Pierwszenstwo: Opublikowano: 31.VIII.1970 60795 KI. 12 p, 10/10 MKP C 07 d, 39/10 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Alicja Swirska, Janina Piechaczek, Pawel Nantka-Namirski Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania benzo- [b] [1,8] -naftyrydonu-5 (10 H) oraz jego pochodnych i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia benzo-[b] [1,8] -naftyrydonu-5 (10 H) oraz jego pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, chlorowca, niz¬ sza grupe alkoksylowa lub alkilowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa. Sa to pro¬ dukty posrednie do otrzymywania zwiazków o cennych wlasciwosciach farmakologicznych, na przyklad o dzialaniu psychotropowym.Znany jest sposób otrzymywania benzo- [b] [1,8] -naftyrydonu-5 (10 H) przez cyklizacje kwa¬ su 2-anilinonikotynowego, który ogrzewa sie w mieszaninie kwasu polifosforowego i tlenochlorku fosforu na lazni wodnej w ciagu 5 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna wylewa sie nastepnie na lód i zobojetnia soda dla rozlozenia tlenochlorku fos¬ foru w silnie egzotermicznej reakcji. Wydajnosc procesu wynosi zaledwie 50% wydajnosci teore¬ tycznej [S. Carboni, Gaz. Chim. Ital., 85, 1201 (1955)].Sposród pochodnych benzo- [b] [1,8] -naftyry¬ donu-5 (10 H) znany jest jedynie 7-chlorobenzo- -[b] [1,8] -naftyrydon-5, otrzymany przez cykli¬ zacje kwasu 2-(4-chloroanilino)-nikotynowego w kwasie siarkowym [P. Nantka-Namirski, Acta Pol. Pharm., 24, 111 (1967)].Nieoczekiwanie okazalo sie, ze' benzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 fi) i jego pochodne mozna otrzymac ze znacznie wieksza wydajnoscia i w krótszym czasie niz w sposobie opisanym przez Carboniego, jezeli cyklizacje kwasu 3-karboksy- -2-anilinopirydynowego lub jego odpowiednich po¬ chodnych przeprowadzi sie w temperaturze wyz¬ szej niz 100° w srodowisku kwasu polifosforowego 5 bez dodatku tlenochlorku fosforu.Wedlug wynalazku benzo- [b] [1,8] -naftyry¬ don-5 (10 H) oraz jego pochodne o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rlf R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie, wytwarza sie przez cyklizacje kwasu io 3-karboksy-2-anilinopirydynowego lub jego po¬ chodnych o wzorze ogólnym 2, w którym Rlf R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie, w kwasie polifosforowym w temperaturze 100—200°. Po 2—3 godzinach ogrzewania, mieszanine reakcyjna 15 oziebia sie, rozciencza woda, ewentualnie zobo¬ jetnia sie roztwór do wartosci pH 6^7, wytra¬ cony zas produkt wyodrebnia sie i oczyszcza.Uzyskany surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, 20 najczesciej z mieszaniny kwasu octowego z wo¬ da. Wydajnosc wynosi wiecej niz 70%.Przyklad I. Do 214 g kwasu polifosforowe¬ go zawierajacego 80% P205 dodano 21,4 g (0,1 mola) kwasu 2-anilinonikotynowego, po czym 25 mieszanine ogrzewano w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 180—185°C. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do 80° dodano 1 1 wody i zobojetnio¬ no roztwór wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Wytracony osad odsaczono i wysuszono 30 otrzymujac 19,6 g surowego benzo- [b], [1,8] 6079560795 4 -naftyrydonu-5 (10 H), który oczyszczono przez krystalizacje z alkoholu etylowego. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 282—284°C.Przyklad II. Do 66 g kwasu polifosforo¬ wego dodano 6,6 g kwasu 2-(2-metoksyanilino)- -nikotynowego i ogrzewano 2 godziny w tempe¬ raturze 140—150°C. Nastepnie mieszanine oziebio¬ no, dodano 136 ml wody, zobojetniono roztworem wodorotlenku sodowego, a wytracony osad odsa¬ czono i przekrystalizowano z 50% kwasu octowe¬ go. Otrzymano 9-metoksybenzo- [b] [1,8] -nafty- rydon-5 (lt) H) o temperaturze topnienia 228— 230°C. Wydajnosc cyklizacji lacznie z krystali¬ zacja wynosila 92%.Przyklad III. Do 5 g kwasu polifosforowe- go dodano 0,5 g kwasu 2-(4-metyloanilino)-niko- tynowego i ogrzewano mieszanine w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze 120—130°C. Po oziebieniu dodano 20 ml wody, wytracony osad odsaczono i wysuszono, uzyskujac 7-metylobenzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) z wydajnoscia 98%. Po krystalizacji z dwumetyloformamidu produkt wykazywal temperature topnienia 270—272°C.Przyklad IV. Do 40 g kwasu poliffosforo¬ wego dodano 2,3 g (0,01 mola) kwasu 2-anilino- -6-metylonikotynowego i mieszanine ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze 145—150°C. Po oziebieniu i rozcienczeniu woda mieszanine zobo¬ jetniono roztworem wodorotlenku sodowego, a wy¬ tracony produkt odsaozono i wysuszono. Po kry¬ stalizacji z rozcienczonego^ metanolu 2-metyloben- zo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) wykazywal temperature topnienia 278—280°C. Wydajnosc cy¬ klizacji lacznie z krystalizacja wynosila 80%.Przyklad V. Do 40 g kwasu polifosforowego dodano 2*6 g .