PL81826B1 - Benzomorphan derivatives[gb1384441a] - Google Patents
Benzomorphan derivatives[gb1384441a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL81826B1 PL81826B1 PL1972155486A PL15548672A PL81826B1 PL 81826 B1 PL81826 B1 PL 81826B1 PL 1972155486 A PL1972155486 A PL 1972155486A PL 15548672 A PL15548672 A PL 15548672A PL 81826 B1 PL81826 B1 PL 81826B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- benzomorphan
- hydrogen atom
- derivative
- Prior art date
Links
- 229940051805 benzomorphan derivative analgesics Drugs 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- -1 trifluoromethylphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 11
- NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 6,7-benzomorphan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@H]2CCN[C@@H]1C2 NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 3
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- DXESFJJJWBHLJX-UHFFFAOYSA-N norcyclazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C2(C)C(C)C1NCC2 DXESFJJJWBHLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001083548 Anemone Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N Talwin Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C2(C)C(C)C1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940048879 dl tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940066690 talwin Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YGSVZRIZCHZUHB-VRFXOJNMSA-N trans-(-)-metazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)C(C)[C@@H]1N(C)CC2 YGSVZRIZCHZUHB-VRFXOJNMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-cyjanoalkilobenzeno- morfanu i ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-cyjanoalkilobenzeno- morfanu i ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub acyloksylowa, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, fenylowa, chlorowcofeny- lowa, alkilofenylowa, alkoksyfenylowa, trójfluoro- metylofenylowa, tioalkilofenylowa lub grupe o ogólnym wzorze (CmH2m-P+1)—(Rs)P, w którym m oznacza liczbe calkowita od 1 do 6, p oznacza liczbe calkowita 1 lub 2 a R9 oznacza grupe alko¬ ksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kilowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, fenylowa lub alkoksyfcnylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub R3 i R4 moga tworzyc razem z atomem wegla do którego sa przylaczone grupe alkilidenowa lub karbonylowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R7 i Ra oznaczaja,, kazdy z osobna, atom wodoru lub grupe alkilowa, n oznacza liczbe calkowita od 0 do 2 oraz ich addycyjnych soli z kwasami uzytecznych jako nie wywolujace nalogu srodki przeciwbólowe i usmierzajace.Pochodne te wytwarza sie na drodze reakcji 6,7-berizomorfanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ru R2* Ra, R4, R5 i Re maja wyzej podane zna¬ czenie, z pochodna cyjankowa o ogólnym wzorze A — CnH2n —CN, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a A oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, 10 15 20 25 30 w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub gdy n oznacza 0, A oznacza grupe o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie.Dotychczas, jako leki przeciwbólowe stosowano wiele pochodnych benzomorfaiiu np. Nurphen (phe- nazocyna), Talwin (pentazocyna), lecz stosowanie wiekszosci z nich w zwyklych dawkach wywoly¬ walo nalóg i dawalo takie objawy narkotyczne jak zaprzestanie aktywnosci ruchowej i odretwie¬ nie. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku nie wykazywaly w doswiadczeniach przepro¬ wadzonych na zwierzetach, zadnego dzialania ubocznego.Takie pochodne 6,7-benzomorfanu jak 2'-hydro- ksy-2,5,9-trójmetylo-6,7-benzomofran (opis patento¬ wy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3, 138, 603) wykazuja silnie dzialanie przeciwbólowe lecz wy¬ woluja nalóg i z uwagi na to, stosowanie ich w le¬ czeniu jest scisle ograniczone. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 2-cyjanoalkilo-6,7-benzo- morfanu o ogólnym wzorze 1 (na przyklad: 2,-hy- droksy-2) (3 -cyjanoetylo (-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-hydroksy-2-) p -cyjanoetylo (-5-mety- lo-ff,7-benzomorfan, 2'-acetoksy-2-) |3 -cyjanoetylo (-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan) nie wykazaly, w ciagu dlugotrwalych badan przeprowadzonych na zwierzetach, dzialania wywolujacego nalóg, Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie takie pochodne benzomorfanu,. które moga byc stosowane 8182681826 3 jako nie wywolujace nalogu srodki przeciwbólowe i usmierzajace, a zwlaszcza nowe pochodne 2-cyja- noalkilo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydro¬ ksylowa, grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla lub grupe acyloksylowa taka jak grupa alkanoiloksylowa o 1 do 8 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1 do 5 atomach wegla, grupe fenylowa, chlorowcofenyIo¬ wa, grupe alkilofenylowa której czesc alkilowa sklada sie z 1 do 3 atomów wegla, grupe trójfluo- rometylofenylowa, grupe tioalkilofenylowa w któ¬ rej lancuch alkilowy zawiera od 1 do 3 atomów wegla lub grupe o wzorze (CmH2m-P +1)—(RiOp w którym m oznacza liczbe calkowita od 1 do 6, p;"oznacza* IJSzSeS calkowita 1 lub 2, a R9 oznacza * grupe alkofksyió^a skladajaca sie z 1 do 3 atomów wegla, R2 oznaczi atom wodoru lub grupe alkilowa ojijtyjh afcpmacll wegla, R3 oznacza atom wodoru., grupe alkilowa ({ 1 do 3 atomach wegla, grupe fenylowa luff alkoksyfenylowa której czesc alko¬ ksylowa sklada sie z 1 do 3 atomów wegla, R4 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa lub R3 i R4 mcga tworzyc razem z atomem wegla do którego sa przylaczone grupe alkilidenowa o 1 do 3 atomach wegla lub grupe karbonylowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 do 3 atomach wegla, R6 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, R7 i R8 oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla, a n oznacza liczbe calkowita od 0 do 2, jak równiez jej kwasne sole addycyjne.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania pochod¬ nej 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, polega na reakcji pochodnej 6,7-benzo- morfanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ri, R2, R3, R4, R5 i Re maja wyzej podane znaczenie, z po¬ chodna cyjankowa o ogólnym wzorze A-CnH2n-CN, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a A ozna¬ cza grupe o ogólnym wzorze 3, w którym R7 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub n oznacza O, a A oznacza grupe o ogólnym wzorze 4, w którym R7 i Ra maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie w nowych mieszankach farmace¬ utycznych jako skladnik czynny razem z dopusz¬ czalnym pod wzgledem farmakologicznym nosni¬ kiem lub rozczynnikiem.Zwiazek wyjsciowy, to jest pochodna 6,7-benzo- morfanu o ogólnym wzorze 2, znana jest w chemii i moze byc wytworzona na drodze odszczepienia grupy metylowej od odpowiedniej pochodnej 2-me- tylo-6,7-benzomorfanu. Na przyklad, w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 1 138 603 przedstawiony jest sposób omówiony na schemacie 3, na którym w wystepujacych tam wzorach R' oznacza grupe metoksylowa lub grupe acetoksylowa.Znane sa rózne sposoby wytwarzania pochodnej 2-metylo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 5, w którym R, Ru R2, R3, R4, R5 i Re maja wyzej podane znaczenie. Typowym przykladem jest spo¬ sób pokazany na schemacie 1, na którym w wyste¬ pujacych tam wzorach R, Rlf R2, R3, R*, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca. Inny typowy sposób wytwarzania tej pochodnej pokazany jest na schemacie 2, na któ¬ rym w wystepujacych tam wzorach R, Ri i R2 5 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje pochodnej 6,7-benzomorfanu 9 ogólnym wzorze 2 z pochodna cyjankowa o ogólnym wzo¬ rze A—CnH2n—CN, w którym n oznacza liczbe od 0 do 2, a A oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, przeprowadza sie zwykle w obojetnym rozpuszczal¬ niku, takim jak: n-heksan, benzen, toluen, ksylen, chloroform, dwumetyloformamid, metanol, etanol lub izopropanol. Pozadana jest obecnosc w srodo¬ wisku reakcji takiej zasadowej substancji jak: we¬ glan sodowy, weglan potasowy, kwasny weglan sodowy, kwasny weglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, amid sodowy i wodorek sodowy, pirydyna lub trójetyloamina.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 20 do 200°C, korzystnie w temperaturze od 50 do 150°C.Produkt reakcji wyodrebnia sie z mieszaniny po¬ reakcyjnej bez trudnosci w znany sposób taki jak na przyklad filtracja lub stracanie.Reakcja pochodnej 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 2 z pochodna cyjankowa o gólnym wzorze A—CnH2n -CN, w którym n oznacza 0, a A ozna¬ cza grupe o ogólnym wzorze 4, jest reakcja nowa i moze byc nazwana zmodyfikowana reakcja Mi¬ chaela. Na drodze tej reakcji mozna wytwarzac, w prostych operacjach, z doskonala wydajnoscia i czystoscia, pochodna 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomor- fanu, o ogólnym wzorze 1. Reakcje te mozna prze¬ prowadzac bez uzycia rozpuszczalnika lub w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku takim jak: metanol, etanol, eter, chloroform, chlorek metylenu benzen, toluen, ksylen lub dwumetyloformamid. Mozna w reakcji uzyc katalizatora, takiego jak: Triton B, metanolan sodowy, amid sodowy, wodorotlenek sodowy itp. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pomiedzy temperatura pokojowa a temperatura wrzenia uzytego rozpuszczalnika.W celu wytworzenia pochodnej 2-cyjanoalkilo- -6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe acyloksylowa, nalezy w typowy sposób zacylowac odpowiednia pochodna 2-cyja- noalkilo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, na dro¬ dze np. reakcji z bezwodnikiem kwasowym lub halogenkiem acylowym.Jesli R2 oznacza grupe alkilowa, pochodna 2-cyja- noalkilo-6,7-benzomorfanu posiada dwa stereoizo- mery: izomer cis — gdy podstawnik R2 jest w kon¬ figuracji a i izomer trans — gdy podstawnik R2 jest w konfiguracji |3. Kazdy z tych izomerów moze byc wydzielony i oczyszczony na drodze krystali¬ zacji frakcjonowanej, destylacji frakcjonowanej lub chromatografii kolumnowej. Z drugiej strony, kazdy z tych izomerów moze byc wytwarzany z odpowiednich cis lub trans izomerów pochodnej 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 2 na drodze reakcji odpowiedniego izomeru z pochodna cyjan¬ kowa o ogólnym wzorze A-CnH2n-CN. Kazdy ze wspomnianych izomerów posiada asymetryczne atomy wegla, mozna wiec w typowy sposób otrzy¬ mac cztery optycznie czynne izomery: (+)—cis, (—)—cis, (+)—trans, (—)—trans. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081826 5 Poniewaz pochodna 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomor- fanu posiada w swoim podstawowym ukladzie benzomorfanowym zasadowy atom azotu mozna z niej otrzymac sole addycyjne z kwasami. Sole te moze tworzyc z takimi organicznymi i nieorga¬ nicznymi kwasami jak: kwas mrówkowy, octowy, própionowy, maslowy, maleinowy, fumarowy, bur¬ sztynowy, glutaminowy, dl-winowy, szczawiowy, cytrynowy, mlekowy, maleinowy, hydroksymalei- nowy, glikolowy, glikonowy, glikuronowy, cukrowy, askorbinowy, fenylooctowy, benzoesowy, p-amino- benzoesowy, ftalowy, salicylowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, p-aminosalicylowy, pikoli- nowy, 3-hydroksy-2-naftoesowy, 3-indolooctowy, barbiturowy, sulfaminowy, chinowy, tropowy, me- tanosulfonowy, etanosulfonowy, benzonosulfonowy, p-toluenosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, flu¬ orowodorowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowowodorowy, nadchlorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, i podobne.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na¬ stepujace pochodne 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomor- fanu i ich sole addycyjne z kwasami: 2—/|3-cyjano- etylo/-6,7-benzomorfan, 2—/|3-cyjanoetylo/-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan, 2-/|3-cyjanoetylo/-5-me- tylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/p-cyjanoety- ló/-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/|3-cyjanoety- lo/-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/|3- -cyjanoetylo/-5,8,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan, 2'- -hydroksy-2-/|3-cyjanoetylo/-3,5-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-hydroksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5-fenylo- -6,7-benzomorfan, 2/-hydroksy-2-/p-cyjanoety- lo/-5,9-dwumetylo-8-okso-6,7-benzomorfan, 2'-hy- droksy-3'-metylo-2-/|3-cyjanoetylo/-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-3'-mety- lo-2-/(3-cyjanoetylo/-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan, 2'-metoksy-2-/p-cyjanoetylo/-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-acetoksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5,9-dwume- tylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/p-cyjanoety- lo/-5-/P-metoksyetylo/-6,7-benzomorfan, 2'-hydro- ksy-2-/P-cyjanoetylo/-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/ (3 -cyjanoetylo/-5-metylo-9-etylo-6,7- -benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5-ety- lo-9-metylo-6,7-benzomorfan 2'-hy4roksy-2-/a-me- tylo-|3-cyjanoetylo/-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'- -hydroksy-2-/a-metylo-p-cyjanoetylo/-5,9-dwumety- lo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/p-metylo-p-cy- janoetylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hy- droksy-2-/ |3 metylo-P-cyjanoetylo-5-metylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-hydroksy-2-a-etylo-P-cyjanoetylo-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-metoksy-2-/a-me- tylo-|3-cyjanoetylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomo.rfan, 2/-hydroksy-2-/P-cyjanoetylo/-9-metylo-6,7-benzo- morfan, 2'-hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan, 2,-metoksy-2-/Y-cyjanopro- pylo/-5,0-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-metoksy-2- -/(^-metylo-Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-aeetoksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan, 2'-ecetoksy-2-/(3-metylo-Y- -cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2- -/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-/|3-metylo-Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan, 2'-hydroksy^2-/Y-cyjanopropyIo/-5- -metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/Y-cyjano- 6 propylo/-9-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2- -/Y-cyjanopropyIo/-6,7-benzomorfan, 2-/Y-cyjanopro- pylo/-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2-/Y-cyjanopropy- lo/-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/Y-cyjanopropy- lo/-5,8,9-trójmetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-3'- -metylo-2-/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo^6,7-ben- zomorfan, 2'-hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/-4,9-dwu- metylo-8-okso-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/Y- cyjanopropylo/-3,5-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'- -hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5-fenylo-6,7-benzo- morfan, 2-hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5-/f3-metQ- ksyetylo/-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/8-cyjano- butylo/-5,9-dwumetyló-6,7-benzomorfan, 2'-hydro- ksy-2-/8-cyjanobutylo/-6,7-benzomorfan, 2'-hydro- ksy-2-/8-cyjanobutylo/-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-/ó-cyjanobutylo/-5,9-dwumetylo-8-me tyleno-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-3'-metylo-2- -/8-cyjanobutylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-/8-cyjanobutylo/-6,7-benzomorfan, itd.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podawano codziennie, w ciagu jednego miesiaca, szczurom, doustnie lub podskórnie i zwierzeta te, jak pokazano w tablicy 1, nie wykazywaly zadnych fizycznych objawów stosowanego leku.Tabela 1 Badany zwiazek 2'-hydroksy-2-/|3-cyja- 1 noetylo/-5,9-dwumety- lo-6,7-benzomorfan 2/-hydroksy-2-/(3-cyja- noetylo/-5-metylo-6,7- benzomorfan 2-/(3-cyjanoetylo/-5- metylo-6,7-benzomor- fan 2,-acetoksy-2-/(3-cyja- noetylo/-5,9-dwumety- lo-6,7-benzomorfan Morfina 2'-hydroksy-2,5,9-trój- metylo-6,7-benzomor- fan Dawka /mg/kg/ dzien w ciagu 4 tygodni 20 20 20 20 20 20 Brak objawów +++ ++ Badaniom poddano grupy skladajace sie z 20 samców szczurzych rasy Wistar (waga ciala 150 g).Kazdej grupie podawano podskórnie badany zwia¬ zek dwa razy dziennie w ciagu 4 tygodni. Nastep¬ nego dnia po zakonczeniu podawania leku szczury ponownie zwazono. Podane w tabeli symbole maja nastepujace znaczenie: +++, powazny spadek wa¬ gi (okolo 5%); ++, umiarkowany spadek wagi; +» niewielki spadek wagi; —, brak spadku wagi. Za¬ uwazalny spadek wagi uwaza sie za wskazówke, ze badany zwiazek posiada wlasnosci narkotyczne.Pochodne 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomorfanu o o- gólnym wzorze 1 wykazuja silne dzialanie przeciw¬ bólowe. Na przyklad, w badaniach kurczów pod- 10 15 20 25 30 35 40 \ 45 50 55 6081826 7 skórnych wykazaly one duzo silniejsze dzialanie usmierzajace niz pentazocyna (2'-hydroksy-2/3"- -metylo-2/'-butenylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomor- fan) bedacy jednym z najsilniejszych, dostepnych w handlu leków przeciwbólowych. Wyniki podano w tabeli 2.Tabela 2 Badany zwiazek 2,-hydroksy-2-|3-cyjanoetylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan 2'-hydroksy-2-/P-cyjanoetylo/-5- -metylo-6,7-benzomorfan 2,hydroksy-2-/Y-cyjainopropylo/- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan 2'hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/- -5-metylo-9-betylo-6,7-benzomor- fan 2'-acetoksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan Morfina Metylomorfina 2'-hydroksy-2,5,9-trójmetylo-6,7- -benzomorfan Pentazocyna/2'-hydroksy-2-/3"- -metylo-2"-butenylo/-5,9-dwume- tylo-6,7-benzomorfan EDso/mg/kg/ 0,9 2,9 3,0 0,85 0,3 1,4 14,0 3,5 17,5 | Przeprowadzone badania oparto na wyraznym przeciwdzialaniu badanego zwiazku i charakterys¬ tycznemu zespolowi objawów wywolanemu przez wstrzykniecie do otrzewnej 0,6% roztworu wodne¬ go kwasu octowego. Zespól