PL81913B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania zwiazków ze szkieletem steranowym Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków ze szkieletem steranowym, o wzorze ogól¬ nym 1, w którym X oznacza altom wodoru lufo reszte acylowa o 1—6 atomach wegla, Y oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe winylowa, allilowa lub etynylowa, Z oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a V oznacza grupe acylowa o 1—6 atomach wegla.Wiadomo, ze w badaniach prowadzonych w che¬ mii steroidów w ostatnim dziesiecioleciu powazne miejisce zajmuje otrzymywanie takich pochodnych, które w pierscieniu A, w polozeniu 3 posiadaja za¬ miast grupy ketonowej, grupe hydroksylowa lub acetylowa. Zwiazki takie poisiadaja cenne wlasnosci biologiczne. I tak na przyklad dwuoctan 17a-etyny- lo-estra-4-en-3|3,17|3-diólu podawany doustnie posia¬ da skuteczne dzialanie progestatyczne (The Chemi- stry and Biology of 17-Substituted Estrena-3f3, 17(3- diols. F. Colton, P. Klimstra: Hormonal Steroide 2, 23-30 (1965).Wiadomo równiez, ze zwiazki ze szkieletem ste¬ ranowym, które zawieraja pierwszo- lub drugo- rzedowe grupy hydroksylowe moga byc acylowane z doibra wydajnoscia oraz praktycznie bez reakcji ubocznych, przy zastosowaniu katalizatorów kwas¬ nych, zasadowych lub jodu. Jezeli jednak w sa¬ siedztwie grupy hydroksylowej znajduje sie pod¬ wójne wiazanie — w pierwszym przypadku, polo¬ zenia allilowego;, chodzi o zwiazki posiadajace gru¬ pe hydroksylowa — reakcji towarzyszy reakcja 10 25 30 uboczna, tak zwane powstawanie dienu. Ukladów takich nie mozna aeylowac, ani w obecnosci kwa¬ sów, ani przy zastosowaniu jodu jako katalizatora, poniewaz reakcja przebiega prawie ilosciowo w kie¬ runku tworzenia sie dienu. W przypadku stosowa¬ nia katalizatorów zasadowych w wyzszych tem¬ peraturach powstaje równiez dien. Nizsze tempe¬ ratury sa dogodniejsze do otrzymania pozadanego produktu, lecz wówczas reakcja przebiega bairdzo wolno 12—24 godziny, a podczas przedluzonego czasu realkcji, pochodna dienowa powstaje równiez w ilosci kilku procent. W obecnosci katalizatorów zasadowych jak na przyklad pirydyna lub octan sodowy, acylowanie przeprowadza sie w sposób na¬ stepujacy: Rozpuszcza sie A4-3-hydroksy — pochodna steroi- dowa w mieszaninie pirydyny i bezwodnika octo¬ wego i pozostawia sie roztwór w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 12—24 godzin. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 0,5—2 godzin do wyzszej temperatury. Mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie nastepnie do wody a produkt odsacza sie lub ekstrahuje. Stosunek pirydyny do kwasu octo¬ wego wynosi 2:1, w niektórych przypadkach 1:1, (U.S.P. 2.843.609 i 3.176.013, J.A.C.S. 77, 5151 (1955), patent wegietnskii nr 154 609, J. Fraikt. Chem. 311, 671 (1967); Steroids 411 (1967); J. Org. Chem 22, 472 (1959); Can. P- 593.088, U.S.P. 2.843.608).Znane jest równiez estryfikowanie tego wrazli¬ wego ukladu poprzez acetylowanie mieszanina, 8191381913 3 kwas octowy — bezwodnik kwasu octowego w o- becnosei octanu sodowego (B.S.M. 2070). Metody tej nie udalo sie jednak odtworzyc. Z powyzszego wy¬ nika, ze acylowanie zwiazków ze szkieletem stera- nowym posiadajacych w pierscieniu A grupe hy¬ droksylowa w polozeniu allilowym, jedynie daje sie przeprowadzic w temperaturze pokojowej, z zasto¬ sowaniem pirydyny jako katalizatora, mimo, ze reakcja ta przebiega bardzo wolno, w ciagu 12—24 godzin i towarzyszy jej powstawanie produktu u- bocznego w ilosci kilku procent. Przy acetylowaniu na przyklad octanu 17a-etynylo-3, 17P-dwuhydrok- sy-estra-4-en-17-olu powstaje równiez octan 17 -etynylo-17p-hyidroksy-estra-3,5-dien-17-oilu, którego oddzielenie od dwuoctanu 17a-etynylo-3,17|3-dwu- . hydroksy-estra-4-en-3,17-olu, polaczone jest ze znacznymi stratami substancji.Stwierdzono, ze acylowanie ukladu zawierajace¬ go grupe hydroksylowa w polozeniu allilowym, przedstawionego wzorem ogólnym 2, w którym X, Y i Z posiadaja wyzej podane znaczenie, prze¬ biega w ciagu 40—60 minut bez reakcji ubocznych, jezeli reakcje przeprowadza sie w bezwodniku kwaisu organicznego, w obecnosci zasady trzecio¬ rzedowej i z zastosowaniem jodu jako katalizatora.Przy otrzymywaniu zwiazków o wzorze ogólnym 1, mozna równiez zwiazek o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym X, Y i Z posiadaja znaczenie podane wyzej, zredukowac w rozpuszczalniku eterowym do zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2, a ten ostatni a-cylowac, bezposrednio organicznym bezwodnikiem kwaso¬ wym w obecnosci organicznego bezwodnika kwaso¬ wego, w obecnosci zasady trzeciorzedowej i atomo¬ wego jodu jako katalizatora. W sposobie wedlug wynalazku stosunek bezwodnika kwasowego do za¬ sady trzeciorzedowej wynosi od 10:1 i do 100:1, ko¬ rzystnie 12:1. Jod daje sie w stosunku molowym 0,1—0,001 w odniesieniu do zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym X, Y i Z, posiada¬ ja znaczenie podane wyzej, przez acylowanie zwiaz¬ ku posiadajacego w pierscieniu A, grupe hydroksy¬ lowa w polozeniu allilowym, w którego wzorze ogólnym 2, X, Y i Z, posiadaja znaczenia podane wyzej, polega na tym, ze albo zwiazek o wzorze ogólnym 2, bezposrednio lulb zwiazek otrzymany przez redukcje polaczenia o wzorze ogólnym 3, w którym X, Y i Z, posiadaja znaczenie podane wyzej, a posiadajacy wzór ogólny 2 po przepro¬ wadzeniu rozkladu znanym sposobem w nadmiarze srodka redukujacego, acyluje sie w rozpuszczalni¬ ku, w obecnosci trzeciorzedowej zasady i jodu ele¬ mentarnego, jako katalizatora, przy czym jako sro¬ dek acyliujacy stosuje sie organiczny bezwodnik kwasowy, zawierajacy 1—6 atomów wegla, a na¬ stepnie zwiazek o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z mieszaniny znanym sposobem. Zgodnie ze spo¬ sobem wedlug wynalazku, stosowna metoda pozwa¬ la Otrzymac szybko i bez reakcji ubocznych zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1, posiadajacy szkielet ste- ranowy. Ma ona nastepujacy przebieg: zwiazek po¬ siadajacy w pierscieniu A, w polozeniu allilowym grupe hydroksylowa, rozpuszcza sie w 6- do 10-krotnej ilosci bezwodnika octowego lub innego bezwodnika kwasowego, na przyklad w bezwodni¬ ku propionowym. Nastepnie dodaje sie zasade trze¬ ciorzedowa w ilosci, korzystnie, odpowiadajacej dziesiatej czesci bezwodnika kwasowego, przede 5 wszystkim pirydyne, oraz w odniesieniu do alko¬ holu steroidowego, zachowujac stosunek molowy 0,1 jodu elementarnego i pozostawia sie mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej w ciagu 40—60 minut. Po zakonczeniu reakcji, mieszanine wyle- 10 wa sie, silnie mieszajac, do wody z lodem, zawie¬ rajacej tiosiarczan sodowy. Po kilkugodzinnym mieszaniu wydzielony produkt przemywa sie naj¬ pierw woda, nastepnie schlodzonym do temperatury ponizej 5°C, roztworem kwasnego weglanu sodu 15 i ponownie woda do odczynu obojetnego suszy sie i jezeli to konieczne, krystalizuje.Mozna równiez rozcienczona za pomoca wody mieszanine reakcyjna po kilkugodzinnym odstaniu ekstrahowac, chlorkiem metylenu, chloroformem lub 20 eterem. Ekstrakt przemywa sie do odczynu obojet¬ nego roztworem: tiosiarczanu sodu, kwasnym we¬ glanem sodu i nastepnie woda, odparowuje sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc krystalizuje sie.Wedlug jednej z korzystnych metod wykonania 25 sposobu wedlug wynalazku mozna reakcje prowa¬ dzic w ten sposób, ze acylowanie przeprowadza sie bezposrednio po redukcji 3-ketosteroidu o wzorze 3, w którym X, Y i Z posiadaja wyzej podane zna¬ czenie, a nastepnie rozklada sie nadmiar srodka 30 redukujacego w mieszaninie reakcyjnej. Otrzyma¬ ny w ten sposób zwiazek o wzorze ogólnym 1, wy¬ dziela isie z mieszaniny.Wykonanie metody ma przebieg nastepujacy: wo¬ dorek litowo-glinowy rozpuszcza sie w bezwod- 35 nym czterohydrofuranie i do otrzymanego roztwo¬ ru dodaje sie jeden z alkoholi trzeciorzedowych, ta¬ kich jak metylóetylopropylo-karbinol, metylo-ety- lo-izopropylo-karbinol, metylo-etylo-izoamylo-kar- binol, dwuetyio-propylo-karbinol, dwumetylo-pro- pylokarbinol, trójetylo-karbinol, dwuetylometylo- -karbinol, 