PL92444B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnydh diazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym 1^ oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy o 1—3 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla lub grupy hydroiksy- b alkilowe o 2—6 atomach wegla, grupy dwualikilo- aminoalkilowe zawierajace lacznie 4—7 atomów we¬ gla lub grupy aralkilowe o 7—9 atomach wegla, przy czyim, nizsze rodniki alkilowe R3 i R2 moga w polo¬ zeniu — (3 luib — y byc ze soba zwiazane bezposre- 10 dnio luib tez poprzez atom 'tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkiloimimowa lub hydroksyalkiloimi- nowa zawierajaca najwyzej 4 atomy wegla, /tworzac dwuwartosciowa grupe zawierajaca lacznie najwyzej atomów wegla, a pierscienie A i B moga byc 15 podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami alkilowymi lub aikoksylowymd o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub rnitrowymi.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wy- 20 twarzania 5-tlenków zwiazków o wzorze 1 oraz soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorganiczny¬ mi i organicznymi kwasami.W zwiazkach o wzorze 1 podstawnik R± jako ro¬ dnik alkilowy oznacza na przyklad rodnik etylowy 25 iuib propylowy, a zwlaszcza metylowy. Podstawniki R2 i R3 jako rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla oznaczaja na przyklad irodnik propylowy, izopropy¬ lowy, butylowy, izobutylowy, pentylowy, izopentylo- wy lub heksylowy, a korzystnie metylowy lub etylo- 30 wy, jako grupy hydroksyalkilowe o 2—6 atomach wegla oznaczaja na przyklad grupe 2-hydroksyp,ro- pylowa, 3Jhydroksyp,ropyIowa, 2-hydrdksybutylowa, 3-hydroksybutylowa, 2-lhydroksy-l-metylo-propyilo^ wa, 2-hydrdksypentylowa, 2-hydroksyheksyiowa, a zwlaszcza 2-hydroksyetylowa, jako grupy dwuaiki- loamiinoalkiflowe o 4—7 atomach wegla oznaczaja na przeklad grupe 2-(dwumetyloamino)-etylowa, 2- - (dwumetyloamino) -propylowa, 3-(dwumetyloamino)- -propylowa, 2j(!dwuetyloami1no)Hetylowa luib 3-(dwu- etyloamino)-propylowa, a jako rodniki aralkilowe zawierajace najwyzej 7—9 atomów wegla oznaczaja na przyklad rodnik benzylowy, fenyloetylowy, a-, o-, m- lub p-metylobenzylowy, 3-fenylopropylowy lub aHmetylofenyloetylowy. Z wyjatkiem nizszych grup alkilowy wyzej wymienione grupy wystepuja korzystnie tylko jako R2, to znaczy tylko raz, przy czym R3 oznacza wówczas atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy.Zwiazane ze soba rodniki alkilowe R2 i R3 wraz z wiazacym je atomem azotu, to znaczy ugrupowa¬ nie NR2R3 moga stanowic grupy takie, jak grupa 1-pirolidynylowa, piperyldynowa, szesciowodoro-lH- -azepiin-il-ylowa, morfodinowa, l^piperazynylowa lub szesciowodoro-ilH-l,4-diazepin-l-ylowa. Dwie osta¬ tnie grupy moga byc podstawione w polozeniu -4, to jest w grupie iminowej, na przyklad grupa mety¬ lowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, 2-hydroksyetylowa, 2-hydroksypropylo- wa, 3-hydroksypropylowa lub 3-hydroksybutylowa, 92 44492444 a wszystkie inne wyzej wymienione pierscienie moga byc jeszcze podstawione przy atomach wegla rodnikami etylowymi, propylowymi lufo zwlaszcza metylowymi.Jako przyklady podstawionych przy weglu rodni¬ kami alkilowymi lub podstawionych przy weglu i azocie grup NRgR3 wymienia sie grupy takie, Jak grupa 2,5-dwumetyiio-l-piroilidynylówa, 2-metylo-, 3-mietyilo i 4-metylOnpiperydynowa, 2,6-dwumetyloT piperydynowa, 2,4,6-faójmetylo-piperydynowa, 2,2,6, 6-czteromctylopiperydynowa, 2,5-dwumetylo-l-pipe- razynylowo, 2,4,5-trójmetylo-l-piperazynylowa, 2,4,6- -trójmetylo-1-piperazynylowa i 3,4,5- -piperazynylowa. - " Podstawnikami pierscieni A i B jako atomy chlo¬ rowców moga byc atomy fluoru, chloru, lub bromu, a jako grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1—6 ato¬ mach wegla moga wystepowac grupy takie, jak me¬ tylowa, -etylowa, propylowa, izopropylowa, butylo- wa, 'izobutylówa, III-rzefd/Hbutylowa, pentylowa, i«zo- pentylowa, 2,2^dwumetylopropylowa, heksylowa, izo- heksylowa oraz grupa metoksylowa, etoksylowa, pro- poksylowa, izopropoksylowa, foutoksylowa, izofouto- ksyilowa, pentyloksylowa, izopentyloksylowa, 2,2- -dwumetylopropoksylowa, heksyloksylowa lub izo- heksyloksylowa. Podstawnikiem pierscienia A jest korzystnie fluor tarom, grupa trójfluorometylowa, a zwlaszcza chlor lub grupa nitrowa. Podstawnik taki znajduje sie korzystnie w polozeniu 8. Pierscien B jest korzystnie niepodstawdony lulb podstawiony fluorem, chlorem, bromem, grupa trójfluorometylo- wa lub nitrowa w dowolnym polozeniu, zwlaszcza jednak (fluorem lub -(Morem w polozeniu orto.Zwiazki o