Po oczyszczeniu przez subli- macje zwiazek ten wykazuje temperature topnie¬ nia 252—257°C (rozklad); uv max (CH3OH) przy 340 (br), 300 (br), 253 mi*; ir (KBr) przy 3,6, 6,2, 6,8, 9,0 m* B. Zawiesine 6060 mg 2-chloro-7-acetoksy-10- -hydro-11-ketodwubenzo [b,f] oksazepiny-1,4 o temperaturze topnienia 240—245°C (uzyskanej przez ogrzewanie do wrzenia laktamu 7-hydroksylowegc z bezwodnikiem octowym, przyklad V) w 15 ml toluenu oddestylowuje sie czesciowo. Dziala sie na nia pieciochlorkiem fosforu a nastepnie N-metylo- piperazyna wedlug sposobu opisanego w czesci A przykladu II. Bez oczyszczania chromatograficzne¬ go otrzymuje sie 419 mg, tj. z wydajnoscia 61%, 2-chloro-7-hydroksy-ll-(4 -< metylo-1-piperazynylo/ dwubenzo i[b,f] oksazepiny-1,4 o temperaturze top¬ nienia 232—244°C (rozklad) i dajacej widmo w podczerwieni i chromatogram cienkowarstwowy w zasadzie identyczny z uzyskanymi dla próbki we¬ dlug sposobu A.C. Do okolo 23 mg 2-chloro-7-hydroksy-ll-(l- -piperazynylo/dwubenzo fb,f] oksazepiny-1,4 (przy¬ klad VII) dodaje sie 0,3 ml sulfotlenku dwumety- lu i po 0,1 ml 37%-owego formaldehydu i 97%- -owego kwasu mrówkowego. Roztwór ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1 godziny az do zakon¬ czenia wydzielania sie dwutlenku wegla, rozcien¬ cza sie 2 ml wody, zadaje sie stezonym wodoro¬ tlenkiem amonowym i chlodzi sie. Po odsaczeniu otrzymuje sie 19 mg, tj. z wydajnoscia 67%, 2- -chloro-7-hydroksy-ll-(4 - metylo-1-piperazynylo)- dwubenzo (b,f] oksazepiny-1,4 o temperaturze top¬ nienia 248—250°C (rozklad) i o takim samym wid¬ mie w podczerwieni i w ultrafiolecie jak próbki uzyskanej wedlug! sposobu A.D. Odpowiedni N-tlenek (przyklad VIII) ogrze¬ wa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 90—100°C z nadmiarem trójfenylofosfiny w kwasie octowym i otrzymuje sie ten sam produkt. Powyzsza zasade równiez uzyskuje sie przez ogrzewanie N-tlenku, lecz szczególnie skuteczna jest sublimacja pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 190°C gdyz produkt jest czysciejszy.Przyklad VII. Wytwarzanie 2-chloro-7-hy- droksy-1-piperazynylo-dwubenzo i[b,f] oksazepiny- -1,4.Powtarza sie sposób podany w przykladzie VI B z tym, ze zamiast piperazyny rozpuszczonej w bezwodnej pirydynie (osuszonej wodorotlenkiem potasowym) stosuje sie N-metylopiperazyne. Po o- czyszczeniu metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej przy uzyciu metanolu do rozwi¬ jania i elucji, otrzymuje sie 2-chlpro-7-hydroksy- -ll-(l-piperazynynlo)dwubenzo [b,f] oksazepiny-1,4 o temperaturze topnienia 259—268°C; uv max (CH3OH) przy 337, 300 (br), 253 min; ir (KBr) przy 3,5, 3,6, 6,3, 9,0, 9,7 ji. 10 25 30 Przyklad VIII. Wytwarzanie hydratu 4'-tlen^ ku 2-chloro-7-hydroksy-1l-(4-metylp-l-piperazyny- lo)dwubenzo {b,f] oksazepiny-1,4.Zawiesine 333 mg 2-chloro-7-hydroksy-ll-(4-me- 5 tylo-l-piperazynylo)dwubenzo [b,f] oksazepiny-1,4^ w 4 ml metanolu zawierajacego 0,2 ml 30%-owego nadtlenku wodoru miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 15 dni, po którym to czasie na¬ stepuje rozpuszczenie calej substancji wyjsciowej- 10 Roztwór naklada sie na dwie plytki z silikazelu o wymiarach 20 X 20 X 0,1 cm oraz rozwija sie i elu- uje metanolem. W wyniku eluowania bardziej polarnego pasma (odzyskuje sie 12% mniej polar¬ nej substancji wyjsciowej), po zatezeniu i krysta- 15 lizacji z roztworu izo-propanolu i eteru, otrzymuje sie 130 mg hydratu 4'-tlenku 2-chloro-7-hydroksy- -ll-(4-metylo-l-piperazynylo)dwubenzo [b,f] oksa¬ zepiny-1,4 o temperaturze topnienia 261—264°C (wydzielanie gazu); uv max (CH3OH) przy 337 (br), 20 300 (br), 250 nu*; ir (KBr) przy 3,5, 6,2, 8,0, 9,0, 10,2, 10,3 m-. Wyniki analizy: wartosci obliczone dla C18H18C1N303-H20: C — 57,2, H — 5,3, N -^ 11,1, Cl — 9,4 i H20 — 4,7, wartosci oznaczone: C — 58,5, H — 5,1, N — 11,2, Cl — 9,1 i H20 — 4,2.Przyklad IX. Wytwarzanie 2-chloro-7-hy- droksy-10-hydro-ll-ketodwubenzo i[b,f] oksazepiny- -M.Roztwór 30 g m-chlorofenolu w 30 g lodowatego kwasu octowego chlodzi sie do temperatury —15°C i w temperaturze —15 do —10°C wkrapla sie do niego w ciagu 30 minut roztwór 32 ml stezonego kwasu, azotowego w 90 ml lodowatego kwasu oc¬ towego. Roztwór utrzymuje sie w tym stanie je- 35 szcze w ciagu 30 minut, dodaje sie 250 ml wody i oddestylowuje sie energicznie na lazni parowej w ciagu 1 godziny w celu usuniecia niepozadanego izomeru. Pozostajacy roztwór wodny traktuje sie weglem drzewnym i chlodzi sie. Osad zbiera sie 40 i po dwukrotnej sublimacji otrzymuje sie okolo 8,5 g 3-chloro-4-nitrofenolu o temperaturze topnie¬ nia 122—123°C.Mieszanine 65,7 g soli sodowej 3-rchloro-4-nitro- fenolu (uzyskanej z fenolowego roztworu NaOMe 45 w MeOH w temperaturze 0°C) i 130 ml siarczanu dwumetylu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin na lazni olejowej w temperaturze 120 do 130°C, chlodzi sie i oddestylowuje z lazni parowej. Pd zebraniu 6 li¬ trów destylatu, mieszanine chlodzi sie do tempe- 50 ratury 0—5°C i po odsaczeniu otrzymuje sie 26,1 g, tj. z wydajnoscia 42%, 3-chloro-4-nitroanizolu o temperaturze topnienia 53—55°C.Na roztwór 18,7 g, tj. 0,1 mola, 3-chloro-4-nitro- anizolu w 100 ml dwumetyloformamidu dziala sie 55 19 g, tj. 0,15 mola, p-chlorofenolu, a nastepnie 14 g, tj, 0,1 mola, weglanu potasowego i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 5 godzin na lazni olejowej w temperaturze 130—135°C. Mieszanine zateza sie do sucha i rozdziela sie w 50 ml wody i 100 ml ben- 60 zenu. Benzenowa warstwe przemywa sie dwoma porcjami po 50 ml 10%-owego wodorotlenku so¬ dowego, mala iloscia stezonego kwasu solnego i so¬ lanki, suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy sie z weglem i zateza. Pozostalosc krystalizuje sie z 65 roztworu benzenu w heksanie i otrzymuje sie81 422 11 19,9 g, tj. z wydajnoscia 71%, bezbarwnego 2-(p- -chlorofenoksy)-4-metoksy-l-nitrobenzenu o tempe¬ raturze topnienia 75—76°C.Na mieszanine 42 g przemytego kwasem cynku, 14,5 ml 40%-owego, wodnego roztworu chlorku wapniowego i 190 ml 78%-owego etanolu ogrzewa¬ na do wrzenia, dziala sie roztworem 5,6 g, tj. 0,02 mola, 2-(-chloro-fenoksy)-4-metoksy-l-nitroben-. zenu w 20 ml benzenu, wkraplajac go w ciagu 30 minut. Mieszanine ogrzewa sie jeszcze do wrzenia w ciagu 30 minut, dziala sie na nia meta-dwusiar- czynem sodowym, saczy i zateza. Produkt rozpusz¬ cza sie w eterze, przemywa woda, suszy nad K2C03, saczy sie i po ponownym zatezeniu otrzymuje sie brazowo-czarna 2-(chlorofenoksy)-4-metoksy-anili- ne.Roztwór aniliny w 10 ml o-dwuchlorobenzenu dodaje sie do 16,7 ml roztworu 2,4 m fosgenu (wago¬ wo, 2 równowazniki) w o-dwuchlorobenzenie i u- trzymuje sie w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Uzyskany roztwór ogrzewa sie na lazni o- lejowej do temperatury 150°C, chlodzi sie na po¬ wietrzu i poddaje dzialaniu 5,3 g tj. 2 równowaz¬ ników, chlorku glinowego. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 180°C, chlodzi sie, dodaje do niej 26 g lodu, ogrzewa na lazni parowej az do uzyskania klarownej emulsji, chlo¬ dzi sie i saczy. Purpurowy osad sublimuje sie w temperaturze 230°C pod cisnieniem 10-3 mm i o- trzyimuje sie 1,8 g, tj. z wydajnoscia 35%, 2-chlo^ ro-7-hydroksy-lO-hydro-ll-keto-dwubenzo [b,f] o- ksazepiny-1,4 o temperaturze topnienia 276—277°C.Widmo w podczerwieni i wlasnosci w chromato¬ grafii cienkowarstwowej sa takie same jak dla próbki uzyskanej wedlug przykladu V.Przyklad X. Wytwarzanie 2-dwuchloro-7- -hydroksy-ll-(l-piperazynylo)dwubenzo [b,f] oksa- zepiny-1,4.Na roztwór 7-amino-ll-(4-a,a,a-trójfluoroacety- lo-l-piperazynylo)dwubemzo l[b,f] oksazepiny-1,4 w lodowatym kwasie octowym dziala sie 1 równo¬ waznikiem kwasu mineralnego i 1 równowazni¬ kiem azotynu izo-amylu. Uzyskany roztwór ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna az do zakonczenia wydzielania sie azotu. Mieszanine re¬ akcyjna zateza sie do sucha ij miesza sie z mie¬ szanina równych czesci etanolu i 1 n wodorotlen¬ ku sodowego. Po uplywie 16 godzin saczy sie ja z weglem i po zakwaszeniu nasyconym roztworem chlorku amonowego otrzymuje sie produkt. W wy¬ niku chromatograficznego oczyszczania i (lub) sub- limacji uzyskuje sie 2-chloro-7-hydroksy-l^(pipe¬ razynylo)dwubenzo (b,f] oksazepine-1,4 o tempera¬ turze topnienia 259—268°C; widmo w ultrafiolecie, max (CH3OH) przy 337, identyczne jak dla pro¬ duktu otrzymanego wedlug przykladu VII.Przyklad XI. Mieszanka 2-chloro-7-hydrok- sy-ll-(4-metylo-l-piperazynylo)dwubenzo [b,f] ok¬ sazepiny-1,4.Zawiesine 2-chloro-7-hydroksy-ll-(4-metylo-l- piperazynylo)-dwubenzo i[b,f] oksazepiny-1,4 przy 12 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 gotowuje sie z nastepujacych skladników: 31,42 g 2-chloro-7-hydroksy-ll-(4-metylo - 1 - piperazyny- lo)dwubenzo [b,f] oksazepiny-1,4, 714,29 g 70%-o- wego, wodnego roztwrou sorbitu, 185,35 g glicery¬ ny (U.S.P.), 100 ml 10%-owego roztworu gumy a- rabskiej, 0,5 g pirolidonu (pyrrolidone) poliwiny¬ lowego, 0,172 g p-hydroksybenzoesanu butylu, 0,094 g -hydroksybenzoesanu propylu i wody de¬ stylowanej do 1 1 objetosci.Do tej zawiesiny mozna dodawac dowolnie wy¬ brane, rózne srodki slodzace i zapachowe, jak rów¬ niez barwiace. Zawiesina zawiera w przyblizeniu 25 mg 2-chloro-7-hydroksy-ll)-(4-metylo-l-pipera- zynylo)dwubenzo [b,f] oksazepiny-1,4 na mililitr, Przyklad XII. Mieszanka 2-chloro-7-hydro- ksy-ll-(l-piperazynylo)dwubenzo i[b,f] oksazepiny- -1,4.Mase podstawowa tabletki otrzymuje sie przez zmieszanie nastepujacych skladników; we wskaza¬ nych stosunkach wagowych: 80,3 g sacharozy (U.S.A.), 13,2 g skrobii tapioki i 6,5 g stearynianu magnezowego.Te mase miesza sie z wystarczajaca iloscia 2- -chlaro-7-hydiroiksy - 11 - (lpiperazynjnlo-dwfubenzo [b,f] oksazepiny-1,4 do uzyskania tabletek zawie¬ rajacych 25, 100 i 250 mg aktywnego skladnika.Przyklad XIII. Mieszanka 4'-tlenku 2-chlo- ro-7-hydroksy-ll-(4-metylo - 1 - piperazynylo-dwu- benzo (b,f] oksazepiny-1,4.Mieszanke przygotowuje sie z naepujacych sklad¬ ników uzytych we wskazanych stosunkach wago¬ wych: 17,6 g weglanu wapniowego (USP), 18,8 g fosforanu dwuwapniowego, 5y2 g trójkrzemianu magnezowego (USP), 5,2 g laktozy (USP), 5,2 g skro¬ bii ziemniaczanej i 1,15 g stearynianu magnezo¬ wego.Do tej mieszanki dodaje sie wystarczajaca ilosc 4'-tlenku 2-chloro-7-hydroksy-ll-(4-metylo-l-pipe- razynylo)dwubenzo i[b,f] oksazepiny-1,4 do uzyska¬ nia kapsulek zawierajacych 25, 10Q i 250 mg ak¬ tywnego skladnika. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL