DE69424853T2

DE69424853T2 - Morphinan-derivate und ihre medizinische verwendung

Info

Publication number: DE69424853T2
Application number: DE69424853T
Authority: DE
Inventors: Takashi Endoh; Jun Hayakawa; Koji Kawai; Huniaki Kawamura; Hiroshi Nagase
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1993-07-23
Filing date: 1994-07-20
Publication date: 2000-10-05
Anticipated expiration: 2014-07-21
Also published as: NZ268969A; DE69424853D1; EP0663401A1; JP3843456B2; AU7237394A; EP0663401B1; ES2146654T3; AU686203B2; CA2143864C; EP0663401A4; US6177438B1; CA2143864A1; WO1995003308A1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft ein analgetisches, diuretisches, hustenlinderndes oder neues präventives oder therapeutisches Arzneimittel für ischämische Hirnkrankheüten, Störungen der zerebralen Nervenzellen und Demenz, das als Wirkstoff ein Morphinan-Derivat oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon aufweist.

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK

Morphin ist schon lange als wirksames Analgetikum bzw. Schmerzmittel mit einem Morphinan-Gerüst bekannt und wird selbst heute noch in großem Umfang verwendet. Dieses Arzneimittel hat jedoch ernsthafte Nebenwirkungen, die klinische Probleme zeigen, einschließlich Medikamentenabhängigkeit und Unterdrückung der Atmung und einer Hemmwirkung auf die Bewegung des glatten Muskels (Verstopfung). Deshalb muß dessen Verwendung sorgfältig überwacht werden. Somit besteht Bedarf nach einem wirksamen Analgetikum, das auf das zentrale Nervensystem wirkt und das auch sicher verwendet werden kann.
Außerdem wurde berichtet, daß Arzneimittel, die auf Opioid-Rezeptoren wirken, die Blasenentleerung beeinflussen (J. D. Leander, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227 35 (1983)), und somit ist auch eine effektive Ausnutzung dieser Wirkung erwünscht.
Andererseits umfassen bekannte Beispiele wirksamer Hustenmittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, Codein und Dextromethorphan. Obwohl diese Arzneimittel nicht nur für medizinische Zwecke verwendet werden, sondern auch in großem Umfang als ein Bestandteil der umfassenden medizinischen Behandlung einer Erkältung benutzt werden, haben sie auch wesentliche ernsthafte Nebenwirkungen, die klinische Probleme zeigen, einschließlich einer Medikamentenabhängigkeit, der Unterdrückung der Atmung und einer Hemmwirkung auf die Bewegung des glatten Muskels (Verstopfung) und Psychodysleptika bzw. Halluzinationen. Insbesondere ist in Anbetracht der Schwere des Mißbrauchs von Codein enthaltenden Hustenmitteln und der Psychodysleptikawirkung von Dextromethorphan ein wirksames, noch sicheres Hustenmittel erwünscht, das auf das zentrale Nervensystem wirkt.
Abgesehen davon gab es in den letzten Jahren eine Zunahme verschiedener Arten ischämischer Erkrankungen des zerebrovaskulären und des kardiovaskulären Systems, die bei immer mehr älteren Menschen auftreten. Ein zerebraler Infarkt, eine zerebrale Blutung, zerebrale Arteriosklerose und zerebrale Venenthrombose, zerebrovaskuläre Störungen, die durch eine intrazerebrale Blutung und einen intrazerebralen Thrombus verursacht werden, und eine Funktionsstörung des Gehirns, die durch eine Kopfverletzung verursacht wird, usw. führen zu einer Verminderung von Glucose und Sauerstoff, die als Energiequellen für die Nervenzellenaktivität benutzt werden. Aufgrund der resultierenden Nekrose der Nervenzellen an der Ischämiestelle zeigen sich verschiedene Symptome als Folgeerscheinung dieser Nekrose, einschließlich einer zerebrovaskulären Demenz und anderer Krankheiten. In Verbindung mit dem zunehmenden Anteil älterer Personen in der Gesellschaft, zu dem es aufgrund der Verlängerung der durchschnittlichen Lebensdauer kommt, wird außerdem das Problem solcher Krankheiten, wie Alzheimer, sowohl medizinisch als auch sozial ein ernsthaftes Problem. In der Vergangenheit bestanden Arzneimittel, die ge gen diese ischämischen, zerebrovaskulären Erkrankungen und psychoneutrotischen Symptome entwickelt wurden, die die senile Demenz begleiten, primär aus jenen, die hauptsächlich den Blutfluß zum Gehirn verstärkten, damit die Zufuhr von Glucose, Sauerstoff usw. an die ischämische Stelle gefördert wird. Obwohl diese Arzneimittel aufgrund ihrer Wirkung und ihres Mechanismus mit obskuren Ausdrücken, wie Mittel zur Verbesserung der zerebralen Zirkulation, zerebrale metabolische Aktivierungsmittel und Mittel zur Verbesserung der zerebralen Funktion, belegt werden; sind ihre Wirkungen auf die Verbesserung der Kernsymptome der Demenz, wie Erinnerungsstörungen, nicht klar, obwohl sie bei der Verbesserung peripherer Symptome, wie Willensstörungen, emotionale Störungen und Verhaltensanomalitäten, als wirksam angesehen werden. Da es gegenwärtig kein Arzneimittel gibt, daß diese Erkrankungen wirksam behandeln kann, ist somit die Entwicklung eines therapeutischen Mittels erwünscht, das eine zuverlässigere Wirkung und zuverlässigere Effekte zeigt und dessen Verwendung auch sicher und einfach ist.
Als für die vorliegende Erfindung relevanter Stand der Technik gelten folgende Dokumente, die verwandte Verbindungen beschreiben: EP-A- 0 374 919 (Analgetika), J. Med. Chem., 29(8), 1986, S. 1551-1553 (Opioid-Agonisten) und EP-A-0 577 847.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Das Vorhandensein von Opioid-Rezeptoren zeigte sich als Rezeptoren deutlich, die an der analgetischen Wirkung auf das zentrale Nervensystem beteiligt sind. Es ist außerdem bekannt, daß diese Rezeptoren in drei Typen u, δ und κ klassifiziert werden können. Außerdem ist auch bekannt, daß σ-Rezeptoren Halluzinationen zeigen. Jene Agonisten mit einer Affinität für κ-Rezeptoren oder δ-Rezeptoren zeigten eine starke analgetische Wirkung, wobei sie keine ernsthaften Nebenwirkungen aufwiesen, die klinische Probleme zeigen, wie Medikamentenabhän gigkeit, Unterdrückung der Atmung und eine Hemmwirkung auf die Bewegung des glatten Muskels, die im Falle von Morphin usw. beobachtet werden, die u-Rezeptoragonisten sind. Außerdem wird berichtet, daß die bei vorhandenen κ-Rezeptoragonisten beobachteten Halluzinationen durch die Affinität für σ-Rezeptoren verursacht wird. Außerdem zeigen κ-Rezeptoragonisten keine sich überschneidende Toleranz mit u-Rezeptoragonisten, wie Morphin. Analgetika, die ohne diese Nebenwirkungen sind, sind sehr nützlich, da sie nicht nur verwendet werden können, um die Schmerzen von Patienten nach einer Operation und von Krebspatienten zu steuern, sondern auch in großem Umfang für allgemeine Schmerzen verwendet werden können. Das Fehlen der sich überschneidenden Toleranz zeigt außerdem, daß diese Analgetika selbst bei Patienten wirksam sind, die eine Toleranz für Analgetika, wie Morphin, entwickelt haben. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit in der Bereitstellung eines κ-Rezeptoragonisten oder δ-Rezeptoragonisten, der eine starke analgetische Wirkung hat, während er keine ernsthaften Nebenwirkungen wie Morphin aufweist, keine sich überschneidende Toleranz mit Morphin zeigt usw. und überhaupt keine Affinität für σ-Rezeptoren hat.
Eine zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht außerdem in der Bereitstellung eines vorteilhaften Diuretikums, das die Effekte von Arzneimitteln mit Opioidwirkung beim. Urinieren ausnutzt.
Obwohl Hustenmittel, wie Morphin und Codein, die auf u-Rezeptoren wirken, und Dextromethorphan, das auf σ-Rezeptoren wirkt, schon lange bekannt sind, war es andererseits nicht möglich, die ernsthaften Nerbenwirkungen, wie Medikamentenabhängigkeit, Unterdrückung der Atmung, Hemmwirkung auf die Bewegung des glatten Muskels (Verstopfung) und Halluzinationen, zu vermeiden. Es hat sich jedoch gezeigt, daß jene Agonisten, die eine Affinität für κ-Rezeptoren haben, keine ernsthaften Nebenwirkungen zeigen, die zu klinischen Problemen führen, wie Medikamentenabhängigkeit, Unterdrückung der At mung, Hemmwirkung auf die Bewegung des glatten Muskels usw., die bei Morphin usw. beobachtet werden, die u-Rezeptoragonisten darstellen. Außerdem wird berichtet, daß die bei vorhandenen κ-Rezeptoragonisten beobachteten Halluzinationen durch die Affinität für σ- Rezeptoren verursacht werden. Eine dritte Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit in der Bereitstellung eines κ-Rezeptoragonisten mit einer starken hustenlindernden Wirkung, der die ernsthaften Nebenwirkungen nicht hat, die bei u-Rezeptoragonisten und σ-Rezeptoragonisten beobachtet werden.
Außerdem besteht eine vierte Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung eines neuen präventiven und therapeutischen Arzneimittels für ischämische Hirnerkrankungen, zerebroneuronale Erkrankungen und Demenz.
Als Ergebnis gewissenhafter Untersuchungen zur Lösung der oben genannten Probleme haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß das Morphinan-Derivat rrtit der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung ist, die eine analgetische Wirkung, eine diuretische Wirkung, eine hustenlindernde Wirkung und neue präventive oder therapeutische Wirkungen gegen ischämische Hirnerkrankungen, zerebroneuronale Erkrankungen und Demez zeigt, wobei es auch die oben beschriebenen hervorragenden Eigenschaften besitzt, wodurch sie zu der vorliegenden Erfindung gelangten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Morphinan-Derivat der nachfolgenden allgemeinen Formel (I) oder ein pharmakologisch verträgliches Säuresalz davon, dessen Herstellung und auch dessen pharmazeutische Verwendungen:
[worin..... eine Einfach- oder Doppelbindung ist,
R¹ eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkylalkylgruppe, eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenylalkylgruppe, eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;- Aralkylgruppe, eine C&sub4;&submin;&sub7;-Aklenylgruppe, eine Allylgruppe, eine Furan-2-yl-C&sub1;&submin;&sub5; -alkylgruppe oder eine Thiophen-2-yl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylgruppe ist,
R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist,
R³ -A-B-R¹¹ darstellt [worin A -N(R¹²)C(= Y)-, -N(R¹²)C( = Y)Z-, - N(R¹²)- oder -N(R¹²)SO&sub2;- ist (worin Y und Z jeweils unabhängig N(R¹²), S oder O sind, R¹² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe ist), B eine Valenzbindung, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkylengruppe [die mit mindestens einem Typ einer Substituentengruppe substituiert sein kann, der aus einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, einer Alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe und einer Phenoxygruppe ausgewählt ist, und wobei 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können], ein geradkettiger oder verzweigter acyclischer, ungesättigter C&sub2;&submin;&sub1;&sub4;-Kolnlenwasserstoff, der 1 bis 3 Dop pelbindungen und/oder Dreifachbindungen einschließt [der mit mindestens einem Typ einer Substituentengruppe substituiert sein kann, der aus einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, einer Alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe und einer Phenoxygruppe ausgewählt ist, und wobei 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können], oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffgruppe ist, die 1 bis 5 von mindestens einem Bindungstyp enthält, der aus einer Thioetherbindung, einer Etherbindung und einer Aminobindung ausgewählt ist [wobei kein Heteroatom direkt an A gebunden ist, und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können], und R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder eine organische Gruppe mit der nachfolgend gezeigten Grundgerüstgruppe A darstellt:
(die mit mindestens einem Typ einer Substituentengruppe substituiert sein kann, der aus einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, einer Alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe ausgewählt ist),
m eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, die je nach Bedarf aus dem Bereich der Anzahl der Wasserstoffatome ausgewählt sein kann, die mit der Kohlenstoffkette W verbunden sein können, und jedes R³ mit dem anderen R³ identisch oder davon verschieden sein kann, falls m 2 oder mehr beträgt,
R&sup4; -A-B-R¹¹ darstellt (wobei A, B und R¹¹ wie vorstehend definiert sind), vorausgesetzt, daß A alternativ eine Valenzbindung sein kann,
R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod, eine Oximgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe (die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann), eine Alkanoylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Carbonylgruppe darstellt,
R&sup8; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, - COOH, eine Alkylamidogruppe mit bis zu S Kohlenstoffatomen oder eine Carbonylgruppe ist,
R&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder eine Carbonylgruppe darstellt,
R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod, -SO&sub3;H, -OSO&sub3;H, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylgruppe, eine Alkanoylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
W eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylengruppe oder ein ungesättigter C&sub2;&submin;&sub5;-Kohlenwasserstoffrest ist,
und die allgemeine Formel (I) die (+)-Form, die (-)-Form und die (±)- Form einschließt],
unter der Voraussetzung, daß, falls die Verbindung durch die allgemeinen Formel (I-E)
dargestellt wird (worin... eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind und die allgemeine Formel (I-E) die (+)-Form, die (-)-Form und die (±)-Form einschließt)), mindestens einer der Reste R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Substituentengruppe ist.
Von den oben genannten bevorzugten Verbindungen sind (I) Morphinan-Derivate oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der allgemeinen Formel (I-A):
[worin... eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, Rg, R&sup9;, R'0, m und n wie bereits definiert sind, und die allgemeine Formel (I-A) die (+)-Form, die (-)-Form und die (±)-Form einschließt; (2) Morphinan-Derivate oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, bei denen W in der allgemeinen Formel (I) eine Alkylengruppe mit 2 oder 4 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 2 oder 4 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; und (3) Morphinan-Derivate oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der allgemeinen Formel (I- F):
(I-F)
(worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, Rg, R&sup9;, R¹&sup0;, m und n wie bereits definiert sind, und die allgemeine Formel (I-F) die (+)-Form, die (-)-Form und die (±)-Form einschließt) bevorzugt.
Beispiele von unter (1) bis (3) aufgeführten Morphinan-Derivaten umfassen im Falle von (1):
a. Morphinan-Derivate, bei denen m in der allgemeinen Formel (I-A) eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, b. Morphinan-Derivate der allgemeinen Formel (I-G) oder (I-H):
(worin... eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist, R¹, R², R³, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und n wie bereits definiert sind, und die allgemeinen Formeln (I-G) und (I-H) die (+)-Form, die (-)-Farm und die (±)-Form einschließen), und c. Morphinan-Derivate der allgemeinen Formel (I-J):
(I-J)
[worin... eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und n wie bereits definiert sind, und die allgemeine Formel (I-J) die (+)-Form, die (-)-Form und die (±)-Form einschließt].
Bevorzugte Beispiele von R¹ umfassen hier eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylmethylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Furan-2-yl-alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und eine Thiophen-2-yl-alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei besonders bevorzugte Beispiele eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclopentenylmethyl-, Cyclohexenylmethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, trans-2-Butenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, Allyl-, Furan-2-yl-methyl- und Thiophen-1-yl-methylgruppe einschließen.
Bei den mit R³ angegebenen -A-B-R¹¹-Gruppen umfassen bevorzugte Beispiele von A -NR¹²C( = O)-, -NR¹²C( = S)-, -NR¹²C( = O)O-, - NR¹²C( = O) NR¹²&supmin;, -NR¹²C( = S)NR¹²&supmin;, -NR¹²C( = O)S-, -NR¹²&supmin; und - NR¹²SO&sub2;-, während besonders bevorzugte Beispiele -NR¹²C( = O)-, - NR¹²C( = S)-, -NR¹²C( = O)O-, -NR¹²C( = O)NR¹²&supmin;, - NR¹²C( = S)NR¹²&supmin; und -NR¹²SO&sub2;- umfassen. Bevorzugte Beispiele von R¹² umfassen ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und eine Phenylgruppe, während besonders bevorzugte Beispiele geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe einschließen.
Bei den mit R³ angegebenen -A-B-R¹¹-Gruppen umfassen bevorzugte Beispiele von B -(CH&sub2;)p- (p = 0-6), -(CH&sub2;)p-C( = O)-(p = 1-4), -CH=CH- (CH&sub2;)p- (p-0-4), -C C-(CH&sub2;)p- (p0-4), -CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-S-, -CH&sub2;-O- (CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-, -CH&sub2;-O-CH&sub2;-NH-CH&sub2;-O-CH&sub2;- und -CH&sub2;-O-CH&sub2;- S-CH&sub2;-O-CH&sub2;-, während besonders bevorzugte Beispiele -(CH&sub2;)p- (p = 0-6), -CH=CH-(CH&sub2;)p- (p#»zO, -C C-(CH&sub2;)p- (p = 0-4), -CH&sub2;-O- und -CH&sub2;-S- einschließen.
Bei den mit R³ angegebenen -A-B-R¹¹-Gruppen umfassen bevorzugte Beispiele von R¹¹ ein Wasserstoffatonn oder organische Gruppen mit den nachfolgend gezeigten Grundgerüsten:
(die mit mindestens einem Typ einer Substituentengruppe substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe und einer Trifluormethoxygruppe besteht), wobei besonders bevorzugte Beispiele ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Bromphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 3-Nitrophenyl-, 2-Nitrophenyl 4-trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3- Methylphenyl-, 2-Methylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Furyl-, 2-Methyl-3-furyl-, 4-Methyl-3- furyl-, 5-Methyl-3-furyl-, 2-Brom-3-furyl-, 4-Brom-3-furyl-, 5-Brom- 3-furyl-, 2-Chlor-3-furyl-, 4-Chlor-3-furyl-, 5-Chlor-3-furyl-, 2- Furyl-, 3-Methyl-2-furyl-, 4-Methyl-2-furyl-, 5-Methyl-2-furyl-, 3- Brom-2-furyl-, 4-Brom-2-furyl-, 5-Brom-2-furyl-, 3-Chlor-2-furyl-, 4- Chlor-2-furyl-, 5-Chlor-2-furyl-, 3-Thienyl-, 2-Methyl-3-thienyl-, 4- Methyl-3-thienyl-, 5-Methyl-3-thienyl-, 2-Brom-3-thienyl-, 4-Brom-3 - thienyl-, 5-Brom-3-thienyl-, 2-Chlor-3-·thienyl-, 4-Chlor-3-thienyl-, 5- Chlor-3-thienyl-, 2-Thienyl-, 3-Methyl-2-thienyl-, 4-Methyl-2- thienyl-, 5-Methyl-2-thienyl-, 3-Brom-2-thienyl-, 4-Brom-2-thienyl-, 5-Brom-2-thienyl-, 3-Chlor-2-thienyl-, 4-Chlor-2-thienyl-, 5-Chlor-2- thienyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2·-Trifluormethoxyphenyl-, 3-Trifluormethoxyphenyl und 4-Trifluormethoxyphenylgruppe einschließen.
Außerdem umfassen bevorzugte Beispiele von R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Acetoxy- und Methoxygruppe, wobei besonders bevorzugte Beispiele ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Acetoxy- und Methoxygruppe einschließen. Bevorzugte Beispiele von R&sup4; umfassen außerdem ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Acetyl-, Propionyl- und Benzoylgruppe, wobei besonders bevorzugte Beispiele ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe einschließen. Außerdem ist m vorzugsweise 1 oder 2.
Bevorzugte Beispiele von R&sup7; umfassen ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und eine Carbonylgruppe, wobei besonders bevorzugte Beispiele ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Acetyl-- und Carbonylgruppe einschließen.
Bevorzugte Beispiele von R&sup8; umfassen ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und eine Cyanogruppe, wobei besonders bevorzugte Beispiele ein Wasserstoffatom und eine Cyanogruppe einschließen, wobei ein Wasserstoffatom besonders bevorzugt ist.
Bevorzugte Beispiele von R&sup9; umfassen ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Chlor, Brom und eine Carbonylgruppe, wobei besonders bevorzugte Beispiele ein Wasserstoffatom und eine Carbonylgruppe einschließen, wobei ein Wasserstoffatom besonders bevorzugt ist.
Bevorzugte Beispiele von R¹&sup0; umfassen ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Chlor, Brom, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei besonders bevorzugte Beispiele ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Chlor, Brom, eine Nitro-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acetoxy- und Methoxygruppe einschließen, wobei ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Acetoxy- und Methoxygruppe besonders bevorzugt sind. Außerdem ist n vorzugsweise 1 oder 2.
Bevorzugte Beispiele von W umfassen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei besonders bevorzugte Beispiele (CH&sub2;)&sub2;, (CH&sub2;)&sub3;, (CH&sub2;)&sub4;, CH=CH-CH&sub2;, CH=CH-CH&sub2;CH&sub2; und CH&sub2;CH=CHCH&sub2; einschließen. Bevorzugte Beispiele sind jedoch nicht auf diese Gruppen begrenzt.
Beispiele von pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen umfassen Salze einer anorganischen Säure, wie ein Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid und Phosphat, organische Carboxylate, wie Acetat, Lactat, Citrat, Oxalat, Glutarat, Malat, Tartrat, Fumarat, Mandelat, Maleat, Benzoat und Phthalat, und organische Sulfonate, wie Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Camphersulfonat. Obwohl Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Tartrat und Methansulfonat usw. besonders bevorzugt sind, sind die pharmakologisch verträglichen Säuresalze natürlich nicht darauf begrenzt.
Die Verbindung 243, die zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehört, bei der die zu der durchgängigen Linie und der unterbrochenen Linie parallele Linie eine Einfachbindung ist, W (CH&sub2;)&sub3; ist, R¹ eine Cyclopropylmethylgruppe ist, R² und R¹&sup0; Hydroxylgruppen sind, R³ -A-B-R¹¹ ist, worin A a-NR¹²C( = O)- ist, R¹² eine Methylgruppe ist, B -CH=CH- ist und R¹¹ eine 3-Trifluormethoxygruppe ist, m und n beide 1 sind und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist (vorausgesetzt, daß die Bindungsstelle von R³ und R¹&sup0; wie in der nachstehenden Strukturformel gezeigt ist)
wird als 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-(Nmethyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan bezeichnet.
Nach dem vorstehenden Nomenklatursystem sind konkrete Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung folgende:
17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14ß-dihydroxy-7α-(N- methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α- (N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-(N-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclapropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-(N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-7α-(N-methyl-trans-3-(3 -furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan,17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)- morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-(N-methyl- 3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-7α- [N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3- (4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[Nmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17- Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17- Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8 α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17- Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8 α-(N-methyl-3 -triflourmethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy- 8α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-[N-methyl-trans-3-(3- furyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy- 8α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-[N-nnethyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)- morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy- 8α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5αepoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy- 8α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17- Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5αepoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3 - (3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3-(3- methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5αepoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α- (N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5αepoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α-(N-methyl-3-trifluoramethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro- 6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-trans-3 - (3-furyl)acrylamido)morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-trans-3-(-furyl)acrylamido]morphinan, 17- Methyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-R-nitro-6α-[N-methyl-trans-3-(3- furyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17- Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β -dihydroxy-1-nitro-6 α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17- Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1 -nitro-6α-(N-methyl-3 -methyl cinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy- 1-nitro-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro- 6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17- Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 α-[N-methyl-3 -(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-3 -(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1- - nitro-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17- Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-3 -(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 βdihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]- morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10- keto-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10- keto-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-(N-methyL-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]- morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]- morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-[Nmethyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α- (N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-(N-me thyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5αepoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy- 10-keto-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-heto-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy- 10-keto-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-3-(3- methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β, 15β-trihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17- Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β,15 β-trihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β, 15β-trihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethylc innamamido)morphinan, 17- Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β, 15β-trihydroxy-6α-(N-methyl-3 -trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy- 3,14β, 15β-trihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β, 15β-trihydroxy-6α-[N-methyltrans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy- 3,14β,15β-trihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-[N-methyltrans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 αepoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-(N-methyl-3 - methylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-(N-methyl-3 -methylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β trihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-[N-methyl-3- (4-trifluormethylphenyl)propiolamido]rnorphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)- propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-[Nmethyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 αepoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α- [N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolarnido]morphinan, 17-Phenethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)- propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)- morphinan, 17-Allyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(Nmethyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-16-cyano- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 α-[N-methyltrans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-16- cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α- (N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3 -methylcinnamamido)- morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphi nan, 17-Allyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3- (4-trifluormethylphenyl)propiolamido]nnorphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6a-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-16-cyano-4,5 cc-epoxy-3,14ß-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3- methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]- morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α- [N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3 - trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α- 3,14 β-dihydroxy-6 α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[Nmethyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 αepoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]- morphinan, 8-Nor-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 αepoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]- morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 ctepoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3 - methylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8- Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphe nyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl- 3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-phenethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluoramethylcinnamamido)morphinan, 8- Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6 α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormetlhylcinnamiamido)morphinan, 8- Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3 -trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[Nmethyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α- [N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14ß-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α- (N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α- [N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 α- [N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 a-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8- Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo17-phenethyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]- morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β- (N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,141β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17- Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans- 3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 a-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 a-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-(N-methyl-3 -methylcinnamamido)- morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 a-epoxy-3,14β-dihydroxy- 7β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 ctepoxy-3,14β-dihydroxy-7 β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-3 -(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 7ß-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17- Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-ep oxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]- morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(3- methylphenyl)propiolamidol]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-7 β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy- 3,14ß-dihydroxy-8ß-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 8β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy- 8 β-(N-methyl-3 -trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8 β-[N-methyl-trans-3-(3 -furyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-[N-methyltrans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-8 β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-(N-methyl-3-methylcinnamamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8 β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)- morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-(N-methyl- 3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-8 β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-[N-methyl-3 - (4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 a-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8 β-[N-methyl-3 -(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-[Nmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)- propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 8β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14βdihydroxy-1-nitro-6 β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β- [N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylami - do]morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β-[Nmethyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-[N-methyl-trans-3 -(3 -furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1- nitro-6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5αepoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)- morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-(N-methyl-3 -methylcinnanamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β- [N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido)morphinan, 17-Al- lyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14βdihydroxy-1-nitro-6 β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β- [N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β-[N-methyl-3- (3-methylphenyl)propiolamido)morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14βdihydroxy-1-nitro-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β-[N-methyl- 3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propi olamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6 β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy- 10-keto-6 β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6 β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 a-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)- acrylamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto- 6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)- acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10- keto-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β-(N-methyl-3 - methylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β-(N-methyl-3 -methylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10- keto-6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 10-keto-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β- [N-methyl-3- (4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6 β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β-[N-methyl-3-(3- methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 a-epoxy- 3,14β-dihydroxy-10-keto-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15 β-trihydro xy-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14β,15 β-trihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy- 6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluoramethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15βtrihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17- Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β,15 β-trihydroxy-6 β-[N-methyl-trans-3 -(3 -furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy- 3,14 β,15 β-trihydroxy-6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β,15 β-trihydroxy-6 β-(N-methyl-3 -methyl cinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy- 6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)rnorphinan, 17-Phenethyl-4,5 aepoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β- [N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β,15 β-trihydroxy-6β-[N-methyl-3 -(4-tri fluormethylphenyl)propiolamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy- 3,14β,15 β-trihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β- [N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3- methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β,15 β-trihydroxy-6 β-[N-methyl-3 -(3 -methylphenyl)propiolamido]- morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 ctepoxy-3,14 β,15 β-trihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17- Allyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3-trifluor methylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 16-cyano-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3- furyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β- (N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Allyl-16-cyano-4,5αepoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl- 3-methylcinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 17- Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido)morphinan, 17-Allyl-16- cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17- Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-16-cyano- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17- Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3- methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(Nmethyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-methyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17- cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-[N-methyl-trans-3- (3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor- 17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor- 17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3 - methylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17- methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-[N-methyl-3 -(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[Nmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17- phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β- [N-methyl-3-(3-methylphenyl) propiiolamido]morphinan, 8-Nor-17- methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-[N-methyl-3 -(3 -methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(Nmethyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-allyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17- phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β- [N-methyltrans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan" 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β- (N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Horno-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17- phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6 β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl- 4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo- 17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β,8β-bis- [N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β,8β-bis[N-meahyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β,8β-bis[Nmethyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]rnorphinan, 17-phenethyl-4,5 a-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β, 8 β-bis [N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylami do]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6α,8β-bis[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α, 8 β-bis[N-methyl-trans-3-(3-furan)- acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6α, 8β-bis[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α,8β-bis[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6 β, 8α-bis [N-methyl-trans-3 -(3 -furan)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β,8α-bis[N-methyl-trans- 3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β,8α-bis[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β,8α-bis[N-methyl-trans- 3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 a-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6α,8α-bis[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]- morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α,8α-bis[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-6α,8α-bis[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]- morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α,8α-bis[Nmethyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropy lmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 a-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β- [N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α- [N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropyl methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy- 7β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Horno-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8- Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-3-'(3-methylphenyl)propiolamido]- morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-(N-methyl-3 -methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 7β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)rnorphinan, 8-Homo-17-methyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)- morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(Nmethyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 α-(N-methyl-3 -methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(Nmethyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3- methylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 aepoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)- morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 7β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17- cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3- trifluormethylcinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5αepoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3 -trifluormethylcinnamamido)- morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17- allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans-3-(3-furan)- acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17- phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 8-Homo- 17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7α-[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyltrans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamidollmorphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)rnorphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)- morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl- 3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)- morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-(N-methyl- 3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-tia-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 α-(N-methyl-3-trifluor methoxycinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 αepoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)- propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-(N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3-(3,4- dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5αepoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)- propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17- Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 α-(N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 cxepoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)- morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β- (N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 αepoxy-3,14β-dihydroxy-8β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)- morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-(N-methyl-3 - trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-8β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)mor phinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro- 6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1- nitro-6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17- Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-(N-methyl-3 -trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5αepoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5αepoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[Nmethyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17- Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8 β-[N-methyl-3 -(3,4-dimethylphenyl)propiolamido] morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β- [N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-[N-methyl-3 -(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β,15β-trihydro xy-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β,15 β-trihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy- 6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 a-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)- morphinan, 17-Allyl-16-cyano-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(Nmethyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8- Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 αepoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(Nmethyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epox y-3,14β-dihydroxy-6α- (N-methyl- 3 -trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 αepoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α- (N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-phenethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]mor phinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α- [N-methyl- 3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)- propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 10-keto-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β, 15β-trihydroxy-6α-[Nmethyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl- 4,5α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β,15 β-trihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4- dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16- cyano-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl- 3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5α-epoxy-3,14βdihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphi - nan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α- (N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo- 17-allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]- morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(Nmethyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17- cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14 β dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3,4- dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α- [N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo- 17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 a-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β-(N-methyl-3 -trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6β- (N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Methyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 10-keto-6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17- Cyclopropylmethyl-4,5 α-ep oxy-3,14 β,15 β-trihydroxy-6 β-(N-methyl-3- trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy- 3,14β,15 β-trihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)- morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 αepoxy-3,14β,15 β-trihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6 β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Allyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3 -tri- fluormethoxycinnamamido)morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)- morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β- (N-methyl-3-trifluormethoxycinnamannido)morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3-tri fluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14βdihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8- Nor-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3 -trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17- allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3 -tri fluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo- 17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β- (N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinan, 17- Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β- [N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5αepoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)- propiolamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10- keto-6 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β-[N-methyl-3- (3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15 β-trihydroxy-6 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β,15 β-trihydroxy-6 β- [N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β,15 β-trihydroxy-6 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Allyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3- (3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 17-Methyl-16-cyano- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β- [N-methyl-3 -(3,4-dimethylphenyl)- propiolamido]morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[Nmethyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-al lyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl- 3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14βdihydroxy-6 β-[N-methyl-3 -(3,4-dimethylphenyl)propiolamido] morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3 - (3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl- 4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)- propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiola nido] - morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido)morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]- morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α- [N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7 α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 7α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17- Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-trans-3-(4- brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5αepoxy-3,14 β-dihydroxy-8α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8α- [N-methyl-trans-3 -(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 1 -nitro-6α-[Nmethyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2- thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans-3-(4- brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans-3-(4- brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-trans-3 -(4-brom-2-thienyl)acrylamido] - morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β- [N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8 β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 8β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17- Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-8 β-[N-methyl-trans-3-(4- brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 αepoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17-Allyll-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1- nitro-6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2·-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-1-nitro-6β-[N-methyl-trans-3- (4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thi enyl)- acrylamido)morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido)- morphinan, 17-Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17-Methyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 α-[N-methyl-trans-3 -(4-brom- 2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido)- morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy- 6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 17- Allyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15 β-trihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(4- brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β,15 β-trihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6α- [N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 α-[N-methyltrans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-16-cyano- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-16-cyano-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[Nmethyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3 - (4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[Nmethyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17- phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(4- brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans- 3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-[N-methyl-trans-3 -(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α- [N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo- 17-methyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-trans-3-(4- brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydro xy-10-keto-6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6β-[N-methyltrans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-10-keto-6 β-[N-methyl-trans-3 -(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydro-. xy-10-keto-6 β-[N-methyl-trans-3 -(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15β-trihydroxy-6β- [N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl- 4,5 α-epoxy-3,14 β,15 β-trihydroxy-6 β-[: N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15 β-trihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β,15 β-trihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3 - (4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Cyclopropylmethyl-16- cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2- thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Allyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6 β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 17-Methyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylarriido]morphinan, 17-Phenethyl- 16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β- [N-methyl-trans-3-(4-brom- 2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 αepoxy-3,14 β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[Nmethyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17- methyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-[N-methyl-trans-3 -(4-brom-2- thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Nor-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β- [N-methyl-trans-3-(4- brom-2-thienyl)acrylamido)morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 6β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Ho mo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7 β-[N-methyltrans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-allyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-methyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7 β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, 8-Homo-17-phenethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thienyl)acrylamido]morphinan, die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Verbindungen begrenzt.
Die erfindungsgemäße Verbindung umfaßt außerdem die (+)-Form, die (-)-Form und die (±)-Form.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I-B):
(I-B)
(worin... eine Einfach- oder Doppelbindung ist,
R²' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
R³' -A'-B-R¹¹' darstellt (worin A' -N(R¹²)C( = Y)-, N(R¹²)C( = Y)Z-, - N(R¹²)- oder -N(R¹²)SO&sub2;- ist (worin Y und Z und R¹² wie bereits definiert sind und worin R¹² gleich oder verschieden sein kann), R¹¹' ein Wasserstoffatom oder die Grundgerüstgruppe A ist und B wie bereits definiert ist),
R&sup4;' ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
R¹&sup0;' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, und die allgemeinen Formel (I-B) die (+)- Form, die (-)-Form und die (±)-Form einschließt, und verwandte Formen der vorliegenden Erfindung können insbesondere nach folgendem Verfahren erhalten werden.
Die Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I-B) angegeben wird, die eine verwandte Form der vorliegenden Erfindung darstellt, worin A' -N(R¹²)C(= Y)-, -N(R¹²)C( = Y)Z- oder -N(R¹²)SO&sub2;- ist (worin Y O oder S ist und Z O, NH oder S ist und R¹² wie bereits definiert ist) können insbesondere nach folgendem Verfahren hergestellt werden.
Wie im Schema 1 gezeigt, kann diese Verbindung im allgemeinen durch Kondensation eines Carbonsäurederivats mit der allgemeinen Formel (III) (worin B und R¹¹' wie bereits definiert sind), des Ameisensäurederivats der allgemeinen Formel (IV) (worin Z, B und R¹¹' wie bereits definiert sind), des Isocyansäure- oder isothiocyansäurederivats der allgemeinen Formel (V) (worin B und R¹¹' wie bereits definiert sind) oder des Sulfonsäurederivats der allgemeinen Formel (VI) (worin B und R¹¹' wie bereits definiert sind) usw. mit der 6-Aminoform der allgemeinen Formel (II) (worin R¹, R², R&sup4;' und R¹&sup0;' wie bereits definiert sind und E NHR¹² ist (wobei R¹² wie bereits definiert ist)) hergestellt werden.
Die bei dieser Kondensation verwendete 6-Aminoform kann insbesondere nach folgendem Verfahren erhalten werden.
Wie im Schema 2 gezeigt, wird die fia-Aminoform der allgemeinen Formel (IIaal) (worin R¹, R²', R&sup4;' und R¹&sup0;' wie bereits definiert sind und R¹²' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt) durch Mischen der 6-keto-Form der allgemeinen Formel - (VIIa) (worin R¹, R²', R&sup4;' und R¹&sup0;' wie bereits definiert sind) und des primären Amins der allgemeinen Formel (VIII) (worin R¹²' wie bereits definiert ist) in einem Lösungsmittel, gefolgt entweder vom Zusatz einer geeigneten Menge einer Säure oder vom Hydrieren in Gegenwart eines Metallkatalysators oder Reduktion mit einem Reduktionsmittel in Form eines Metallhydrids in Gegenwart einer Säure erhalten. Die Hydrierungsreaktion dient vorzugsweise dazu, die α-Aminoform mit hoher Selektivität zu erhalten. Obwohl dieses Verhältnis je nach dem Substrat verschieden ist, werden im Falle einer Reduktion mit einem Reduktionsmittel aus einem Metallhydrid sowohl die α-Form als auch die β-Form gleichzeitig erhalten, und es ist bevorzugt, daß eine Verbindung mit der gewünschten Stereochemie erhalten werden kann, wenn übliche Trenn- und Reinigungsverfahren angewendet werden. Außerdem ist dies auch als Verfahren von Vorteil, um die Aminoform mit einem Substrat mit funktionellen Gruppen, wie Olefine usw., zu erhalten, das mit einer Reaktion bei Hydrierungsbedingungen endet. Im Falle einer Reduktion durch eine Hydrierungsreaktion werden 1 bis 30 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalente Amin verwendet. Obwohl als Lösungsmittel irgendein Lösungsmittel verwendet werden kann, vorausgesetzt, daß es bei den Hydrierungsbedingungen inaktiv ist, umfassen Beispiele davon Alkohollösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, Etherlösungsmittel, wie THF, Ether, DME und Dioxan, und Lösungsmittel aus aromatischen Kohlenwasserstoffren, wie Benzol und Toluol, Alkohollösungsmittel werden vorzugsweise verwendet und Methanol wird besonders bevorzugt verwendet. Obwohl als Säure irgendeine Säure verwendet werden kann, die mit einem Amin normalerweise ein Salz bildet, umfassen Beispiele davon anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, und organische Säuren, wie Benzoesäure, Essigsäure und Oxalsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Methansulfonsäure werden vorzugsweise verwendet. Gewöhnlich werden befriedigende Ergebnisse erhalten, wenn Salzsäure in einer solchen Menge verwendet wird, die 1 Äquivalent geringer als die Gesamtmenge der Base ist. Diese Säuren können dem Reaktionssystem zugesetzt werden, indem das Substrat und die Reaktionsmittel zuerst in Salze umgewandelt werden. Obwohl alle Metallkatalysatoren verwendet werden können, die normalerweise bei Hydrierungsreaktionen benutzt werden, umfassen Beispiele davon Platinkatalysatoren, wie Platinoxid und Platinhydroxid, Palladiumkatalysatoren wie Palladiumhydroxid und Palladium-Kohle, und Nickel-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, ein Platinkatalysator und insbesondere Platinoxid, wird vorzugsweise verwendet. Obwohl die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von -30 bis 80ºC und vorzugsweise bei -10 bis 50ºC und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären und vorzugsweise 1 bis 30 Atmosphären durchgeführt werden kann, werden gewöhnlich bei Raumtemperatur und Normaldruck vorteilhafte Ergebnisse erzielt.
Bei der Reduktion mit einem Metallhydrid beträgt die verwendete Aminmenge 1 bis 30 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 15 Äquivalente. Obwohl Beispiele der verwendeten Lösungsmittel Alkohollösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, Etherlösungsmittel, wie THF, Ether, DME und Dioxan und Lösungsmittel aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, einschließen, werden Alkohollösungsmittel vorzugsweise verwendet, während Methanol besonders bevorzugt benutzt wird. Obwohl als in der Reaktion vorhandene Säure irgendeine Säure verwendet werden kann, vorausgesetzt, daß sie normalerweise mit Aminen ein Salz bildet, umfassen Beispiele da von anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, und organische Säuren, wie Benzoesäure, Essigsäure und Oxalsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure usw. werden vorzugsweise verwendet. Außerdem können diese Säuren dem Reaktionssystem zugesetzt werden, indem das Substrat und die Reaktionsmittel zuerst in Salze überführt werden. Reduktionsmittel aus einem Metallhydrid, die verwendet werden können, um diese Reaktion durchzuführen, sind jene, die bei den Bedingungen relativ stabil sind, bei denen die Säure vorhanden ist, Beispiele davon umfassen Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid und Boran-Pyridin, wobei Natriumcyanoborhydrid besonders bevorzugt ist. Obwohl die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von -30 bis 100ºC und vorzugsweise bei -10 bis 50ºC durchgeführt werden kann, werden gewöhnlich bei Raumtemperatur befriedigende Ergebnisse erzielt.
Wie im Schema 3 gezeigt, kann die 6β-Aminform der allgemeinen Formel (IIaβ2) (worin R¹, R², R&sup4;, R¹&sup0;' und R¹²' wie bereits definiert sind) aus der 6-keto-Form der allgemeinen Formel (VIIb) (worin R¹, R²', R&sup4;' und R¹&sup0;' wie bereits definiert sind) durch die nachfolgend beschriebenen drei Schritte erhalten werden.
Im ersten Schritt wird die Ketonform mit einer sekundären Aminform mit mindestens einer Benzyl-Substituentengruppe mit der allgemeinen Formel (IX) (worin R¹²' wie bereits definiert ist) in Gegenwart einer Säure umgesetzt, wodurch ein Iminium-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (X) (worin R¹, R²', R&sup4;', R¹&sup0;' und R¹²' wie bereits definiert sind) erhalten wird. Es ist erwünscht, daß diese Reaktion ablaufen kann, während das gebildete Wasser entweder durch azeotrope Destillation oder mit einem Dehydratisierungsmittel entfernt wird. Es werden 1 bis 30 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalente sekundäres Amin verwendet. Obwohl als die in dieser Reaktion vorhandene Säure irgendeine Säure verwendet werden kann, vorausgesetzt, daß sie normalerweise mit Aminen ein Salz bildet, umfassen Beispiele davon anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, und organische Säuren, wie Benzoesäure, Essigsäure und Oxalsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und Benzoesäure werden vorzugsweise verwendet, wobei Salzsäure und Benzoesäure besonders bevorzugt verwendet werden. Es erfolgen vorzugsweise Verfahren, bei denen diese Säuren, die dem Reaktionssystem zugesetzt werden, das Substrat und die Reaktionsmittel zuerst zu Salzen umwandeln. Wenn die Reaktion in Gegenwart einer schwachen Säure durchgeführt wird, können außerdem bevorzugte Ergebnisse erhalten werden, wenn dem Reaktionssystem als Säurekatalysator eine starke Säure zugesetzt wird, Beispiele davon umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, wobei p-Toluolsulfonsäure usw. besonders bevorzugt sind. Beispiele der verwendbaren Reaktionsmittel umfassen Etherlösungsmittel, wie THF, Ether, DME und Dioxan, Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan und Chloroform, Lösungsmit tel aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat und Methylacetat, und auch gemischte Lösungsmittel daraus. Wenn ein üblicher Dean-Stark-Wasserabscheider verwendet wird, um das Wasser zu entfernen, werden vorzugsweise Lösungsmittel mit einer hervorragenden azeotropen Wirkung und einer hervorragenden Leistung beim Abscheiden von Wasser verwendet, Beispiele davon umfassen Lösungsmittel aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol. Dabei kann das Einmischen einer Menge eines Lösungsmittels, wie Ethylacetat oder THF, in einem solchen Ausmaß, daß die Leistung beim Abscheiden von Wasser nicht abnimmt, so daß die azeotrope Temperatur geringer wird, vorteilhafte Ergebnisse erzielen.