ten charakteryzowal sie sporadycznymi skurczami brzucha, skretami i zgieciami tulowia oraz rozsuwaniem tylnych kon¬ czyn. Kazda wielkosc dawki badano na grupie 5 myszy. Badany zwiazek podawano podskórnie na 20 minut przed wstrzyknieciem kwasu octowego.Notowano liczbe myszy, które nie wykazywaly. zadnych objawów bólowych. Wartosc ED50 obliczo¬ no wedlug metody Litchtelda — Wilcoxona.Pochodne 2-cyjanoalkilo-6,7-benzomorfanu mozna przygotowac w postaci gotowej do zastrzykiwania przez rozpuszczanie bedacej w postaci soli pochod¬ nej, w sterylnych warunkach w wodzie (albo w przypadku uzycia zamiast soli wolnej zasady, w takiej samej lub wiekszej ilosci farmakologicznie dopuszczalnego do przyjecia kwasu) lub w fizjolo¬ gicznym roztworze soli i napelnienie tym roztwo¬ rem ampulki.Pochodne te mozna stosowac (w dawkach jedno¬ stkowych 1—15 mg) w postaci tabletek lub kap¬ sulek podawanych doustnie. Tabletki i kapsulki moga zawierac tylko wyzej wymieniona pochodna lub moga wystepowac w polaczeniu z odpowied¬ nim nosnikiem, takim jak: weglan wapnia, skro¬ bia, laktoza, talk, stearynian magnezu lub zywica akacjowa. 8 Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu przy czym mozliwe sa, modyfikacje tego sposobu.Przyklad I. 2'-hydroksy-2/|3-cyjanoetylo/-5,9- 5 -dwumetylo-6,7-benzomorfan.Mieszanine 1,1 g 2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfanu, 0,5 g kwasnego weglanu sodowego, 0,42 g |5-chloropropionitrylu i 20 ml dwumetylofor- mamidu miesza sie w ciagu 4 godzin w temperatu- lfl rze 120—160°C. Wytracony produkt odsacza sie, przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem az do usuniecia dwumetyloformamidu i dodaje wody.Wytracony osad przekrystalizowuje sie z metanolu uzyskujac 2'-hydroksy-2/p-cyjanoetylo/-5,9-dwume- 15 tylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 165,5°C.Widmo w podczerwieni v cm 1. . 2640, 2240, parafina ' ' 1610, 1580, 1945, 1240. 20 Wartosci obliczone dla C17H22N2O: C-75,52%, H-8,20%, N-10,36%.Wartosci oznaczone: C-75,40%, H-8,13%, N-10,31%.Przyklad II. 2'-hydroksy-2-/v-cyjanopropy- lo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan. 25 Do mieszanina 1,1 g 2'-hydroksy-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfanu, 0,5 g kwasnego weglanu sodo¬ wego i 20 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,52 g Y-chloropropanokarbonitrylu i mieszanine miesza w ciagu 4,5 godziny w temperaturze 120—160°C. 30 Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem usuwa sie rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje sie wody.Mieszanine ekstrahuje sie eterem; ekstrakt prze¬ mywa, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i przesacza. Przesacz zateza sie uzyskujac 2-hydro- 35 ksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan w postaci lepkiej cieczy.Widmo w podczerwieni v c™ : 2250, 1670 (sla¬ be), 1613, 1585, 1500. 40 Wartosc Rf uzyskana metoda chromatografii cienkowarstwowej na silikazelu przy uzyciu ace¬ tonu: 0,55.Przyklad III. 2'-acetoksy-2-/v-cyjanopropy- lo/5,9-dwumetylo—6,7-benzomorfan. 45 Mieszanine 1,2 g chlorowodorku 2'-hydroksy-2- -/Y-cyjanopropylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu, 0,31 g bezwodnego octanu sodowego i 10 ml bez¬ wodnika octowego miesza sie w ciagu godziny w temperaturze 100—120°C, a nastepnie schladza 50 i wylewa do wody z lodem. Otrzymana miesza¬ nine alkaliziuje sie 50% wodnym roztworem wodo¬ rotlenku potasowego, chlodzac ja przez caly czas w lazni lodowej. Wydzielajaca sie zasade ekstra¬ huje sie szybko eterem, ekstrakt przemywa sie, suszy i przesacza. Przesacz odparowuje sie, uzy- 55 skujac 1,25 g 2,-acetoksy-2/v-cyjanopropylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu w postaci zóltej cie¬ czy.Widmo w podczerwieni v c™~~1 : 2240, 1760, 1637, r ciecz ' ' 60 1605, 1580, 1945, 1210.Przyklad IV. 2'-hydroksy-2-/v-cyjanopropy- lo/-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomofran.Do mieszaniny 0,58 g 2'-hydroksy-5-metylo-9- -etylo-6,7-benzomorfanu, 0,32 g kwasnego weglanu 65 sodowego i 15 ml dwumetyloformamidu dodaje sie81826 9 0,28 g y-chloropropanokarbonitrylu, i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Wytracony osad odsacza sie, przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem az do usuniecia rozpuszczalnika i dc- • daje wody. Wytracony osad przekrystalizowuje sie z octanu etylowego uzyskujac 2'-hydroksy-2-/v-cy- janopropylo/-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 154—157°C.Widmo w podczerwieni v l^fina : 2640, 2230, 1611, 1573, 1496, 923, 790.Wartosci