wzorze 1, ich S-tlenki i odpowiednie sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i orga¬ nicznymi maja wartosciowe wlasciwosci farmakolo¬ giczne. Dzialaja tlumiaco na osrodkowy uklad ner¬ wowy, zwlaszcza wykazuja dzialanie przeciwkur- czowe, przeciw agresja i czynnosc wzmagajaca dzialanie narkozy oraz hamuja odruchy somatyczne.Dzialanie przeciiwkurczowe mozna stwierdzic na przyklad w próbie kurczu pentetrazolowego u my¬ szy w dawkach od okolo 0,1 mg/kg per os i w pró¬ bie kurczu strychninowego u myszy w dawkach od okolo 1,0 mg/kg per os.W porównaniu z wybitnym dzialaniem farmako¬ logicznym, toksycznosc zwiazków o wzorze 1 jest niewielka. W próbach obserwacji na róznych zwie¬ rzetach doswiadczalnych stwierdza siie dzialanie uspokajajace bez lub tylko z niewielkim zmniejsze¬ niem reakcji na bodzce zewnetrzne. Wlasciwosci tlumiace osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza wla¬ sciwosci przeciwkurczowe oraz dalsze zakresy dzialania stwierdzono za pomoca wybranych dos¬ wiadczen (np. W. Theobailld i H.A. Kunz, Arzneimit- telforsch. 13, 122 /1963/ oraz W. Theobald i inni, Arzneimiiittelforsch. 17, 561 /1967/) predysponuja zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich 5-tdenki oraz ich farmaceuitycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami nieorganicznymi i organicznymi jako substan¬ cje czynne dla srodków uspokajajacych (Psychose- da przeciwkurczowydh, które mozna stosowac na przy¬ klad do leczenia stanów podniecenia i napiecia oraz do leczenia epilepsji.Szczególne znaczenie maja zwiazki o wzorze-1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, R^ i R, oznaczaja atomy wodoru i/lub; nizsze grupy alkilowe albo wraz z laczacym je atomem azotu oznaczaja grupe 1-pirolidynylowa, piperydy¬ nowa lub 4-metylo-l-piperazynyilowa, pierscien A jest niepodstawiony lub podstawiony atomem chlo¬ rowca o liczbie atomowej do 35, grupa nitrowa lub trójfluórometylowa, a pierscien B jest niepodstawio¬ ny lub podstawiony jednym z podstawników wymie¬ nionych dla pierscienia A, przy czym korzystnie jeden z pierscieni A i B zawiera jeden z wymienio¬ nych podstawników.Sposród tej grupy szczególnie wartosciowe sa zwiazki zawierajace jeden z wyzej wymienionych podstawników, zwlaszcza grupe trójfluórometylowa, a przede wszystkim chlor lub grupe nitrowa w pier¬ scieniu A w polozeniu 8 oraz zwiazki z niepodsta- wionym lub z podstawionym w polozeniu orto fluo- 2( rem lub chlorem pierscieniem B, a zwlaszcza zwiazki, które lacza wymienione cechy podstawienia dla pierscieni A i B, a zarazem zawieraja atom wo¬ doru jako. Ri, i grupy etylowe lub korzystnie atom wodoru i/lub rodniki metylowe jako R2 i R8, takie jak 6-fenylo-8^chloro-4H-s-triazalo(l,5-a)-(1,4)ben- zodiazepdno-2^kair lo^8-chloro-4HHtriazolo(il,5-a)i(l,4)benzodiazepino-2- -karfoonamid i odpowiednie zwiazki zawierajace za¬ miast grupy 6-fenylowej grupe 6-*(c-fluorofenylowa) i (6-i(o-cihlorofenylowa), takie jak 6- -8-CMoro-4H-s-triazolo(l,5-a)i(ll,4)lbenzodiazepino-2- -karbonamad, N,N-dwumetylo-6-(o-fluorofenylo)-8- ~.cMoro-4Hns-triazolo(l,5-a)l(l,4)ibenzodiazepino-2- -karbonamid, N-metylo- i Nretylo-6-(o-fluorofeny- lo)^8-chloro-4H-SHtriazolo(l,5-a) -2-karbonamiid, 6^(o-chlorofenylo) -8-chloro-4H-s- -triazolo(l,5-a)f(l,4)toenzodiazepino-2-kaiibonamid, N- -metylo- i N^N-idwumetylo-6-(o-chlorofenylo)-8-chlo- •ro-4H-s-triazoloCl,5-a)i(il,4)(benzodiazepino-2-karbona- 4* mid.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, ich 5-tlenków oraz soli addycyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze aldehyd o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rx ma znaczenie wyzej 45 podane, a pierscienie A i B sa ewentualnie podsta¬ wione jak podano przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R, maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci cyjanku metalu alkalicznego i selektyw- 50 nago srodka utleniajacego, a otrzymany produkt reakcji ewentualnie utlenia sie do 5^tlenku lub ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieor¬ ganicznym lub organicznym kwasem.Jako cyjanek metalu alkalicznego stosuje sie na 55 przyklad cyjanek potasu, a zwlaszcza cyjanek sodu.Pod pojeciem selektywnych srodków utleniajacych rozumie sie takie zwiazki, które w warunkach rea¬ kcji nie atakuja grupy aldehydowej w zwiazkach wyjsciowych o wzorze 2, natomiast utleniaja grupe 60 hydroksymetylenowa utworzonej posrednio cyjano- hydryny do 'grupy karfoonylowej. Odpowiednim srodkiem utleniajacym jest dwutlenek manganu, zwlaszcza w postaci aktywnej opisanej przez J.Attenburrow i innych, J. Chem. Soc. 1952, 1104. 