Obwohl eine Reaktionstemperatur von 40 bis 200ºC und vorzugsweise bei 50 bis 150ºC in Betracht gezogen wird, werden bei 50 bis 130ºC befriedigende Ergebnisse erreicht. Außerdem wurde auch festgestellt, daß ein neues Verfahren wirksam ist, bei dem Wasser kontinuierlich entfernt wird, indem ein kontinuierlicher Soxhlet-Extraktor mit einem Dehydratisierungsmittel gefüllt wird. Obwohl als Lösungsmittel in diesem Fall irgendeines der oben genannten Lösungsmittel verwendet werden kann, werden Etherlösungsmittel, Esterlösungsmittel und Lösungsmittel aus aromatischen Kohlenwasserstoffen vorzugsweise verwendet, während THF, DME, Ethylacetat, Benzol und Toluol besonders bevorzugt sind. Obwohl Beispiele der Dehydratisierungsmittel Molekularsiebe und auch anorganische Dehydratisierungsmittel, wie wasserfreies Calciumsulfat, wasserfreies Kupfersulfat, wasserfreies Natriumsulfat, wasserfreies Magnesiumsulfat und Calciumchlorid, einschließen, werden Molekularsiebe besonders bevorzugt verwendet. Die verwendete Menge beträgt das 1- bis lüüfache und vorzugsweise das 1- bis 30fache, und wird aus ihrem Wasserrückhaltevermögen und der theoretischen erzeugten Wassermenge abgeleitet. Obwohl eine Reaktionstemperatur von 40 bis 200ºC und vorzugsweise 50 bis 150ºC in Betracht gezogen wird, werden bei 50 bis 120ºC befriedigende Ergeb nisse erhalten. Die Reaktion kann außerdem durchgeführt werden, indem das Dehydratisierungsmittel dem Reaktionssystem direkt zugesetzt wird. Beispiele von Dehydratisierungsmitteln umfassen Molekularsiebe, anorganische Dehydratisierungsmittel, wie wasserfreies Calciumsulfat, wasserfreies Kupfersulfat, wasserfreies Natriumsulfat, wasserfreies Magnesiumsulfat und Calciumchlorid, und Titanverbindungen mit dehydratisierenden Eigenschaften, wie Tetraisopropoxytitan und Titantetrachlorid. Auch in diesem Fall beträgt die verwendete Menge das 1- bis 100fache und vorzugsweise das 1- bis 30fache und wird aus ihrem Wasserrückhaltevermögen und der theoretischen erzeugten Wassermenge abgeleitet. Obwohl eine Reaktionstemperatur von -80 bis 100ºC in Betracht gezogen wird, werden bei -30 bis 50ºC befriedigende Ergebnisse erhalten.
Im zweiten Schritt wird das Produkt vom ersten Schritt in die 6-N-Alkyl-N-benzylamino-Form der allgemeinen Formel (XI) (worin R¹, R²', R&sup4;', R¹&sup0;' und R¹²' wie bereits definiert sind) überführt, indem eine Reduktion mit einem Reduktionsmittel aus einem Metallhydrid vorgenommen wird, ohne daß das Iminiumsalz abgetrennt wird. Obwohl das im ersten Schritt verwendete Lösungsmittel weiterhin als Lösungsmittel für diese Reaktion verwendet werden kann, werden vorteilhafte Ergebnisse erzielt, wenn Alkohollösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, besonders bevorzugt Methanol, zugesetzt werden. Die Reaktion kann natürlich auch durch Abdestillieren des Reaktionslösungsmittels im ersten Schritt und alleinige Verwendung von Alkohollösungsmitteln, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt werden. Reduktionsmittel aus einem Metallhydrid, die für die Durchführung dieser Reaktion verwendet werden können, sind jene, die bei den Bedingungen, bei denen die Säure vorhanden ist, relativ stabil sind, Beispiele davon umfassen Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid und Boran-Pyridin, wobei Natriumcyanoborhydrid besonders bevorzugt verwendet wird. Die Reaktionstemperatur liegt bei -20 bis 150ºC und vorzugsweise bei 0 bis 120ºC. Die hier erhaltene 6-N-Alkyl-N-benzylamino-Form der allgemeinen Formel (IX) (worin R¹, R²', R&sup4;', R¹&sup0;' und R¹²' wie bereits definiert sind) kann auch erhalten werden, wenn ein reduzierendes Aminierungsverfahren nach dem Schema 2 mit einem Reduktionsmittel aus einem Metallhydrid durchgeführt wird, wobei ein sekundäres Amin verwendet wird. Wenn diese Verfahren mit den entsprechenden sekundären Aminen erfolgen, kann außerdem auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-B) erhalten werden, bei der A -NR¹²'- ist.
In diesem dritten Schritt wird eine Benzylgruppe bei Hydrogenolysebedingungen entfernt, wodurch die 6β-Aminoform (IIaβ2) erzeugt wird. In diesem Schritt werden gute Ergebnisse erhalten, wenn entweder zuerst das Substrat mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, einer Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, p-Tuluolsulfonsäure und Camphersulfonsäure, oder einer organischen Säure, wie Benzoesäure, Essigsäure, Oxalsäure und Phthalsäure, und vorzugsweise Salzsäure oder Phthalsäure, in ein Salz überführt wird oder die Reaktion vorgenommen wird, indem geeignete Mengen dieser Säure zugesetzt werden. Da es Fälle gibt, bei denen das entstehende sekundäre Aminsalz in Abhängigkeit von der Säure als Kristall gereinigt werden kann, ist die Wahl der Säure wichtig. Im Fall einer Verbindung, bei der R¹ eine Cyclopropylmethylgruppe ist, R²' und R¹&sup0;' Hydroxylgruppen sind, R¹²' eine Methylgruppe ist und R&sup4;' ein Wasserstoffatom ist, wird zum Beispiel ein kristallines Salz erhalten, das leicht gereinigt werden kann, wenn als Säure Phthalsäure verwendet wird. Obwohl als Reaktionsmittel irgendein Lösungsmittel verwendet werden kann, vorausgesetzt, daß es bei den Hydrierungsbedingungen inaktiv ist, umfassen Beispiele davon Alkohollösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, Etherlösungsmittel, wie THF, Ether, DME und Dioxan, und Lösungsmittel aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, Alkohollösungsmittel werden vorzugsweise verwendet, und Methanol wird besonders bevorzugt verwendet. Obwohl alle Metallkatalysatoren verwendet werden können, die normalerweise bei Hydrierungsreaktionen benutzt werden, umfassen Beispiele davon Platinkatalysatoren, wie Platinoxid und Platinhydroxid, Palladiumkatalysatoren, wie Palladiumhydroxid und Palladium-Kohlenstoff, und Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel, ein Palladiumkatalysator, und insbesondere Palladium-Kohlenstoff, wird vorzugsweise verwendet. Obwohl die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von -30 bis 80ºC und vorzugsweise von -10 bis 50ºC und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 Atmosphären und vorzugsweise 1 bis 30 Atmosphären erfolgen kann, werden bei Raumtemperatur und Normaldruck gewöhnlich vorteilhafte Ergebnisse erzielt.
Bei der reduzierenden Aminierungsreaktion, die im Schema 2 gezeigt ist, kann außerdem eine primäre Aminoform erhalten werden, wenn anstelle eines primären Amins Ammoniumacetat verwendet wird oder in dem im Schema 3 gezeigten Verfahren Dibenzylamin verwendet wird oder mit Boran oder bei Hydrierungsbedingungen reduziert wird, nachdem das Keton in ein Oxim überführt wurde, wobei ein in der Literatur beschriebenes Verfahren angewendet wird (J. Med. Chem., 27, 1727 (1984)). Diese primäre Aminoform kann in die sekundäre Aminoform überführt werden, wobei dies über zwei Schritte erfolgt, die aus der Acylierung und der Reduktion bestehen, und das stellt einen anderen vorteilhaften Weg dar, um die sekundäre Aminoform zu erhalten. Von den 6-Aminoformen, die wie vorstehend synthetisiert werden, wird insbesondere die Verbindung, bei der R¹&sup0;' ein Wasserstoffatom ist, gemäß dem Schema 6 nach einem Verfahren erhalten, das den Schemata 2, 3 und 4 ähnlich ist, wobei die 3-Dehydroxy-6-keto-Form der allgemeinen Formel (VIIe) (worin R¹, R²' und R&sup4;' wie bereits definiert sind) als Ausgangsmaterial verwendet wird, die dadurch erhalten wird, daß als Substrat die 3-Hydroxy-6-keto-Form der allgemeinen Formel (VIIc) (worin worin R¹, R2' und R&sup4;' wie bereits definiert sind) verwendet wird. Außerdem wird das Zwischenprodukt, bei dem R¹&sup0;' eine Siloxygruppe ist, dadurch erhalten, daß gemäß dem Schema 7 ein den Schemata 2, 3 und 4 ähnliches Verfahren angewendet wird und als Ausgangsmaterial die 3-Siloxy-6-keto-Form der allgemeinen Formel (VIIf) (worin worin R¹, R²' und R&sup4;' wie bereits definiert sind und G eine Alkylsilylgruppe ist) verwendet wird, die aus der 3-Hydroxy-6- keto-Form (VIIc) erhalten wird.
Wie im Schema 6 gezeigt, läßt man im ersten Schritt für die Herstellung der 3-Dehydroxy-6-keto-Form der allgemeinen Formel (VIIe) (worin worin R¹, R²' und R&sup4;' wie bereits definiert sind) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base auf die phenolischen Hydroxylgruppen wirken, wodurch die Trifrat-Form der allgemeinen Formel (VIId) (worin worin R¹, R²' und R&sup4;' wie bereits definiert sind) erhalten wird.
Obwohl Beispiele der in Betracht gezogenen Reaktionslösungsmittel Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan und Chloroform, Etherlösungsmittel, wie THF, Ether, DME und Dioxan, und Amine mit einer starken sterischen Hinderung umfassen, die als Lösungsmittel verwendet werden können, wie 2,6-Lutidin und Diisopropylethylamin, werden Halogenlösungsmittel vorzugsweise verwendet, während Dichlormethan besonders bevorzugt ist. Obwohl Beispiele koexistierender Basen tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Proton sponge® und auch Pyridin, 2,6-Lutidin und Imidazol einschließen, wird 2,6-Lutidin besonders bevorzugt verwendet. Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur von -30 bis 50ºC erfolgen kann, werden gewöhnlich bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur befriedigende Ergebnisse erzielt.
Im zweiten Schritt wird die Trifrat-Form in Gegenwart eines Phosphin-Liganden und einer Base mit Ameisensäure reduziert, wobei ein Palladiumkatalysator verwendet wird. Obwohl Beispiele der verwendeten Lösungsmittel Amine einschließen, die als Lösungsmittel verwendet werden können, wie Triethylamin und Diisopropylethylamin, werden Etherlösungsmittel, wie THF, Ether, DME und Dioxan, Lösungsmittel aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol und Benzol, Alkohollösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, und aprotische, dipolare Lösungsmittel, wie DMF und DMSO verwendet, wobei DMF besonders bevorzugt ist. Obwohl Beispiele der Palladiumkatalysatoren, die häufig verwendet werden, Komplexe mit der Wertigkeit Null, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und Bis(benzylidenaceton)palladium und zweiwertige Komplexe, wie Palladiumacetat und Palladiumchlorid, einschließen, wird normalerweise Palladiumacetat verwendet. Obwohl Beispiele der verwendeten Phosphin-Liganden einzähnige Phosphine, wie Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Triphenylphosphin und Tris(o-tolu)phosphin, und zweizähnige Phosphine, wie Bis(diphenylphosphino)methan, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan und 1,1'-Bis-diphenylphosphino ferrocen einschließen, wird 1,1'-Bis-diphenylphosphinoferrocen besonders bevorzugt verwendet. Obwohl Beispiele der koexistierenden Basen Amine, wie Triethylamin und Diisopropylethylamin, und anorganische Salze, wie Silbercarbonat, Natriumacetat und Kaliumacetat, einschließen, wird Triethylamin vorzugsweise verwendet. Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC erfolgen kann, werden befriedigende Ergebnisse gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 80ºC erreicht.
Wie im Schema 7 gezeigt, sollte für die Herstellung der 3-Siloxy-6- keto-Form der allgemeinen Formel (VIIf) (worin R¹, R²' und R&sup4;' wie bereits definiert sind und G eine Alkylsilylgruppe ist) die 3-Hydroxy- 6-keto-Form der allgemeinen Formel (VIIc) (worin R¹, R²' und R&sup4;' wie bereits definiert sind) in Gegenwart einer Base mit Silylchlorid umgesetzt werden. Obwohl Beispiele der Silylchloride Trimethylsilylchlorid, Triphenylsilylchlorid, t-Butyldimethylsilylchlorid und Diphenylmethylsilylchlorid einschließen, wird t-Butyldimethylsilylchlorid vorzugsweise verwendet. Obwohl Beispiele der verwendeten Basen tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Proton sponge® und auch Pyridin, Dimethylaminopyridin und Imidiazol einschließen, wird Imidazol vorzugsweise verwendet. Obwohl Beispiele der Reaktionslösungsmittel Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Etherlösungsmittel, wie Ether, THF, DME und Dioxan, und Pyridin einschließen, wird Dichlormethan vorzugsweise verwendet. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -80 bis 100ºC erfolgen, und besonders vorteilhafte Ergebnisse werden in der Nähe von 0ºC bis Raumtemperatur erzielt. Obwohl die Reaktion 5 bis 300 Minuten dauern kann, ist insbesondere bei Verbindungen, bei denen die Linien, die zu den durchgängigen und unterbrochenen Linien parallel sind, Einfachbindungen darstellen und R&sup5;' und R&sup6;' zusammen -O- sind, eine Reaktionszeit von 5 bis 60 Minuten bevorzugt, da es Fälle gibt, bei denen auch die Ketongruppe in der 6. Position am Ende enolsilyliert wird, wenn die Reaktion länger dauert.
Wie im Schema 8 gezeigt, können Verbindungen, beidenen X NR¹²' ist, erhalten werden, wenn die 6-Aminoform, die in den Verfahren der Schemata 2 und 3 erhalten wurde und durch die allgemeine Formel (IIa) angegeben wird (worin R¹, R², R&sup4;', RIO' und R¹²' wie bereits definiert sind), mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel (III) (worin B und R¹¹' wie bereits definiert sind), dem Ameisensäure-Derivat der allgemeinen Formel (IV) (worin Z, B und R¹¹' wie bereits definiert sind), einer Isocyansäure oder einem Isothiocyansäure-Derivat der allgemeinen Formel (V) (worin B und R¹¹' wie bereits definiert sind) oder dem Sulfonsäure-Derivat der allgemeinen Formel (VI) (worin B und R11' wie bereits definiert sind) kondensiert wird. Die Kondensation mit dem Carbonsäure-Derivat kann entweder durch Reaktion der 6-Aminoform mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, das in Gegenwart einer Base reagiert, oder durch Reaktion mit der Carbonsäure; selbst unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOPCl) erfolgen. Es werden 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente Säurechlorid oder Säureanhydrid verwendet. Obwohl Beispiele der verwendeten Reaktionslösungsmittel Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Etherlösungsmittel, wie Ether, THF, DME und Dioxan, Pyridin, Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel der oben genannten, einschließen, wird Chloroform oder ein gemischtes Lösungsmittel aus THF und Wasser vorzugsweise verwendet, wenn ein Säurechlorid benutzt wird, wohingegen Pyridin in beiden Fällen und im Falle eines Säureanhydrids ein Lösungsmittel besonders bevorzugt verwendet wird.
Obwohl Beispiele der verwendeten Basen tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Proton sponge, organische Basen, wie Pyridin, Dimethylaminopyridin und Imidazol, und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, einschließen, werden gewöhn lich befriedigende Ergebnisse erhalten, wenn 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente Triethylamin benutzt werden, wenn Chloroform als Lösungsmittel verwendet wird, und wenn 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet werden, wenn ein gemischtes Lösungsmittel aus THF und Wasser benutzt wird. Die Reaktion kann in einem Bereich von -80 bis 100ºC erfolgen, und besonders bevorzugte Ergebnisse werden von 0ºC bis Raumtemperatur erzielt. Im Falle der Verwendung von DCC als Kondensationsmittel werden 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente verwendet. Obwohl Beispiele der verwendeten Reaktionslösungsmittel Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, und Etherlösungsmittel, wie Ether, THF, DME und Dioxan einschließen, sind Dichlormethan und Chloroform besonders bevorzugt. Obwohl Beispiele der in der Reaktion vorhandenen Basen tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Proton sponge, und organische Basen, wie Pyridin, Dimethylaminopyridin und Imidazol einschließen, werden 0,01 bis 2 Äquivalente Dimethylaminopyridin besonders bevorzugt verwendet. Obwohl die Reaktion in einem weiten Bereich von -80 bis 100ºC erfolgen kann, werden besonders bevorzugte Ergebnisse in der Nähe von 0ºC bis Raumtemperatur erzielt. Im Falle der Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol als Kondensationsmittel werden 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente verwendet. Obwohl Beispiele der verwendeten Reaktionslösungsmittel Etherlösungsmittel, wie Ether, THF, DME und Dioxan, und Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, einschließen, wird THF besonders bevorzugt verwendet. Obwohl die Reaktion in einem Bereich von -20 bis 120ºC durchgeführt werden kann, ist eine Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur bis 100ºC besonders bevorzugt. Im Falle der Verwendung von BOPCl als Kondensationsmittel werden 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente verwendet. Obwolal Beispiele der verwendeten Re aktionslösungsmittel Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, und Etherlösungsmittel, wie Ether, THF, DME und Dioxan, einschließen, werden Dichlormethan und Chloroform vorzugsweise verwendet. Obwohl Beispiele der in der Reaktion vorhandenen Base tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Proton sponge und N-Ethylpiperidin, und organische Basen, wie Pyridin, Dimethylaminopyridin und Imidiazol, einschließen, werden 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente N-Ethylpiperidin besonders bevorzugt verwendet. Obwohl die Reaktion innerhalb eines Bereichs von -80 bis 100ºC durchgeführt werden kann, werden bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC besonders bevorzugte Ergebnisse erzielt.
Die Kondensation mit Ameisensäure kann durch Reaktion der 6- Aminoform mit 1 bis 20 Äquivalenten und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalenten des entsprechenden Säurechlorids in Gegenwart einer Base erfolgen. Obwohl Beispiele der verwendeten Reaktionslösungsmittel Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Etherlösungsmittel, wie Ether, THF, DME und Dioxan, Pyridin, Wasser und auch gemischte Lösungsmittel davon einschließen, sind Chloroform oder ein gemischtes Lösungsmittel aus THF und Wasser besonders bevorzugt. Obwohl Beispiele der verwendeten Basen tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Proton sponge, orgamische Basen, wie Pyridin, Dimethylaminopyridin und Imidazol, und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, einschließen, werden gewöhnlich mit 1 bis 20 Äquivalenten und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalenten Triethylamin bei der Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel und 1 bis 20 Äquivalenten und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalenten Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat im Falle der Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus THF und Wasser befriedigende Ergebnisse erzielt. Obwohl die Reaktion in einem Bereich von -80 bis 100ºC erfolgen kann, werden in der Nähe von 0ºC bis Raumtemperatur besonders bevorzugte Ergebnisse erzielt.
Die Kondensation mit einem Isocyansäure- oder Isothiocyansäure- Derivat kann vorgenommen werden, indem man 1 bis 20 Äquivalente und vorzugseise 1 bis 5 Äquivalente des entsprechenden Isocyanats auf die 6-Aminoform einwirken läßt. Obwohl Beispiele der verwendeten Reaktionslösungsmittel Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, und Etherlösungsmittel, wie Ether, THF, DME und Dioxan, einschließen, wird Chloroform besonders bevorzugt verwendet. Obwohl die Reaktion in einem Bereich von -80 bis 100ºC erfolgen kann, werden in der Nähe von 0ºC bis Raumtemperatur besonders bevorzugte Ergebnisse erzielt.
Die Kondensation mit einem Sulfonsäurederivat kann vorgenommen werden, indem man 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente des entsprechenden Sulfonylchlorids auf die 6-Aminoform wirken läßt. Obwohl Beispiele der verwendeten Basen tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylarnin und Proton sponge, und auch Pyridin, Dimethylaminopyridin und Imidazol einschließen, während Beispiele der verwendeten Reaktionslösungsmittel Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Etherlösungsmittel, wie Ether, THF, DME und Dioxan, als auch Pyridin einschließen, wird Pyridin besonders bevorzugt sowohl als Base als auch als Lösungsmittel verwendet. Obwohl die Reaktion in einem Bereich von -80 bis 100ºC durchgeführt werden kann, werden in der Nähe von 0ºC bis Raumtemperatur besonders bevorzugte Ergebnisse erzielt.
Da es Fälle gibt, in denen die phenolischen Hydroxylgruppen gleichzeitig reagieren können, besonders im Falle von Verbindungen, bei denen R¹&sup0;' eine Hydroxylgruppe ist, kann im Falle von Carbonsäure- Derivaten, Ameisensäure-Derivaten und Isocyansäure- oder Isothiocyansäure-Derivaten, nachdem der erste Schritt in der gleichen Weise wie im Schema 8 durchgeführt wurde, die zu erzielende Verbindung erhalten werden, wenn als zweiter Schritt eine Alkalibehandlung durchgeführt wird, wie es in den Schemata 9 bis 11 gezeigt ist. Obwohl Beispiele der im zweiten Schritt verwendeten Reaktionslösungsmittel Wasser, Alkohollösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, Etherlösungsmittel, wie Ether, THF, DME und Dioxan, oder gemischte Lösungsmittel davon einschließen, können bei einer unzureichenden Löslichkeit geeignet Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan und Chloroform, zugesetzt werden. Obwohl Beispiele der verwendeten Basen anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, einschließen, werden normalerweise 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalente Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid verwendet. Obwohl die Reaktion in einem Bereich von -80 bis 100ºC durchgeführt werden kann, werden bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC besonders bevorzugte Ergebnisse erzielt.
Wenn eine Verbindung, bei der R¹&sup0;' eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Sulfonsäure-Derivat kondensiert wird, werden bevorzugte Ergebnisse erreicht, wenn die 3-Siloxy-6-amino-Form der allgemeinen Formel (IIc) (worin R¹, R²', R&sup4;', R¹²' und G wie bereits definiert sind) verwendet wird, bei der die phenolischen Hydroxylgruppen vorher mit Silylether geschützt worden sind, wie es im Schema 12 gezeigt ist. Das folgende Verfahren kann natürlich auch bei der Kondensation mit Carbonsäure-Derivaten, Ameisensäure-Derivaten und Isocyansäure- oder Isothiocyansäure-Derivaten angewendet werden. Das heißt, daß nach der Durchführung des ersten Schritts in der gleichen Weise wie im Schema 8 die Silylgrupppe entfernt wird. Obwohl ein quaternäres Ammoniumsalz, wie Tetrabutylammoniumfluorid, Tetrabutylammoniumchlorid oder Pyridiniumhydrofluorid, oder eine Säure, wie Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Fluorwasserstoffsäure, im zweiten Schritt verwendet wird, um die Silylgruppe zu entfernen, werden normalerweise 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 5 Äqui valente Tetrabutylammoniumfluorid verwendet. Obwohl Beispiele der verwendeten Lösungsmittel Etherlösungsmittel, wie THF, Ether, DME und Dioxan, Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan und Chloroform, und Acetonitril einschließen, wird THF besonders bevorzugt verwendet. Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC erfolgen kann, werden gewöhnlich bei Raumtemperatur befriedigende Ergebnisse erzielt.
Außerdem kann die 6-Aminoform der allgemeinen Formel (Im), in der A' -NR¹²'- ist (worin R¹, R²', R&sup4;', B, R¹&sup0;, R¹¹' und R¹²' wie bereits definiert sind), erhalten werden, wenn die Amidoform der allgemeinen Formel (Ie') (worin R¹, R², R&sup4;', R10', R¹¹', R¹²' und B wie bereits definiert sind) mit einem Metallhydridkatalysator reduziert wird, wie es im Schema 13 gezeigt ist. Beispiele der verwendeten Reduktionsmittel umfassen Metallhydridverbindungen mit einem starken Reduk tionsvermögen, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Diboran, wobei 1 bis 20 Äquivalente und vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalente Diboran besonders bevorzugt verwendet werden. Obwohl Beispiele der Lösungsmittel, die vorzugsweise verwendet werden, wenn Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Diboran verwendet wird, Etherlösungsmittel, wie THF, DME, Ether und Dioxan, einschließen, wird THF besonders bevorzugt verwendet. Wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid verwendet wird, werden Lösungsmittel aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol, vorzugsweise verwendet. Obwohl die Reaktion in einem Bereich von -40 bis 100ºC durchgeführt werden kann, ist eine Temperatur in der Nähe von 0ºC bis Raumtemperatur besonders bevorzugt.
Die in den oben genannten Schritten erhaltene freie Base kann insbesondere mit einer pharmakologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt werden, wobei das nachstelhend angegebene Verfahren verwendet wird. Das heißt, nach dem Auflösen oder Suspendieren der entstehenden freien Base in einem Lösungsmittel und Zugeben einer Säure wird durch Filtration entweder der gefällte Feststoff oder ein Kristall erhalten, oder falls keine Fällung auftritt, setzt sich das entstehende Salz durch die Zugabe eines Lösungsmittels mit geringerer Polarität ab oder es wird der Ersatz durch ein Lösungsmittel mit geringerer Polarität, gefolgt von der Gewinnung durch Filtration durchgeführt. Alternativ kann das Salz nach der vorstehen beschriebenen Salzbildung durch Konzentrieren erhalten werden. Wenn jedoch ein organisches Lösungsmittel in diesen Verfahren zurückbleibt, kann das restliche Lösungsmittel auch bei reduziertem Druck, nach dem Gefriertrocknen als wäßrige Lösung, entfernt werden. Obwohl Beispiele von Lösungsmitteln, die zur Auflösung oder zum Suspendieren verwendet werden, Wasser, Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan und Chloroform, Etherlösungsmittel, wie Ether, THF, DME und Dioxan, Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat und Methylacetat, oder gemischte Lösungsmittel davon einschließen, werden Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylacetat, Chloroform, Chloroform-Methanol, Wasser- Methanol und Wasser-Ethanol vorzugsweise verwendet. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln, die zum Fällen des Feststoffs verwendet werden, umfassen Ether und Ethylacetat. Obwohl es erwünscht ist, die Säure so zuzusetzen, daß das Äquivalent möglichst gut zusammenpaßt, können in Fällen, bei denen das entstehende Salz gewaschen wird und die überschüssige Säure entfernt werden kann, 1 bis 10 Äquivalente verwendet werden. Außerdem kann die Säure direkt zugesetzt oder nach geeignetem Auflösen in den oben genannten Lösungsmitteln zugegeben werden. Salzsäure kann zum Beispiel in Form konzentrierter Salzsäure, einer wäßrigen 1 n Lösung, einer gesättigten Methanollösung oder einer gesättigten Ethylacetatlösung zugegeben werden, wohingegen Tartarsäure in Form eines Feststoffs, einer wäßrigen Lösung oder einer Methanollösung zugesetzt werden kann. Da die Temperatur des Systems bei der Salzbildung aufgrund der Neutralisationswärme ansteigen kann, gibt es Fälle, bei denen durch Kühlen mit einem Wasser- oder Eisbad bevorzugte Ergebnisse erhalten werden.
Als Ergebnis von pharmakologischen Untersuchungen, sowohl in vitro als auch in vivo, wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel (I) eine starke analgetische Wirkung, diuretische Wirkung und hustenlindernde Wirkung als Opioid-κ- Agonist haben. Dadurch wurde klar, daß man erwarten kann, daß diese Verbindungen vorteilhafte Analgetika, Diuretika und Hustenmittel sind. Auf der Basis ihrer Eigenschaften als κ-Agonisten können sie auch bei Hypotonie und als Sedativurn verwendet werden. Außerdem wurde festgestellt, daß auch selektive Agonisten für δ-Rezeptoren zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören, wodurch ihre mögliche Verwendung als Immunstimulator und HIV-Medikamente nahegelegt wird. Da diese Verbindungen andererseits hervorragende Schutzwirkungen gegen Nekrose der zerebralen Nervenzellen zeigen, können sie auch als Gehirnnervenschutzmittel für die Verhinderung und Behandlung einer ischämischen Hirnstörung und Demenz verwendet werden, die auf einer Schädigung der zerebralen Nervenzellen beruht.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auf pharmazeutischen Gebieten vorteilhaft als präventive und therapeutische Mittel für Schmerzen nach einer Operation, Karzinomschmerzen und andere weitreichende, allgemeine Schmerzen Hypertension, Ödem und Förderung der Blasenentleerung bei der Gestose, verschiedene Arten von Atemwegserkrankungen, wie Erkältungen, akute Bronchitis, chronische Bronchitis, Bronchiektase, Pneomonie, Lungentuberkulose, Silicose und silicotische Tuberkulose, Lungenkrebs, Erkrankungen der oberen Atemwege (Pharyngitis, Laryngitis, nasaler Katarrh), asthmatische Bronchitis, Bronchialasthma, Säuglingsasthma, (chronisches) Lungenemphysem, Pneumokoniose, Fibroidlunge, Silicose, Lungensuppuration, Pleuritis, Tonsilitis, Hustenurtikaria und Pertussis, Unterdrückung des Hustens während der Bronchographie und begleitenden bronchoskopischen Untersuchungen und als präventives und therapeutisches Mittel für zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie eine zerebrale Blutung, ein Schlaganfall, ein zerebraler Infarkt und eine subarachnoidale Blutung, als präventive und therapeutische Mittel für Folgeerscheinungen, die auf diesen Störungen der zerebralen Nerven zellen basieren (Bewußtseinsstörungen, motorische Paralyse, Sprachstörungen, sensorische Störungen, mentale Störungen und Erinnerungsstörungen), als präventive und therapeutische Mittel für Nervenkrankheiten, wie Hypoxie, Hypoglykämie, zerebrale Paralyse, ein zerebraler ischämischer Schlaganfall und Huntington-Chorea, als präventive und therapeutische Mittel für Funktionsstörungen der Gehirnnerven, wie senile Demenz, Alzheimer-Demenz, Amnesie und zerebroneurale Störungen, eine Unterdrückung von Störungen des aktivierten Sauerstoffs, und als präventive und therapeutische Mittel für degenrative Erkrankungen des Nervensystems, wie Epilepsie, Depressionen und Parkinson.
Wenn die erfindungsgemäßen analgetischen, diuretischen, hustenlindernden Mittel oder Gehirnnervenschutzmittel klinisch verwendet werden, kann dies in Form einer freien Base oder ihres Salzes erfolgen. Außerdem können sie auch geeignet mit Stabilisatoren, Puffern, Verdünnungsmitteln, Isotonika, Antiseptika und anderen Trägern verwendet werden. Beispiele von Verabreichungsformen umfassen Injektionspräparate, orale Präparate, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und Sirups, eine transrektale Verabreichung durch Suppositoren oder eine örtliche Verabreichung durch Salben, Cremes und Kompressen. Es ist erwünscht, daß die erfindungsgemäßen analgetischen, diuretischen, hustenlindernden Mittel oder Gehirnnervenschutzmittel 1 bis 90 Gew.-% und vorzugsweise 30 bis 70 Gew.-% der oben genannten Wirkstoffe enthalten. Obwohl die Dosis je nach Symptomen, Alter, Körpergewicht und Verabreichungsverfahren geeignet ausgewählt werden kann, beträgt die normale Dosis für einen Erwachsenen 0,0001 mg bis 1 g pro Tag als Menge des Wirkstoffs im Falle von Injektionspräparaten und 0,005 mg bis 10 g im Falle von oralen Präparaten, die jeweils in einer einzelnen Dosis oder auf verschiedene Dosen verteilt verabreicht werden.