obliczone dla C19H26N2O : C-76,47%, H-8,72%, N-9,39%.Wartosci oznaczone: C-76,7S%, H-8,96%, N-9,19%.Przyklad V. 2'-hydroksy-2-/8-cyjanobutylo/- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan.Mieszanine 1,0 g 2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfanu, 0,58 g kwasnego weglanu sodowego, 0,59 g 8-chlorobutanokarbonitrylu i 15 ml dwume- tyloformamidu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Wytracony osad odsacza sie, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Do pozostalosci po zatezeniu dodaje sie wody. Su¬ rowy produkt przekrystalizowuje sie octanu ety¬ lowego uzyskujac 2'-hydroksy-2-/8-cyjanobutylo/- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 158—161°C.Widmo w podczerwieni v S£~fina • 2600, 2225, 1610, 1575, 1495, 1270, 860, 802, 775 Wa.rtosci obliczone dla Ci9H26N20: C-76,47%, H-8,76%, N-9,39%.Wartosci oznaczone: C-76,31%, H-8,79%, N-9,21%.Przyklad VI. 2-/|3-cyjanoetylo/-5-metylo-6,7- -benzomorfan.Do roztworu 1,0 g 5-metylo-6,7-benzomorfanu w 20 ml absolutnego eteru wkrapla sie w pokojo¬ wej temperaturze 20 ml akrylonitrylu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 20 minut pod chlodnica zwrotna, a nastepnie zateza uzyskujac 2-/p-cyjanoetylo/-5-metylo-6,7-benzomorfan w pos¬ taci brazowego oleju. Uzyskana wolna zasade prze¬ prowadza sie w chlorowodorek traktujac ja meta¬ nolowym roztworem kwasu solnego. Chlorowodo¬ rek przekrystalizowuje sie nastepnie z mieszaniny acetonu z metanolem, uzyskujac chlorowodorek 2-/p-cyjanoetylo/-5-metylo-6,7-benzomorfanu o tem¬ peraturze topnienia 213,5—215,0°C.Widmo w podczerwieni v pa~fina : 2420, 2240.Wartosci obliczone dla Ci6H2iN2Cl: C-69,42%, H-7,84%, N-10,12%, Cl-12,81%.Wartosci oznaczone: C-69,72%, H-7,73%, N-10,10%, Cl-12,61%.Przyklad VII. 2-/(3-cyjanoetylo/-5,9-dwume- tylo-6,7-benzomorfan.Mieszanine 2,01 g 5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfa- nu, 40 ml absolutnego eteru i 0,55 g akrylonitylu ogrzewa sie w ciagu jednej godziny pod chlodnica zwrotna, a nastepnie zateza sie do zóltej pozosta¬ losci, która przedestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 1,6 g 2-/|3-cyjanoetylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu o temperaturze wrzenia 150—155°C. pod cisnieniem 0,28 mm Hg.Widmo w podczerwieni v Q^~z ; 2230, 1490. 10 Roztwór 2-/(3-cyjanoetylo/-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfanu w eterze zakwasza sie gazowym chlo¬ rowodorem. Wytracony osad odsacza sie i przeby¬ wa eterem. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny 5 acetonu z metanolem uzyskuje sie chlorowodorek 2-/|3-cyjanoetylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu o temperaturze topnienia 238—240°C (rozklad).Widmo w podczerwieni v p™~fina : 2550, 2240, 10 S65, 763, 750, 722.Wartosci obliczone dla Ci7H23N2Cl: C-70,2C%, H-7,97%, N-9,63%, Cl-12,19%. \ Wartosci oznaczone C-70,32%, H-7,95%, N-9,84%, Cl-12,34%. 15 Przyklad VIII. 2'-hydroksy-2-/j3-cyjanoety- lo/-5-metylo-6,7-benzomorfan.Do roztworu 1,02 g 2'-hydroksy-5-metylo-6,7- -benzomorfanu w 20 ml metanolu dodaje sie 10 ml akrylonitrylu i mieszanine miesza sie w tempe- 20 raturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a nastepnie zateza do sucha uzyskujac surowy 2'-hydrcksy-2- -/(3-cyjanoetylo/-5-metylo-6,7-benzomorfan. Po prze¬ krystalizowaniu z octanu etylowego uzyskuje siq 2'-hydroksy-2-/|3-cyjanoetylo/-5-metyio-6,7-benzo- 25 morfan w postaci krysztalów o temperaturze top¬ nienia 161—163°C.Widmo w podczerwieni v *™~fina : 2600, 2240, 1610, 1580, 1500.Wartosci obliczone dla Ci6H20N2Ó : C-74,96%, 30 H-7,86%, N-10,93%.Wartosci oznaczone: C-74,66%, H-7,95%, N-10,89%.Przyklad IX. 2'-acetoksy-2-/|3-cyjanoetylo/- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan.Mieszanine 1,0 g 2'-hydroksy-2-/(3-cyjanoetylo/- 35 -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu i 10 ml bezo- wodnika octowego miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 100—110°C, nastepnie schladza i wylewa do wody z lodem. Mieszanine alkalizuje sie 50% wodnym roztworem wodorotlenku potaso- 40 wego chlodzac ja w lazni lodowej i ekstrahuje szybko eterem. Ekstrakt przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i przesacza. Prze¬ sacz zateza sie, uzyskujac 2'-acetoksy-2-/(3-cyjano- etylo/-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan w postaci 45 55 zóltej cieczy. n—1 Widmo w podczerwieni v pjlcz : 2250, 1755, 1620, 1580, 1492, 1375, 1010, 942.'""" Przyklady X —XII Sposobem opisanym 50 w przykladzie I uzyskuje sie nastepujace zwiazki: 2,-hydroksy-2-/Y-cyjanopropylo/-5-metylo-6,7-benzo- morfan, 2'-hydroksy-3'-metylo-2-/|3-cyjanoetylo/-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2,-hydroksy-2-/|3-cy- janoetylo/-5-fenylo-6,7-benzomorfan.Przyklady XIII — XV. Sposobem opisanym w przykladzie VIII uzyskuje sie nastepujace zwiaz¬ ki: 2'-hydroksy-2-/(3-cyjanoetylo/-5-metylo-9-etylo- -6,7-benzomorfan, 2,-hydroksy-2-/p-cyjanoetylo/-5- -etylo-9-metylo-6,7-benzomorfan, 2/-hydroksy-2- -/(3-cyjanoet3rlo/-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan. 60 PL PL PL
