PL81624B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania 5-fenylo-5-hydroksy-2,3-dwuwodoro-5H-imi- dazo [2,1-al izoindoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 5-fenylo-5-hydroksy-2,3-dwuwodoro-5H-imida- zo[2,l-a]izoindoli o wzorze 1, w którym R i Rj moga miec takie same lub rózne znaczenie i ozna¬ czaja atomy wodoru, chloru lub fluoru.Zwiazki o wzorze 1 moga znajdowac sie w róz¬ nych formach tautomerycznych i jonowych. Wy¬ nalazku nie nalezy ograniczac zatem do otrzymy¬ wania tylko tych zwiazków, które sa podane wzo¬ rem 1 albo zdefiniowane odpowiednim oznacze¬ niem chemicznym.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 2-(2-sulfonyloaminoetylo)-3-fenylo-3-hydroksyftali- midyne o wzorze 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik fenylowy o wzo¬ rze 3, w którym R3 i R4 moga miec takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atomy wodoru, chloru, bromu lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym o 1—3 atomach wegla, przy czym najwy¬ zej jeden z podstawników R3 i R4 znajduje sie w pozycji orto pierscienia fenylowego, jesli R3 i R4 maja inne znaczenie niz atom wodoru, traktuje sie 55—100% kwasem siarkowym lub fosforowym.Zwiazki o wzorze 2 moga znajdowac sie w for¬ mach tautomerycznych o wzorze 2a, w którym R, R! i R2 maja wyzej podane znaczenie.Dla uproszczenia w dalszym ciagu opisu bedzie sie powolywac na wzór 2 lub odpowiednie ozna¬ czenie chemiczne, przy czym w wynalazku nie na- 10 15 25 30 lezy ograniczac do zastosowania lub otrzymywania zwiazków, podanych wzorem 2 lub zdefiniowanych odpowiednimi oznaczeniami chemicznymi.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie korzyst¬ nie w temperaturze okolo 15—75°, zwlaszcza okolo 30—65°, a zwlaszcza w temperaturze okolo 50—65°.Reakcje mozna prowadzic bez rozpuszczalnika, jednak korzystnie stosuje sie nadmiar kwasu siar¬ kowego lub fosforowego jako rozpuszczalnik. Jateo kwas stosuje sie korzystnie kwas siarkowy, któ¬ rego stezenie wynosi 90—98%. Czas trwania re¬ akcji zmienia sie, moze wynosic na przyklad oko¬ lo 2—6 godzin.Zwiazki o wzorze 1 mozna w znamy sposób wy¬ odrebniac i oczyszczac. 2-(2-sulfonyloaminoetylo)-3-fenylo-3-hydrolE5y- ftalimidyny o wzorze 2 mozna otrzymac, gdy chlor¬ ki lub bromki kwasu 2-benzoilobenzoesowego o wzorze 4, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z N-(2-aminoetylo)-alkilo — wzglednie — benzenosulfbnamidami o wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym.Zwiazki o wzorze 4 moga wystepowac w po¬ staci tautomerycznej o wzorze 4a, w którym R, Rx i X maja wyzej podane znaczenie.Dla uproszczenia w dalszym ciagu opisu bedzie sie powolywac na wzór 4 lub odpowiednie oznacze¬ nia chemiczne, przy czym wynalazku nie nalezy 816243 81624 4 ograniczac do zastosowania zwiazków okreslonych wzorem 4 lub zdefiniowanych odpowiednimi ozna¬ czeniami chemicznymi.