Pierwszenstwo: Opublikowano: 31.VIII.1970 60795 KI. 12 p, 10/10 MKP C 07 d, 39/10 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Alicja Swirska, Janina Piechaczek, Pawel Nantka-Namirski Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania benzo- [b] [1,8] -naftyrydonu-5 (10 H) oraz jego pochodnych i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia benzo-[b] [1,8] -naftyrydonu-5 (10 H) oraz jego pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, chlorowca, niz¬ sza grupe alkoksylowa lub alkilowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa. Sa to pro¬ dukty posrednie do otrzymywania zwiazków o cennych wlasciwosciach farmakologicznych, na przyklad o dzialaniu psychotropowym.Znany jest sposób otrzymywania benzo- [b] [1,8] -naftyrydonu-5 (10 H) przez cyklizacje kwa¬ su 2-anilinonikotynowego, który ogrzewa sie w mieszaninie kwasu polifosforowego i tlenochlorku fosforu na lazni wodnej w ciagu 5 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna wylewa sie nastepnie na lód i zobojetnia soda dla rozlozenia tlenochlorku fos¬ foru w silnie egzotermicznej reakcji. Wydajnosc procesu wynosi zaledwie 50% wydajnosci teore¬ tycznej [S. Carboni, Gaz. Chim. Ital., 85, 1201 (1955)].Sposród pochodnych benzo- [b] [1,8] -naftyry¬ donu-5 (10 H) znany jest jedynie 7-chlorobenzo- -[b] [1,8] -naftyrydon-5, otrzymany przez cykli¬ zacje kwasu 2-(4-chloroanilino)-nikotynowego w kwasie siarkowym [P. Nantka-Namirski, Acta Pol. Pharm., 24, 111 (1967)].Nieoczekiwanie okazalo sie, ze' benzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 fi) i jego pochodne mozna otrzymac ze znacznie wieksza wydajnoscia i w krótszym czasie niz w sposobie opisanym przez Carboniego, jezeli cyklizacje kwasu 3-karboksy- -2-anilinopirydynowego lub jego odpowiednich po¬ chodnych przeprowadzi sie w temperaturze wyz¬ szej niz 100° w srodowisku kwasu polifosforowego 5 bez dodatku tlenochlorku fosforu.Wedlug wynalazku benzo- [b] [1,8] -naftyry¬ don-5 (10 H) oraz jego pochodne o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rlf R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie, wytwarza sie przez cyklizacje kwasu io 3-karboksy-2-anilinopirydynowego lub jego po¬ chodnych o wzorze ogólnym 2, w którym Rlf R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie, w kwasie polifosforowym w temperaturze 100—200°. Po 2—3 godzinach ogrzewania, mieszanine reakcyjna 15 oziebia sie, rozciencza woda, ewentualnie zobo¬ jetnia sie roztwór do wartosci pH 6^7, wytra¬ cony zas produkt wyodrebnia sie i oczyszcza.Uzyskany surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, 20 najczesciej z mieszaniny kwasu octowego z wo¬ da. Wydajnosc wynosi wiecej niz 70%.Przyklad I. Do 214 g kwasu polifosforowe¬ go zawierajacego 80% P205 dodano 21,4 g (0,1 mola) kwasu 2-anilinonikotynowego, po czym 25 mieszanine ogrzewano w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 180—185°C. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do 80° dodano 1 1 wody i zobojetnio¬ no roztwór wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Wytracony osad odsaczono i wysuszono 30 otrzymujac 19,6 g surowego benzo- [b], [1,8] 6079560795 4 -naftyrydonu-5 (10 H), który oczyszczono przez krystalizacje z alkoholu etylowego. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 282—284°C.Przyklad II. Do 66 g kwasu polifosforo¬ wego dodano 6,6 g kwasu 2-(2-metoksyanilino)- -nikotynowego i ogrzewano 2 godziny w tempe¬ raturze 140—150°C. Nastepnie mieszanine oziebio¬ no, dodano 136 ml wody, zobojetniono roztworem wodorotlenku sodowego, a wytracony osad odsa¬ czono i przekrystalizowano z 50% kwasu octowe¬ go. Otrzymano 9-metoksybenzo- [b] [1,8] -nafty- rydon-5 (lt) H) o temperaturze topnienia 228— 230°C. Wydajnosc cyklizacji lacznie z krystali¬ zacja wynosila 92%.Przyklad III. Do 5 g kwasu polifosforowe- go dodano 0,5 g kwasu 2-(4-metyloanilino)-niko- tynowego i ogrzewano mieszanine w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze 120—130°C. Po oziebieniu dodano 20 ml wody, wytracony osad odsaczono i wysuszono, uzyskujac 7-metylobenzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) z wydajnoscia 98%. Po krystalizacji z dwumetyloformamidu produkt wykazywal temperature topnienia 270—272°C.Przyklad IV. Do 40 g kwasu poliffosforo¬ wego dodano 2,3 g (0,01 mola) kwasu 2-anilino- -6-metylonikotynowego i mieszanine ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze 145—150°C. Po oziebieniu i rozcienczeniu woda mieszanine zobo¬ jetniono roztworem wodorotlenku sodowego, a wy¬ tracony produkt odsaozono i wysuszono. Po kry¬ stalizacji z rozcienczonego^ metanolu 2-metyloben- zo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) wykazywal temperature topnienia 278—280°C. Wydajnosc cy¬ klizacji lacznie z krystalizacja wynosila 80%.Przyklad V. Do 40 g kwasu polifosforowego dodano 2*6 g .-(Ojftl' mola) kwasu 2-(2-metoksyani- lino)-6-nietylonikotynowego i ogrzewano 3 go¬ dziny w temperaturze 150 °G. Nastepnie miesza¬ nine oziebiono, dodano 80 ml wody, zobojetniono roztworem wodorotlenku sodowego, a wytracony osad odsaczano i przekrystalizowano z rozcienczo¬ nego etanolu. Otrzymano 2-metylo-9-metoksy- benzo- [b] [1,8] -naftyrydcn-5 (10 Hi o tempe¬ raturze topnienia 18 Przyklad VI. 2,& g (0;01 mola) kwasu 2-(4-chloroanilino)-6-metylonikotynowego i 30 g kwasu polifosforowego ogrzewano w temperaturze 150°C w czasie 3 godzin. Po ochlodzeniu miesza^ 10 15 20 25 10 35 40 45 niny dodano 100 ml wody, a nastepnie zobojet¬ niono 40% roztworem wodorotlenku sodowego.Osad odsaczono i oczyszczono przez krystalizacje z dwumetylofofmamidu. Otrzymano 2-metylo-7- -chlorobenzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) o temperaturze topnienia wyzszej niz 350° z wy¬ dajnoscia 73%.Przyklad VII. 2,6 g (0,01 mola) kwasu 2-(4- -metoksyanilino)-6-metylonikotynowego i 40 g kwasu polifosforowego ogrzewano w temperatu¬ rze 150°C w czasie 3 godzin. Po oziebieniu mie¬ szaniny dodano 100 ml wody a nastepnie zobo¬ jetniono 40% roztworem wodorotlenku sodowego.Osad odsaczono i oczyszczono przez krystalizacje z rozcienczonego woda dwumetyloformamidu.Otrzymano 2-metylo-7-metoksybenzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) o temperaturze topnienia wyzszej niz 320°.Przyklad VIII. Do 100 g kwasu polifosfo¬ rowego dodano 10 g kwasu 2-(2-metyloanilino)- -nikotynowego i ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 140—150°C w ciagu 3 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna wylano do 500 ml wody, po oziebieniu odsaczono osad. Po krystalizacji z roz¬ cienczonego kwasu octowego otrzymano 9-metylo- benzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) o tempe¬ raturze topnienia 235—237° z wydajnoscia 90%.Analogicznie jak w przykladzie I—VIII wy¬ chodzac z trój podstawionych kwasów 2-anilino- nikotynowych otrzymuje sie równiez benzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) o wzorze ogólnym 1, w którym Rl9 R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, lecz nie oznaczaja wodoru. PL PL