korzystnie w postaci granulatu w mieszaninie ze srodkami zwiekszajacymi poslizg, takimi jak talk lub stearynian magnezu, oraz ewentualnie ze stabilizatorami, takimi jak pirosiar- czyn sodowy lub kwas askorbinowy.Przyklad I. 5,08 g (0,015 moli) kwasu 6-fe- nylo-8-chloro-4H-s-triazoloi(l,5-a) (l,4)benzodiazepi- no-2-karboksylowego utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna :z 50 ml chlorku tionylu w ciagu 1 godziny. Klapowany zólty roztwór odpa¬ rowuje sie w temperaturze 40° pod obnizonym cis¬ nieniem, a pozostalosc w celu calkowitego usunie¬ cia chlorku tionylu ponownie rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego toluenu i odparowuje. Do otrzy¬ manej surowej mieszaniny chlorku 6-fenylo-8-chlo- ro-4H-s-triazolo(l ,5) (l,4)benzodiazepino- 2-karbonylu i jego chlorowodorku wprowadzo sie.roztwór 22 g (0,3 mola) dwuetyloaminy w 100 ml absolutnego dioksanu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie mie¬ szanine odparowuje sie w temperaturze 40° pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie 250 ml chloroformu i 100 ml wody.Faze organiczna przemywa sie dwukrotnie porcja¬ mi po 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje w temperaturze 40° pod obni¬ zonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny benzen-heksan i po wysuszeniu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje N,N-dwuetylo-6- -fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (14)benzodiaze- pino-2-karbonamid o temperaturze topnienia 175—177°.W analogiczny sposób stosujac nizej podane aminy zamiast dwuetyloaminy otrzymuje sie wy¬ mienione nizej produkty koncowe: stosujac 13,5 g (0,3 mola) dwuetyloaminy otrzymuje sie N,N-dwu- 40 45 50 55 60 metylo-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (1,4) benzodiazepmo-2-karbonamid o temperaturze top¬ nienia 135—137° (z chlorku metylenu-heksanu).Stosujac 9,3 g (0,3 moli) metyloaminy otrzymuje sie N-metylio-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (1,4)benzodiazepino-2-karbonamid.Stosujac 13,5 g {0,3 moli) etyloaminy otrzymuje sie N-etylo-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)benizodiazepino-2-karbonamid.Stosujac 18 g (0,3 moli) izopropyloaminy otrzymu¬ je sie N-izopropylo-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo (i,5-a) (l,4)tanzodiazepino-2Hkarbonamid.Stosujac 21,3 g (0,3 moli) pirolidyny otrzymuje sie 1- (6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazoloi(l,5-a) (l,4)benzo- diazepin-2-ylo)-karbonylo/-pirolidyne..•¦ Stosujac 25,5 g (0,3 moli) poperydyny otrzymuje sie 1- (6-feinylo-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (1,4) benzodiazepin-2-ylo)-karbanylo/-piperydyne.Stosujac 26 g (0,3 moli) morfoliny otrzymuje sie 4- <6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo diazepin-2-ylo)-karbonylo/-morfoline.Stosujac 15 g (0,15 moli) 1-metylopiperazyny i sto¬ sujac 250 ml chlorku metylenu i 100 ml 0,1 n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego zamiast mieszaniny chloroformu i wody do rozpuszczania pozostalosci po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie 1- (6-fenylo-8-chloro-4H-s-triaziolo(l,5-a) (1,4) benzodiazepin-2-ylo)-karbonylo/-4-metylopiperazy- ne.Równiez analogicznie stosujac nizej podane, za¬ wsze odpowiadajace ilosci 0,015 moli podstawione kwasy 6-fenylo-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)benzodiaze- pino-2-kariboksylowe i 22 g (0,3 moli) dwuetyloami¬ ny lub 13,5 g (0,3 moli) dwumetyloaminy otrzymuje _ sie odpowiednie amidy.Wychodzac z 5,60 g kwasu 6-(o-chlorofenylo)-8- -chloro-4H-s-triazolo(1,5-a) (1,4)benzodiazepino - 2- -karboksylowego otrzymuje sie N,N-dwuetylo-6-(o- -chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)ben- zodiazepino-2-karbonamid o temperaturze topnienia 156—158° (z izopropanolu i N,^N-dwumetylo-6-(o- -chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (1,4-ben- zodiazepino-2Hkarbonamid o temperaturze topnienia 142—145° Wychodzac z 5,35 g kwasu 6-(o-fluorofenylo)-8- -chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)benzodiazepino-2- karboksylowego otrzymuje sie N,N-dwuetylo-6-(o- -fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)ben- zodiazepinio-2-karbonam.id o temperaturze topnie¬ nia 200—202° -(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (1,4) benzodiazepino-2-karbonamid o temperaturze top¬ nienia 