-(Ojftl' mola) kwasu 2-(2-metoksyani- lino)-6-nietylonikotynowego i ogrzewano 3 go¬ dziny w temperaturze 150 °G. Nastepnie miesza¬ nine oziebiono, dodano 80 ml wody, zobojetniono roztworem wodorotlenku sodowego, a wytracony osad odsaczano i przekrystalizowano z rozcienczo¬ nego etanolu. Otrzymano 2-metylo-9-metoksy- benzo- [b] [1,8] -naftyrydcn-5 (10 Hi o tempe¬ raturze topnienia 18 Przyklad VI. 2,& g (0;01 mola) kwasu 2-(4-chloroanilino)-6-metylonikotynowego i 30 g kwasu polifosforowego ogrzewano w temperaturze 150°C w czasie 3 godzin. Po ochlodzeniu miesza^ 10 15 20 25 10 35 40 45 niny dodano 100 ml wody, a nastepnie zobojet¬ niono 40% roztworem wodorotlenku sodowego.Osad odsaczono i oczyszczono przez krystalizacje z dwumetylofofmamidu. Otrzymano 2-metylo-7- -chlorobenzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) o temperaturze topnienia wyzszej niz 350° z wy¬ dajnoscia 73%.Przyklad VII. 2,6 g (0,01 mola) kwasu 2-(4- -metoksyanilino)-6-metylonikotynowego i 40 g kwasu polifosforowego ogrzewano w temperatu¬ rze 150°C w czasie 3 godzin. Po oziebieniu mie¬ szaniny dodano 100 ml wody a nastepnie zobo¬ jetniono 40% roztworem wodorotlenku sodowego.Osad odsaczono i oczyszczono przez krystalizacje z rozcienczonego woda dwumetyloformamidu.Otrzymano 2-metylo-7-metoksybenzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) o temperaturze topnienia wyzszej niz 320°.Przyklad VIII. Do 100 g kwasu polifosfo¬ rowego dodano 10 g kwasu 2-(2-metyloanilino)- -nikotynowego i ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 140—150°C w ciagu 3 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna wylano do 500 ml wody, po oziebieniu odsaczono osad. Po krystalizacji z roz¬ cienczonego kwasu octowego otrzymano 9-metylo- benzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) o tempe¬ raturze topnienia 235—237° z wydajnoscia 90%.Analogicznie jak w przykladzie I—VIII wy¬ chodzac z trój podstawionych kwasów 2-anilino- nikotynowych otrzymuje sie równiez benzo- [b] [1,8] -naftyrydon-5 (10 H) o wzorze ogólnym 1, w którym Rl9 R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, lecz nie oznaczaja wodoru. PL PLPriority: Published: 31.VIII.1970 60795 KI. 12 p, 10/10 MKP C 07 d, 39/10 UKD Inventors of the invention: Alicja Swirska, Janina Piechaczek, Pawel Nantka-Namirski Patent owner: Pharmaceutical Institute, Warsaw (Poland) Method of producing benzo- [b] [1,8] -naphthyridone-5 (10H) and its derivatives. The present invention relates to the preparation of benzo [b] [1,8] -naphthyridone-5 (10H) and its derivatives of general formula I, are hydrogen, halogen, lower alkoxy or alkyl, and R3 is hydrogen or methyl. These are indirect products for the preparation of compounds with valuable pharmacological properties, for example with a psychotropic effect. There is a known method of obtaining benzo [b] [1,8] -naphthyridone-5 (10H) by cyclization of 2-anilinonicotinic acid which is heated in a mixture of polyphosphoric acid and phosphorus oxychloride in a water bath for 5 hours. The reaction mixture is then poured onto ice and neutralized with soda to decompose the phosphorus oxychloride in a highly exothermic reaction. The process yield is only 50% of the theoretical yield [S. Carboni, Gaz. Chim. Ital., 85, 1201 (1955)]. Of the benzo [b] [1,8] -naphthyridone-5 (10H) derivatives, only 7-chlorobenzo - [b] [1,8] - is known. naphthyridone-5, obtained by cyclization of 2- (4-chloroanilino) nicotinic acid in sulfuric acid [P. Nantka-Namirski, Acta Pol. Pharm., 24, 111 (1967)]. Surprisingly, it turned out that 'benzo- [b] [1,8] -naphthyridone-5 (10 µg) and its derivatives can be obtained in a much greater yield and in a shorter time than in the described by Carbonie, if the cyclization of 3-carboxy-2-anilinopyridinic acid or its corresponding derivatives is carried out at a temperature higher than 100 ° in the environment of polyphosphoric acid without the addition of phosphorus oxychloride. According to the invention, benzo [b] [1 8] -Naphthyridone-5 (10H) and its derivatives of general formula I, in which R1f, R2 and R3 are as defined above, are prepared by cyclization of the 3-carboxy-2-anilinopyridine acid or thereto