Claims (9)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnej benzomorfanu 65 o ogólnym wzorze 1 lub jego soli addycyjnej81 826 11 z kwasem, w którym R oznacza atom wodoru, gru¬ pe hydroksylowa, grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla lub grupe acyloksylowa; Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawiera¬ jaca od 1 do 5 atomów wegla, grupe fenylowa, chlorowcofenylowa, grupe alkilofenylowa, której czesc alkilowa zawiera od 1 do 3 atomów wegla, grupe alkoksylowa której czesc alkoksylowa za¬ wiera od 1 do 3 atomów wegla, grupe trójfluorome- tylofenylowa, grupe tioalkilofenylowa, której czesc tioalkilowa zawiera od 1 do 3 atomów wegla lub grupe o wzorze /CmH2m-P+1—/Ro/P, w którym m oznacza liczbe calkowita od 1 do 6, p oznacza licz¬ be calkowita 1 lub 2 i R9 oznacza grupe alkoksy¬ lowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, R2 o- znacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawiera¬ jaca od 1 do 3 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 3 ato¬ mów wegla, grupe fenylowa lub grupe alkoksyfeny- lowa, której czesc alkoksylowa zawiera od 1 do 3 atomów wegla R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub R3 i R4 moga tworzyc razem z atomem wegla do którego sa przylaczone grupe alkilidenowa o 1 do 3 atomach wegla, lub grupe karbonylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 3 atomów wegla, R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R7 i R8 oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla, a n oznacza liczbe calkowita od 0 do 2, znamienny tym, ze po¬ chodna 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ri, R2, R3, R4, Rs i R6 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pochodna cyjankowa o ogólnym wzorze A-CnH2ri-CN, w któ¬ rym n ma wyzej podane znaczenie, A oznacza gru¬ pe o ogólnym wzorze 3, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlo¬ rowca lub gdy n=--0, A oznacza grupe o ogólnym 12 wzorze 4, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pochodnej 6,7-benzomorfanu z pochodna 5 cyjankowa prowadzi sie w obecnosci zasady.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie weglan sodowy, weglan po¬ tasowy, kwasny weglan sodowy, kwasny weglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek po- 10 tasowy, amid sodowy, wodorek sodowy, pirydyne lub trójetyloamine.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pochodnej 6,7-benzomorfanu z pochodna cyjankowa prowadzi sie w obecnosci obojetnego 15 rozpuszczalnika organicznego.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako obojetny organiczny rozpuszczalnik stosuje sie n-heksan, benzen, toluen, ksylen, chloroform, dwu- metyloformamid, metanol, etanol lub izopropanol. 20
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje pochodnej 6,7-benzomorfanu z pochodna cyjankowa prowadzi sie w temperaturze 20—200°C.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku gdy we wzorze A-CnH2n-CN, n=0, 25 a A oznacza grupe o ogólnym wzorze 4, w którym 8. R7 i Rs maja wyzej podane znaczenie, reakcje po¬ chodnej 6,7-benzomorfanu z pochodna cyjankowa prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w obecnosci rozpuszczalnika. 30
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol, etanol, eter, chloroform, chlorek metylenu, benzen, toluen ksylen lub dwumetyloformamid.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 35 reakcje pochodnej 6,7-benzomorfanu z pochodna cyjankowa prowadzi sie w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika.81826 /CH-CH-CnH?n-CN WZÓR 1 -r IN WZÓR 2 I7 I8 X-CH-CH- WZÓR 3 R7 Rg I I CH=C- WZOR 4 «.-/ WZÓR 581826 Schemat 181825 / W — Br /\ •»,CH2CH2-K-^»W R,CH2CH2-N^^ /CH3 D- /CH3 -r N Schemat 281826 /un3 /H "V Nv MjBrCN / r M /CHv ("iT^r r\ <*_»_) HO Schemat 3 Cena 10 zl D. N. K-w. Zaki. nr 16 T-w 1616-76 110 egz. A4 0 PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP46034896A JPS5228798B1 (pl) | 1971-05-21 | 1971-05-21 | |