1-hydroksy-l-etylo-cykloheksan. Po 15- minutowym mieszaniu dodaje sie do roztworu re¬ dukujacego, rozpuszczony w bezwodnym czterohy¬ drofuranie ketostoroid o wzorze ogólnym 3. Po 45 reakcji nadmiar srodka redukujacego rozklada sie kwasem octowym lodowatym i dodaje sie bezwod^ mik kwasowy, pirydyne i jod elementarny w ta¬ kich ilosciach i stosunku molowym, podanym w uprzednio przedstawionej metodzie. Mieszanine re- 50 akcyjna pozostawia sie na 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje sie dwie trzecie rozpuszczalnika —czterohydrofuranu — pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze ponizej 30°C.Po wylaniu pozostalosci do wody z lodem czystej 55 lub z tiosiarczanem, produkt wyodrebnia sie wy¬ zej podanym sposobem. Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej .podane przyklady: Przyklad: I. 3.17 dwuoctan 17a-etynylo-estra- -4-en^30, 170-diolu. m a) 10 g 17-octanu 17a-etynylo-estra-4-en-3|3, 170- -diolu, zawiesza sie w mieszaninie 60 ml bezwod¬ nika octowego i 3 ml pirydyny po czym dodaje sie 0,38 g jodu. Po okolo 30-minutowym mieszaniu po¬ wstaje roztwór. Po mieszaniu jeszcze 20—30 minut B5 mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem 4081913 a wydzielony osad po 3-godzinnym odstaniu ekstra¬ huje sie eterem. Ekstrait eterowy przemywa sie najpierw 5% roztworem tiosiarczanu sodu, na¬ stepnie 2% roztworem kwasnego weglanu sodu i woda do odczynu obojetnego. Po wysuszeniu ekstrakt odparowuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny cykloheksan-heksan. Otrzymuje sie 10,81 g (95%), 3,17-dwuoctanu 17a-etynyld- -esitra-4-en-3|3, 17|3-diolu. Temperatura topnienia: 128—130°C, (a)p°° = — 74,5°C (chloroform). i Analiza elementarna: obliczono: C — 74,97% H — 8,39% O — 16,65 znaleziono: C — 75,00% H — 8,31% O — 16,60% b) 2,23 g wodorku litowo-glinowego rozpuszcza sie w temperaturze — 20°C w 130 ml bezwodnego czterohydrofuranu, ¦ nastepnie wkrapla sie roztwór 20,4 g metylo-etyloHpropylo-karbmolu w 20 ml czterohydrofuranu. Po okolo 30-minutowym miesza¬ niu do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie w tem¬ peraturze — 20°C, w ciagu 15 minut roztwór spo¬ rzadzony z 86 ml bezwodnego czterohydrofuranu i 10 g octanu noretisteronu. Po 3- lulb 4-godzinnym mieszaniu w temperaturze —20°C, nadmiar srodka redukujacego rozklada sie kwasem octowym. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury po¬ kojowej, dodaje sie 100 ml bezwodnika octowego, 6 ml pirydyny i 0,38 g jodu, po czym miesza sie dalszych 90—120 minut. Po uplywie tego czasu osad odsacza.sie, przemywa czterohydrofuranem, a rozitwór czterohydrofuranu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze nie prze¬ kraczajacej 30° do jednej trzeciej pierwotnej ob¬ jetosci. Pozostalosc po oddestylowaniu rozpuszczal¬ nika wytrzasa sie do wody z lodem i po dwugo¬ dzinnym odstaniu ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie najpierw 5% roztworem zimnego tiosiarczanu sodu, nastepnie 2% roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu i wreszcie schlodzona do temperatury 5°C woda do odczynu obojetnego, po czym suszy sie siarczanem sodu. Eter odparowu¬ je sie, pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie benzen-heksan i klaruje tlenkiem glinu. Roztwór odparowuje sie w prózni w temperaturze nie prze¬ kraczajacej 30°C, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny cykloheksan-heksan. Otrzymuje sie 8,66 g (76%) 3,17-dwuoctanu 17a-etynylo-estra- -4-en-3|3, 17|3-diolu. Temperatura topnienia: 128—130°C: (a)^° = —74,5° (chloroform).Analiza elementarna: obliczono: C: 74,97% H: 8,39% O: 16,65% znaleziono: C: 75,01% H: 8,37% O: 16,70% Przy redukcji powstaje równiez zwiazek 3a-hy- droksy, który przeprowadza sie przez acetylowanie w pozostajacy w lugach macierzystych 3,17-dwu- octan 17a-etynylo-estra-4-en-3 Przyklad: II. 3,17-dwuoctain 30, 170-dwuhy- droksy-andrositenu-4. 