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperatu¬ rze okolo 20—60°, zwlaszcza 40—50°, korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwasy, a mianowicie aminy organicznej, takiej jak trójalkiloamina, któ¬ rej rodniki alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla, na przyklad trójmetylo*- lub trójetyloamina, piry¬ dyna lub alkilopirydyny, w których rodnik alkilo¬ wy zawiera 1—3 atomów wegla, na przyklad me- tylo* lub etylopirydyna, albo weglanu lub kwas* nego weglanu metalu alkalicznego, na przyklad weglanu sodu lub kwasnego weglanu sodu lub weglanu potasu. Jako rozpuszczalniki stosuje sie weglowodory, aromatyczne, takie jak benzen, to- lyeri Lofo ksylen, chlorowcoweglowodory takie jak dwiichlorometan lub chloroform, albo eter, takie jak czterpwodorofuran lub dioksan. Czas trwania reakcji' moze. zmieniac sie i wynosi okolo 3—24 godzin.Otrzymane zwiazki o wzorze 2 mozna w znany sposób wyodrebniac i oczyszczac. Zwiazki o wzo¬ rze 2 moga wystepowac w dwu róznych posta¬ ciach krystalicznych, przy czym otrzymana postac zalezy od warunków krystalizacji, na przyklad od rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorach 4 i 5 sa znane i mozna je otrzymac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1 stanowia srodki lecznicze.Dzialaja one zwlaszcza hamujaco na apetyt i sty¬ mulujaco na osrodkowy uklad nerwowy, tak te mozna je stosowac jako srodki zmniejszajace lak¬ nienie i psychiczne srodki wzmacniajace.P r z y k l a d I. 5-(p-chlorofenylo)-5-hydroksy-2,3- *dwuwQdoro<-5U-imjdazo[2,1-a]-izoindoj a) a-W-P-tolue^osulfonyloaminoety^-S^p-chloro- fenylo)-3^hydroksyftalimidyna Mieszanine 43 g N'(2^aminoetylo)-4-metyloben- zenosulfonamidu, si g (0,30 mola) trójetyloaminy i 250 ml bezwodnego toluenu miesza sie i wkrapla do niej w temperaturze pokojowej roztwór 62 g (Qj21 mola) chlorku kwasu 2-(p-chlorobenzoilo)- 'benzoesowego w 100 ml bezwodnego toluenu tak, by temperatura mieszaniny nie przewyzszala 35°C.Miewanjne reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 6 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie otrzymane cialo stale odsacza sie i przesacz zateza pod próznia.Pólstala pozostalosc traktuje sie 150 min kwasu solnego, tak, aby temperatura nie przewyzszala 30° i po odsaczeniu otrzymuje sie zwiazek podany w tytule w postaci krystalicznej A o temperaturze topnienia 81—83°C. Po przekrystalizowaniu pro¬ duktu z toluenu otrzymuje sie ten sam produkt w postaci krystalicznej B o temperaturze topnie¬ nia 101—102°C. b) 5-(p-chlorofenylo)-5-hydiroksy-2,3Hdwuwodoro- -5H-imidazo[2,1-a] -izoindol (1) 50 g 2-(2-.p-toluenosulfonyloaminoetylo)-3-(p- -chlorofenylo)-3-hydroksyftalimidyny wprowadza sie do 150 ml 85% kwasu siarkowego, przy czym temperatura utrzymuje sie w granicach 15—25°C.Mieszaame miesza sie w ciagu dalszych 3 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i potem rozcien¬ cza 250 ml wody, tak by temperatura nie prze¬ wyzszala 25°C. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie 150 ml chlorku metylenu, nastepnie obie fazy od¬ dziela sie i faze wodna zobojetnia sie 45% roz- 5 tworem wodorotlenku potasowego, przy czym tem¬ peratura mieszaniny utrzymuje sie w granicach 15—25°C.Otrzymany staly produkt odsacza sie i dwa ra¬ zy przemywa woda porcjami po 100 ml, przy czym otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i chlor¬ ku metylenu w stosunku 1:1 topi sie w tempera¬ turze 202—203°C. (2) Ten sam produkt otrzymuje sie przez zasto¬ sowanie 85% kwasu fosforowego zamiast 85% kwasu siarkowego postepujac wedlug b) (1).Przyklad II. 5-(p-chlorofenylo)-5-hydroksy- -2,3-dwuwodoro-5H-imidazo[2,l-a] -izoindol a) 