| JP10383971A JPS55384B2 (pl) | 1971-12-20 | 1971-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL81826B1 true PL81826B1 (en) | 1975-10-31 |
Family
ID=26373769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972155486A PL81826B1 (en) | 1971-05-21 | 1972-05-19 | Benzomorphan derivatives[gb1384441a] |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR200238A1 (pl) |
| AT (1) | AT320870B (pl) |
| BE (1) | BE783707A (pl) |
| CA (1) | CA1002946A (pl) |
| CH (1) | CH573915A5 (pl) |
| DK (1) | DK135767B (pl) |
| ES (1) | ES402840A1 (pl) |
| FI (1) | FI54110C (pl) |
| FR (1) | FR2138864B1 (pl) |
| GB (1) | GB1384441A (pl) |
| HU (1) | HU165748B (pl) |
| NL (1) | NL173849C (pl) |
| NO (1) | NO137195C (pl) |
| PH (1) | PH9646A (pl) |
| PL (1) | PL81826B1 (pl) |
| SE (1) | SE401180B (pl) |
| YU (1) | YU34996B (pl) |
-
1972
- 1972-05-10 PH PH13534*UA patent/PH9646A/en unknown
- 1972-05-17 YU YU1319/72A patent/YU34996B/xx unknown
- 1972-05-17 ES ES72402840A patent/ES402840A1/es not_active Expired
- 1972-05-18 SE SE7206543A patent/SE401180B/xx unknown
- 1972-05-18 NL NLAANVRAGE7206713,A patent/NL173849C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-18 GB GB2346072A patent/GB1384441A/en not_active Expired
- 1972-05-19 CH CH752172A patent/CH573915A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-19 AT AT437372A patent/AT320870B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-05-19 NO NO1780/72A patent/NO137195C/no unknown
- 1972-05-19 PL PL1972155486A patent/PL81826B1/pl unknown
- 1972-05-19 FI FI1422/72A patent/FI54110C/fi active
- 1972-05-19 HU HUSU739A patent/HU165748B/hu unknown
- 1972-05-19 DK DK250672AA patent/DK135767B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-05-19 AR AR242104A patent/AR200238A1/es active
- 1972-05-19 BE BE783707A patent/BE783707A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-19 CA CA142,583A patent/CA1002946A/en not_active Expired
- 1972-05-19 FR FR7218210A patent/FR2138864B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH573915A5 (pl) | 1976-03-31 |
| NO137195C (no) | 1978-01-18 |
| FI54110C (fi) | 1978-10-10 |
| BE783707A (fr) | 1972-11-20 |
| HU165748B (pl) | 1974-10-28 |
| DE2224596A1 (de) | 1972-11-30 |
| NL173849B (nl) | 1983-10-17 |
| FI54110B (fi) | 1978-06-30 |
| GB1384441A (en) | 1975-02-19 |
| PH9646A (en) | 1976-01-27 |
| NL173849C (nl) | 1984-03-16 |
| AT320870B (de) | 1975-03-10 |
| YU131972A (en) | 1979-12-31 |
| FR2138864B1 (pl) | 1975-10-17 |
| DE2224596B2 (de) | 1976-05-20 |
| SE401180B (sv) | 1978-04-24 |
| CA1002946A (en) | 1977-01-04 |
| DK135767B (da) | 1977-06-20 |
| ES402840A1 (es) | 1975-10-16 |
| FR2138864A1 (pl) | 1973-01-05 |
| YU34996B (en) | 1980-06-30 |
| DK135767C (pl) | 1977-11-21 |
| NO137195B (no) | 1977-10-10 |
| NL7206713A (pl) | 1972-11-23 |
| AR200238A1 (es) | 1974-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69424853T2 (de) | Morphinan-derivate und ihre medizinische verwendung | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4154839A (en) | 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine | |
| US4272541A (en) | 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them | |
| FI88717B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara cyklopenta/d/pyrimidinderivat | |
| CZ304702B6 (cs) | (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití | |
| JPH0411547B2 (pl) | ||
| US3888983A (en) | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| PL81826B1 (en) | Benzomorphan derivatives[gb1384441a] | |
| US3127401A (en) | Z-benzyl-j | |
| KR860001888B1 (ko) | 디하이드록시 벤조산 유도체의 제조방법 | |
| EP0118565B1 (en) | 1,4-methano-2-benzazepine derivatives | |
| US5093339A (en) | Pyrano[f]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US3468891A (en) | Dihydronorthebainone and dihydronororipavinone compounds and corresponding enol lower alkyl ethers | |
| US4261998A (en) | Tetrahydro-isoquinoline derivatives | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| Hori et al. | Novel nonnarcotic analgesics with an improved therapeutic ratio. Structure-activity relationships of 8-(methylthio)-and 8-(acylthio)-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 6-methano-3-benzazocines | |
| JP2546919B2 (ja) | ９ーアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| US3558638A (en) | 3-cyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines | |
| EP0308059B1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents | |
| US4297487A (en) | Phosphonium salts | |
| PL140035B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| US2985653A (en) | New piperazinyl-alkyl-phenthiazines and their preparation |