180—182° (z izopropanolu).Wychodzac z 6,10 g kwasu 6-(a^x,a-trójfluoro-o- -tolilo)-8-chioro-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)banzodiaze- pino-2-karboksylowego otrzymuje sie N,N-dwuety- lo- i N,N-dwumetylo-6-(a,a,a-tróJfluoro-o-tolilo)-8- -chloro-4H-s-triazolo( 1,5 -a) (1,4)benzodiazepino-2- -karbonamid.Wychodzac z 4,83 g kwasu 6-fenylo-8-fluoro-4H- -s-triazolo(l,5-a) (l,4)benzodiazepino-2Hkairboksylo- wego otrzymuje sie N,N-dwuetylo- i N,N-dwume- tylo-6-fenylo-8-fluoro-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)ben- zodiazepino-2-karbonamid.11 89 204 12 Wychodzac z 5,75 g kwasu 6-fenylo-8-bromo-4H- -s-triazolo(l,5-a) (l,4)benzodiazepino-2-karboksylo- wego otrzymuje sie N,N-dwuetylo- i N,N-dwume- tylo-6-fenylo-8-bromo-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4^ben- zodiazepino-2-ka'rbonamid. ( ( Kwas 6-fe!nylo-8-chloro-4H-s-triazolo benzodiazepino-2-karboksylowy otrzymuje sie w na¬ stepujacy sposób: a) roztwór 58,0 g (0,25 moli) 2-amino-5-chloro- benzofenonu (F. D. Chaittaway, J. Chem. Soc. 85,344 (1904)) w 310 ml mieszaniny lodowatego kwasu octowego i stezonego kwasu solnego (4:1) dwuazuje sie w temperaturze pokojowej, mieszajac, za po¬ moca 50 ml (0,25 moli) wodnego roztworu azotynu sodowego. Otrzymany roztwór soli dwuazoniowej zadaje sie 150 g lodu i wkrapla szybko roztwór 52,4 g (0,208 moli) estru dwuetylowego kwasu (2-chloroacetamido)-malonowego (Ajay Kumar Bo¬ se, J. Indian Chem. Soc. 31, 108—110 (1954)) w 600 ml acetonu. Nastepnie wkrapla sie w tempera¬ turze 5—10° w ciagu 20 minut roztwór 276,0 g (2 mola) weglanu potasowego w 500 ml wody, mie¬ sza jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym dodaje ben¬ zen i nasycony roztwór chlorku sodowego. Roztwór benzenowy oddziela sie, przemywa nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy mad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 121 g suro¬ wego estru dwuetylowego kwasu (2-chloroacetami- do) - (2-benzoilo- 4- chlorofenyloazo) -malonowego. b) Otrzymany wedlug punktu a) surowy ester dwuetylowy rozpuszcza sie w 1,5 litra dioksanu.Do roztworu w dioksanie wprowadza sie 36 g (0,9 moli) wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 2 litrach wody, miesza w ciagu 30 minut, po czym odparowuje dioksan pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozciencza sie 500 ml wody, dodaje g wegla aktywnego, mieszanine dobrze miesza i saczy przez oczyszczona ziemie okrzemkowa. Do przesaczu dodaje sie, energicznie mieszajac, 2m kwas solny do uzyskania reakcji kwasnej wobec Kongo, odsacza wytracony kwas karboksylowy, przemywa woda i przekryistalizowuje z goracego metanolu.Otrzymany kwas l-(2-benzoilo-4-chlorofenylo)-5- -(chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-kaTboksylowy spieka sie w temperaturze 137—138° i topnieje z rozkladem w temperaturze 16,9—171°. Krysztaly zawieraja równoimolowa ilosc metanolu.Analogicznie do punktu a) i b) otrzymuje sie nizej podane zwiazki.Stosujac 66,5 g (0,25 moli) kwasu 2-amino-2',5- dwuchloroibenzofenonu otrzymuje sie kwas l-(2-)o- chlorobenzoilo(-4-chlorofenylo) - 5-(chlorometylo) -1H- 1.2,4-triazolo-3-karboksylowy o temperaturze top¬ nienia 170—175° (rozklad). Substancje wytraca sie z wodnego roztworu amoniaku za pomoca 2n kwasu solnego.Stosujac 62,5 g (0,25 moli) 2-aminO'-5-chlorro-2'- fluorobenzofenonu otrzymuje siz kwas l-(2-)o-fluo- robenaoilo) -4-chlorofenylo)-5- (chlorometylo) -1H-1,2, 4-triazolo-3-karboksiylowy w postaci zestalonej piany.Stosujac 75,0 g {0,25 moli) 2-amino-5-chloro-2'- (trójfluorometylo)-benzofenon otrzymuje sie (kwas l-(2-)a, a, a-trójfluoro-o-'tolilo(-4-chlorofenylo) -5- (chlorometylo)- 1H- l^^-triazolo-S-karboksylowy.Stosujac 53,8 g (0,25 moli) 2-amino-5-fluoirobenzo- fenonu otrzymuje sie kwas l-(2-benzoilo-4-fluoro- fenylo(-5-)ehlorometylo-lH-l, 2, 4-triazolo-3-,karbo- ksylowy.Stosujac 69,0 g (0,25 moli) 2-aminiO-5-bromobenzo- fenonu otrzymuje sie kwas l(2-benzoilo-4-bromo- fenylo)-5-(chlorometylo)- 1H-1, 2, 4-triazolo-3-karbo- ksylowy. c) 53,2 g (0,20 moli) jodku potasu rozpuszcza sie w 85 ml wody. Otrzymany roztwór rozciencza sie 850 ml dioksanu i w temperaturze 25°, mieszajac, dodaje 71,5 g (0,175 moli) wytworzonego wedlug punktu b) kwasu l-(2-benzo,ilo-4-chlorofenylo)-5- (chlorometylo)-lH-l, 2, 4-triazolo-3-ikarboksylowego, zawierajacego równomolowa ilosc metanolu. Roz¬ twór ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 45—50°, zadaje 0,5 litra wodnego roztworu amonia¬ ku, mieszanine ogrzewa w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 45—50° i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 litrach wody i roztwór zadaje 2n kwasem solnym do reakcji kwasnej wobec Kongo.Wytraca sie wolny kwas karboksylowy, który odsysa sie, przemywa woda do odczynu obojetnego, a nastepnie metanolem i suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 120—130°. Otrzymamy kwas 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)ben- zodiazepino-2-karbokisylowy rozklada sie w tempe¬ raturze 170°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nizej podane zwiazki: Z 72,0 g (0,175 moli) kwasu M2-)o-chlorobenzoilo (-4-chlorofenylo)-5-(chloa:ometylo)-lH-l, 2, 4-triazo- lo-3-karboksylowego otrzymuje sie kwas 6-(o-chlo- rofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo-(l,5-a) (1,4) benzo- diazepino-2-karboksylowy o temperaturze topnienia 190—195° (z rozkladem, z metanolu).Z 69,0 g (0,175 imoli) kwasu l-(2-)o-fluorobenzoilo (-4-chlorofenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l, 2, 4-triazo- lo-3-karboksylowego otrzymuje sie kwas 6-(o-flu- orofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo (1,5-a) (1,4) benzo- diazepino-2-karboksylowy o temperaturze topnienia 179—182° (rozklad) z metanolu.Z 77,6 g (0,175 moli) kwasu l-(2-) a, a, a-trójfluo- ro-o-tolilo( -4-chlorofenylo)-5-(chlorometylo) - 1H-1, 2, 4-triazolo-3-karboksylowego otrzymuje sie (kwas Ma, a, a-trójfluoro-o-tolilo-8-chloro-4H-s-triazolo) 1,5-a) (1,4) benzodiazepwno-2-karboksylowy.Z 63,0 g (0,175 moli) kwasu l-(2-benzoilo-4-fluoro- ienylo)-5-(chlorometylo)-lH-l-l, 2, 4-triazolo-3-kar- boksylowego otrzymuje sie kwas 6-fenylo-8-fluoro- -4H-s-triazolo (l,5a-a) (1,4) benzodiazepino-2-karbo- ksylowy.Z 73,7 g (0,175 moli) kwasu l(2-benzoilo-4-bromo- fenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l, 2, 4-triazolo-3-karbo- ksylowego otrzymuje sie kwas 6-fenylo-8-bromo- -4H-s-triazolo 1,5-a) (1,4) 'benzodiazepino-2-karbo- ksylowy. C ( Przyklad II. 3,63 g (0,0102 moli) kwasu 6-o- fluorofenylo<-8-ichloiro-4H-s-triazol)o) 1,5-a) (1,4) ben- zodiazepino-2-karboksylowego utrzymuje sie wraz 40 45 50 55 6013 z 60 ml chlorku itionylu w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Klarowny zólty roztwór odparowuje sie w temperaturze 40° pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc w celu calko¬ witego usuniecia chlorku tionylu rozpuszcza sie po- 5 nowinie w 50 ml absolutnego toluenu i znów od¬ parowuje, przy czym jako pozostalosc otrzymuje sie surowy chlorek 6-(o-iluorofenylu)-8-chloro-4H-s- triazolo(l,5-a) (1,4) benzodiazepino-2-karbonylu, któ¬ ry ewentualnie przekrystalizowuje sie z dioksanu. io Produkt wykazuje wówczas temperature topnienia 198—198° (rozklad).W celu dalszej przeróbki otrzymamy surowy pro¬ dukt rozpuszcza sie w 55 ml dioksanu i zadaje roztworem 5,10 g (0,050 mmoli) 1-metylopiperazyny w 5 ml dioksanu. Mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wy¬ lewa do wody z lodem zawierajacej 20 ml 1 n roz¬ tworu weglanu sodowego i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie - dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowe¬ go, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana jako pozostalosc surowa l-{[6-(o-fluorofenyio)-8- chloro-4H-s-triazolo)l,5-a) (1,4) benzodiazepino-2- ylo]-karbonylo} -4-metylo-piperazyine rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci etanolu i wprowadza alkanolo- wy roztwór chlorowodoru az do uzyskania w próbce wartosci pH 3. Chlodzi sie za pomoca mie¬ szaniny lodu z chlorkiem sodu, traktuje eterem i wywoluje krystalizacje chlorowodorku przez po¬ cieranie. Krysztaly odsacza sie i suszy pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymamy chlorowodorek l-{[6- (fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-tiriazolo (1,5-a) (1,4) ben- zodiazepin - 2 - ylo] - karbonylo) -4-metylo-piperazyny topi sie w temperaturze 190—195°.Stonowany jako substancja wyjsciowa kwas kar- boksiylowy otrzymuje sie wedlug przykladu I a), b) i c) w nastepujacy sposób: 40 a) roztwór 78,6 g (0,315 moli) 2-amimo-5-chloro- -2'-iluorobenzofenonu (L. H. Sternbach i inni, J.Org. Chern. 