65 Reakcje z dwutlenkiem manganu prowadzi sie ko-5 92 444 6 rzystnie w izopropanolu lub w innym nizszym dnu- gorzedowym alkanolu, do którego imozna dodawac dalszy obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik organiczny, korzystnie taki, który dobrze rozpuszcza substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, na przy¬ klad dioksan, przy czym reakcje prowadzi sie na zimno, na przyklad w temperaturze —10°C do -hX0°C, korzystnie w temperaturze okolo 0°C. W odniesieniu do zwiazku o ogólnym wzorze 2 stosuje sie na przy¬ klad wiekszy nadmiar zwiazku o ogólnym wzorze 3, a takze cyjanku metalu alkalicznego, na przyklad ten ostatni stosuje sie w ilosci okolo 5-krotnie molarnej, oraz jeszcze wiekszy nadmiar, na przyklad ilosc okolo 20-krotnie molarna dwutlenku manganu, w ciagu 2—6 godzin, korzystnie w ciagu okolo 4 godzin.Jako srodki utleniajace, przeznaczone do utlenia¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym 1 do ich 5-tlenków, stosuje sie korzystnie nadtlenek wodoru lub nad- kwasy w temperaturze okolo 0—70°C. Jako nadkwa- sy stosuje sie na przyklad kwas nadoctowy luib kwasy nadbenzoesowe, takie jak kwas nadbenzoesowy lub zwlaszcza kwas m-ohioro-nadbenzoesowy. Srodki utleniajace stosuje sie korzystnie w rozpuszczalni- ku, na przylklad kwas nadoctowy w kwasie octowym i kwas nadbenzoesowy w chlorowcowegllowodorach, takich jak chlorek metylenu lub chloroform.Sposób wytwarzania soli addycyjnych z kwasami omówiony jest nizej.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o o- gólnym wzorze 2 wytwarza sie na przyklad nastepuja¬ co : jako substraty stosuje sie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 4; w którym pierscienie A i B moga byc podstawio¬ ne jak to podano dla wzoru 1. Zwiazki takie sa opisane w literaturze, na przyklad 2-amino-5-chlorobenzofe- non (F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. 85, 344 /1904/), 2- -amino-2',5-dwuchloroacetofenon (L.H. Sternbach i inni, J.Org.Chem. 26, 4488 /1961/), oraz 2-amino-5- -chloro-2'-fluorobenzofenon i inne (L.H. Sternbach i inni, J.Org.Chem. 27, 3781—3788 /1962/). Zwiazki o ogólnym wzorze dwuazuje sie i nastepnie otrzy¬ mane sole dwuazoniowe sprzega z estrami dwuetylo- wymi kwasu (2-chloroalkanoamido)-malonowego, w których grupa chloroalkanoamidowa zawiera najwy¬ zej 5 atomów wegla, takimi jak ester dwuetylowy kwasu <2-chloroacetamido)-malonowego (Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108—110 /1954/), otrzymujac odpowiednie estry dwuetylowe kwasu (2-chloroalkanoamido)-i(2-ibenzoiflofenyloazo)-malo- nowego.Nastepnie produkty sprzegania przeprowadza siie droga kolejnego dzialania wodorotlenku sodowego i kwasu solnego w zwiazki o gólnym wzorze 5, w którym Rt ma znaczenie wyzej podane, a pierscienie A i B moga byc podstawiane jak podano przy oma¬ wianiu wzoru 1. Zwiazki korzystnie po obróbce wstepnej za pomoca jodku potasu, poddaje sie rea¬ kcji z wodnym roztworem amoniaku lub z szescio- metylenoczteroaniina, przy czym atom chloru lub atom jodu zostiaje zastapiony grupa aminowa i rów¬ noczesnie nastepuje polaczona z odszczepieniem wody cyklizacja pierscienia do kwasów karboksylo- wych o ogólnym wzorze 6, w którym B,t ma znacze¬ nie podane przy omawianiu wzoru 1, przy czym pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak tam podano.Nastepnie kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 6 przeprowadza sie w znany sposób w ich nizsze estry alkilowe, np. na drodze ogrzewania w tempe¬ raturze wrzenia w srodowisku oczekiwanych jako skladnik estrowy nizszych alkanoli, nasyconych chlorowodorem.Estry etylowe kwasów kanboksylowych o ogólnym wzorze 6 zawierajace atom chlorowca jako podsta¬ wnik pierscdenia B otrzymuje sie korzystnie przez !• dzialanie wodorotlenku sodu na wyzej wymienione estry dwuetylowe kwasu <2-aMoroalkanoamido)-(2- -benzoilo-£enyioazo)-malonowego, w których grupa benzoilowa luib ienyHowa moze zawierac podstawniki podane dla pierscieni B lub A, w lagodnych warun- is kach, to-jest stosujac najwyzej podwodna molarna ilosc wodorotlenku sodowego w silnie rozcienczonym roztworze wodno-organicznyni w temperaturze okolo °C do temperatury pokojowej, przy czym przed dalsza przeróbka mieszanine reakcyjna zobojetnia sie. W ten sposób zamiast kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 5 otrzymuje sie ich estry etylowe o ogólnym wzorze 5a, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane, a pierscienie A i B moga byc podsta¬ wione jak to podano przy omawianiu wzoru 1. Estry *5 etylowe o ogólnym wzorze 5a mozna tak, jak odpo¬ wiednie kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze 5- na drodze reakcji z amoniakiem lub korzystmie z szesciometylenoczteroamina, przeprowadzac w estry etylowe kwasów kariboksyilowych o ogólnym wzorze 6.Z nizszych estrów alkilowych kwasów karboksy- lowych o ogólnymi wzorze 6, w dwóch etapach na drodze redukcji podanych estrów za pomoca wodor¬ ku litowoglinowego w rozpuszczalniku typu eteru, takim jak czterowodorofuran, w temperaturze okolo 0°C i na drodze ostroznego utleniania otrzymanych zwiazków hydroksymetylowych, np. za pomoca dwutlenku manganu w benzenie w jego tempera¬ turze wrzenia, iadbo bezposrednio na drodze redukcji 40 podanych estrów za pomoca wodorku sodowo-ibis- -(etctesymetoksy)-glinowego w absolutnym toluenie, otrzymuje sie wreszcie aldehydy o ogólnym wzorze 2, niezbedne jako substrat w sposobie wedlug wy¬ nalazku. 45 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie ewentualnie w znany sposób w sole addycyjne z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi. Jako kwasy stosuje sie na przyklad kwas chlorowodorowy, bromowo- 50 dorowy, siarkowy, fosforowy, nadchlorowy, metano- suLfonowy, etanosulfonowy luib cytrynowy, korzy¬ stnie w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak ace¬ ton, metanol, etanol, eter lub ich mieszaniny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich 5-tlenki oraz ich 55 odpowiednie, farmaceutycznie dopuszczalne sole adr dycyjne z kwasami podaje sie korzystnie doustnie lub doodbytniczo. Dawka dzienna dla cieplokrwi- stych wynosi 0,01—2 mg/kg. Korzystne postacie jednostkowe, takie jak drazetki, tabletki lub czopki, 60 zawieraja korzystnie 0,5—25 mg substancji czynnej, czyli zwiazku o ogólnym wzorze 1, jego 5-tlenku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób 65 wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 192 444 1 oraz nowych substancji wyjsciowych, nie ogranicza¬ jac jednak zakresu wynalazku. Temperatury w przy¬ kladach podano w stopniach Celsjusza.(Przyklad I. Sporzadza sie zawiesine z 2,94 g (0,06 moli) cyjanku sodowego w 100 ml azopropanolai i dodaje w temperaturze 0—5° 50 ml 20% roztworu dwumetytloaminy w dioksanie. Pb uplywie 10 minut wkraplla sie szybko roztwór 4 g (0,0124 mdli) 2-for- mylo-6-fenylo^8-cMoro-4H-s-triazolo(l,5-a)Kil,4)iben- iodiazepiny w 50 ml dioksanu, a po uplywie dal¬ szych 10 minut wprowadza sie w dwóch porcjach ,8 g aktywnego dwutlenku manganu. Miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze 5°, saczy i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorek mety- lenu-heksan otrzymuje sie N,N-dwumetylo-6-fenylo- -8-cMoro-4H-s-triiazalo(l,5-a)i(l,4)ibenzodiazepino-2- -karbonamid o temperaturze topnienia 135—137°.W analogiczny sposób stosujac 4,42 g (0,01 moli) 2^formylo-6-i(o-ohilorofenylo)-8-ohlloro-4H-s-triazolo (l,5-a).(l,4)-!banzodiiazepiny otrzymuje sie N,N-dwu- metylo-6H(o-ichlorofenylo)j8-'Chiloro-4iH-s-triazolo(:l,5- -aMl,4)benzodiazepino-2-karrbonattnid o temperaturze topnienia 142—145° (z izopropanolu).Równiez analogicznie przez reakcje nastepujacych aldehydów z wymienionymi zasadami o ogólnym wzorze 3 luib ich roztworami otrzymuje sie nastepu¬ jace zwiazki: przez reakcje 4,00 g (0,0124 moli) 2-formylo-6-fenylo- -8^chloro-4H-s^taiazolo(l,5Ha)i(l,4)ibenzodiazepiny z 50 ml nasyconego roztworu amoniaku w izopropa¬ nolu otrzymuje sie 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolO (l,5-ia)l(l,4)-benzodiazepino-2-karbonamid o tempera¬ turze topnienia 252—254° (z metanolu), a z 50 ml % roztworu metyloaminy w dioksanie otrzymuje s;e N-metylo-6-fenylo-8-cMoro-4H-s-trlazolo(l,5-a) (l,4)nb9nzodiazepino-2-kaiiibonamid; przez «reakcje 4,42 g (0,0124 moli) 2-formyio-6-i(o^cMorofeinylo)-8- -chloro-4H-s^triazoao(l,5-a)!(:l,4)benzodiazepiny z ty- mii samymi zasadami otrzymuje sie 6^(o-dhlorofeny- lo)-8-qhlo:ro-4H-s-tr.iazolQ(l,5-a)(l,4)!benzodiiazepino- -2^karbonamid o temperaturze topnienia 283—285° (z metanolu) luib N-metylo-e-^o-chlorofenj^loJ-S-chilo- ro^4H-SHtriazolo(l,5-a)i(l,4)ibenzodiiazepino-2-karibona- mid o 'temperaturze topnienia 211—213° (z izopropa- nolu).Aldehydy stosowane jako zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie w-sposób nastepujacy: a) roztwór 58,0 g (0,25 moli) 2-ami,no-3-ichloroiben- zofenonu (F.D. Chattaway, J. Ohem. Soc. 85,344 /l904/) w 310 ml mieszaniny lodowatego kwasu octo¬ wego i stezanego kwasu solnego (4 :1) dwuazuje sie w temperaturze pokojowej, mieszajac za pomoca 50 mil i(0,25 moli) wodnego roztworu azotynu sodo¬ wego. Otrzymany roztwór soli dwuazoniowej zadaje sie 150 g lodu i wkrapla szybko roztwór 52,4 g (0,203 moli) estru dwuetylowego kwasu (2-cMoroacetami- do)-malonowego (Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem.Soc. 31, 103^110 /1954/) w 600 ml acetonu. Naste¬ pnie wkrapla sie w temperaturze 5—il0° w ciagu 20 minut roztwór 276,0 g (2 mole) weglanu potasowego w 500 ml wody, miesza jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym dodaje benzen i nasycony roztwór chlorku sodowego. Roztwór benzenowy oddziela sie, prze¬ mywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, 8 suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzy¬ muje sie 121 g surowego estru dwuetylowego kwasu (2-chloroacetamido)-(2-benzoilo-4-chlorofenyloazo)- -mailoinowego. b b) Otrzymany wedlug punktu a) surowy ester dwuetylowy rozpuszcza sie w 1,5 ditra dioksanu. Do roztworu w dioksanie wprowadza sie 36 g (0,9 moli) wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w. 2 litrach wody, miesza w ciagu 30 minut, po czym odparowuje io dioksan pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ ciencza sie 500 ml wody, dodaje 20 g wegla aktyw¬ nego, mieszanine dobrze miesza i saczy przez oczy¬ szczona ziemie okrzemkowa. Do przesaczu dodaje sie, energicznie mieszajac, 2n kwas solny do uzyska- nia reakcji kwasnej wobec Kongo, odsacza wytraco¬ ny kwas karboksyilowy, przemywa woda i przekry- stalizowuje z goracego metanolu. Otrzymany kwas l-i(2nbenzoilo-4-chlorofenylo)-5-(chlorometylo)1H-1, 2,4-^triazolo-3-|karboksyilowy spieka sie w temperatu- rze 137—138° i topnieje z rozkladem w temperaturze 169^171°. Krysztaly zawieraja równomolowa ilosc metanolu.Analogicznie do punktu a) i b), stosujac 66,5 g (0,25 moli) kwasu 2-amino-2',5-dwuchilorobenzofeno- nu otrzymuje sie kwas l-/2-i(o-chlorObenzoilo)-4- -chlorofenylo/-5-;(chilorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3- -karboksylowy o temperaturze 'topnienia 170—175° (rozklad). Substancje wytraca sie z wodnego roz¬ tworu amoniaku za pomoca 2n kwasu solnego. c) 33,2 g (0,20 moli) jodku potasu rozpuszcza sie w 85 ml wody. Otrzymany roztwór rozciencza sie 850 ml dioksanu i w temperaturze 25°, mieszajac, dodaje 71,5 g (0,175 moli) wytworzonego wedlug punktu b) kwasu l-i(2-benzoliilo-4-chlorofenylo)-5- -(chlorometylo)-iiH-i,2,4-triazo)lo-3-karboksyiloweigo, zawierajacego równomolowa ilosc metanolu. Roz¬ twór ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 45—50°, zadaje 0,5 litra wodnego roztworu amoniaku, mieszanine ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperatu- 40 rze 45—50° i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 litrach wody i roz¬ twór zadaje 2 n kwasem solnym do reakcji kwasnej wobec Kongo. Wytraca Sie wolny kwas ikarboksylo- wy, który odsysa sie, przemywa woda do odczynu 45 obojetnego, a nastepnie metanolem i suszy pod ob¬ nizonym cisnieniem w temperaturze 120—130°.Otrzymany kwas 6-fenyIo-8-chiloro-4H-s-triiazoilo(l,5- -a)l(il,4)benzodiazepino-2-ikanboksylowy rozklada sie w temperaturze 170°. 50 W analogiczny sposób otrzymuje sie nizej podane zwiazki: z 72,0 g (0,175 moli) kwasu l-/i2-(o-chlorobenzoilo)-4- -chloroifenylo/-5-;(cMorometylo)-ilH^l,2,4-'triazolo-3- -karboksylowego otrzymuje sie kwas 6-(o-Chlorafe- 55 nyio)-8-chiloro-4H-s-itriazolo(l,5-a)i(il,4)ibenzodiazep|i- no-2-karboksylowy o temperaturze topnienia 190— 195° (z rozkladem, z metanolu). d) 6,77 g (0,020 moli) kwasu 6-fenylo-8-chloro-4H- -s-triazolo^(,l,5-a)i(l,4)!benzodiazepinoH2^karibo!ksylo- 60 wego (przyklad I a), b) i c)) zawiesza sie w 250 ml absolutnego etanolu. Mieszajac i utrzymujac w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, nasyca sie roz¬ twór gazowym chlorowodorem. Otrzymany kla¬ rowny roztwór utrzymuje sie dalej w stanie wrzenia 65 pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, po czym92444 odparowuje w temperaturze 40° !Pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml lodo¬ wato zimnego 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego i 100 md chlorku metylenu, oddziela faze organiczna, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w temperaturze 40° poó? obnizonym cisnieniem. Surowa pozostalosc w postaci smairu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny z 100 ml eteru, przy czym nastepuje krystalizacja. Po ochlodzeniu do temperatury 0° krysztaly odsysa sie i przemywa eterem, otrzymujac ester etylowy kwasu 6-fenylo-8- -chloro-4H-s-triaizolo(l,5-a)i(l,4)benzodiiazepino-2- -fcarboksyiowy o temperaturze topnienia 137—138°.Analogicznie wychodzac z 7,46 g (0,020 moli) (kwa¬ su 6-i(o-chioro-fenylo)-8-dhloro-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)lbenzoditazepino-2-!karbolksylow;ego