BEISPIELE

Obwohl das nachstehende eine Erklärung der vorliegenden Erfindung in Form der nachstehend beschriebenen spezifischen Beispiele bietet, ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele begrenzt.

Bezugsbeispiel 1

N-Acetylbenzylamin

10 g Benzylamin wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, danach folgten der Zusatz von 26 ml Triethylamin und die tropfenweise Zugabe von 7,3 ml Acetylchlorid bei 0ºC. Nachdem 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden dem Reaktionssystem bei 0ºC 2 ml Methanol zugegeben, danach folgten 120 ml Wasser und eine Phasentrennung. Die wäßrige Phase wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert, und die entstandene organische Schicht wurde nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert, wodurch 8,55 g der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 61%).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;)
δ 1,9(3H, s),4,3(2H, d, J = 4,8 Hz),6,8(1H, br s),7,3(5H,
s)

IR (Flüssigfilmverfahren)

ν 3296, 1649, 1543,1499, 1377, 1359, 1284, 1077, 1033 cm&supmin;¹

Bezugsbeispiel 2

N-Benzylethylamin

2,96 g des in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen N-Acetylbenzylamins wurden in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, danach folgte die
Zugabe von 1,73 g Lithiumaluminiumhydrid bei 0ºC. Nachdem 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 0ºC wurden 22,8 g Natriumfluorid zugegeben, danach folgte eine tropfenweise Zugabe von 91 ml 10%igem wäßrigem Tetrahydrofuran und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurden mit Celite abgetrennt, und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 2,5 g der zu erzielenden Verbindung in flüssiger Form erhalten wurden (Ausbeute: 93%).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;)
δ 1,10(3H, t, J=7,3 Hz),1,4(1H, brs),2,65(2H, q, J=7,3 Hz),3,75(2H, s),7,15-7,4(5H, m).

Bezugsbeispiel 3

3 -tert.-Butyldimethylsilyloxy-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-14 βhydroxy-6-oxomorphinan 2
3,49 g Naltrexonhydrochlorid wurden in 10,5 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Nach dem Zusatz von 3,46 g Imidazol wurden 3,48 g tert.-Butyldimethylchlorsilan zugesetzt, danach wurde 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionssystem wurden 30 ml Wasser und 50 ml Diethylether zugegeben, danach folgte eine Trennung. Die wäßrige Schicht wurden zweimal mit 30 ml Diethylether extrahiert. Die gemischten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde aus Ethanol rekristallisiert, wodurch 3,2 g der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 76%).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,0-1,2(5H, m),0,2(3H, s),0,3(3H, s),1,0(9H, s),1,3- 2,0(3H, m),2,0-3,2(8H, m),2,4(2H, d, J = 4,4 Hz), 4,60 (1H, s),6,5(1H, d, J = 6,4 Hz),6,6(1H, d, J = 6,4 Hz).

Bezugsbeispiel 4

3-Dehydroxynaltrexon 3

Naltrexon (5 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, danach folgten die Zugabe von 2,6-Lutidin (2,56 ml) und wasserfreier Trifluormethansulfonsäure (2,96 ml) bei 0ºC. Nach einer 15-minütigen Reaktion bei der gleichen Temperatur wurden destilliertes Wasser (40 ml) und gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (20 ml) zugegeben, danach folgte eine Extraktion mit Chloroform (20 + 30 ml). Nach dem Waschen mit einer gesättigten Kochsalzlösung wurden die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurde Ether (20 ml) zugesetzt, und der gefällte Feststoff wurde mit Celite filtriert, danach folgte eine erste Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Merk 7734, 300 g; Chloroform → 1% Methanol/Chloroform).
Das einer Erstreinigung unterzogene Produkt wurde in wasserfreiem DMF (25 ml) gelöst und 15 Minuten bei 60ºC mit Triethylamin (5,9 ml), Palladiumacetat (0,06 g), DPPF (0,16 g) und Ameisensäure (1,1 ml) umgesetzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (20 ml) und destilliertes Wasser (10 ml) zugesetzt, danach folgte eine Extraktion mit Chloroform (30 ml · 2). Nach dem Waschen mit einer gesättigten Kochsalzlösung und dem Trocknen mit wasserfreiem. Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und die entstehende schwarze ölige Substanz wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Merk 7734, 300 g; Chloroform), wodurch die zu erzielende Verbindung erhalten wurde (3,32 g, Ausbeute: 62%).
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,26(2H, m),0,57(2H, m),0,88(1H, m),1,54(1H, dd, J = 12,7, 2,0 Hz),1,63(1H, dt, J = 14,7, 3,9 Hz), 1,89 (1H, m) , 2,13 (1H, dt, J = 12,7, 3,9 Hz), 2,31 (1H, dt, J = 14,7, 2,9 Hz), 2,42 (3H, m), 2,63 (1H, dd, J = 18,6, 5,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 12,7, 4,9 Hz), 3,04 (1H, dt, J = 14,7, 4,9 Hz), 3,11 (1H, d, J = 19,5 Hz), 3,21 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,65 (1,H, s), 5,0- 5, 5 (1H, br), 6, 69 (1H, d, J = 6, 8 Hz), 6, 75 (1H, d, J = 6, 8 Hz), 7,07 (1H, t, J = 6,8 Hz)

IR (rein)

ν 3406, 1729, 1630, 1607, 1458, 1052, 938, 781 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 325 (M+)

Bezugsbeispiel 20

17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-methylaminomorphinan 4

Naltrexon (1,0 g) und Methylaminhydrochlorid (0,99 g, 5 Äquivalente) wurden in Methanol (15 ml) gelöst, danach wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionslösung wurde zu Platinoxid (0,05 g, 5 Gew.-%) in Methanol (10 ml) gegeben, das vorher in einer Wasserstoffatmosphäre aktiviert worden war, gefolgt von einer 4- stündigen Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Der Katalysator wurde durch Filtration mit Celite entfernt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nachdem gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (20 ml) zugesetzt und mit Chloroform (20 ml · 2) extrahiert worden war, wurde der Extrakt mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die entstehende dunkle rötlichviolette, ölige Substanz wurde in Chloroform (2 ml) gelöst, danach folgte der Zusatz von Ethylacetat (4 ml), wodurch die zu erzielende Verbindung durch Kristallisation erhalten wurde (0,83 g, Ausbeute: 79%). Ein Teil dieser Verbindung wurde entnommen, und es wurden die verschiedenen Spektren bei der Hydrochloridform gemessen. Schmelzpunkt 270ºC (Zersetzung)
NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;)
δ 0,40 (1H, m), 0,48 (1H, m), 0,61 (1H, m), 0, 69 (1,H, m), 0,95 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1,70 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,81 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,68 (3H, s), 2,72 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,08 (2H, m), 3,26 (2H, m), 3,57 (1H, m), 4,01 (3H, m), 4,97 (1H, brs), 6,50 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,20 (2H, m)

IR (KBr)

ν 3200, 1510, 1464, 1238, 1116, 982, 859 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 356 (M+) (in der freien Form gemessen)
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;·2HCl·0,2H&sub2;O
Berechnete Werte: C 58,25; H 7,08; N 6,47; Cl 16,38
Gemessene Werte: C 58,35; H 7,20; N 6,44; Cl 16,14

Bezugsbeispiel 21

6 β-(N-B enzyl)methyl amino-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 βdihydroxymorphinan 8

10,1 g Naltrexonhydrochlorid wurden mit 150 ml einer Lösung von Chloroform und Methanol mit 4 : 1 und 150 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml einer Lösung von Chloroform und Methanol mit 4 : 1 extrahiert. Die entstandene organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet, danach folgte der Zusatz von 3,26 g Benzoesäure, und nach dem vollständigen Auflösen wurde konzentriert. Nach einem angemessenen Trocknen des Rückstands mit einer Vakuumpumpe wurde der Rückstand in 400 ml Benzol suspendiert. Nach der Zugabe von 5,2 ml Bezylmethylamin, 4,9 g Benzoesäure und 0,23 g p-Toluolsulfonsäure wurde die entstehende Mischung 18 Stunden in einem Ölbad mit 110ºC gerührt, wodurch das Wasser verkochte. Nach dem Abdestillieren von 330 ml Benzol bei Atmosphärendruck wurden zu der Reaktionsmischung 330 ml Ethanol und 4 g Molekularsiebe 4A gegeben, danach wurde auf 0ºC abgekühlt. Anschließend wurden 2,52 g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt, danach wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem dem Reaktionssystem 200 ml Methanol zugegeben worden waren, wurden die Molekularsiebe abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Dem entstandenen Rückstand wurden 200 ml Chloroform und 150 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, und der entstandene Niederschlag wurde filtriert, danach folgte die Abtrennung. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert. Das entstandene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (480 g mit Ammoniak gesättigtes Ammoniumchloroform/Chloroform = 2/l) gereinigt, wodurch 10,87 g der zu erzielenden öligen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 91%). Diese wurde anschließend aus Methanol rekristallisiert.
Schmelzpunkt 71-80ºC (Zersetzung)
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,09-0,13 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 0,79-0,88 (1H, m), 1,25-1,35 (1H, m), 1,43-1,49 (1H, m), 1; 59-1,66 (2H, m), 1,87-2,00 (1H, m), 2,11 (1H, dt, J = 3,4, 11,7 Hz), 2,19-2,27 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,35 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,50-2,59 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 5,4, 18,1 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 4, 4, 11,7 Hz), 2,99 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,04 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,53 (1,H, d, J = 13,2 Hz), 3,82 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7,35 (5H, m)

IR (KBr)

v 3428, 3220, 1638, 1615, 11502, 1458, 1375, 1330, 1238, 1147, 1116, 1033, 990, 917, 857, 735 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 446 (M+), 355, 286, 160
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;·0,5H&sub2;O
Berechnete Werte: C 73,82; H 7,74; N 6,15
Gemessene Werte: C 73,94; H 7,79; N 6,08

Bezugsbeispiel 22

17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-methylaminomorphinan 10

12,65 g 6β-(N-Benzyl)methylamino-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxymorphinan 8 · 2hydrochlorid (nach anerkannten Verfahren in das Hydrochlorid überführt) wurden in 250 ml Methanol gelöst, danach folgte der Zusatz von 2,53 g 5% Palladium-Kohlenstoff, und es wurde 4 Stunden in einer Wasserstoffatomsphäre gerührt. Nach dem Entfernen des Katalysators mit Celite wurde das Filtrat konzen triert. Dem entstandenen Rückstand wurden 100 ml einer Lösung von Chloroform und Ethanol mit 4 : 1 und 100 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugegeben, wodurch eine Trennung erfolgte, und die wäßrige Schicht wurde dann zweimal mit 100 ml einer Lösung von Chloroform und Ethanol mit 4 : 1 extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die getrocknete organische Schicht konzentriert, wodurch 8,00 g des rohen Produktes erhalten wurden. Das wurde dann aus Methanol umkristallisiert, wodurch 5,84 g der zu erzielenden Verbindung; erhalten wurden (Ausbeute: 67%).
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,10-0,14 (2H, m), 0,50-0,55 (2H, m), 0,79-0,86 (1H, m), 1,38 (1H, dt, J = 2,9 Hz, 12,8 Hz), 1,41-1,48 (1H, m), 1,58- 1,72 (2H, m), 1,78-1,91 (1H, m), 2,08-2,25 (2H, m), 2,36 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,49-2,65 (3H, m), 3,00 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,05 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz)

IR (KBr)

ν 3380, 2926, 1638, 1607, 1462, 1255, 1180, 795 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 356 M+
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;O&sub3;N&sub2;
Berechnete Werte: C 70,76; H 7,92; N 7,86
Gemessene Werte: C 70,51; H 7,94; N 7,84

Bezugsbeispiel 6

17-Allyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-methylaminomorphinan 12 17-Allyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-methylaminomorphinan 13
Naloxonhydrochlorid (3,0 g), Methylaminhydrochlorid (5,57 g) und Natriumcyanoborhydrid (0,33 g) wurden in wasserfreiem Methanol (40 ml) suspendiert und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von konzentrierter Salzsäure (1,0 ml) und dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde destilliertes Wasser (50 ml) zugegeben, danach folgte das Waschen mit Chloroform (20 ml). Es wurde gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (10 ml) zugegeben, damit die Lösung basisch wurde, danach folgte eine Extraktion mit Chloroform (30 ml · 3). Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Merk 7734, 100 g; Ethylacetat/Methanol/wäßriger Ammoniak = 90/10/1 → 80/20/2) gereinigt, wodurch die zu erzielende Verbindung in Form einer reinen Fraktion erhalten wurde (12 0,4 g, 12%; 13 0,8 g, 24%).