26, 3781—3788 (1926)) w 394 ml miesza^ niny lodowatego kwasu octowego i stezonego kwa- 45 su solnego (4:1) dwuazuje sie w temperaturze po¬ kojowej, mieszajac, za pomoca 63 ml (0,315 moli) wodnego roztworu azotynu sodowego. Otrzymany roztwór dwuazoniowy zadaje sie 240 g lodu i szybko wkrapla roztwór 79,0 g (0,315 moli) estru dwuety- 50 lewego kwasu (2-chloroacetarciido)-malonowego (Ajay Kuraasr Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108—110 (1954) w 900 ml acetonu. Nastepnie wkrapla sie w temperaturze 10—15° w ciagu 60 minut roz¬ twór 433,0 g (3,14 moli) weglanu potasu w 770 ml 55 wody, miesza jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym dodaje eteru i nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego. Roztwór eterowy oddziela sie, przemywa na¬ syconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Stala pozosta- ^ losc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci chlorku me¬ tylenu, dodaje goracego heksanu do rozpoczecia metnienia i pozostawia do krystalizacji, chlodzac i zaszczepiajac. Otrzymamy ester dwuetyIowy kwa¬ su <2-chloroacetamido)-2-(o-fluoirobenzoilo)-4-chloro- « 14 fenyloazo-malonowego topi sie w temperaturze 98—100°. b) Do roztworu 51,2 g (0,10 moli) estru dwuetylo- wego kwasu (2-ehloroacetamido)-(2-)o-fluorobenzo- ilo(-4-chlorofenyloaizo)-malonowego w 600 ml dio¬ ksanu wkrapla sie w ciagu 2 godzin roztwór 8,0 g (0,20 moli) wodorotlenku sodowego w 400 ml wody.Temperatura mieszaniny -reakcyjnej wynoszaca po¬ czatkowo 20° wzrasta przy tym najwyzej do 30°, a pH osiaga na koniec wartosc 8,5—9,0. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 45 minut w tempera¬ turze pokojowej, zobojetnia lodowatym kwasem octowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc traktuje sie lodem i 5% roztworem kwasnego weglanu sodowego, mieszanine dwukrot¬ nie wytrzasa z eterem i zachowuje wodna faze. Fa¬ zy ograniczne laczy sie, przemywa lodowato zim¬ nym 5;% roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z izopropainolu. Po wysuszeniu otrzymany ester etylowy kwasu l-(2)o-fluoroben- zoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chloirometylo)- 1H-1,2,4- -triazolo-3-karboksylowego topi sie w temperatu¬ rze 97—98°. c) Roztwór 8,44 g (0,02 moli) estru etylowego kwasu l-(2-)o-fluorobenzoiloi(-4-chlorofenylo)-5- -(chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylowego f ,6 g (0,04 moli) szesciometylenoczteroaminy w 140 ml absolutnego etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin.Nastepnie roztwór odparowuje sie w .temperaturze 40° pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zada¬ je 400 ml wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie dwukrotnie lodowato zimnym In kwasem solnym i trzykrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z izopropanolu i suszy.Otrzymany ester etylowy kwasu 6-(o-iluorofenylo)- -8-chloro-4H-s-triazolo(1,5- a)(1,4)benzodiazepino-2- . -karboksylowego topi sie w temperaturze 177—179°. d) 4,81 g (0,0125 moli) estru etylowego kwasu 6- - (o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo( 1,5-a)(1,4)- benzodiazepdno-2-ikarboksylowego w 250 ml meta¬ nolu i 25,5 ml (0,0255 moli) lin roztworu wodoro¬ tlenku sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Nastepnie roztwór reakcyjny odparowuje sie, pozostalosc roz¬ puszcza sie w 50 ml wody i zadaje 2n kwasem sol¬ nym do reakcji kwasnej wobec Kongo. Wytracony kwas karboksylowy odsysa sie i przemywa woda do odczynu obojetnego. Nastepnie przemywa sie jeszcze trzykrotnie porcjami po 50 ml metanolu i suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 100°. Otrzymany kwas 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro- 4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)beinzodiazeipino-2-karboksy- lowy rozklada sie w temperautrze 179—182°.Przyklad III. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I z 5,58 g (0,015 moli) kwasu 6-fenylo-8-(trój- fluorometylo)-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodiazepi- no-2-karboksylowego i 50 ml chlorku tionylu otrzy¬ muje sie surowy chlorek kwasowy, który poddaje89 204 16 siv reakcji z 100 ml 20,% roztworu dwumetylo- aminy w absolutnym dioksanie. Po przeróbce we¬ dlug przykladu I otrzymuje sie N,N-dwumetylo-6- -fenylo-8-(trójfluorometylo)-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)benzodiazepino-2-karbonamid o temperaturze topnienia 195—197° (z eteru).Analogicznie stosujac 22 g (03 moli) dwuetyloa- miny w 100 ml absolutnego dioksanu otrzymuje sie N,N-dwuetylo-6-fenylo-8-(trójfluorometylo)-4H-s- triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepino-2-karbonamid.