2-(2^p-toluenosulfonyloaminoetylo)-3-(p-chloro- fenylo)-3-hydroksyftalimidyna Mieszanine 33,3 g chlorku kwasu 2-(p-chloroben- zoilo)-benzoesowego i 100 ml toluenu zadaje sie w ciagu 3 minut silnie mieszajac mieszanina 24,7 g N-:(2-aminoetylo)-4-metylo-benzenosulfonamidu i 14,4 g trójetyloaminy w 160 ml toluenu utrzymu¬ jac temperature 50°C. Mieszanine miesza sie w ciagu dalszych 20 minut, rozciencza 160 ml tolue¬ nu i raz jeszcze ogrzewa do temperatury 50°C.Roztwór przemywa sie trzy razy woda porcjami po 50 ml, cztery razy 5% roztworem wodorotlen¬ ku amonowego porcjami po 5Q ml i ponownie trzy razy woda porcjami po 50 ml, przy czym tempe¬ ratura wynosi 50°C. Otrzymany roztwór w tolue¬ nie chlodzi sie do temperatury 32°C i przesacza.Przesacz chlodzi sie do temperatury 0°C i ponow¬ nie przesacza. Otrzymane stale produkty laczy sie i przekrystalizowuje z mieszaniny toluenu i chlo¬ roformu w stosunku 7:1 otrzymujac zwiazek po¬ dany w tytule o temperaturze topnienia 81—83° (postac A). b) 5-(p-chlorofenylo)-5-hydroksy-2,3-dwuwodoro- -5H-imidazo[2,1-a]-izoindol 50 g 2-(p-1xluenosulf6nyloaniinoetylo)-3-(p-chloro- fenylo)-3-hydroksyftalimidyny dodaje sie miesza¬ jac w ciagu 2 minut do 135 g 96% kwasu siarko¬ wego. Temperatura wzrasta do okolo 50°C i te wartosc utrzymuje sie w ciagu 1,5 godziny. Otrzy¬ many roztwór chlodzi sie do temperatury 30°C i wkrapla mieszajac i chlodzac do 250 ml wody.Podczas tego rozcienczania temperatura wynosi okolo 40°C. Otrzymany roztwór wodny miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 10°C, po czym wkrapla don 220 ml 28—30% amoniaku, przy czym utrzymuje sie temperature 25°C. Otrzymana mie¬ szanine miesza sie w ciagu pól godziny i potem odsacza sie pod próznia.Odsaczony placek filtracyjny przemywa sie wo¬ da, a nastepnie acetonem i po przekrystalizowa¬ niu z dwuetyloformamidu otrzymuje sie zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 201— 203°C.Przyklad III. 5-(p-chlorofenylo)-5-hydroksy- ^2,3-dwuwodoro-5H-imidazo-[2,1-a] izoindol a) W sposób analogiczny do przykladu la lub Ha, przy czym zamiast N-(2-aminoetylo)-4-mety- » 20 15 30 35 40 45 50 55 6081624 lobenzenosulfónamidu stosuje sie równowazne ilos¬ ci N^(2-arriinoetylo)-metyloftUlfonamidu, N-{2-ami- mioetylo)-benzenosulfonamidu, N-(2-aminoetylo)-3,4- -dwumetylbbettzenosulfoaamidu, N-<2-aminoetylo)- -2,5-dwumetylobenzenosulfcnamidu lub N-(2-ami- noetylo)-4-chloinobenzenosulfonamidu, otrzymuje sie A) 2-(2-metyloiSulfonyloaminoetylo)-3- nylo)-3-hydroksyftalimidyne, B) 2-<2-beiize(nosullonyloamdnoetylo)-3-(p-chloro- fenylo)-3-hydroksyftalimidyne o temperaturze top¬ nienia 156—157°C po przekrystalizowaniu z chloro¬ formu, C) 2-[2^(3,4^dwumetylobenzeno)sulfonyloaminoety- lo]-3-(p-chlorofenylo)-3-hydiixksyftalimidyne, D) 2-[2-(2,5^wumetylobenzeno)sulfonyloamino- etylo]-3-(p-chlorofenylo)-3-hydroksyftalimidyne o temperaturze topnienia 86—90°C po przekrystalizo¬ waniu z toluenu, albo E) 2-(p-chlorobenzenosulfonyloaminoetylo)-3-(p- -chlorofenylo)-3-hydroksyftalimidyne o temperatu¬ rze topnienia 147—148°C po przekrystalizowainiu z toluenu. b) Postepujac w sposób analogiczny do przykla¬ du Ib (1), Ib (2) lub Ilb, jednakze stosujac równo¬ wazne ilosci zwiazków A, B, C, D lub E wedlug puniktu a) otrzymuje sie zamiast 