Verbindung 12

NMR (400 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,87 (1H, m), 1,39 (1H, m), 1,66 (3H, m), 2,19 (1H, dt, J = 12,2, 4,9 Hz), 2,29 (1H, dt, J = 12,7, 3,4 Hz), 2,55 (3H,
m) , 2,59 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 6,4 Hz), 3,09 (2H, m), 3,18 (1H, m), 4,76 (1H, d, J = 3,4 Hz), 4,7-4,9 (1H, br), 5,17 (2H, m), 5,80 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7, 8 Hz)

IR (rein)

ν 3400, 1618, 1450, 1386, 1160, 1067, 750 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 342 (M+)

Verbindung 13

NMR (500 MHz, CDCl&sub3;)
δ 1,42 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,91 (1H, dq, J = 12,8, 3,1 Hz), 2,16 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,56 (3H, m), 2,87 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,03 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,11 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,7-5,2 (3H, br), 5,18 (21-1, m), 5,79 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7, 9 Hz)

IR (rein)

ν 3400, 1560, 1543, 1458, 1255, 1036, 731 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 342 (M+)

Bezugsbeispiel 7

17-Cyclopropylmethyl-7,8-didehydro-4,5 α-epoxy-14 β-hydroxy-3 - methoxy-6α-(N-methylamino)morphinan (Ausbeute 40%) 14 und 17- Cycl opropylmethyl-4,5α-epoxy-14 β-hydroxy-3 -methoxy-6 β-(N-methylamino)morphinan (Ausbeute: 23%) 15 wurden nach dem Verfahren von Bezugsbeispiel 6 erhalten, außer daß anstelle von Naloxonhydrochlorid 17-Cyclopropylmethyl-7, 8-didehydro-4,5 α-epoxy-14 βhydroxy-3-methoxymorphinan-6-on verwendet wurde. Verbindung 14
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,13-0,18 (2H, m), 0,53-0,59 (2H, m), 0,88 (1H, m), 1,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,3 8 (2H, d, J = 7,8 Hz), 2,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,44 (1,H, dd, J = 12,7, 6,3 Hz), 2,50 (1H, dd, J = 18,6, 6,8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,08 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,35 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,65 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,97 (1H, br), 4,99 (1H, dd, J = 5,9, 1,5 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 9,8, 2,9 Hz), 5,88 (1H, dt, J = 9,8, 1,5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz)

IR (rein)

ν 3342, 2938, 1508, 1456, 1284, 1205, 1123, 1054, 1017, 748 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 368 (M+) Verbindung 15
Schmelzpunkt 121,5-123,5ºC (Etyhlacetat-Ether)
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,09-0,16 (2H, m), 0,50-0,56 (2H, m), 0,84 (1H, m), 1,36 (1H, td, J = 12,7, 3,9 Hz), 1,44 (1H, dd, J = 12,7, 2,4 Hz), 1,61 (1H, dt, J = 13,2, 3,4 Hz), 1,66-1,83 (2H, m), 2,10 (1H, td, J = 12,2, 3,9 Hz), 2,23 (1H, td, J = 12,2, 4,9 Hz), 2,36 (2H, dd, J = 6,4, 1,5 Hz), 2,,43 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,57- 2,66 (2H, m), 3,03 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,08 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,87 (3H, s), 4,45 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8-3 Hz)

IR (rein)

ν 3390, 3344, 2944, 2802, 1632, 1611, 1504, 1446, 1282, 1263, 1044, 980, 901 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 370 (M+)

Bezugsbeispiel 8

3 -tert.-Butyldimethylsilyloxy-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-14 βhydroxy-6α-(N-methyl-3,4-dichlorphenylmethansulfonamido)morphinan 16
203,9 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17-cyclopropylmethyl-4,5αepoxy-14β-hydroxy-6α-methylaminomorphinan 7 das in Bezugsbeispiel 5 erhalten worden war, wurden in 3 ml Pyridin gelöst, danach folgte der Zusatz von 124 mg 3,4-Dichlorphenylmethansulfonylchlorid, und es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren des Reaktionssystems wurden 3 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat und 3 ml Chloroform zugesetzt, damit eine Schichtentrennung erfolgte, danach wurde die wäßrige Schicht zweimal mit 3 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die organische Schicht konzentriert, wodurch das ölige rohe Produkt erhalten wurde. Das wurde dann durch Säulenchromatographie über Kieselgel (30 g Benzol/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, wodurch 235,4 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 78%).
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;)
δ 60,09 - 0,16 (2H, m), 0,15 (3H, s), 0,21 (314, s), 0,51-0,57 (2H, m), 0,80-0,89 (1H, m), 0,97 (9H, s), 1,21-1,30 (2H, m) , 1,42-1,49 (2H, m), 1,71 (1H, dt, J = 14,7, 9,5 Hz), 2,15 (1H, dt, J = 12,5, 5,1 Hz), 2,22 (1H, dt, J = 12,5, 3,7 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 12,8, 6,6 Hz), 2,35 (1H, dd, J = 12,8. 6,6 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 18,7, 7,0 Hz), 2,60-2,65 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,05 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,16 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,19 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,22- 4,28 (1Hm), 4,41 (1H, d, J = 3,3 Hz), 4,90 (1H, brs), 6,48 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,2 Hz)

Masse (EI)

m/z 692 (M+)

Bezugsbeispiel 9

3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-14β- hydroxy-6α-(N-methylphenylmethansulfonamido)morphinan 17 (Ausbeute: 50%) wurde nach dem Verfahren von Bezugsbeispiel 8 erhalten, außer daß Phenylmethansulfonylchlorid anstelle von 3,4-Dichlorphenylmethansulfonylchlorid verwendet wurde.
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,08-0,13 (2H, m), 0,14 (3H, s), 0,20 (3H, s), 0,50-0,55 (2H, m), 0,79-0,87 (1H, m), 0,97 (9H, s), 1,10-1,22 (2H, m) , 1,37-1,43 (2H, m), 1,64 (1H, dt, J = 15,0, 9,5 Hz), 2,12 (1H, dt, J = 12,5, 5,1 Hz), 2,20 (1H, dt, J = 12,5, 3,3 Hz), 2,29 (1H, dd, J = 12,5, 6,6 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 12,5, 6,6 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 18,7, 7,0 Hz), 2,59-2,63 (1H, m), 2,83 (3H, s) , 2,99 (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,02 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,19- 4,24 (1H, m), 4,24 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,28 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,34 (1H, d; J = 2,9 Hz), 4,88 (1H, brs), 6,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,32-T,40 (3H, m), 7,42- 7,47 (2H, m)

Masse (EI)

m/z 624 (M+)

Bezugsbeispiel 10

5β-Methylnaltrexon-O-methyloxim(17-cyclopropylmethyl-3,14βdihydroxy-4,5 α-epoxy-5β-methyl-6-methoxyiminomorphinan 18
109,3 mg 5β-Methylnaltrexon (0,326 mmol) und 37,2 mg Methoxyaminhydrochlorid (0,445 mmol) wurden in 1,6 ml Methanol gelöst, danach wurde zu dieser Lösung 0,17 ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxid gegeben, und es wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach einem Teil des Rückflußzeitraums von 8,5 Stunden wurde eine Lösung von 36,1 mg (0,432 mmol) Methoxyaminhydrochlorid in 0,5 ml Methanol zugesetzt, und der Rückfluß wurde fortgesetzt, bis die gesamten 23 Stunden abgelaufen waren. Nachdem die Reaktionslösung durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden 5 ml Wasser und 1 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugegeben, danach wurde mit 2 · 5 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach wurden sie konzentriert, wodurch 107,4 mg der ungereinigten, zu erzielenden Verbindung erhalten wurden. Diese ungereinigte Verbindung wurde ohne Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet.
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,13 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,84 (1H, m), 1,37 (1H, m) 1,43 (1H, dd, J = 14,1, 3,4 Hz) 1,62 (1H, m), 1,71 (3H, s), 2,23-2,30 (3H, m), 2,30 (1H, br s, OH), 2,37 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 18,3, 6,1 Hz), 2,71 (1H, m), 3,00 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,04 (1H, d, J = 6,1 Hz), 3,14 (1H, ddd, J = 14,7, 3,2, 3,2 Hz), 3,80 (3H, s), 4,95 (1H, br s, OH), 6,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz)

IR (KBr)

ν 3380, 1638, 1620, 1510, 1460, 1377, 1336, 1241, 1118, 1038, 953, 866, 752 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 3 84 (M+)

Bezugsbeispiel 11

17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-5β-methyl-6αaminomorphinan 19
101,0 mg (etwa 0,26 mmol) des in Bezugsbeispiel 10 erhaltenen, ungereinigten 5β-Methylnatlrexon-O-methyloxims 18 wurden in Gegenwart von Argongas in 2,5 ml wasserfreiem THF gelöst, danach wurde auf 0ºC abgekühlt. Nachdem dieser Lösung 1,31 ml einer wasserfreien THF-Lösung eines Boran·THF-Komplexes mit 1,0 m zugegeben worden waren, wurde die Lösung 18,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf 0ºC und der langsamen Zugabe von 10 ml 2 n Salzsäure wurde die Lösung 40 Minuten erneut unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf 0ºC abgelkühlt, danach folgte die Zugabe von 4 ml wäßrigem Ammoniak mit 5 n und 2 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, und es wurde mit 3 · 5 ml Chloroform-Methanol (4 : 1) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach wurde konzentriert, wodurch 89,6 mg der ungereinigten, zu erzielenden Verbindung erhalten wurden. Diese ungereinigte Verbindung wurde dann ohne Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet.
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,12 (2H, m) 0,53 (2H, m), 0,83 (1H, m), 1,37-1,84 (5H, m) , 1,63 (3H, s), 2,15-2,28 (2H, m), 2,33 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 18,5, 6,3 Hz), 2,67 (1H, m), 2,99 (1H, d, J = 18,5 Hz), 3,00 (3H, br s, OH, NH&sub2;), 3,02 (1H, d, J = 6,3 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 8,8, 3,8 Hz), 4,90 (1H, br s, OH), 6,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz)

IR (KBr)

ν 3376, 3082, 1611, 1502, 1460, 1379, 1332, 1245, 1122, 1038, 944, 868, 803 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 356 (M+)

Bezugsbeispiel 23

6 β-(N-Benzyl)methylamino-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxymorphinan 8
50,08 g (0,108 mol) Naltrexonbenzoat wurden in THF (350 ml) suspendiert, danach folgte die Zugabe von 19,61 g (0,162 mol) Benzylmethylamin. Es wurde ein Soxhlet-Apparat angebunden, der Molekularsiebe 4A (50 g) enthielt, danach wurde 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem dem Reaktionssystem Methanol (200 ml) zugegeben worden war, wurden 10,2 g (0,162 mol) Natriumcyanoborhydrid in Methanol (50 ml) gelöst, und zu der Reaktionsmischung gegeben, danach wurde 30 Minuten gerührt. Nach dem Rühren wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und dem Rückstand wurden Ethylacetat (400 ml) und 1%iges wäßriges Natriumbicarbonat (400 ml) zugegeben, damit eine Schichtentrennung erfolgte. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Die entstandene organische Schicht wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und nach dem Trocknen konzentriert. Dem entstandenen Rückstand wurde Methanol (240 ml) zugesetzt, um ihn zu rekristallisieren, wodurch 42,68 g der zu erzielenden Substanz erhalten wurden (Ausbeute: 88%). Die Werte dieser Verbindung sind die gleichen wie in Bezugsbeispiel 21 aufgeführt.

Bezugsbeispiel 24

17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-methylaminomorphinan 10 · phthalat
42,58 g (0,0953 mol) 6β-(N-Benzyl)methylamino-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxymorphinan 8 und 17,42 g (0,105 mol) Phthalsäure wurden in 500 ml Methanol gelöst, danach folgte die Zugabe von 12,7 g 10% Palladium-Kohlenstoff, und es wurde 12 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nachdem die Wasserstoffatmosphäre durch Stickstoff ersetzt worden war, wurden 300 ml Methanol zugesetzt, danach wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Auflösen der gefällten Kristalle wurde der Katalysator unter Erwärmen mit Celite filtriert. Nach dem Abdestillieren von 200 ml Filtrat durch eine Kondensation bei atmosphärischem Druck wurde das restliche Filtrat ungestört stehenlassen, so daß es rekristallisieren konnte, und es wurden 26,82 g der zu erzielenden Verbindung erhalten (Ausbeute: 54%). Schmelzpunkt 151-164ºC (Zersetzung; )
NMR (400 MHz,D20)
δ 0,40-0,50 (2H, m), 0,73 (1H, m), 0,82 (1H, m), 1,08 (1H, m) , 1,56 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,89-2,02 (2H, m), 2,52 (1H, ddd, J = 13,2, 13,2, 4,9 Hz), 2,75 (1H, ddd, J = 12,9, 12,9, 4,2 Hz), 2,78 (3 H, s), 2,93-3,04 (2H, m) , 3,16-3,25 (2H, m), 3,32-3,43 (2H, m), 4,07 (1H, br d, J = 5,9 Hz), 4,99 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34-7,39 (2H, m), 7,43-7,48 (2H, m)

IR (KBr)

ν 3388, 3032, 1605, 1557, 1510, 1460,1367, 1330, 1243, 1168, 1120, 1035, 992, 936, 859, 770 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 357 ((M+H)+)
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;·C&sub8;H&sub6;O&sub4;·0,8H&sub2;O
Berechnet: C 64,86; H 6,68; N 5,22
Gefunden: C 64,93; H 6,61; N 5,23

Bezugsbeispiel 25

17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6a-(N-methyl-3,4- dichlorphenylacetoamido)morphinantydrochlorid 1
8,9 g 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-methylaminomorphinan 4 das in Beispiel 1 erhalten worden war, wurden in 180 ml Chloroform gelöst. Nach der Zugabe von 10,4 ml Triethylamin wurden bei 0ºC tropfenweise 10,4 ml 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid (durch Überführen einer handelsüblichen Carbonsäure nach anerkannten Verfahren in ein Säurechlorid erhalten) zugegeben. Am Ende der tropfenweise Zugabe wurde die Reaktionslösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach wurden dem Reaktionssystem 150 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, damit eine Trennung erfolgte. Danach wurde die wäßrige Schicht zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die organische Schicht konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus 140 ml Methanol und 14 ml Chloroform gelöst, danach folgte bei Raumtemperatur die Zugabe von 1,7 g Kaliumcarbonat, und es wurde 30 Minuten gerührt. Der Reaktionslösung wurden 100 ml Wasser und 350 ml Chloroform zugegeben, damit eine Schichtentrennung erfolgte, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 80 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die entstandene organische Schicht konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde aus einer Mischung von Ethylacetat und Methanol mit 2 : 1 rekristallisiert, wodurch 8,15 g einer freien Basenform erhalten wurden. Diese wurde dann in einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Methanol gelöst, nach der Einstellung des pH-Wertes auf 3 durch Zugabe einer Methanollösung des Hydrochlorids folgte das Konzentrieren. Diese Lösung wurde erneut aus Chloroform, Methanol und Ether gefällt, wodurch 8,44 g der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 58%).
Schmelzpunkt 252-254ºC
NMR (400 MHz,DMSO-d&sub6;)
δ 0,43 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,05 (1H, m), 1,16 (1,5H, m), 1,37 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,81 (0,5H, s), 2,96 (2,5H, s), 3,05 (2,5H, m), 3,30 (2H, m), 3,85 (3H, m), 4,48 (0,2H, m), 4,62 (0,8H, d, J = 3,9 Hz), 4,75 (0,2H, m), 4,96 (0,8H, m), 6,21 (0,8H, m), 6,46 (0,2H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (1H, m), 7,55 (2H, m), 8,80 (1H, brs), 9,32 (1H, brs)

IR (KBr)

ν 3370, 1620, 1510, 1473, 1120,1035 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 543 (M+H)+
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;·HCl·O,5H&sub2;O
Berechnet: C 59,14; H 5,82; N 4,75; Cl 18,06
Gefunden: C 59,34; H 5,78; N 4,78; Cl 17,78

Bezugsbeispiel 26

17-Cyclopropylmethyl-7, 8-didehydro-4,5 α-epoxy- 14 β-hydroxy-3 - methoxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan 75
540 mg 17-Cyclopropylmethyl-7,8-didehydro-4,5α-epoxy-14βhydroxy-3-methoxy-6α-(N-methylamino)morphinan 14 und 0,31 ml Triethylamin wurden in 10 ml Chloroform gelöst, danach wurden 250 mg trans-3-(3-Furyl)acryloylchlorid zugegeben, und es wurde 30 Mi nuten bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wurde durch den Zusatz von gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, danach wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde abgetrennt und durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Chloroform - Chloroform :Methanol, 100 : 1) wodurch 610 mg der rohen Kristalle erhalten wurden. Diese wurden dann aus Dichlormethan-Ether rekristallisiert, wodurch 580 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 81%).
Schmelzpunkt: 199-201ºC
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,19 (2H, m), 0,60 (2H, m), 0,93 (1H, m), 1,58 (1H, m), 1,74 (1H, m), 2,27-2,64 (4H, m), 2,78 (1H, m), 3,00 (3H, s) , 3,09 (1H, d, J = 18,6 Hz), 3,40 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,97 (1H, br s, OH), 5,14 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,70-5,77 (2H, m) , 5,83 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (1H, br s), 7,63 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,65 (1H, br s)

IR (KBr)

ν 3338, 1659, 1638, 1404, 1282, 1205, 1160, 1122, 1054, 1017, 980, 808 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 488 (M+)

Bezugsbeispiel 27

17-Cyc lopropylmethyl-7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 α- [N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan·hydrochlorid 76
300 mg 17-Cyclopropylmethyl-7,8-didehydro-4,5α-epoxy-14β-hydroxy-3-methoxy-6α-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylarnido]morphinan 75 wurden in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Dann wurden 3,7 ml einer Dichlormethanlösung von Bortribromid (1,0 m) zugegeben, danach wurde 2 Stunden (bei Raumtemperatur) gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 0ºC abgekühlt, anschließend wurden 6 ml 28%iger wäßriger Ammoniak :Wasser (1 : 4) zugegeben. Nachdem 30 Minuten bei 0ºC gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung mit Chloroform und Methanol (3 : 1) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, und der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchlromatographie gereinigt (Kiesellgel, Chloroform - Chloroform :Methanol : 28%iger wäßriger Ammoniak (100 : 2 : 0,2)), wodurch 350 mg rohe Kristalle erhalten wurden. Diese wurden dann aus Dichlormethan, Methanol und Ethylacetat rekristallisiert, wodurch 265 mg der freien Base der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden. 238 mg der entstandenen Kristalle wurden in 5 ml Methanol gelöst und konzentriert, nachdem eine Überschußmenge einer Methanollösung von Chlorwasserstoff zugesetzt worden war. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch 159,3 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 57%).
Schmelzpunkt 251ºC (Zersetzung)
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;)
δ 0,43 (1H, m), 0,53 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,72 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,69-1,82 (1H, m), 2,54-3,02 (4H, m), 2,91 (3H, s), 3,08-3,18 (1H, m), 3,30-3,44 (2H, m), 4,07 (0,3H, m) , 4,12 (0,7H, m), 4,94 (0,7H, d, J = 6,8 Hz), 5,21 (0,3H, d, J = 7,3 Hz), 5,49 (0,7H, m), 5,76 (0,3H, m), 5,83-5,94 (2H, m), 6,52-6,57 (1H, m), 6,69-6,76 (1,6H, m), 6,95 (0,7H, d, J = 15,3 Hz), 7,05 (0,7H, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (0,3H, br s, OH), 7,46 (0,7H, br s, OH), 7,51 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,70 (0,3H, br s), 7,74 (0,7H, br s), 8,09 (1H, br s), 8,90- 9,06 (1H, m, NH+), 9,33 (0,3H, br s, OH), 9,34 (0,7H, br s, OH)