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy kwas karbo- ksylowy otrzymuje sie analogicznie do przykladu II a) — d): a) z 83,5 g (0,315 moli) 2-amiino-5-(trójfluoromety- lo) benzofenonu otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu (2-chloroacetamido(-)2-benzoilo-a, a, a-trój- fluoro^p-toliloazo)-malonowego w postaci czerwo¬ nego oleju, który bez oczyszczania przerabia sie dalej. b) Z 53,0 g (0,10 moli) estru wytworzonego we¬ dlug punktu a) otrzymuje sie ester etylowy kwasu l-;(2^benzoilo-trójfluoro-p-tolilo(-5-)chlorometylo (-lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylowego o temperatu¬ rze topnienia 110—111° (z eteru naftowego). c) Z 8,76 g (0,02 moli( estru otrzymanego wedlug punktu b) otrzymuje sie ester etylowy kwasu 6- -fenylo-C- (l,4)beriECKHazepino-2-karboksylowego o temperatu¬ rze topnienia 162—164° (z absolutnego etanolu). d) W wyniku hydrolizy 5,0 g (0,0125 moli) estru otrzymanego wedlug punktu c) otrzymuje sie kwas 6-fenylo-8-(trójfluorometylo)-4H-s-triazolo(l,5-a)- -(l,4)benzodiazepino-2-karboksylowy, który rozkla¬ da sie w temperaturze 195°.Przyklad IV. Analogicznie do przykladu I z 2,4 g (0,0069 moli) kwasu 6-fenylo-9Hnitro-4H-s- -triazolo(l,5-a)(l,4)ibenzodiazepino-2-karboksylowe- go i 50 ml chlorku tionylu wytwarza sie surowy chlorek kwasowy, który poddaje sie reakcji z 50 ml 20,% roztworu dwumetyloarniny w absolut¬ nym dioksanie, przy czym anologicznie do przykla¬ du I otrzymuje sie N,N-dwurnetylo-6-fenylo-8-ni- tro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodiazepino-2-karbo- namid o temperaturze topnienia 209—211° (z octanu" etylu).Analogicznie stosujac 50 ml 20;% roztworu dwu- etyloaminy w dioksanie otrzymuje sie N,N-dwu- etylo-6-fenylo - 8-nitro-4H-s-triazolo( 1,5-a)(1,4)ben- zodiazepino-2-karlbonamid.Równiez analogicznie wychodzac z 2,5 g (0,0068 moli) kwasu 6-(o-fluorofenylo)-8-nitro-4H-s-triazo- lo(l,5-a)(l,4) benzodiazepioo-2Hkarboksylowego, 50 ml chlorku tionylu i 50 ml 2Q% roztworu dwumetylo¬ arniny w absolutnym dioksanie lub 50 ml 20% roztworu dwuetyloaminy w absolutnym dioksanie otrzymuje sie N,N-dwumetylo-6-(o-fluorofenylo)-8- -nitro-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)benzodiazepino-3-kar- bonamid o temperaturze topnienia 178*—180°C (z octanu etylowego) lub N,N-dwuetylo-6-(o-fLuorqfe- nylo)-8-nitro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l(4)benzodiazepi- no-3-karbonamid.Kwasy karboksylowe stosowane jako zwiazki wyjsciowe wytwarza sie w sposób nastepujacy: a) roztwór 20 g (0,0826 moli) 2-amino-5-nitro- -benzofenonu (Ullmann, Ber. 31, 1965) w 400 ml lodowatego kwasu octowego i 20 ml stezonego kwasu solnego dwuazu*je sie w temperaturze 20— 25°, mieszajac, za pomoca 16,5 ml (0,0826 moli) wod¬ nego roztworu azotynu sodowego. Otrzymany roztwór dwuazoniowy zadaje sie 400 g lodu i szybko wkrapla roztwór 17,4 g (0,69 moli) estru dwuetylowego kwasu (2-chloroacetamido)-malono- wego (Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108—110 (1954)) w 400 ml acetonu. Nastepnie w temperaturze 5—10° w ciagu 20 minut wkrapla sie roztwór 114 g (0,826 moli) weglanu potasowego w 250 ml wody, miesza sie_ jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym dodaje benzenu i nasyconego roztworu chlorku sodowego. Roztwór benzenowy oddziela sie, kilkakrotnie przemywa mieszanina nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego i 5:%j roztworu kwasnego weglanu sodowego do zaniku odczynu kwasnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje, o- trzymujac jako pozostalosc surowy ester i dwuety¬ lowy kwasu (2-chloroacetamido(-)2-benzoilo-4-ni- trofenyloazo)-rnalonowego.W analogiczny sposób, stosujac 21,5 g (0,0826 mo¬ li) 2-amino-5-nitro-2'-fluorobenzofenoinu (holender¬ ski opis patentowy nr 64.05644 CA 62,16137 f, i francuski opis patentowy nr 1.403.125), otrzymuje sie surowy ester dwuetylowy kwasu (2-chloroace- tamido(-)2 - (o-fluorobenzoilo)-4-(nitrofenyloazo)- -malonowego. to) Do roztworu 42 g (0,082 moli) estru dwuety¬ lowego kwasu (2-chloroacetamido(-)2-benzoilo-4- -nitrofenyloazo) ^malonowego w 1 litrze dioksanu wkrapla sie w ciagu 2 godzin 310 ml (0,155 moli) 0,5 n roztworu wodorotlenku sodowego, przy czym stosuje sie chlodzenie tak, aby temperatura wy¬ nosila 17—20', a pH osiaga ma koniec wartosc 8,0—8,5. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 40 30 minut w temperaturze 17—20°, po czym zobo¬ jetnia lodowatym kwasem octowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem do objetosci okolo 300 ml.Koncentrat traktuje sie lodem i 5%' roztworem kwasnego weglaou sodowego i dwukrotnie eks- 45 tranuje octanem etylu. Fazy organiczne laczy sie, przemywa lodowato zimnym 5% roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego i woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie 250 ml eteru, 50 przy czym nastepuje krystalizacja. Po przekrysta- lizowaniu produktu z benzenu-eteru otrzymuje sie ester etylowy kwasu l-(2-benzoilo-4-nitrofenylo)-5- -(chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylowe- go o temperaturze topnienia 151—152°. 55 Analogicznie wychodzac z 43,5 g (0,082 moli) estru dwuetylowego kwasu (2-chloroacetamido(-)2- - (o-fluorobenzoilo) -4-nitrofenyloazo)-malonowego o- trzymuje sie ester etylowy kwasu l-(2-)o-fluoro- benzoilo(-4Hnitrofenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l,2,4- 60 -triazolo-3-karboksylowe o temperaturze topnienia 160—162°C (z benzenu). c) Roztwór 11,8 g (0,0285 moli) estru otrzymanego wedlug pierwszego ustepu punktu t) i 12 g (0,0853 gg moli) szesciometylenoczteroaminy w 750 ml absolut-17 89 204 18 nego etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Nastepnie roz¬ twór odparowuje sie w temperaturze 40° pod obni¬ zonym cisnieniem, pozostalosc zadaje 500 ml lodo¬ watej wody i dwukrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie dwukrot¬ nie lodowato zimnym Im kwasem solnym i jeden raz woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu i suszy pod ob¬ nizonym cisnieniem. Otrzymany ester etylowy kwa¬ su 6-fenylo-3-initro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzo- diazepino-2-karboksylowego topi sie w temperatu¬ rze 145—147°.W analogiczny sposób poddaje sie 12,3 g (0,0285 moli) estru wedlug drugiego ustepu punktu b) reakcji z 12 g szesciometylenoiczteroaminy, otrzy¬ mujac ester etylowy kwasu 6-(o-fluorofenylo)-8- -nitro-4H-triazolo(l,5-a) (l,4)beinzodiazepino^2-kar- boksylowego o temperaturze topnienia 165—167°C (z etanolu). d) Roztwór 2,85 g (0,0075 moli) estru otrzymanego wedlug pierwszego ustepu punktu c) w -25 ml diok¬ sanu zadaje sie roztworem 1 ml (0,01 mola) stezo¬ nego (40%) roztworu wodorotlenku sodowego w 50 ml metanolu. Mieszanine pozostawia sie w cia¬ gu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym zakwasza za pomoca 10 ml In kwasu solnego i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie wielokrotnie woda i suszy w tem¬ peraturze 80—100° pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany kwas 6-fenylo-8-initro-4H-s-triazolo(l,5- -a)(l,4)benzodiazepino-2-karboksylowy rozklada sie w temperaturze 208°.Analogicznie z 3,0 g (0,0075 moli) estru wymienio¬ nego w ustepie drugim punktu c) otrzymuje sie kwas 6-(o-fluorofenylo)-8-initro-4H-s-triazolo(l,5-a)- (],4)benzodiazepino-2-karboksylowy o temperaturze rozkladu 190°C.Przyklad V. Rozpuszcza sie 3,67 g (0,10 moli) estru etylowego kwasu 6-fenylo-8-chloro-4H-s-tria- zolo(l,5-a)(l,4) benzodiazepino-2-katfboksylowego w 300 ml etanolu w temperaturze 40° i dodaje na¬ stepnie 50 ml stezonego wodnego roztworu amo¬ niaku. Klarowny roztwór pozostawia sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, po czym od¬ parowuje w temperaturze 40° pod obnizonym cis¬ nieniem. Z czerwonej pozostalosci sporzadza sie gesta zawiesine w 100 ml wody, odsysa i osad prze¬ mywa woda. Produkt przekrystalizowuje sie z me¬ tanolu i suszy w temperaturze 100—120° pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 6-fenylo-8- chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzocliazepino-2- -karbonamid o temperaturze topnienia 252—254°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace 2wiazki: Stosujac 4,02 g (0,010 moli) estru etylowego kwasu 6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)- benzodiazepino-2-karboksylowego otrzymuje sie 6- -(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo{l,5-a) ben- zodiazepino-2-karbonamid o temperaturze topnie¬ nia 283—255° (z metanolu).Stosujac 3,85 g (0,010 moli) estru etylowego kwa¬ su 