PL212008B1 - Preparat zawierający co najmniej jedną antyhiperplastyczną substancję czynną oraz jego zastosowanie - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat zawierający co najmniej jedną antyhiperplastyczną substancję czynną oraz jego zastosowanie. Jest to preparat do pozajelitowego, lokalnie ograniczonego leczenia hiperproliferacyjnej tkanki, zwłaszcza profilaktyki nawrotu zwężenia.

Zwężenia naczyń krwionośnych są ważną przyczyną chorób i śmierci. Lokalne zwężenia lub zatkania większych naczyń do minimalnej średnicy w przybliżeniu 2 mm dają się w wielu przypadkach z powrotem rozszerzyć do pierwotnego wymiaru za pomocą cewników balonikowych. Stosuje się przy tym bardzo wysokie ciśnienia, które mogą spowodować naderwanie pogrubionych ścianek naczyń, ich zgniecenie i wtłoczenie w otaczającą tkankę. Przy niektórych takich zabiegach wszczepia się rurkowe perforowane podpory metalowe (dalej stenty od ang. stents - przyp. tłum.), aby utrzymać drożność przewodów. W wielu przypadkach tak potraktowane ścianki naczyń przez kilka tygodni i miesięcy reagują zwiększeniem grubości, które przypomina bliznowacenie. Na skutek tego i na skutek postępującej miażdżycy naczyń krwionośnych w stosunkowo krótkim czasie dochodzi do ponownego zwężenia naczyń krwionośnych. Jest to poważny problem medyczny, powodujący wysokie koszty.

Skuteczną, jak się okazało, metodą zapobiegania ponownemu zwężeniu jest napromieniowanie danego obszaru ścianki naczynia bezpośrednio po zabiegu dużą dawką promieniowania rentgenowskiego (źródła usytuowane poza ciałem lub radioizotopy umieszczone wewnątrz światła przewodu).

Znaczną wadą napromieniowania jest konieczność stosowania środków ostrożności przy obchodzeniu się z terapeutycznymi dawkami promieniowania. Próbowano doświadczalnie i klinicznie licznych innych sposobów zapobiegania przedwczesnemu nawrotowi zwężenia, dotychczas jednak bez rozstrzygającego wyniku [Bult H. Restenosis: A challenge for pharmacology. Tips 21 274-279, 2000]. Dobre wyniki uzyskano dotychczas tylko ze stentami uwalniającymi leki. Dla skuteczności tego sposobu bezwarunkowo konieczne jest wszczepianie stentów, tak że profilaktyka powrotu zwężenia po wyłącznym rozszerzeniu naczyń bez wszczepiania stentów jest niemożliwa.

Powstrzymywanie mitozy, reaktywnego zgrubienia ścianek naczyń i nawrotu zwężenia opisane jest dla wielu leków. Ważnymi zasadami działania są powstrzymywanie agregacji płytek, powstrzymywanie enzymów, powstrzymywanie mitozy cytostatyki i kortikoidy. In vitro i czasami również w doświadczeniach na zwierzętach uzyskiwano korzystne wyniki, które dotychczas nie zostały potwierdzone klinicznie. Jako wyjaśnienie przede wszystkim podawano, że w odnośnych odcinkach ścianek naczyń nie osiąga się wystarczających stężeń substancji czynnych. Dotyczy to zwłaszcza podawania doustnego i dożylnego, przy których działania uboczne uniemożliwiają większe dawkowanie. Alternatywnie próbowano podawania przez specjalne cewniki, które albo wtłaczają roztwór leku poprzez pory ściśle przylegającego balonika bezpośrednio w ściankę naczynia, albo blokują dopływ i odpływ w odcinku naczynia i przez pewien czas wystawiają ściankę naczynia na działanie leku [Herdeg,C., M. Oberhoff, D.l. Siegel-Axel, A. Baumbach, A. Blattner, A. Kijttner, S. Schroder, K.R. Karsch: Paclitaxel: Ein Chemotherapeutikum zur Restenoseprophylaxe? Experimentelle Untersuchungen in vitro und in vivo. Z Kardiol 89, 390-397, 2000]. Wystawienie przez dłuższy czas na działanie leku uprzednio rozszerzonego odcinka naczynia uzyskano przez powolne wyzwalanie substancji czynnych z powlekanych stentów. Przy wszystkich tych sposobach nadal trudno jest osiągnąć wystarczające stężenia substancji czynnej przez wystarczający czas w odcinkach naczyń wymagających leczenia. Hydrofilowe substancje czynne są szybko wypłukiwane z tkanek [Baumbach, A., C. Herdeg, M. Kluge, M. Oberhoff, M. Lerch, K.K. Haase, C. Wolter, S. Schroder, K.R. Karsch: Local drug delivery: Impact of pressure, substance characteristics, and stenting on drug transfer into the arterial wall. Cathet Cardiovasc Intervent 47 102 -106, 1999]. Powtarzalne podawanie jest niemożliwe ze względu na inwazyjny dostęp poprzez cewnik. Substancje Iipofilowe nie są wystarczająco rozpuszczalne w wodnych mediach kompatybilnych z naczyniami, albo trzymane są w roztworze w postaci miceli lub lipozomów. Micele i Iipozomy są jednak przyjmowane jedynie powoli przez tkankę. Podawanie przez specjalny cewnik, który na pewien czas przerywa przepływ krwi lub wtłacza roztwór substancji czynnej w ściankę naczynia pod wysokim ciśnieniem, prowadzi przede wszystkim po pierwsze do dodatkowych uszkodzeń tkanek, które powodują wzmocnienie reaktywnej hiperplazji. Powlekane stenty uwalniające lek trudno jest wytwarzać z powtarzalną jakością. Zawierają one ze względu na swą małą masę i filigranową postać tylko całkiem niewielkie ilości substancji czynnej i nie nadają się do leczenia ważnych dla nawrotu zwężenia odcinków naczyń kilka milimetrów bliżej i dalej od stentów. Jeżeli stent został już wcześniej wszczepiony i nastąpiło zwężenie jego światła, daje się to usunąć przez rozszerzenie cewnika balonikowego. Wszczepienie drugiego stentu w światło pierwszego stentu w celu uniemożliPL 212 008 B1 wienia hiperplazji naczyń na skutek rozszerzenia jest jednak niepożądane, tak że w takim przypadku nie ma skutecznego sposobu profilaktyki powtórnego zwężenia naczyń. Obowiązuje to również wtedy, gdy po operacji plastycznej naczyń nie ma żadnego wskazania do wszczepienia stentu, albo występują hiperplastyczne procesy naczyniowe bez wyraźnego zwężenia światła naczynia, tak że nie potrzeba ani rozszerzenia naczynia, ani wszczepienia stentu. Niektóre takie zmiany ścianki naczynia mogą prowadzić do nagłych niedrożności, przeważnie uwarunkowanych trombotycznie. Również wtedy pożądany jest niezależny od wszczepiania stentów sposób hamowania patologicznych zmian w ściankach naczyń.