IR (KBr)

ν 3422, 3190, 1653, 1600, 1504, 1473, 1406, 1321, 1160, 1118, 1023, 949, 870, 799 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 475 ((M+H)+)
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;·HCl
Berechnet: C 65,81; H 6,11; Cl 6,94; N 5,48
Gefunden: C 65,62; H 6,19; Cl 6,82; N 5,61

Bezugsbeispiel 28

17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyltrans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan·hydrochlorid 78
21,12 g (0,0404 mol) 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methylamino)morphinan·phthalat 10 wurden in 110 ml Wasser gelöst. Nach der Zugabe von 110 ml THF und 8,75 g (0,0808 mol) Natriumcarbonat wurde die Atmosphäre des Reaktionssystems durch Argon ersetzt. Danach wurden 6,96 g trans-3-(3-Furyl)acryloylchlorid (0,04444 mol) in 40 ml THF gelöst und tropfenweise zugegeben. Nachdem 30 Minuten gerührt worden war, wurden 40 ml Methanol und 54 ml 3 n wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt und eine Stunde gerührt. Der Reaktionslösung wurden 350 ml Ethylacetat und 250 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugegeben, damit eine Trennung erfolgte, und die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Ethylacetat erneut extrahiert. Nach dem Waschen mit 200 ml einer gesättigten Kochsalzlösung wurde die entstandene organische Schicht mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Erwärmen in 630 ml Ethylacetat gelöst, und nach dem Auflösen wurden 150 ml unter Erwärmen abdestilliert. Die entstandene Lösung wurde stehengelassen und rekristalliert, wodurch 15,47 g der freien Base der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden. 9,03 g dieser freien Base wurden in 90 ml Ethanol suspendiert. Nachdem dann 18,7 ml wäßrige 1 n Salzsäure zugegeben worden waren, wurde die entstandene Lösung konzentriert und getrocknet, wodurch 9,72 g der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 80%).
Schmelzpunkt 187ºC (Zersetzung)
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;)
δ 0,42 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0, 60 (1H,m), 0,68 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,26 (0,4H, m), 1,32-1,50 (3,6H, m), 1,73 (1H, br d, J = 13,7 Hz), 2,13 (1H, m), 2,40-2,60 (3H, m) 2,88 (1H, m), 2,92 (1,8H, s), 3,06 (1H, br d, J = 13,18 Hz), 3,16 (1,2H, s), 3,59 (0,6H, m), 3,86 (1H, m), 4,19 (0,4H, m) , 4,86 (0,6H, d, J = 7,8 Hz), 4,92 (0,4H, d, J = 7,8 Hz), 6,35 (0,6H, d, J = 15,6 Hz), 6,40 (0,4H, br s), 6,50 (0,6H, br s), 6,62 (0,6H, s), 6,64 (0,4H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 (0,6H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (0,4H, d, J = 15,1 Hz), 6,99 (0,4H, s), 7,22 (0,6H, d, J = 15,6 Hz), 7,36 (0,4H, d, J = 15,1 Hz), 7,66 (0,6H, s), 7,72 (0,4H, s), 7,92 (0,6H, s) , 8,03 (0,4H, s), 8,85 (1H, br s), 9,28 (0,4H, s), 9,68 (0,6H, s)

IR (KBr)

ν 3376, 1653, 1506, 1599, 1410, 1323, 1158, 1127, 1033, 872, 799 cm&supmin;¹

Masse (FAB)

m/z 477 (M+H)
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;·HCl·0,2H&sub2;O
Berechnet: C 65,10; H 6,52; N 5,42; Cl 6,86
Gefunden: C 65,11; H 6,63; N 5,60; Cl 6,80

Bezugsbeispiel 29

17-Cyclopropylmethyl-3,14-β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-(N-methyl-3- nitrophenylacetamido)morphinan·hydrochlorid 83
567,1 mg (1,59 mmol) 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5aepoxy-6a-methylaminomorphinan 4 und 577,9 mg (3,19 mmol) 3-Nitrophenylessigsäure wurden in 18 ml Chloroform gelöst, danach wurden dieser Lösung 657,0 mg (3,18 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 10,0 mg (0,082 mmol) 4-(N,N-Dimetlhylamino)pyridin zugegeben, und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der in der Reaktionslösung entstandene Feststoff wurde herausfiltriert, der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen, und das Filtrat und die Waschung wurden gemischt und konzentriert. Der entstandene Feststoff wurde in einer gemischten Lösung von Methanol und Chloroform (4 : 1) gelöst, danach folgte der Zusatz von 445 mg (3,22 mmol) Kaliumcarbonat, und es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurden I S ml Wasser zugegeben, danach folgte die Extraktion mit Chloroform (3 · 15 ml). Danach wurden die organischen Schichten gemischt und konzentriert, wodurch 2,27 g eines Feststoffs erhalten wurden. Dann wurde der Feststoff durch Säulenchromatographie gereinigt (80 g Kieselgel, Chloroform-Methanol (40 : 1 →20 : 1)), wodurch 717,4 mg der freien Base der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 87%). Diese Kristalle wurden dann in Methanol gelöst, danach folgte die Zugabe einer mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Methanollösung. Anschließend wurde der gefällte Kristall filtriert, wodurch 300,5 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 34%). Außerdem wurde dann der durch die Konzentration dieses Filtrats entstehende Kristall aus Methanol umkristallisiert, wodurch zusätzlich 354,0 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 40%). Diese beiden Verbindungen wurden gemischt, wodurch 654,5 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 74%).
Schmelzpunkt > 210ºC (Zersetzung, Methanol)
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;)
δ 0,39 (1H, m), 0,47 (1H, nn), 0,61 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,06 (1H, m) 1,17 (1H, m) 1,37 (1H, m), 1,50-1,64 (2H, m) 1,94 (1H, m) 2,43 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,82 (0,6H, s), 2,90-3,14 (3H, m), 3,00 (2,4H, s), 3,22-3,38 (2H, m), 3,90- 4,10 (3H, m), 4,54 (0,2H, m), 4,63 (0,8H, d, J = 3,3 Hz), 4,82 (0,2H, m), 4,98 (0,8H, m), 6,28 (1H, br s, OH), 6,58 (1H, d, J = 7, 8 Hz), 6, 75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7, 62 (0, 8H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,65 (0,2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,71 (0,8H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (0,2H, d, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, br s), 8, 84 (1H, m, NH+), 9,36 (1H, s, OH)

IR (KBr)

ν 3388, 1618, 1528, 1466, 1352, 1321, 1120, 1036, 920, 806 cm&supmin;¹

Masse (FAB)

m/z 520 ((M+H)+)
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub6;·HCl
Berechnet: C 62,64; H 6,16; N 7,56; Cl 6,38
Gefunden: C 62,25 H 6,39; N 7,68; Cl 6,20

Bezugsbeispiel 30

17-Cyclopropylmethyl-3,14 β-dihydroxy-4,5 α-epoxy-6α-(N-methyl-3,4- difluorphenylacetamido]morphinan·hydrochlorid 105
128 mg 3,4-Difluorphenylessigsäure und 131 mg Carbonyldiimidazol wurden in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Nachdem 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Reaktionslösung wurde eine Lesung von 200 mg 17-Cycloprpylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6αmethylaminomorphinan 4, gelöst in 13 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zugegeben, danach wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung konzentriert, und der entstandene Rückstand wurde in 16 ml Methanol gelöst und 1 Stunde gerührt, danach folgte der Zusatz von 1 ml wäßrigem 1 n Natriumhydroxid. Dann wurde das Reaktionssystem konzentriert, danach wurden dem Rückstand 40 ml Ethylacetat zugesetzt, und es wurde nacheinander mit 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die organische Schicht konzentriert, wodurch 439 mg des rohen Produktes erhalten wurden. Dieses wurde dann aus Ethylacetat rekristallisiert, wodurch 190 mg der freien Base der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden. Die Stammlösung wurde dann durch Säulenchromatographie über Kieselgel (25 g Chloroform/Methanol = 19/1) gereinigt, wodurch 177 mg der freien Base der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden. Dann wurde die auf diese Weise erhaltene freie Base in einem gemischten Lösungsmittel von Chloroform und Methanol gelöst, und diese Lösung wurde konzentriert, nachdem eine Methanollösung von Chlorwasserstoff zugesetzt worden war, damit der pH-Wert auf 4 eingestellt wird. Der Rückstand wurde mit Ether erneut gefällt und filtriert, wodurch 176 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 57%).
Schmelzpunkt 194-208ºC (Zersetzung, Diethylether)
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;)
δ 0,31-0,43 (1H, m), 0,43-0,53 (1H, m), 0,53-0,64 (1H, m), 0,64-0,76 (1H, m), 0,99-112 (1H, m), 1,12-1,28 (1H, m), 1,28-1,45 (1H, m), 1,45-1,67 (2H, m), 1,86-2,03 (1H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,59-2,77 (1H, m), 2,80 (0,6H, s), 2,88- 3,18 (3H, m), 2,96 (2,4H, s), 3,18-3,39 (2H, m), 3,78 (1,6H, s), 3,88 (0,4H, s), 3,91 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,49 (0,2H, m), 4,62 (1H, d, J = 3,4 Hz), 4,97 (0,8H, dt, J = 14,2, 3,4 Hz), 6,25 (0,8H, br s), 6,56 (0,2H, br s), 6,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03-7,18 (1H, m), 7,25- 7,45 (2H, m), 8,82 (1H, br s), 9,32 (1H, s)

IR (KBr)

ν 1620, 1560, 1520, 1460, 1278, 1172, 1120, 1036, 774 cm&supmin;¹

Masse (FAB)

m/z 511 ((M+H)+)
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub2;O&sub4;ClF&sub2;·0,7H&sub2;O·0,25AcOEt
Berechnet: C 61,95; H 6,31; N 4,82; Cl 6,09; F 6,53
Gefunden: C 61,91; H 6,47; N 4,81; Cl 6,04; F 6,53
Bezugsbeispiel 31
17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5a-epoxy-6β-[N-methyl-3 - (3-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinan·hydrochlorid 124
400 mg (1,12 mmol) 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-methylaminomorphinan 10 und 360 mg (1,68 mmol) 3-(3- Trifluormethylphenyl)propiolsäure wurden in 12 nil Chloroform gelöst, danach wurden nacheinander 0,40 ml (2,91 mmol) N-Ethylpiperidin und 428 mg (1,68 mmol) Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid zugegeben, und es wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 15 ml wäßriges 1 n Natriumhydroxid zugesetzt, damit eine Schichtentrennung erfolgte, und die organische Schicht wurde jeweils mit 10 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst, danach folgte die Zugabe von 2 ml wäßrigem 1 n Natriumhydroxid, und es wurde 3 Stunden gerührt. Dann wurden 30 ml Ethylacetat zugegeben, damit eine Schichtentrennung erfolgte, und die entstandene organische Schicht wurde mit 20 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Merk 9385, 30 g, Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, wodurch 562,8 mg der freien Base der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden. Diese wurde dann aus Hexan und Ethylacetat erneut gefällt, und der entstandene Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst. Es wurde eine Überschußmenge einer Ethylacetatlösung einer Chlorwasserstofflösung zugegeben, danach wurde gerührt, und der entstandene Niederschlag wurde filtriert, wodurch 274 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 42%).
Schmelzpunkt > 195ºC (Zersetzung)

NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;)

δ 0,42 (1H, m), 0,52 (1H, m), 0,59 (1H, m) 0,67 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,29-1,51 (3H, m) 1,73-1,83 (1H, m), 2,09- 2,26 (1H, m), 2,40-2,58 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,98 (2,4H, s) , 3,02-3,11 (2H, m), 3,31 (0,6H, s), 3,30-3,38 (2H, m), 3,87 (1H, br d, J = 5,9 Hz), 4,13 (1H, m), 4,89 (0,8H, d, J = 8,3 Hz), 4,96 (0,2H, d, J = 8,3 Hz), 6,40 (0,2H, s, OH), 6,46 (0,8H, d, J = 7,3 Hz), 6,53 (0,8H, s, OH), 6,60 (0,8H, d, J = 7,3 Hz), 6,66 (0,2H, d, J = 7,3 Hz), 6,72 (0,2H, d, J = 7,3 Hz), 7,47 (0,8H, br s), 7,57 (0,8H, d, J = 7,8 Hz), 7,63 (0,8H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,73 (0,2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz) 7,83, (0,8H, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (0,2H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 (0,2H, d, J = 7,8 Hz), 8,06 (0,2H, br s), 8,81 (1H, m, NH+), 9,30 (0,8H, s, OH), 9,31 (0,2 H, s, OH)

IR (KBr)

ν 3400, 2224, 1620, 1439, 1334, 1170, 1127, 1073, 1035, 924, 806 cm&supmin;¹

Masse (FAB)

m/z 553 ((M+H)+)
Elementaranalyse: als C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub4;·HCl·0,5H&sub2;O
Berechnet: C 62,26; H 5,56; Cl 5,93; F 9,53; N 4,68

Gefunden: C 62,25; H 5,64; Cl 5,78; F 9,49; N 4,73 Bezugsbeispiel 32

17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6 β-(N-methyl-3,4- dichlorphenylmethansulfonamido)morphinan·tartrat 128
227 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17-cyclopropylmethyl-4,5 αepoxy-14 β-hydroxy-6 α-(N-methyl-3,4-dichlorphenyl methansulfonamido)morphinan 16, das in Bezugsbeispiel 8 erhalten worden war, wurden in 4,5 ml Tetrahydrofuran gelöst, danach folgte die Zugabe von 0,39 ml Tetrabutylammoniumfluorid, und es wurde 30 Minuten gerührt. Es wurden 15 ml Ethylacetat und 10 ml gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid zugesetzt, um die Schichten zu trennen, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die entstandene organische Schicht wurde nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (25 g Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, wodurch die rohe Verbindung erhalten wurde. Diese wurde dann aus Ethylacetat und Methanol rekristallisiert, wodurch 158 mg der freien Base der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden. Diese wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Methanol gelöst, durch die Zugabe von 20,4 mg Tartarsäure vollständig gelöst und konzentriert. Dieser Rückstand wurde aus Methanol und Ether erneut gefällt und anschließend filtriert, wodurch 105 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 49%).
Schmelzpunkt > 149ºC (Zersetzung)
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;)
δ 0,13-0,22 (2H, m), 0,47-0,58 (2H, m), 0,82-0,92 (1H, m), 0,98-1,11 (1H, m), 1,18-1,27 (1H, m), 1,35-1,48 (2H, m), 1,55-1,67 (1H, m), 2,07-2,26 (2H, m), 2,48-2,60 (1H, m), 2,60-2,73 (2H, m), 2,83 (3H, s), 3,01 (1H, brd, J = 8,6 Hz), 2,90-4,00 (5H, m, 3 · OH), 3,98-4,07 (411, m), 4,11 (1H, s) , 4,35 (1H, d, J = 3,4 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,7 Hz), 6,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,08 (1H, brs)

IR (KBr)

ν 3410, 1607, 1470, 1323, 1122, 1035, 959, 917 cm&supmin;¹

Masse (FAB)

m/z 579 (M+H)+
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;S·0,65C&sub4;H&sub6;N&sub6;·0,4H&sub2;O
Berechnet: C 53,71; H 5,41; N 4,09; Cl 10,36; S 4,69
Gefunden: C 53,79; H 5,50; N 4,12; Cl 10,09; ; S 4,58

Bezugsbeispiel 33

17-Cyclopropylmethyl-3,14 β-dihydroxy-4,5 α-epoxy-6α-[N-methyl-N'- (3,4-dichlorphenyl)ureido]morphinan·hydrochlorid 131
17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-methylaminomorphinan 4 (0,20 g) wurde in Chloroform (5 ml) gelöst, danach folgte die Zugabe von 3,4-Dichlorphenylisocyanat (0,26 g, 2,5 Äquivalente), und die Reaktion dauerte 5 Minuten bei Raumtemperatur. Der gefällte Feststoff wurde ausfiltriert und in Chloroform (8 ml) und Methanol (10 ml) gelöst, danach folgte die Zugabe von wäßrigem 3 n Natriumhydroxid, damit eine 5-minütige Hydrolyse bei Raumtemperatur erfolgte. Das Lösungsmittel wurde albdestilliert, danach wurden gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (10 ml) und destilliertes Wasser (4 ml) zugegeben, es wurde mit Chloroform und Methanol (12/2 + 10/2 ml) extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Merk 9385, 20 g, Chloroform → 3% Methanol/Chloroform) wurde der Rückstand erneut in Chloroform und Methanol (5/0,5 ml) gelöst, danach folgte die Zugabe einer Methanollösung von Salzsäure, wodurch die zu erzielende Verbindung (0,23 g, 70%) in Form ihres Hydrochlorids erhalten wurde.
Schmelzpunkt 210ºC (Zersetzung)
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;)
δ 0,41 (1H, m), 0,44 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,68 (1H, m), 1,0-1,2 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,9-3,2 (3H, m) , 3,3-3,4 (2H, m), 3,91 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,74 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,81 (1H, dt, J = 13,7, 3,9 Hz), 6,34 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 7, 8 Hz), 6, 73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9,3, 2,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,73 (1H, s), 8,82 (1H, brs), 9,32 (1H, s)

IR (KBr)

ν 3300, 1638, 1510, 1477, 1120, 1040 cm&supmin;¹

Masse (FAB)

m/z 544 (M+H)
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;·HCl·0,4H&sub2;O
Berechnet: C 57,18; H 5,62; N 7,14; Cl 18,08
Gefunden: C 57,32; H 5,83; N 7,04; Cl 17,85

Bezugsbeispiel 34

17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-Eia-[N-methyl-N- 2-(3,4-dichlorphenyl)ethylamino]morphinan·1,8hydrochlorid 135
234,5 mg (0,431 mmol) 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5aepoxy-6α-(N-methyl-3,4-dichlorphenylacetamido)mcrrphinan (freie Base von 1) wurden unter einer Argonatmosphäre in 5,0 ml wasserfreiem THF gelöst, danach folgte die tropfenweise Zugabe von 1,1 ml (2,2 mmol) einer wäßrigen 2,0 m THF-Lösung eines Boran-Dimethylsulfid-Komplexes bei 0ºC und ein 1,5-stündiger Rückfluß. Diese Reaktionslösung wurde auf 0ºC abgekühlt, es folgte die Zugabe von 2,0 ml 6 n Salzsäure und es wurde erneut 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde erneut auf 0ºC abgekühlt, und es wurden 25 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugegeben, wodurch die Lösung basisch wurde. Die Lösung wurde dann mit Chloroform und Methanol (4 : 1) (3 · 20 ml) extrahiert, und die organischen Schichten wurden gemischt, getrocknet und konzentriert, wodurch 281 mg einer öligen Substanz erhalten wurden. Diese ölige Substanz wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel 25 g, Chloroform-Methanol (50 : 1→ 40 : 1)), wodurch 191,0 mg der freien Base der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden. Diese freie Base wurde in Methanol gelöst, danach folgten die Zugabe einer Methanollösung von Chlorwasserstoff und das Konzentrieren. Das entstandene Hydrochlorid wurde durch Säulenchromatographie über Sephadex-Gel (Methanol) gereinigt, wodurch 193,3 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 74%).
Schmelzpunkt > 205ºC (Zersetzung)
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;; Daten für die freie Base)
δ 0,13 (2H, m), 0,53 (2H, m), 0,85 (1H, m), 1,00 (1H, m), 1,49 (1H, dd, J = 15,1, 8,8 Hz), 1,53 = 1,62 (2H, m), 1,71. (1H, ddd, J = 15,1, 9,5, 9,5 Hz), 2,0-3,1 (1H, br s, OH), 2,15-2,40 (4H, m), 2,51 (3H, s), 2,55-2,67 (211, m), 2,72-2,85 (3H, m) , 2,89 (1H, m), 2,98-3,10 (3H, m), 4,78 (1H, dd, J = 3,0, 2,0 Hz), 4,98 (1H, br s, OH), 6,50 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1,H, d, J = 8,3 Hz)

IR (KBr)

ν 3422, 1638, 1620, 1508, 1470, 1390, 1323, 1241, 1172, 1122, 1035, 982, 919, 8815 cm&supmin;¹

Masse (FAB)

m/z 529 ((M+H)+)
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3;·1,8HCl·0,4H&sub2;O
Berechnet: C 57,83; H 6,12; N 4,65; Cl 22,37
Gefunden: C 57,73; H 6,31; N 4,60; Cl 22,38