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo (l,4)benzodiazepino-2-karboksylowego (przyklad II a)—c)) otrzymuje sie 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro- -4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodiazepino-2-karbona- mid o temperaturze topnienia 250—252° (z rozkla¬ dem, z etanolu).Stosujac 4,00 g (0,010 moli) estru etylowego kwasu 6-fenylo-8-(trójfluorometylo)-4H-s-triazolo(l,5-a)- (l,4)benzodiazepino-2-karboksylowego (przyklad III a)—c)) otrzymuje sie 8-(trójfluorometylo)-4H-s-tria- zolo(l,5-a)(l,4)benzodiazep'ino-2-karbonamid.Stosujac 3,77 g (0,010 moli( estru etylowego kwasu 6-fenylo-8-nitro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodia- zepino-2-karboksylowego (przyklad IV a)—c)) o- trzymuje sie 6-fenylo-8-nitro-4H-s-triazolo(l,5-a)- (1,4)benzodiazepino-2-karbonamid, Stosowany jako zwiazek wyjsciowy (pierwszy ester etylowy wytwarza sie w sposób nastepujacy: a) 6,77 g (0,020 moli) kwasu 6-fenylo-8-chloro- -4H-s-triazolo-(l,5-a)(l,4)benzodiazepino-2-karbo- ksylowego (przyklad la), b) i c)) zawiesza sie w 250 ml absolutnego etanolu, mieszajac i utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna nasyca sie roztwór gazowym chlorowodorem. Otrzymany klarowny roztwór utrzymuje sie dalej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, po czym odparowuje w temperaturze 40° pod obni¬ zonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml lodowato zimnego 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego i 100 ml chlorku metylenu, od¬ dziela faze organiczna, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i 'Odparowuje w temperatu¬ rze 40° pod obnizonym cisnieniem. Surowa pozo¬ stalosc w postaci smaru utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny z 100 ml eteru, przy czym nastepuje krystalizacja.Po ochlodzeniu do temperatury 0° krysztaly odsysa sie i przemywa eterem, otrzymujac eter etylowy kwasu 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triiazolo(l,5-a)(l,4)- 40 benzodiazepkio-2-karboksylowy o temperaturze top¬ nienia 137—138°.Analogicznie wychodzac z 7,46 g (0,020 moli) kwa¬ su 6-(o-chloro-fenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo( 1,5-a) 45 (l,4)benzodiazepino-2-karboksylowego otrzymuje sie jego ester etylowy o temperaturze topnienia 211— 213° (z etanolu).Przyklad VI. 5,0 g (0,013 moli) estru etylo¬ wego kwasu 6-(o-fluorofeinylo)-8-chloro-4H-s-tria- 50 zolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepino-2-karboksylowego (przyklad II a)—c)) rozpuszcza sie, ogrzewajac, w 150 ml metanolu. Do cieplego roztworu wprowa¬ dza sie w temperaturze 30—40° roztwór 5,0 g (0,16 moli) metyloaminy w 25 ml metanolu, po czym 55 miesiza w ciagu 20 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszcza w chlorku metylenu i saczy opalizujacy roztwór przez 2 cm warstwe obojetnego tlenku M glinu o aktywnosci I. Przemywa sie duza iloscia chlorku metylenu i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje r sie z chlorku metylenu-heksanu.Po wysuszeniu otrzymany N-metylo-6-(o-fluorofe- 65 nylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) 19 20 no-2-zarbonarnid topi sie w temperaturze 202— 203°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki.Z 5,22 g (0,013 moli)estru etylowego kwasu 6- -(o-chlorofeinylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)- benzodiazepino-2-karfboksylowego (przyklad Va) o- trzymuje sie N-metylo-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro- -4H-s-triazolO'(l,5-a)(l,4)benzodiazepino-2-karbona- mid o temperaturze topnienia 211—213° z izopro- panolu).Z 5,20 g (0,013 moli) estru etylowego kwasu 6-fenylo-8-(trójfluorometylo)-4H-s-triazolo(l,5-a)- (l,4)benzodiazepino-2-kariboksylowego (przyklad III a)—c)) otrzymuje sie N-metylo76-fenylo-8-(trójfluo- rometylo)-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodiazepino- -2-karbonamid.Z 4,90 g (0,013 mali estru etylowego kwasu 6- -fenylo-8-riitro-4H-s-tiriazolo(l,5-a)(l,4)benzodiaze- pino-2-karboksylowego (przyklad IV a)—c)) otrzy¬ muje sie N-metylo-6-fenylo-8-initro-4H-s-triazolo- (1,5-a)(1,4)benzodiazepino-2-karbonamid.Przyklad VII. Do zawiesiny 3,85 g (0,01 moli) estru etylowego kwasu 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro- -4H-s-triazolo (l,5-a)(l,4)benzodiazepino-2-karbo- ksylowegO' (przyklad II a)^c)) w 200 ml metanolu wprowadza