Jako substancje czynne dotychczas stosowane były z pewnym wynikiem doświadczalne układy badawcze pochodnych heparyny i hirudyny, prostacyklina, kortikoid, rapamycyna, kolchizyna i paklitaksel.

W większości przypadków te substancje czynne umieszczane były na stentach. Jeż eli stosowano roztwory, były to roztwory wodne lub w przypadku bardzo źle rozpuszczalnej substancji o nazwie

Paclitaxel (4,10e-diacetoksy-13a-((2R,3S-3-banzamido-2-hydroksy-fenylpropionyloksy)-2a-benzoiloksy-5e20-epoksy-1,7e-dihydroksy-11-taksen-9-on) wodne roztwory z dodatkiem etanolu lub kremoforu. Kremofor [poli(oksyetyleno)-35-olej rycynowy] dochodzi do powstawania miceli, których przy stosowaniu etanolu w znacznym stopniu unika się.

Do bezpośrednich iniekcji w naczynia krwionośne zasilające nowotwory opisane zostały zawiesiny lub emulsje o stosunkowo dużych cząstkach w wodnych roztworach cytostatycznych bez lub z dodatkiem środka kontrastującego. Preparaty te służą do zamykania naczyń nowotworowych przy równoczesnej terapii cytostatycznej. Jednakże celem przedmiotowego wynalazku jest właśnie przeciwdziałanie zamykaniu naczyń.

Zadaniem wynalazku jest opracowanie środka do pozajelitowego, miejscowo ograniczonego leczenia potencjalnie hiperproliferacyjnej tkanki, którym łatwo jest się posługiwać i który nie jest szkodliwy dla pacjentów.

W oparciu o stan techniki zadanie to zostało według wynalazku rozwiązane przez preparat zawierający co najmniej jedną antyhiperplastyczną substancję czynną o współczynniku podziału pomiędzy butanolem a wodą >0,5 w postaci ciekłej do przechodzenia przez naczynia włoskowate, charakteryzujący się tym, że antyhiperplastyczną substancją czynną jest taksoid wraz ze środkiem do polepszania zobrazowania tętnic i żył, zaś środkiem do polepszania zobrazowania tętnic i żył jest rentgenowski środek kontrastujący albo środek obrazujący metodą kontrastu magnetycznego przy czym stosunek mieszania roztworu antyhiperplastycznej substancji czynnej do roztworu środka do zobrazowania tętnic i żył powinien być nie większy niż 2:1.

Korzystnie jest, gdy preparat jest nałożony na cewnik.

Antyhiperplastyczną substancją czynną korzystnie jest paclitaxel albo docetaxel.

Korzystnie środkiem do polepszania zobrazowania tętnic i żył jest iodixanol (Visipaque), gadolinium-DTPA (Magnevist), Gd-D03A-butrol (Gadovist), iopromid (UItravist), iodexol (Omnipaque) lub iopamidol (Solutrast).