Of derivatives of general formula II in which R 1f, R 2 and R 3 are as defined above, in polyphosphoric acid at a temperature of 100 ° -200 °. After 2 to 3 hours of heating, the reaction mixture is cooled, diluted water, or the solution is neutralized to a pH value of 6-7, and the precipitated product is isolated and purified. The crude product obtained is purified by crystallization from a suitable solvent. Mostly from a mixture of acetic acid and water. The yield is more than 70%. Example 1 To 214 g of polyphosphoric acid containing 80% P2O5, 21.4 g (0.1 mole) of 2-anilinnicotinic acid was added and the mixture was heated for 2 hours at the temperature of 180-185 ° C. After cooling the reaction mixture to 80 °, 1 liter of water was added and the solution was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution. The resulting precipitate was filtered off and dried to obtain 19.6 g of crude benzo [b], [1.8] 6079560795 4-naphthyridone-5 (10H), which was purified by crystallization from ethyl alcohol. The product had a melting point of 282 ° -284 ° C. Example II. 6.6 g of 2- (2-methoxyanilino) nicotinic acid were added to 66 g of polyphosphoric acid and the mixture was heated at 140 ° -150 ° C. for 2 hours. Then the mixture was cooled, 136 ml of water were added, neutralized with sodium hydroxide solution, and the resulting precipitate was filtered off and recrystallized from 50% acetic acid. 9-methoxybenzo [b] [1,8] naphthyridone-5 (lt) H) was obtained, m.p. 228-230 ° C. The cyclization efficiency, including crystallization, was 92%. Example III. 0.5 g of 2- (4-methylanilino) nicotinic acid was added to 5 g of polyphosphoric acid, and the mixture was heated for 3 hours at 120 ° -130 ° C. After cooling, 20 ml of water was added, the resulting precipitate was filtered off and dried to give 7-methylbenzo [b] [1,8] -naphthyridone-5 (10H) in 98% yield. After recrystallization from dimethylformamide, the product had a melting point of 270 ° -272 ° C. Example IV. 2.3 g (0.01 mol) of 2-anilino-6-methyl-nicotinic acid were added to 40 g of polyphosphoric acid, and the mixture was heated to 145-150 ° C for 3 hours. After cooling and diluting with water, the mixture was neutralized with sodium hydroxide solution and the resulting product was desalted and dried. After crystallization from dilute methanol, 2-methylben- zo- [b] [1,8] -naphthyridone-5 (10H) had a melting point of 278-280 ° C. The cyclization yield with the total crystallization was 80%. EXAMPLE 5 To 40 g of polyphosphoric acid was added 2 * 6 g of 2- (2-methoxyaniline) -6-non-nicotinic acid. knits at a temperature of 150 ° G. The mixture is then cooled, 80 ml of water are added, neutralized with sodium hydroxide solution, and the precipitate is filtered off and recrystallized from dilute ethanol. There was obtained 2-methyl-9-methoxy-benzo [b] [1,8] -naphthyridine-5 (10 Hi, m.p. 18. Example VI. 2. G (0.01 mol) of the acid 2- (4 -chloroanilino) -6-methylnicotinic acid and 30 g of polyphosphoric acid were heated at 150 ° C. for 3 hours, after cooling, the mixture was stirred, 100 ml of water were added and then neutralized with 40% hydroxide solution. The precipitate was filtered off and purified by crystallization from dimethylfmamide to give 2-methyl-7- chlorobenzo [b] [1,8] -naphthyridone-5 (10H) with a melting point higher than 350 ° in a 73% yield. EXAMPLE 7 2.6 g (0.01 mole) of 2- (4-methoxyanilino) -6-methylnicotinic acid and 40 g of polyphosphoric acid were heated to 150 ° C. for 3 hours. 100 ml of water were added and then neutralized with 40% sodium hydroxide solution. The precipitate was filtered off and purified by crystallization from dilute water of dimethylformamide. 2-methyl-7-methoxybenzo [b] [1,8] -na was obtained. fthyridone-5 (10H) with a melting point higher than 320 °. Example VIII. 10 g of 2- (2-methylanilino) nicotinic acid were added to 100 g of polyphosphoric acid and the mixture was heated with stirring at 140 ° -150 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is poured into 500 ml of water, and after cooling, the precipitate is filtered off. After recrystallization from dilute acetic acid, 9-methyl-benzo [b] [1,8] -naphthyridone-5 (10H) was obtained, m.p. 235 ° -237 ° in a yield of 90%. Analogously to Example 1 -VIII, starting from trisubstituted 2-anilinnicotinic acids, also gives benzo [b] [1,8] -naphthyridone-5 (10H) of the general formula I, in which R19, R2 and R3 have the meanings given above ¬ no, but not hydrogen. PL PL