sie, mieszajac, w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 2 godzin gazowa czysta dwumetylo- amine, zwlaszcza wolna od metyloaminy. Klarowna mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z izopropanolu, otrzymujac czysty N,N- -dwumetylo-6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-tria- zolo(l,5-a) (l,4)benzodiazepino-2-kairbonamid o tem¬ peraturze topnienia 180—182°.W anologiczny sposób stosujac nizej podane aminy zamiast dwumetyloaminy otrzymuje sie w podanych warunkach nastepujace produkty konco¬ we.Z etyloaminy, która przepuszcza sie w postaci gazowej w ciagu 4 godzin w temperaturze 50° otrzymuje sie N-etylo-6- -4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodiazepino-2-karbona- mid o temperaturze topnienia 232—234° (z izopro¬ panolu).Z 19 g (0,32 moli) izopropyloaminy, w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 60° otrzymuje sie N-izopropy- lo- 6-(o -fluorofenylo)- 8-chloro-4H-s-triazolo( 1,5- a) - (l,4)benzodiazepino-2-karbionamid o temperaturze topnienia 255—258° (z izopropanolu),.Z 2,1 g (0,034 moli) 2-aminoetanolu w ciagu 3 godzin w temperaturze 65° otrzymuje sie N-(2-hy- droksyetylo)-6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s -tria- zolo(l,5-a)(l,4benzodiazepino-2-karbonamid o tem¬ peraturze topnienia 236—240° (rozklad, z izopro¬ panolu).Z 10,0 g (0,15 moli) morfoliny w ciagu 16 godzin w temperaturze 65° otrzymuje sie 4-{[6-{o-fluoro- fenylo)-8-chloro-4H-s-triaBolo(l,5-a)(l,4)benzodiaze- pino-2-ylo]-karbonylo}-morfoline o temperaturze topnienia 180—182° (z izopropainolu).Z 2,1 g (0,0298*hioli) pirolidyny w ciagu 3 godzin w temperaturze 65° otrzymuje sie l-{[6-(o-fluoro- fenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodia- zepino-2-ylo]-karbonylo}-pirolidyne o temperaturze topnienia 202—204° (z izopropanolu).Z 3,5 g (0,041 moli( piperydyny w ciagu 12 go- dzin w temperaturze 65° otrzymuje sie bezposta¬ ciowa l-{l6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo- (l,5-a)(l,4) benzodiazepin-2-ylo]karbonylo}-pipery- dyne, która przechodzi w stan ciekly w tempera¬ turze 100—105°L Przyklad VIII. Roztwór 2,56 g (0,005 moli) estru dwuetylowego kwasu (2-chloroacetamido)-2- -(o-fluorobenzoilo)-4-chlorofenyloazo(-malonowego (przyklad II a)) w 10 ml dwumetyloformamidu za¬ daje sie w temperaturze pokojowej 3,0 ml (0,042 moli) stezonego amoniaku. Mieszanine miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa jeszcze w ciagu 6 godzin w tempe¬ raturze 70°. Nastepnie mieszanine wylewa sie do 100 ml wody z lodem i ekstrahuje trzykrotnie oc- tanem etylu. Wyciagi organiczne przemywa sie wo¬ da i nasyconym roztworem chlorku sodowego, su¬ szy , nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaniinie chlorku metylenu i metanolu (94:6) i roztwór chromatografuje na 100 g zelu krzemiankowego. Jako srodek eluujacy stosuje sie mieszanine chlorku metylenu i metanolu (94:6).Frakcje zawierajace surowy produkt (wartosc Rf = 0,5 w ukladzie chlorek metylenu-metanol (95:5)) 3* laczy sie i przekrystalizowuje z etanolu-chlorku metylenu. Otrzymany po wysuszeniu 6-(o-fluorofe- nylo)-8- chloro-4H-s-triazolo(1,5-a)(l,4)benzodiaze- pino-2-katfbonarnid topi sie w temperaturze 250— 252° (rozklad),.Przyklad IX. Do roztworu 6,8 g (0,018 moli) N,N-dwumetylo-6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s- -triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazapino- 2 -karbonamidu w 270 ml chlorku metylenu wkrapla sie w tempe¬ raturze 0° roztwór 6,1 g (0,035 moli- 75% kwasu 40 m-chloro-nadbenzoesowego w 140 ml chlorku me¬ tylenu w ciagu 20 minut. Klarowna mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 0—5° a nastepnie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór reakcyjny odparo- 45 wuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza w niewielkiej ilosci chlorku metylenu i dodaje eteru do wystapienia lekkiego zmetnienia. Wytracone krysztaly odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z mieszaniny chlorek metylenu- -eter. Po 20 godzinach suszenia w temperaturze 100°(0,05 tor otrzymuje sie 5-tlenek N,N-dwumety- lo-6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo (l,4)benzodiazepino-2-karibonamidu o temperaturze topnienia 170—172° (z rozkladem). Zwiazek zawie- 55 ra okolo 1/2 mola chlorku metylenu.W analogiczny sposób mozna otrzymac 5-tlenki innych produktów koncowych z przykladów I— VIII. 60 PL