otrzymuje sie jego ester etylowy o temperaturze topnienia 211— 213° (z etanolu). e) do roztworu 1,84 g (0,005 moli) estru etylowego kwasu 6^fenylo-8^chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)iben- zodiazepimo-2-ikaiiboksylowego w 30 ml absolutnego toluenu wkrapla Sie w temperaturze —70°, mieszajac, mieszanine 3,5 ml 3,47m roztworu benzenowego wo¬ dorku sodowo-bis-(etokisymetoksy)-glinowego i 30 ml absolutnego toluenu w ciagu 15 minut. Nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze —70°, po czym wlkrapla powoli 10 ml octanu ety¬ lowego nasyconego woda. Nastepnie wkrapla sie powali 25 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego, przy czym mieszanina stopniowo osiaga temperature °. Ekstrahuje sie trzykrotnie octanem etylu, od¬ dziela fazy organiczne i przemywa je lodowato zimnym 2n roztworem wodorotlenku sodowego, woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego.Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje sie roztwór w octanie etylu pod obnizonym cisnie¬ niem, pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie toluen- -octan etylu (9:1) i roztwór chromatografuje na 60 g zelu krzemionkowego, eluujac ta sama mieszanina rozpuszczalników. Frakcje zawierajace zadany pro¬ dukt laczy sie, odparowuje i zagotowuje z eterem, przy czym nastepuje krystalizacja .Po ochlodzeniu do temperatury 0° odsysa sie krysztaly i suszy w temperaturze 90° pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 2-formylo-6-fenylo-8-chloro-4H-s- -triazolo(l,5na):(ll,4)ibenzOdiazepine o temperaturze topnienia 165—167°.W analogiczny sposób stosujac 2,01 g (0,005 moli) estru etylowego kwasu 6-i(o-!dhlorofenylo)-8-chloro- -4H-s-triazc^o(l,5-a)(l,4)benzodiazepino^2^katrbOksy- lowego otrzymuje sie 2-formyllo-6-(o-chlorafenylo)-8- -cMoro-4H-s-triazola(l,5-a)i(l,4)benzodiazepine.Potrzebne aldehydy mozna tez zamiast wedlug reakcji e) otrzymac w reakcji dwustopniowej: f) 11,0 g (0,030 moli) estru etylowego kwasu 6-fe- nylo-8-chloro-4H-s-triazolO(l,5-aHl,4)benzodiazepi- no-2-karboksylowego (przyklad I d) rozpuszcza sie w 110 mi absolutnego czterowodorofuranu i roztwór ten wkrapla, chlodzac lodem, w ciagu 1 godziny do zawiesiny 2,30 g (0,06 moli) wodorku litowo-glino-. wego w 150 ml absolutnego czterowodorofuranu. - Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze 0—5°, po czym ostroznie wkrapla 11,5 ml ln roztworu wodorotlenku sodowego. Odsacza sie sole nieorganiczne, a przesacz odparowuje po<| zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml cWocoformu ,przemywa ln roztworem wo^ dorotlenku sodowego, nastepnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Nastepnie roztwór chloroform mowy odparowuje sie pod obnizonym cisnfienieni, a pozostalosc przekrystalizowuje z izopropanoiu. Po wysuszeniu otrzymany 6-fenylo-8-chloro-4H-s-tria- zolo^(l,5-a)f(l,4)lbenzodiazepino-2-metanqil topnieje w temperaturze 185-^186°, W analogiczny sposób stosujac 12,03 g (0,030 moli) estru etylowego kwasir 6H(o-chloTofenylo)-8-chloro- -4HHS-triazo(lo(l,5na)i(il,4)benzodiazepino-2-(karboksy- lowego otrzymuje sie 6H(o-chloro^yiTo)-8-chlorp- -4H^^riazolo(l,5^)Xl,4)lbenzodiiazepino-2-metanol. g) Roztwór 4,0 .g (0,0123 moli) 6Hfenylo-8-chloro- -4HHS^tria2olo(l,5-a)i(l,4)ibenzodiazepino-2-metanolu w 400 ml benzenu traktuje sie 11,0 g aktywnego dwutlenku manganu i w ciagu 2 godzin, mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie mieszanine saczy sie, a przesacz odparo¬ wuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w mieszaninie benzen^octan etylu (9 :1) i roztwór chromatografuje na 200 g zelu krzemion- kowego eluujac tym samym rozpuszczalnikiem.. Fra¬ kcje zawierajace zadany produkt laczy sie, odparo¬ wuje i zagotowuje z eterem, przy czym nastepuje krystalizacja. Po ochlodzeniu do temperatury fl° krysztaly odsysa sie i suszy w temperaturze 90° pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana 2-formylo-6-ife- nylo-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a),(l,4)!benzodiazepina topnieje w temperaturze 165—(167°.Analogicznie, stosujac 4,42 g (0,123 mola) 6-(o- -chlorofenylo)-8-chioro-4H^s-triazOla(l,5-a)l(!l,4)ben- zodiazepino-2-metanolu, otrzymuje sie odipowiedni aldehyd.Przyklad II. W analogiczny sposób jak w przykladzie I, lecz stosujac 4,22 g <0,0124 moli) 2- 40 -formylo-6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo (ljS^aMl^benzodiazepiny otrzymuje sie N,N-dwu- metylo-6-i(o-Lfiluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5- -a)i(l,4)ibenzodiazepino-2Jkaiibonamid o temperaturze topnienia 180—182° (z izopropanoiu). 