2,9 g 30, 17p-dwuhydroksy-androstenu-4, zawie¬ sza sie w 18 ml bezwodnika octowego i 1,5 ml pi¬ rydyny po czym dodaje sie 0,12 g jodu. Dalej po¬ stepuje sie analogicznie jak w przylkladaie I. Otrzy¬ muje sie 3,6 g <95%) 317-dwuoctanu 30, 170-dwu- hydroksy-androsltenu-4. Temperatura topnienia: 110-112°C; (a)£°° = 1,2° (chloroform). 5 Analiza elementarna: Obliczono: C: 73,76% H: 9,15% O: 17,09% znaleziono: C: 73,70% H: 9,20% O: 17,15% Przyklad: III. 3,17-dwuoctan 30, 170^dwuhy- droksy-estra-4-enu. 2,8 g 30, 170-dwuhydroksy-estra-4-enu zawiesza sie w 18 ml bezwodnika octowego i 1,5 ml pirydyny po czym dodaje sie 0,12 g jodu. Dalej postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 3,5 g (97 o/0) 3,17-dwuoctanu 30, 170-dwuhydroksy- estra-4-enu. Temperatura topnienia: 139—141°C; (a) ^° = — 20° (chloroform).Analiza elementarna: 20 obliczono: C: 73,30% H: 8,95% O: 17,75% znaleziono: C: 73,20% H: 9,06% O: 17,85% Przyklad: IV. 3-octan 30, 170-dwuhydroksy- -17a-metylo-androstenu-4. 25 3,0 g 30,170-dwuhydroksy-17a-metylo-androstenu-4, zawiesza sie w mieszaninie 18 ml bezwodnika octo¬ wego i 2 ml pirydyny po czym dodaje sie 0,12 g jo¬ du. Dalej postepuje sie analogicznie jak w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 3,35 g (97%) 3-octanu 30 30, 170-dwuhydroksy-17a-metylo-androstenu-4.Analiza elementarna: obliczono: C: 76,26% H: 9,89% O: 13,85% znaleziono: C: 76,18% H: 9,99% O: 13,95% 35 55 60 PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków ze szkieletem steranowym o wzorze ogólnym 1, w którym X 40 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa o 1—6 atoniach wegla, Y oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla lulb grupe winylo¬ wa, allilowa, lub etynylowa, Z oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa, V natomiast oznacza tt grupe acylowa o 1—6 atomach wegla, przez acylo- wanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, posiadajacego grupe hydroksylowa w polozeniu allilowym (w sa¬ siedztwie podwójnego wiazania), w pierscieniu A oraz wzór ogólny 2, w którym X, Y i Z posiadaja takie znaczenie jak we wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, acylulje sie w roz¬ puszczalniku, w obecnosci trzeciorzedowej zasady i jodu elementarnego', jako katalizatora, przy czym jako srodek acylujacy stosuje sie organiczny bez¬ wodnik kwasowy, zawierajacy 1—6 atomów wegla, a nastepnie zwiazek o wzorze ogólnym l wydziela sie z mieszaniny znanym sposobem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczny bezwodnik kwasowy stosuje sie bezwodnik kwasu octowego, propionowego, cyklo- -pentylo-propionowego lub kwasu a-chloro-octowe- go.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako zasade trzeciorzedowa stosuje sie pirydyne lub trójetyloamine.81913
4. 4. Siposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze bezwodnik kwasowy i zasade trzeciorzedowa sto¬ suje sie w stosunku od 10:1 do 100 do 1, korzystnie w stosunku 12:1.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze sitosuje sie jod jako katalizator, w ilosci 0,1—0,001 mol/mol, zwiazku o wzorze ogólnym 2.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, korzy¬ stnie w czterdhydrofuranie.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa do acylowania stosuje sie produkt otrzymany przez redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 3. 10 15 8
8. 8. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie 17-octan 17a-etynylo-estra-4-en-3(3, 17(3-diolu.
9. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jiako substancje wyjsciowa stosuje sie octan nore- tisteronu.
10. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamiennym tym, ze jako sulbstancje wyjsciowa stosuje sie 3(3,17|3-dwu- hydroiksy-landroste(n-4.
11. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie 3(3,17(3-dwu- hyidroksy-estra-4-en.
12. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie 3|3,17(3-dwu- hydroksy-17(3-metylo-androst-4-en. hfzór 1 hJzór l Nzor 3 Druk: Opolskie Zaklady Graficzne im. Jacna Langowskiego w Opolu, zam. 381/76 110 Cena 10,— zl PL