2-(2-p-toluenosul- fonyloaminoetylo)-3-(p-cMorotfenylo)-3-hydroksy- ftalimidyny 5-(pn:hlorofemylo)-5-hydroksy-2,3-dwu- wodoro-5H-imidazo[2,l-a]-izoindol o temperaturze topnienia 201—203°C.Przyklad IV. a) Postepujac w sposób analo¬ giczny do przykladu la lub Ha, przy czym za¬ miast chlorku kwasu 2-(2-p-chlorobenzoilo)-benzo- esowego stosuje sie równowazne ilosci chlorku kwasu 2-(3,4Hdwuchlorobenzoilo)-benzoesowego, chlorku kwasu 2- chlorku kwasu 2-(m-fluorobenzoilo)benzoesowego otrzymuje sie F) 2-{2-p-toluenosulfonyloaminoetylo)-3-(3,4-dwu- chlorofenylo)-3-hydroksyftalimidyne o temperatu¬ rze topnienia 96—98°C, G) 2H(2-p-toluenosulfonyloaminoetylo)-3-fenylo-3- -hydroksyftalimidyne o temperaturze topnienia 155—157°C lub H) 2-(2-p-toluenosulfonyloiaminaetylo)-3-(m-fluo- rofenylo)-3-hydroksyftalimidyne o temperaturze topnienia 116—119°C. b) Postepujac w sposób analogiczny do przykla¬ du Ib (1), Ib (2) lub Ilb, lecz stosujac równowazne ilosci zwiazków F, G lub H wedlug wyzej poda¬ nego punktu a) zamiast 2-(2-p-toluenosulfonyloami- noetylo)-3-.(p-chlorofenylo)-3-hydroiksyftalimidyny otrzymuje sie 5-(3,4Hdwuchlorofenylo)-5-hyÓjroksy- -2,3-dwuwodoro-5H-imidazo[2,l-a]izoindol o tempe¬ raturze topnienia 200—201°C po przekrystalizowa¬ niu z mieszaniny metanolu i czterowodorofuranu w stosunku 1:1, 5-fenylo-5-hydroksy-2,5-dwuwodoro-5H-imidazo [2,1-alizoindol o temperaturze topnienia 197—199°C lub 5-(m-fluorofenylo)-5-hydroksy-2,3-dwuwodoro-5H- -imidazo[2,l-alizoindol o temperaturze topnienia 200—203°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i czterowodorofuranu w stosunku 1:1. PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe oqa 1. Sposób wytwarzania 5-fenylo-5-hydroksy-2,3- -ohvuwodoix)-5H-imidazo[2,l-a]-izoindoli o wzorze 5 1, w którym R i Rx maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atomy wodoru, chloru lub fluoru, znamfcany tym, ze 3-hydroksy-3-fenylo-2- -[2-sulfonyloaminoetylelrftalimMyixe o wzorze 2, w którym R i Bt maja wyzej podane znaczenie, 10 a R2 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 atomów wegla lub rodnik fenylowy o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja takie same lub rózne zna¬ czenie i oznaczaja atomy wodoru, chloru, bromu lub rodnik alkilowy o prostym lancuchu zawiera- 15 jacy 1—3 atomów wegla, przy czym najwyzej je¬ den z podstawników R3 i R4 znajduje sie w pozycji orto pierscienia fenylowego, jesli R3 i R* maja inne znaczenie niz atom wodoru, traktuje sie 85— 100°/o-owym kwasem siarkowym lub fosforowym. 20

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 15—75°C sto¬ sujac nadmiar kwasu jako rozpuszczalnik.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50— 25 65°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas siarkowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie kwas o stezeniu 90—98% wa- 30 gowych. . *\:^'-}\VJ-

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymana przez traktowanie kwasem mieszanine reakcyjna alkalizuje sie w celu przeprowadzenia otrzymanej soli addycyjnej z kwasem siarkowym 35 lub fosforowym zwiazku o wzorze 1 w wolna za¬ sade zwiazku o wzorze 1.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie stosujac nadmiar kwasu ja¬ ko rozpuszczalnik. 40

8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 15— 45 PL