Bezugsbeispiel 35

17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5 α-epoxy-6α-(N-methyl-4- aminophenylacetamido)morphinanan·1,6hydrochlorid 137
156,8 mg (0,282 mmol) 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5αepoxy-6a-(N-methyl-4-nitrophenylacetamido)morphinan·hydrochlorid 87 wurden in 2,1 ml Methanol gelöst, danach erfolgte die Zugabe von etwa 0,2 ml einer gesättigten Methanollösung von Chlorwasserstoffgas und 5,3 mg Platinoxid, und es wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, indem sie durch Celite gleitet wurde, und der Filtrationsrückstand wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschung wurden gemischt und konzentriert, wodurch 166 mg des rohen Produktes erhalten wurden. Dieses rohe Produkt wurde zweimal durch Säulenchromatographie über Sephadex (Methanol) gereinigt, wodurch 108,2 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 68%).
Schmelzpunkt > 220ºC (Zersetzung)
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;)
δ 0,39 (1H, m), 0,47 (1H, m), 0,62 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,00-1,23 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,45-1,63 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,78 (0,9H, s), 2,92- 3,13 (3H, m), 2,93 (2,1H, s), 3,21-3,43 (2H, m), 3,67-3,82 (2H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 4,38 (0,3H, m), 4,57 (0,3H, m) , 4,61 (0,7H, d, J = 3,4 Hz), 4,98 (0,7H, m), 6,29 (0,7H, br s, OH), 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (0,3H, br s, OH), 6,72 (0,3H, d, J = 8,3 Hz), 6,74 (0,7H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (0,6H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1,4H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (1,4H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (0,6H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (2,8H, br s, NH&sub3;+), 8,84 (0,8H, m, NH+), 9,30 (0,314, br s, OH), 9,33 (0,7H, br s, OH)

IR (KBr)

ν 3370, 1620, 1510, 1466, 1321, 1120, 1038, 919, 804 cm&supmin;¹

Masse (FAB)

m/z 490 ((M+H)+)
Elementaranalyse: als C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;·1,6HCl·0,8H&sub2;O
Berechnet: C 61,94; H 6,85; N 7,47; Cl 10,09
Gefunden: C 62,09; H 7,02; N 7,15; Cl 9,93

Bezugsbeispiel 36

17-Cyclopropylmethyl-3-acetoxy-4,5α-epoxy-3,14β -hydroxy-6α-(Nmethyl-3,4-dichlorphenylacetamido)morphinanan·hvdrochlorid 139
152 mg des in Bezugsbeispiel 25 erhaltenen 17-Cyclopropylmethyl- 4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3,4-dichlorphenylacetamido)morphinan·hydrochlorids 1 wurden in 2,3 ml Pyridin gelöst, danach folgte die Zugabe von 0,04 ml Essigsäureanhydrid, und es wurde 30 Minuten gerührt. Nach dem Konzentrieren des Reaktionslösungsmittels und dem Entfernen von Pyridin durch azeotrope Destillation mit Toluol wurde der Rückstand mit Ether gewaschen, wodurch 148 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 91%).
Schmelzpunkt > 187ºC (Zersetzung)
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;)
δ 0,35-0,58 (1,3H, m), 0,63-0,94 (2,7H, m), 1,25-1,75 (5H, m) , 2,26 (2,1H, s), 2,27 (0,9H, s), 2,47-2,70 (2H, m), 2,83 (0,9H, s), 2,85 (2,1H, s), 2,90-3,26 (4H, m), 3,27-3,60 (2H, m) , 3,69 (1,4H, s), 3,71 (0,6H, s), 4,35-4,60 (1,3H, m), 4,75-4,83 (0,3H, m), 4,86 (0,7H, d, J = 2,9 Hz), 5,18-5,28 (0,7H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6, 72 (1H, brs), 6,87- 6,93 (1H, m), 7,09 (0,7H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,30 (0,3H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,35 (0,7H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (0,7H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (0,3H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (0,3H, d, J = 8,3 Hz), 9,40-9,70 (1H, m)

IR (KBr)

ν 3380, 1765, 1636, 1626, 1475, 1458, 1224, 1201, 1122, 1036 cm&supmin;¹

Masse (FAB)

m/z 585 (M+H)+
Elementaranalyse: als C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;·Cl&sub2;·HCl
Berechnet: C 59,86; H 5,67; N 4,50; Cl 17,10
Gefunden: C 59,71; H 5,70; Ni 4,55; Cl 16,95

Bezugsbeispiel 37

17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-14 β ~-hydroxy-3 -methoxy-6 α-(Nmethyl-3,4-dichlorphenylacetamido)morphinan-tartrat. 142
245 mg des in Bezugsbeispiel 25 erhaltenen 17-Cyclopropylmethyl- 4,5α-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3,4-dichlrophenylacetamido)morphinans (freie Base von 1) wurden in 3,5 ml Chloroform gelöst, danach folgte der Zusatz einer Überschußmenge von Diazomethan und es wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Konzentrieren des Reaktionssystems wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel (20 g Hexan/Ethylacetat/Methanol/wäßriger Ammoniak = 5/3/0,210,04) gereinigt, wodurch die freie Base der zu erzielenden Verbindung erhalten wurde. Nach dem Auflösen dieser in Methanol wurden 11 mg Tartarsäure zugegeben, damit sie vollständig gelöst wurde, danach wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ether erneut gefällt und danach filtriert, wodurch 83 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 30%).
Schmelzpunkt > 115ºC (Zersetzung)
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6; + D20)
δ 0,15-0,33 (2H, m), 0,48-0,63 (2H, m), 0,87-1,00 (1H, m), 1,05-1,55 (4H, m), 1,69-1,85 (1H, m), 2,20-2,45 (2H, m), 2,55-2,95 (3H, m), 2,79 (0,9H, s), 2,94 (2,1H, s), 3,08-3,22 (1H, m), 3,30-3,58 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,84 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,09 (2H, s), 4,38- 4,45 (0,3H, m), 4,55-4,63 (0,3H, m), 4,60 (0,7H, d, J = 3,4 Hz), 4,88-4,96 (0,7H, m), 6,68 (0,7H, d, J = 8,3 Hz), 6,64- 6,70 (0,3H, m), 6,86 (0,7H, d, J = 8,3 Hz), 6,82-6,88 (0,3H, m) , 7,24 (0,7H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,24-7,30 (0,3H, m), 7,52 (0,7H, d, J = 2,0 Hz), 7,52-7,56 (0,314, m), 7,57 (0,7H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (0,3H, d, J = 8,3 Hz)

IR (KBr)

ν 3324, 1628, 1402, 1309, 1267, 1131 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z556 M+
Elementaranalyse: als C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;·0,87C&sub4;H&sub6;O&sub6;·0,7H&sub2;O
Berechnet: C 57,39; H 5,80; N 4,00; Cl 10,12
Gefunden: C 57,35; H 5,91; N 4,09; Cl 10,19

Bezugsbeispiel 38

14β-Acetoxy-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3 -hydroxy-6 α-(Nmethyl-3,4-dichlorphenylacetamido)morphinan·hydrochlorid 143
443 mg des in Bezugsbeispiel 25 erhaltenen 17-Cyclopropylmethyl- 4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3,4-dichlrophenylacetamido)morphinans (freie Base von 1) wurden in Essigsäureanhydrid gelöst, danach wurde 1 Stunde in einem Ölbad bei 160ºC gerührt. Nach dem Konzentrieren des Raktionslösungsmittels wurde das Essigsäure anhydrid durch azeotrope Destillation mit Toluol vollständig entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst, danach folgte der Zusatz von 14 ml einer wäßrigen 4%igen Schwefelsäure, und es wurde 18 Stunden gerührt. Danach wurden dem System 10 ml wäßriger Ammoniak und 30 ml Chloroform zugegeben, damit eine Trennung erfolgte, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 15 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert, nachdem sie mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (45 g, Chloroform/Ethylacetat = 2/1) gereinigt. Dann wurde er aus Chloroform rekristallisiert, und mit einer Methanollösung von Chlorwasserstoff erfolgte eine Umwandlung der Kristalle in das Hydrochlorid, damit wurden 299 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten (Ausbeute: 59%).
Schmelzpunkt > 190ºC (Zersetzung)
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;)
δ 0,35-0,73 (4H, m), 0,90-1,03 (1H, m), 1,05-1,75 (4H, m), 2,17 (2,25H, s), 2,24 (0,75H, s), 2,30-2,62 (2H, m), 2,65- 2,83 (1H, m), 2,80 (0,75H, s), 2,96 (2,25H, s), 2,90-3,15 (2H, m), 3,18-3,52 (3H, m), 3,79 (0,7511, d, J = 16,1 Hz), 3,84 (0,75H, d, J = 16,1 Hz), 3,93-4,07 (0,5H, m), 4,55-4,60 (0,25H, m), 4,72 (0,75H, d, J = 3,4 Hz), 4,77-4,85 (1H, m) 5,26 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,50 (0,25H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 (0,75H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19-7,25 (0,25H, m), 7,24 (0,75H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,49 (0,25H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (0,7511, d, J = 2,0 Hz), 7,58 (0,75H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (0,25H, d, J = 8,3 Hz), 9,20-9,47 (1H, m), 9,42 (0,25H, s), 9,43 (0,75H, s)

IR (KBr)

ν 3420, 1744, 1626, 1473, 1406, 1371, 1321, 1214, 1116, 1035 cm&supmin;¹

Masse (EI)

m/z 584 M+
Elementaranalyse: als C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;Cl&sub2;·HCl·0,2H&sub2;O
Berechnet: C 59,52; H 5,70; N 4,48; Cl 17,00
Gefunden: C 59,40; H 5,90; N 4,56; Cl 17,12

Bezugsbeispiel 39

17-Cycl opropylmethyl-3,14 β-dihydroxy-4,5 α-epoxy-6 β-(N-methyl-3 - aminocinnamamido)morphinawhydrochlorid 145
360 mg 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(Nmethyl-3-nitrocinnamamido)morphinan und 1,07 g Zinn(1 V)-chloriddihydrat wurden in 7,5 ml Ethanol gelöst, danach wurde auf 70ºC erwärmt und 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde unter Eiskühlung wäßriges 2 n Natriumhydroxid zugegeben, damit eine Neutralisierung erfolgte, anschließend wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt und mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Konzentrieren wurden die organischen Substanzen durch chromatographische Filtration (Kieselgel, Chloroform :Methanol (9 : 1)) entfernt. Die entstandene rohe zu erzielende Verbindung wurde in das Dihydrochlorid überführt, wodurch 310 mg erhalten wurden.

Masse (FAB)

m/z 502 ((M+H)+)

Bezugsbeispiel 40

17-Cyclopropylmethyl-3,14 β-dihydroxy-4,5 a-epoxy-6 β-(N-methyl-3- isothiocyanatocinnamamido)morphinairmethansulfonat 146
300 mg des in Bezugsbeispiel 39 erhaltenen 17-Cyclopropylmethyl- 3,14 β-dihydroxy-4,5 α-epoxy-6 β-(N-methyl-3-aminocinnamamido)morphinan·hydrochlorids 145 wurden in 9 ml Wasser gelöst und mit Eis gekühlt. 40 ul Thiophosgen, in 2 ml Chloroform gelöst, wurde tropfenweise zugegeben, danach wurde unter Erwärmen auf Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wurde gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, damit eine Neutralisierung erfolgte, wobei mit Eis gekühlt wurde, danach wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden gemischt und mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, danach wurde getrocknet und konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Chloroform :Methanol (97,5 : 2,5)) gereinigt, wodurch 208 mg der zu erzielenden Verbindung erhalten wurden, nachdem das Methansulfonat umgewandelt worden war (Ausbeute: 52%, 2 Schritte). Schmelzpunkt 170ºC (Zersetzung)
NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;)
δ 0,42 (1H, m), 0,49 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,69 (1H, m), 1,07 (1H, m), 1,27-1,58 (3H, m), 1,72 (1H, m), 2,11 (1H,
m) , 2,31 (3H, s), 2,43-2,52 (2H, m), 2,86 (1H, m), 2,92 (2,1H, s), 3,02-3,14 (2H, m), 3,18 (0,9H, s), 3,30-3-38 (2H, m), 3,70 (0,7H, m), 3,83 (1H, m), 4,19 (0,3H, m), 4,80 (0,7H, d, J = 8,3 Hz), 4,90 (0,3H, d, J = 8,3 Hz), 6,14 (0,3H, br s), 6,22 (0,7H, br s), 6,65-6,84 (2,1H, m), 6,88 (0,7H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,40-7,50 (3,6H, m), 7,69 (0,3H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (0,3H, s), 8,74 (1H, br s), 9,30 (0,3H, br s), 9,54 (0,7H, br s)

IR (KBr)

ν 3380, 3210, 2124, 1649, 1599, 1197, 1060, 785 cm&supmin;¹

Masse (FAB)

m/z 544 ((M+H)+)
Elementaranalyse: als C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;S·CH&sub3;SO&sub3;H·H&sub2;O
Berechnet: C 58,43; H 5,98; N 6,39; S 9,75
Gefunden: C 58,67; H 6,15; N 6,11; S 9,78

Beispiele 210-213

Das Verfahren von Bezugsbeispiel 31 wurde wiederholt, außer daß 8- Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-methylaminomorphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6β-methylaminomorphinari, 17-Cyclopropylmethyl-4,5αepoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-methylaminomorphinan und 17- Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-methylaminomorphinan anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6β-methylaminomorphinan 10 verwendet wurden und 3-(4-Trifluormethylphenyl)propiolsäure anstelle von 3-(3-Trifluormethylphenyl)propiolsäure verwendet wurde, wodurch 8-Homo-17- cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-[N-methyl-3-(4- trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinanhydrochlorid 222 (Ausbeute: 68%), 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinanhydrochlorid 223 (Ausbeute: 61%), 17-Cyclopropylmethyl-4,5 αepoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6α-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinanhydrochlorid 224, (Ausbeute: 69%) und 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-10-keto-6β-[Nmethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamido]morphinanhydrochlorid 225 (Ausbeute: 65%) erhalten wurden. Verbindung 222

Masse (FAB)

m/z 567 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub2;O&sub4;F&sub3;·HCl·0,2H&sub2;O
Berechnet: C 63,35; H 5,71; N 4,62; F 9,39; Cl 5,84
Gefunden: C 63,25; H 5,75; N 4,72; F 9,21; Cl 5,96 Verbindung 223

Masse (FAB)

m/z 567 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub2;O&sub4;F&sub3;·HCl·0,3H&sub2;O
Berechnet: C 63,17; H 5,73; N 4,60; F 9,37; Cl 5,83
Gefunden: C 63,00, H 5,78; N 4,52; F 9,41; Cl 5,98 Verbindung 224

Masse (FAB)

m/z 567 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub5;F&sub3;·HCl·0,4H&sub2;Q
Berechnet: C 61,02; H 5,09; N 4,59; F 9,34; Cl 5,81
Gefunden: C 61,29; H 5,11; N 4,41; F 9,43; Cl 5,76 Verbindung 225

Masse (FAB)

m/z 567 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub5;F&sub3;·HCl·0,3H&sub2;O
Berechnet: C 61,20; H 5,07; N 4,60; F 9,37; Cl 5,83
Gefunden: C 61,38; H 5,18; N 4,44; F 9,27; Cl 5,74

Beispiele 214-217

Das Verfahren von Bezugsbeispiel 31 wurde wiederholt, außer daß 8- Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-methylaminomorphinan, 8-Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7βmethylaminomorphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β, 15 β-trihydroxy-6α-methylarninomorphinan und 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β, 15 β-trihydroxy-6 β-methylaminomorphinan anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-methylaminomorphinan 10 verwendet wurden und 3-(3- Methylphenyl)propiolsäure anstelle von 3-(3-Trifluormethylphenyl)- propiolsäure verwendet wurde, wodurch 8-Horno-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-[N-methyl-3 -(3-methylphenyl)propiolamido]morphinanhydrochlorid 226 (Ausbeute: 71%), 8- Homo-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinanhydrochlorid 227 (Ausbeute: 60%), 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β, 15 β-trihydroxy-6α-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinanhydrochlorid 228, (Ausbeute: 59%) und 17-Cyclopropylmethyl-4,5αepoxy-3,14β, 15 β-trihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamido]morphinanhydrochlorid 229 (Ausbeute: 63%) erhalten wurden. Verbindung 226

Masse (FAB)

m/z 513 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;·HCl·0,6H&sub2;O
Berechnet: C 68,64; H 6,88; N 5,00; Cl 6,33
Gefunden: C 68,34; H 6,95; N 5,11; Cl 6,19 Verbindung 227

Masse (FAB)

m/z 513 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;·HCl·0,3H&sub2;O
Berechnet: C 69,31; H 6,83; N 5,00; Cl 6,39
Gefunden: C 69,11; H 6,74; N 5,23; Cl 6,44 Verbindung 228

Masse (FAB)

m/z 515 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;·HCl·0,4H&sub2;O
Berechnet: C 66,69; H 6,46; N 5,02; Cl 6,35
Gefunden: C 66,44; H 6,51; N 5,14; Cl 6,22 Verbindung 229

Masse (FAB)

m/z 515 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;·HCl·0,1H&sub2;O
Berechnet: C 67,35; H 6,42; N 5,07; Cl 6,41
Gefunden: C 67,54; H 6,51; N 4,98; Cl 6,37

Beispiele 218-219

Das Verfahren von Bezugsbeispiel 31 wurde wiederholt, außer daß 17- Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-Bct-methylaminomorphinan, und 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8βmethylaminomorphinan anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-methylaminonnorphinan 10 verwendet wurden und 3-(3,4-Dimethylphenyl)propiolsäure anstelle von 3-(3-Trifluormethylphenyl)propiolsäure verwendet wurde, wodurch 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8α-[N-methyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinanhydrochlorid 230 (Ausbeute: 58%) und 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-8β-[Nmethyl-3-(3,4-dimethylphenyl)propiolamido]morphinanhydrochlorid 231 (Ausbeute: 62%) erhalten wurden. Verbindung 230

Masse (FAB)

m/z 513 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;·HCl·0,3H&sub2;O
Berechnet: C 69,31; H 6,83; N 5,05; Cl 6,39
Gefunden: C 69,02; H 6,87; N 5,29; Cl 6,50 Verbindung 231

Masse (FAB)

m/z 513 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;·HCl
Berechnet: C 70,00; H 6,79; N 5,10; Cl 6,46
Gefunden: C 70,11; H 6,73; N 5,03; Cl 6,61

Beispiele 222-223

Das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wurde wiederholt, außer daß 17- Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-methylaminomorphinan und 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5α-epoxy- 3,14β-dihydroxy-6β-methylaminomorphinan anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6α-methylaminomorphinan 4 verwendet wurden und 3-Trifluormethylcinnamoylchlorid anstelle von 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid verwendet wurde, wodurch 17- Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6 α-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinanhydrochlorid 234 (Ausbeute: 62%) und 17-Cyclopropylmethyl-16-cyano-4,5α-epoxy-3,14βdihydroxy-6β-(N-methyl-3-trifluormethylcinnamamido)morphinanhydrochlorid 235 (Ausbeute: 57%) erhalten wurden. Verbindung 234

Masse (FAB)

m/z 580 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub4;F&sub3;·HCl·0,3H&sub2;O
Berechnet: C 61,84; H 5,45; N 6,76; F 9,17; Cl 5,70
Gefunden: C 61,99; H 5,53; N 6,58; F 9,11; Cl 5,81 Verbindung 235

Masse (FAB)

ml z 580 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub4;F&sub3;·HCl·0,1H&sub2;O
Berechnet: C 62,20; H 5,42; N 6,80; F 9,22; Cl 5,74
Gefunden: C 62,03; H 5,48; N 6,72; F 9,31; Cl 5,83

Beispiel 226

Das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wurde wiederholt, außer daß 17- Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β,8β-(bismethylamino)morphinan anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β- dihydroxy-6α-methylaminomorphinan 4 verwendet wurde und trans-3- (3-Furan)acryloylchlorid anstelle von 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid verwendet wurde, wodurch 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14βdihydroxy-6β,8β-bis[N-methyl-trans-3-(3-furan)acrylamido]- morphinanhydrochlorid 238 (Ausbeute: 53%) erhalten wurde. Verbindung 23 8

Masse (FAB)

m/z 626 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub7;·HCl·0,5H&sub2;O
Berechnet: C 64,42; H 6,16; N 6,26; Cl 5,28
Gefunden: C 64,15; H 6,25; N 6,13; Cl 5,41

Beispiele 227-230

Das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wurde wiederholt, außer daß 17- Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 α-methyl aminomorphinan, 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy- 1-nitro-6β-methylaminomorphinan, 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5αepoxy-3,14β-dihydroxy-6α-methylaminomorphinan und 8-Nor-17- cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-nriethylaminomorphinan anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy-6α-methylaminomorphinan 4 verwendet wurden und 3- Methylcinnamoylchlorid anstelle von 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid verwendet wurde, wodurch 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14βdihydroxy- 1 -nitro-6α-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinanhydrochlorid 239 (Ausbeute: 71%), 17-Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy- 3,14 β-dihydroxy-1-nitro-6 β-(N-methyl-3-methylcinnamamido)morphinanhydrochlorid 240 (Ausbeute: 72%), 8-Nor-17-cyclopropylmethyl- 4,5 a-epoxy-3,14 β-dihydroxy-6α-(N-methyl-3-methy Lcinnamamido)- morphinanhydrochlorid 241 (Ausbeute: 63%) und 8-Nor-17-cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3 -methylcinnamamido)morphinanhydrochlaride 242 (Ausbeute: 57%) erhalten wurden. Verbindung 239