45 Równiez analogicznie jak w przykladzie I, na dro¬ dze reakcji 4,22 g (0,0124 mcfli) ^-formylo-e-to-fluo- rofenylo^S-dhloro^H-s-tóazoloC^ zepiny z 50 ml nasyconego roztworu amoniaku w izopropanoiu otrzymuje sie 6-(o-fluorofenylo) -8- so -chloro-4H-s-triazOlo(l,5-a)i(l,4)ibenzodiazepino-2- -karbonamid o temperaturze topnienia 250—252° (z etanolu); albo z 50 ml 10% rozwtoru metyloaminy w dioksanie otrzymuje sie N-metylo-6-(o-fluorofe- nylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodiazepi- 55 no-2-karbonamid o temperaturze topnienia 202^203° (z mieszaniny chlorek metylenu-heksan); albo z 80 ml 10% roztworu etyloaminy w dioksanie otrzymuje sie N-etylo-6- -4Hjs-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodiazepino-2-lka,ribona- 60 mid o temperaturze 232—234° (z izopropanoiu).Aldehyd, stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie w nastepujacy sposób: a) roztwór 78,6 g (0,315 moli) 2^mino-5-chloro-2'- -fluorobenzofenonu (L.H. Sternbach i inni, J. Org. 65 Chem. 26, 3781^3788 /1926/) w 394 ml mieszaninyu 92 444 12 lodowatego kwasu octowego i stezonego kwasu sol¬ nego (4 :1) dwuazuje sie w tempewrtuffce pdtfoj&ttej, mieszajac, za pomoca 63 ml ($315 moli) wodnego roztworu azotynu sodowego. Otrzymany roztwór dwuazoniowy zadaje sie 240 g lodu i szybko wkrapfla roztwór 79,0 g ,(0,315 moii) estru dwuetyHowego kwa¬ su (2-chloroacetaimido)Hm(alonoweigo (Ajiay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108—110 /1954/) w 900 ml acetonu. Nastepnie wkrapla sie w tempera¬ turze 10^15° w ciagu 60 minut roztwór 433,0 g (3,14 moli) weglanu potasu w 770 ml wody, miesza jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym dodaje eteru i nasyco¬ nego roztworu chlorku sodowegoi Roztwór eterowy oddziala sie, przemywa nasyconym roztworem chlo¬ rku sodowego osuszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje. Stala pozostalosc rozpuszcza sie w nie¬ wielkiej ilosci chlorku metylenu, dodaje goracego heksanu do rozpoczecia metnienia i pozostawia do krystalizacji, chlodzac i zaszczepiajac. Otrzymany ester dwuetylowy kwasu '(2^hloroacetamido)-2- - (o-fluorobenzoilo)-4-chlorotfenyloazo-ma/lonowego topnieje w temperaturze 98—100°. b) Do roztworu 51,2 g <0,10 moli) estru dwuetylo- wego kwasu (2-chloroacetamidio)-/2- ilo)-4-chlorofenyloazo/-malonowego w 600 ml dio¬ ksanu wlkrapJla Sie w ciagu 2 godzin roztwór 8,0 g (0,20 moli) wodorotlenku sodowego w 400 ml wody.Temperatura mieszaniny reakcyjnej wynoszaca po- czajtikowo 20° wzrasta przy tym najwyzej do 30°, a pH osiaga na koniec wartosc 8,5—9,0. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 45 minut w temperatu¬ rze pokojowej, zobojetnia lodowatym kwasem octo¬ wym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po- zostalpsc tralktuje sie lodem i 5% roztworem kwa¬ snego weglanu sodowego, mieszanine dwukrotnie wytrzasa z eterem i zachowuje wodna faze. Fazy organiczne laczy sie, przemywa lodowato zimnym % roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z izopropanolu. Po wysuszeniu otrzymany ester etylowy kwasu l-/2-(o-fluorobenzoilo)-4-chlo- rofenylo/-5-(chlorometylo)lH-l,2,4-triazolo-3-karbo- ksylowego topnieje w temperaturze 97—98°. c) Roztwór 8,44 g (0,02 moli) estru etylowego kwasu l-/2-i(o^fiuorobenzoilo)-4-chlorofeny!o/-5- - (chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylowego i 5,6 g (0,04 moli) szesciometylenoczteroaminy w 140 ml absolutnego etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin.Nastepnie roztwór odparowuje sie w temperaturze 40° pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje 400 ml wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie dwu¬ krotnie lodowato zimnym In kwasem solnym i trzy¬ krotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z izopropanolu i suszy.Otrzymany ester etylowy kwasu 6-/(o-fluorofenylo)- -8n(Moro-4H-s-triazolo(il,5-a)i(il,4)lbenzoiiiazepino-2- -karboksylowego topnieje w temperaturze 177—«179°.W analogiczny sposób jak w przykladzie I f), sto¬ sujac 11,5 g (0,030 moli) estru etylowego kwasu 6- - (o-tfluorofenylo)-8^chloro-4H-s-triazolo(l,5-a))(l,4) benzodliazepino-2-lkarboksyiowego otrzymuje sie 6- -(o* benzodiazepino^2-metanol o temperaturze topnienia 138^145° (z izopropanolu). e) Analogicznie jak w przykladzie I g) otrzymuje sie odpowiednie aldehydy stosujac 4,22 g (0,0123 mo¬ la) 6-(o-flluorofenylo) -8-cMoro-4H-s-/triazolo(l,5-a) (1,4)Jbenzodiazepino-2-metanolu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie dwutlenek manganu. 40 45 50 55 60 Przyklad III. Do roztworu 6,8 g (0,018 moli) N,N^diwumetylo-6-i(o-Hfluorofenylo)-8-chloro-4H-s- -triazolo(l,5-a)i(l,4)'beznodiazepino-2Hkarbonamidu w 270 ml chlorku metylenu wkrapla sie w temperatu¬ rze 0° roztwór 6,1 g (0,035 moli) 75% kwasu m-chlo- ro-nad!benzoesowego w 140 ml chlorku metylenu w ciagu 20 minut. Klarowna mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 0—5°, a nastepnie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Naste¬ pnie roztwór reakcyjny odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w niewielkiej ilosci chlorku metylenu i dodaje eteru do wystapienia lekkiego zmetnienia. Wytracone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z miesza¬ niny chlorek metylenu-eter. Po 20 godzinach susze¬ nia w temperaturze 100°/0,05 tor otrzymuje sie 5-tle- nek N,N-dwumetylo-6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H- -s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodiazepino-2-karbonamidu o temperaturze topnienia 170—172° (z rozkladem).Zwiazek zawiera okolo 1/2 mola chlorku metylenu.W analogiczny sposób mozna otrzymac 5-tlenki innych produktów koncowych z przykladów I i II. PL

Claims (10)

1. Zastrzezenia patentowe 1.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dia- zepiny o ogólnym wzorze 1, w którym RL oznacza 85 atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki al¬ kilowe o 1^6 atomach wegla lub grupy hydroksy- alkilowe o 2—6 atomach wegla grupy dwuaikilo- aminoalkilowe zawierajace lacznie' 4—7 atomów 40 wegla lub grupy aralkilowe o 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu — |3 lub — y moga byc ze soba zwiazane bezposrednio lub tez poprzez atom tlenu, grupe imi- nowa, nizsza grupe alkiloiminowa lub hydroksyaiki- 45 loiminowa zawierajaca najwyzej 4 atomy wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe zawierajaca lacznie najwyzej 10 atomów wegla, a pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie ato¬ mowej do 35, grupami alkilowymi lub alkoksylowymi 50 o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowy- mi lub nitrowymi, oraz 5-tlenków i soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorganicznymi i organicz¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze aldehyd o ogólnym wzorze 2, w którym R! ma wyzej podane znaczenie, 55 a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawiane tak jak tam podano, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci cyjanku metalu alka¬ licznego i selektywnego srodka utleniajacego, a 60 otrzymany produkt ewentualnie utlenia do 5-tlenku i ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem nieorganicznym lub organicznym.13 92 444 14

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w izopropanodu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —10°C do +10°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie aldehyd o ogólnym wzorze 2, w którym Rt oznacza atom wo¬ doru, pierscien A podstawiony jest w polozeniu —8 chlorem grupa trójfluorometylowa lub nitrowa, a pierseden B jest niepodstawiony lub podstawiony w polozeniu -orto fluorem lub chlorem.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aldehyd o wzorze 2 stosuje sie taki aldehyd, w którym RA oznacza atom wodoru, i w którym pier¬ scien A jest w polozeniu -8 podstawiony atomem chloru a pierscien B jest w jpolozemiu -orto podsta¬ wiony atomem fluoru.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i Rj oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe dub etylowe. 5

8. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa o wzorze 3 stosuje sie dwumetyloamine. 10

9. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w 'którym Ri, R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a pierscienie A i B sa podstawione 'tak jak podano w zastrz. 1, utlenia sie do 5-tlenków za pomoca nad- is tlenku wodoru lub nadkwasu.

10. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym RA, R2 i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1, 20 a pierscienie A i B moga byc podstawione tak, jak tam podlano, utlenia sie do 5-tlenków za pomoca kwasu m-chloro-nadbenzoesowego. K3 ®c-/H-R' Wzor i H-N /"z "3 Wzor 3 CHO ^Oh-r. Wzor 2 Wzór 492 444 COOH i/S N—C Aii £, 00 U CH-R, Wzór 5 C00-CHfCH3 A l| XCH_Ri c=o ci Wzor 5a COOH ii—L C = N LB Wzór 6 / ERRATA wiersz 40, lam 5 jest: o ogólnym wzorze powinno byc: o ogólnym wzorze 4 wiersz 33, lam 10 jest: (0,123 mola) powinno byc: (0,0123 mola) wiersz 14, lam 14 jest: do 5-tlenków za pomoca powinno byc: do 5-tlenku za pomoca wiersz 21, lam 14 jest: utlenia sie do 5-tlenków powinno byc: utlenia sie do 5-tlenku Cena zl 10,— LDA — Zaklad 2, Typo — zam. 1376/77 — Naklad 110 egz. PL