Masse (FAB)

m/z 546 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;·HCl·0,1H&sub2;O
Berechnet: C 63,77; H 6,25; N 7,20; Cl 6,07
Gefunden: C 63,95; H 6,31; N 7,03; Cl 5,93 Verbindung 240

Masse (FAB)

m/z 546 ((M+H)+).
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;·HCl·0,3H&sub2;O
Berechnet: C 63,38; H 6,28; N 7,15; Cl 6,03
Gefunden: C 63,12; H 6,31; N 7,03; Cl 6,31 Verbindung 241

Masse (FAB)

m/z 487 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;·HCl·0,1H&sub2;O
Berechnet: C 68,65; H 6,76; N 5,34; Cl 6,75
Gefunden: C 68,87; H 6,75; N 5,21; Cl 6,59 Verbindung 242

Masse (FAB)

m/z 487 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;·HCl·0,1H&sub2;O
Berechnet: C 68,42; H 6,77; N 5,32; Cl 6,73
Gefunden: C 68,17; H 6,75; N 5,18; Cl 6,89

Beispiele 231-232

Das Verfahren von Bezugsbeispiel 25 wurde wiederholt, außer daß 17-. Cyclopropylmethyl-4,5 α-epoxy-3,14 β-dihydroxy-7a-methylaminomorphinan und 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7βmethylaminomorphinan anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-4,5aepoxy-3,14β-dihydroxy-6α-methylaminomorphinan 4 verwendet wurden und 3-Triflormethoxycinnamoylchlorid anstelle von 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid verwendet wurde, wodurch 17-Cyclopropylmethyl- 4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7α-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinanhydrochlorid 243 (Ausbeute: 68%) und 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-7β-(N-methyl-3-trifluormethoxycinnamamido)morphinanhydrochlorid 244 (Ausbeute: 71%) erhalten wurden. Verbindung 243

Masse (FAB)

m/z 571 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub2;O&sub5;F&sub3;·HCl
Berechnet: C 61,33; H 5,64; N 4,61; F 9,39; C:l 5,84
Gefunden: C 61,55; H 5,69; N 4,44; F 9,22; Cl 5,90 Verbindung 244
Masse (FAB)
m/z 571 ((M+H)+)
Elementaranalyse: für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub2;O&sub5;F&sub3;·HCl·0,3H&sub2;O
Berechnet: C 60,79; H 5,69; N 4,57; F 9,31; Cl 5,79
Gefunden: C 60,55; H 5,75; N 4,41; F 9,42; Cl 5,92

Beispiel 233

Test der Opioidaktivität mit einem Ileumextraktpräparat vom Guinea- Meerschwein

In diesem Test wurde ein männliches Hartley-Guniea-Meerschwein verwendet. Nach dem Töten des Guinea-Meerschweins und dem Extrahieren des Ileums wurde der Hohlraum mit einer Nährstofflösung gewaschen, und es wurde nur der Längsmuskel abgetrennt. Dieser Längsmuskelt wurde in einer Magnus-Säule suspendiert, die mit einer Krebes-Henseleit-Lösung gefüllt war (NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, CaCl&sub2; 2,5 mM, KH&sub2;PO&sub4; 1,2 mM, NaHCO&sub3; 25 mM, MgSO&sub4;. 1,2 mM, Glucose 10 mM), die auf 37ºC erwärmt worden war und mit 5% Kohlendioxid und 95% Sauerstoff belüftet wurde. Mit ringförmigen Platinelektroden, die darüber und darunter angeordnet waren, wurde 5,0 ms Lang eine elektrische Stimulation mit 0,1 Hz vorgenommen. Die Gewebekontraktionen wurden mit einem Polygraphen aufgezeichnet, wobei ein isometrischer Wandler verwendet wurde.
Das Testmedikament wurde zuerst bis zu einer Konzentration kumulativ zugesetzt, bei der die Kontraktionen der Probe, die durch die elektrische Stimulation verursacht wurden, um 50% unterdrückt wurden, damit wurde der IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet. Nach angemessenem Waschen mit einer Nährstofflösung und einer Stabilisierung der Kontraktionsreaktion wurde der u-Agonist Naloxon oder der κ-Agonist norBNI zugesetzt, danach wurde die Testverbindung nach etwa 20 Minuten erneut kumulativ zugesetzt. Mit folgender Berechnungsformel wurde der Ke-Wert aus dem Unterschied der Wirkungen beider Agonisten berechnet.
Ke = (Konzentration des zugesetzten Agonisten)/(IC&sub5;&sub0;-Verhältnis - 1)
IC&sub5;&sub0;-Verhältnis = IC&sub5;&sub0;-Wert in Gegenwart des Agonisten/IC&sub5;&sub0;-Wert ohne Agonist

Beispiel 234

Test der Opioidaktivität mit einem extrahierten Präparat vom Ductus deferens einer Maus

In diesem Test wurde eine männliche ddy-Maus verwendet. Der vom Tier extrahierte Ductus deferens wurde in einer Magnus-Säule suspendiert, die mit einer Krebes-Henseleit-Lösung gefüllt war (NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, CaCl&sub2; 2,5 mM, KH&sub2;PO&sub4; 1,1 mM. NaHCO&sub3; 25 mM, Glucose 11 mM), die auf 37ºC erwärmt worden war und mit 5% Kohlendioxid und 95% Sauerstoff belüftet wurde. Mit ringförmigen Platinelektroden, die darüber und darunter angeordnet waren, wurde 5,0 ms lang eine elektrische Stimulation mit 0,1 Hz vorgenommen. Die Gewebekontraktionen wurden mit einem Polygraphen aufgezeichnet, wobei ein isometrischer Wandler verwendet wurde.
Das Testmedikament wurde zuerst bis zu einer Konzentration kumulativ zugesetzt, bei der die Kontraktionen der Probe, die durch die elektrische Stimulation verursacht wurden, um 50% unterdrückt wurden, damit wurde der IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet. Nach angemessenem Waschen mit einer Nährstofflösung und einer Stabilisierung der Kontraktionsreaktion wurde der u-Agonist Naloxon, der δ-Agonist NTI oder der K-Agonist norBNI zugesetzt, danach wurde die Testverbindung nach etwa 20 Minuten erneut kumulativ zugesetzt. Mit folgender Berechnungsformel wurde der Ke-Wert aus dem Unterschied der Wirkungen beider Agonisten berechnet.
Ke = (Konzentration des zugesetzten Agonisten)/(IC&sub5;&sub0;-Verhältnis - 1)
IC&sub5;&sub0;-Verhältnis = IC&sub5;&sub0;-Wert in Gegenwart des Agonisten/IC&sub5;&sub0;-Wert ohne Agonist

Beispiel 23 5

Test der analgetischen Wirkung mit einem Verfahren mit von Essigsäure hervorgerufenem Kammerwogen

In diesem Test wurden 5 Wochen alte ddy-Mäuse verwendet. Nach der intraperitonealen Verabreichung von 0,1 ml einer 0,6%igen wäßrigen Essigsäure pro 10 g Körpergewicht wurde für den Indikator die Anzahl der Reaktionen in Form des Kammerwogens ausgewertet, die 10 Minuten nach der Verabreichung beginnend innerhalb von 10 Minuten auftraten. Das Testmedikament wurde 15 Minuten vor Verabreichung der Essigsäure subkutan in den Rücken der Tiere verabreicht.

Beispiel 236

Auswertung der diuretischen Wirkung

In diesem Test wurden 7-8 Wochen alte männliche Wistar-Ratten verwendet, nachdem sie 1 Stunde vor Beginn des Tests nicht mehr trinken durften. Nach dem Ablassen von allem in der Harnblase angesammeltem Urin durch sanftes Stimulieren des Unterbauchs der Tiere wurde das Medikament subkutan verabreicht. Nach 30 Minuten wurde den Tieren zwangsweise oral 20 ml/kg einer physiologischen Kochsalzlösung gegeben. Die Tiere wurden sofort nach der Verabreichung des Medikaments in metabolische Käfige gegeben (2 Tiere/Käfig), und es wurde der Urinabgang innerhalb von 5 Stunden nach dem Abfüllen mit der physiologischen Kochsalzlösung gemessen. Die Wirksamkeit des Medikaments wurde in Form der Dosen ausgedrückt, die zu Urinabgängen von 200 bzw. 500 führten, wobei der Urinabgang einer Gruppe ohne verabreichte Dosis mit 100 angenommen wurde. Diese Dosen wurden als ED&sub2;&sub0;&sub0;- bzw. ED&sub5;&sub0;&sub0;-Werte ausgedrückt.

Beispiel 237

Auswertung der hustenlindernden Wirkung mit einem Stimulierungsverfahren der Atmungswege bei einem Guinea-Meerschwein

In diesem Test wurden männliche Hartley-Guinea-Meerschweine mit einem Körpergewicht von 330 bis 380 g in Gruppen von jeweils 5 Tieren verwendet. Die Tiere wurden unter milder, Anästhesie in der Rückenlage festgehalten, indem ihnen 15 mg/kg Natriumpentobarbital intraperitoneal verabreicht wurde. Am Hals der Tiere wurde ein Schnitt vorgenommen, um den Atemweg freizulegen. Im freigelegten Atemweg wurde ein kleines Loch geöffnet, und durch das geöffnete Loch wurden reizende Haare bis zu einer Tiefe von etwa 3 cm und in einem Winkel von 30º zum Atemweg eingeführt, wodurch die Innenwand des Atemweges gereizt wurde. Dann wurde bei den Tieren der Husten geprüft. Es wurden nur die Tiere weiter getestet, bei denen der Husten zuverlässig auftrat. Das Testmedikament wurde subkutan verabreicht, und die Stimulierung erfolgte zweimal, jeweils 15, 30, 60 und 120 Minuten nach der Verabreichung. Das Testmedikament wurde als effektiv angesehen, wenn das Tier nach beiden Stimulierungen nicht hustete.

Beispiel 238

Schutzwirkung gegen Glutamsäure-Toxizität bei gezüchteten Nervenzellen

Wenn der Blutfluß zum Gehirn aufgrund vorübergehender zerebraler Ischämie, Hypoglykämie, Hypoxie oder eines Traumas zeitweilig unterbrochen ist, wird bekanntlich ein langsamer neuronaler Tod induziert (T. Kirino, Brain Research, 239, 57 (1982)). Eine mögliche Ursache dieser Nervenzellenstörung ist vermutlich eine analeptische Toxizität, die durch analeptische Neurotransmitter, wie Glutamsäure, verursacht wird, die bei begleitender Ischämie im Überschuß freigesetzt wird (S. M. Rotherman und J. W. Olney, Trends in Neuroscience, 10, 299 (1987)). Es wird in Betracht gezogen, daß Verbindungen, die die Nervenzellen vor dieser von Glutamsiäure hervorgerufenen Cytotoxizität schützen, eine vielversprechende Verwendung als präventive und therapeutische Mittel für ischämische Gehirnstörungen, Störungen der Gehirnnervenzellen und Demenz ermöglichen, die Probleme darstellen, die die vorliegende Erfindung zu lösen versucht. Das nachstehend beschriebene Verfahren wurde als Maßnahme durchgeführt, diese Schutzwirkung in vitro auszuwerten.
Unter sterilen Bedingungen wurden Föten am 18. bis 19. Tag der Schwangerschaft aus dem Bauch weiblicher Wistar-Ratten entnommen, und deren Gehirne wurden nach dem Öffnen des Schädels entnommen. Die Gehirne wurden in eisgekühltes L-15-Medium gegeben, und die Hirnrinde wurde mikroskopisch abgetrennt. Nach der Herstellung von Dünnschnitten der Hirnrinde aus den Gehirnen von etwa 30 Föten wurden die Dünnschnitte in 10 ml 0,25% Trypsin und 0,2 ml 0,01% DNAase suspendiert und 30 Minuten bei 37ºC gezüchtet. Danach wurden 2 ml Serum zugesetzt, unmittelbar danach wurde 2 Minuten mit 1200 U/min zentrifugiert, danach wurde das Sediment abgetrennt. 7 ml DF-Medium (das 20 nM Transferrin, 5 ug/ml Insulin, 20 nM Progesteron, 60 nM Selenit, 50 U/ml Penicillin und 50 U/ml Streptomycin enthielt, die einer Mischung gleicher Volumina von Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium und F-12-Medium zugesetzt worden waren) wurden diesem Sediment zugegeben, wonach durch 20maliges Wiederholen des Pipettierens mit einer 10 ml Plastikpipette Zellsuspensionen erhalten wurden. Außerdem wurden die abgetrennten Zellen durch Filtrieren mit einem Nylonsieb (Porengröße 43 um) entfernt. Die entstandenen abgetrennten Zellen wurden mit DF- Medium bis zu einer Konzentration von 6,0 · 105 Zellen/ml verdünnt. Aliquote Mengen dieser verdünnten Zellen mit 500 ul wurden dann auf eine Kulturplatte mit 48 Löchern gegeben, die vorher mit Polizin beschichtet worden war, danach wurde 1 Tag bei 37ºC in Gegenwart von 5% CO&sub2; ge züchtet. Am zweiten Tag wurde das Medium durch frisches DF-Medium ersetzt, und jedem Loch wurden aliquote Mengen mit 10 ul einer 0,5 m Glutamsäurelösung, gelöst in destilliertem Wasser, zugegeben (was zu einer Endkonzentration der Glutamsäure von 10 mM führte). Dem folgte eine weitere 24-stündige Züchtung bei 37ºC in Gegenwart von 5% CO&sub2;. Die Testverbindungen wurden in destilliertem Wasser, 10% DMSO, 100% DMSO oder 10% Methanol gelöst, und jedem Loch wurden unmittelbar vor der Zugabe der Glutamsäure aliquote Mengen von 5 ul zugesetzt. Die Enzymaktivität von Lactat-Dehydrase (LDH), die aus den beschädigten Zellen in das Medium sickert, wurde als Indikator der Nervenzellenschädigung gemessen. Die Menge der ausgelaufenen LDH wurde entsprechend der jeweiligen Konzentrationen jeder Testverbindung gemessen, und die Kurve der Reaktion auf die Dosis wurde nach einem modifzierten Cochrane-Armitige-Verfahren bestimmt. Aus dieser Kurve wurden dann die effektiven Dosen für 50% (ED&sub5;&sub0;) für jede Testverbindung bestimmt.

Beispiel 239

Schutzwirkung gegen den verzögerten neuronalen Tod Jene Verbindungen, die einen Schutz vor einem verzögerten neuronalen Tod bieten und diesen unterdrücken, der in Beispiel 238 beschrieben ist, werden als vielversprechende präventive und therapeutische Mittel für ischämische Gehirnstörungen, Störungen der Gehirnnervenzellen und Demenz angesehen, die Probleme darstellen, die die vorliegende Erfindung versucht zu lösen. Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in der nachfolgenden Weise ausgewertet, wobei als Tiermodell Wüsten-Rennmäuse verwendet wurden.
Unter Anästhesie mit Ether wurde bei Wüsten-Rennmäusen mit einem Körpergewicht von 50-70 g ein Mittellinienschnitt vorgenommen. Der Blutfluß durch die Halsschlagarterien wurde auf beiden Seiten unterbrochen, wodurch ein ischämischer Zustand hervorgerufen wurde, indem die Gefäße 5 Minuten abgebunden wurden. Die Testverbindung wurde entweder 30 Minuten oder 1 Stunde vor der durch Abbinden hervorgerufenen Ischämie subkutan verabreicht, und die rektale Temperatur der Tiere wurde mit einem Heizkissen oder einer Heizvorrichtung bei 372ºC geregelt, womit 5 Minuten vor und 30 Minuten nach der durch Abbinden hervorgerufenen Ischämie begonnen wurde. 1 Woche nach dem Abbinden wurde 4% neutrales gepuffertes Formalin aus dem Herzen durch den gesamten Körper perfundiert, danach folgte die Entnahme des Gehirns. Nach dem Fixieren des entnommenen Gehirns in der gleichen Lösung wurde das Gewebe nach dem Einbetten in Paraffin zu Schnitten verarbeitet. Die Schnitte wurden mit Hämatoxylin und Eosinfarbe gefärbt, und es wurde die Anzahl der Nervenzellen im Bereich des Hippocampus CA1 auf einer Breite von 1 mm nach links und rechts gezählt. Die Gesamtzahl der Nervenzellen auf der rechten und der linken Seite diente dann der Auswertung.

Industrielle Anwendbarkeit

Als Ergebnis der in vitro und in vivo Tests der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde festgestellt, daß sie eine starke analgetische, diuretische und hustenlindernde Wirkung als κ-Agonisten haben. Da diese Verbindungen andererseits auch hervorragende Schutzwirkungen gegenüber Gehirnnervenzellennekrose zeigen, kann auch erwartet werden, daß sie als Schutz der Gehirnzellen, wie als präventive und therapeutische Mittel für ischämische Gehirnstörungen und Demenz, verwendet werden, die auf einer Schädigung der Gehirnnervenzellen basieren. Beruhend auf diesen Eigenschaften der κ-Agonisten können die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem auch als Hypotonikum und Sedativum verwendet werden. Außerdem wurde auch festgestellt, daß zu den erfindungsgemäßen Verbindungen auch Agonisten gehören, die für δ-Rezeptoren sehr selekaiv sind, was ihre mögliche Verwendung als Mittel zur Stärkung des Immunsystems und Mittel gegen HIV nahelegt.

Claims

1. Morphinan-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon

[worin ..... eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

R¹ eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkylalkylgruppe, eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenylalkylgruppe, eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe, eine C&sub7;&submin;&sub1;&sub3; -Aralkylgruppe, eine C&sub4;&submin;&sub7;-Aklenylgruppe, eine Allylgruppe, eine Furan-2-yl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylgruppe oder eine Thiophen-2- yl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylgruppe ist,

R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist,

R³ -A-B-R¹¹ darstellt [worin A -N(R¹²)C(=Y), -N(R¹²)C(=Y)Z-, -N(R¹²)- oder -N(R¹²)SO&sub2;- ist (worin Y und Z jeweils unabhängig N(R¹²), S oder O sind, R¹² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylgruppe oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe ist), B eine Valenzbindung, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylengruppe [die mit mindestens einem Typ einer Substituentengruppe substituiert sein kann, der aus einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, einer Alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Tod, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe und einer Phenoxygruppe ausgewählt ist, und wobei 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können], ein geradkettiger oder verzweigter acyclischer, ungesättigter C&sub2;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoff, der 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen einschließt [der mit mindestens einem Typ einer Substituentengruppe substituiert sein kann, der aus einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, einer Alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe und einer Phenoxygruppe ausgewählt ist, und wobei 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können], oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffgruppe ist, die 1 bis 5 von mindestens einem Bindungstyp enthält, der aus einer Thioetherbindung, einer Etherbindung und einer Aminobindung ausgewählt ist [wobei kein Heteroatom direkt an A gebunden ist, und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können], und R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder eine organische Gruppe mit der nachfolgend gezeigten Grundgerüstgruppe A darstellt:

(die mit mindestens einem Typ einer Substituentengruppe substituiert sein kann, der aus einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe, einer Alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe ausgewählt ist),

m eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, die je nach Bedarf aus dem Bereich der Anzahl der Wasserstoffatome ausgewählt sein kann, die mit der Kohlenstoffkette W verbunden sein können, und jedes R³ mit dem anderen R³ identisch oder davon verschieden sein kann, falls m 2 oder mehr beträgt,

R&sup4; -A-B-R¹¹ darstellt (wobei A, B und R¹¹ wie vorstehend definiert sind), vorausgesetzt, daß A alternativ eine Valenzbindung sein kann,

R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod, eine Oximgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe (die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann), eine Alkanoylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Carbonylgruppe darstellt,

R&sup8; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, -COOH, eine Alkylamidogruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Carbonylgruppe ist,

R&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod oder eine Carbonylgruppe darstellt,

R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Fluor, Chlor, Brom, Iod, -SO&sub3;H, -OSO&sub3;H, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe, eine Alkanoylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygrüppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe ist,

n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

W eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylengruppe oder ein ungesättigter C&sub2;&submin;&sub5;-Kohlenwasserstoffrest ist,

und die allgemeine Formel (I) die (+)-Form, die (-)-Form und die (±)-Form einschließt],

unter der Voraussetzung, daß, falls die Verbindung durch die allgemeinen Formel (I-E)

dargestellt wird (worin... eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; wie vorstehend definiert sind und die allgemeine Formel (I-E) die (+)-Form, die (-)-Form und die (±)-Form einschließt)), mindestens einer der Reste R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Substutientengruppe ist.

2. Morphinan-Derivat nach Anspruch 1 oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz der allgemeinen Formel (I-A.):

[worin... eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und die allgemeine Formel (I-A) die (+)-Form, die (-)-Form und die (±)-Form einschließt].

3. Morphinan-Derivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy- oder Acetoxygruppe ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Morphinan-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff und einen pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträger umfaßt.

5. Morphinan-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Verwendung als Medikament.

6. Verwendung eines Morphinan-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zur Herstellung eines Medikamentes für die Verabreichung als Schmerzmittel.

7. Verwendung eines Morphinan-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zur Herstellung eines Medikamentes für die Verabreichung als Diuretikum.

8. Verwendung eines Morphinan-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zur Herstellung eines Medikamentes für die Verabreichung als Hustenmittel.

9. Verwendung eines Morphinan-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zur Herstellung eines Medikamentes für die Verabreichung als Gehirnnervenschutzmittel.