Korzystniej antyhiperplastyczną substancją czynną jest paclitaxel, a środkiem do polepszania zobrazowania tętnic i żył jest Iopromid (UItravist).

Preparat korzystnie zawiera dodatkowo inhibitory krzepliwości i/lub inhibitory agregacji płytek, i/lub inhibitory enzymów, i/lub chelatory wapniowe.

Korzystnie jest, gdy substancja czynna łączy się nieodwracalnie lub odwracalnie w co najmniej 10% z tkanką.

Korzystnie substancja czynna lub składniki przenoszące substancję czynną mają specyficzne powinowactwo wobec ścianek naczyń.

Preparat zawiera korzystnie środek ułatwiający rozpuszczanie nie tworzący miceli.

Preparat określony powyżej znajduje zastosowanie do produkcji leku do profilaktyki nawrotu zwężenia naczyń, jak również do produkcji leku do leczenia schorzeń nowotworowych.

Zasada wynalazku oparta jest na nieoczekiwanym spostrzeżeniu, że substancje czynne z wystarczająco stężonych roztworów, żeli lub innych osnów są przyjmowane szybko i w wystarczającej ilości w ściankę naczynia, jeżeli nie są one przez środki ułatwiające rozpuszczanie zamknięte w hydrofilowych na zewnątrz micelach. Kiedy substancje czynne są Iipofilowe (współczynnik podziału w systemie butanol : wodny roztwór pH 7 > 0,5, korzystnie >1 a szczególnie korzystnie > 5 lub oktanol: wodny roztwór pH 7 > 1, korzystnie > 10 szczególnie korzystnie > 50) i/lub odwracalnie (do > 10%, korzystnie do > 50%, szczególnie korzystnie do >80%) i/lub nieodwracalnie łączą się ze składnikami

PL 212 008 B1 komórek (np. Paklitaksel, Probucol, (4,4'-(izopropylidenbistio)bis(2,6-di-tert-butylofenol), pochodna porfiryny), wówczas czas przebywania w danym naczyniu krwionośnym przy podawaniu podczas rozszerzania naczynia i ewentualnie wszczepienie stentu są wystarczające do uzyskania skutku terapeutycznego. Przez unikanie lub uniemożliwianie początkowej reaktywnej hiperplazji jako skutku zranienia naczynia uniemożliwia się silne zgrubienie ścianki naczynia przez wiele miesięcy. Niespodziewanie dla preparatów według wynalazku niepotrzebna okazała się długotrwała ekspozycja leczonej tkanki lub bezpośrednia infiltracja pod dodatkowe skaleczenie ścianki naczynia.

W trakcie operacji plastycznej naczyń krwionoś nych w wszczepiania stentów cz ę sto wielokrotnie w dane naczynie wstrzykuje się środek kontrastujący, aby określać położenie, stopień i formę stenozy, wyznaczyć dokładne położenie cewnika rozszerzalnego, ocenić wynik rozszerzania i ewentualnie wszczepić stent o odpowiedniej grubości i długości. Przez dodanie substancji czynnej lub jej preparatów odpowiednich do tego celu do środków kontrastowych stosowanych do celów diagnostycznych przy każdym wstrzykiwaniu środków kontrastujących dochodzi bez dodatkowego kosztu i bez uszkadzania naczynia do przechodzenia substancji aktywnej w ściankę naczynia. Cały przedstawiany dla celów diagnostycznych odcinek naczynia łącznie z obszarem wyraźnie przed stenozą aż do odcinka naczynia oddalonego od stenozy. Ma to tę istotną zaletę, że krytyczne obszary przed i za rozszerzoną stenozą i ewentualnym wszczepieniem stentu nie mogą być wykluczone z leczenia.

Jeżeli wstrzykiwanie środków kontrastujących jest niepotrzebne lub niepożądane, wówczas roztwory Iipofilowych substancji czynnych mogą być wprowadzane również w innych wodnych nośnikach bez dodatku substancji tworzących micele. Warunkiem jest, by roztwory te miały większe stężenie substancji czynnej niż stężenie odpowiadające stężeniu nasycenia w medium czysto wodnym. Uzyskuje się to przez dodanie organicznych rozpuszczalników nie tworzących miceli lub tworzących tylko niewiele miceli, takich jak etanol i DMSO i/lub przez rozpuszczanie substancji czynnych w warunkach, które nie nadają się do składowania i podawania (np. ogrzewanie, mieszanie ze stężonymi roztworami substancji czynnych w rozpuszczalnikach organicznych), by tworzyć wystarczająco stabilne roztwory przesycone.

W niektórych przypadkach dochodzi do zaskakują cego polepszenia rozpuszczalnoś ci lub stabilności przesyconych roztworów słabo rozpuszczalnych w wodzie, Iipofilowych substancji czynnych w roztworach ś rodków kontrastują cych. Zaskakują cym wynikiem jest również powodowana przez środki kontrastujące lepsza adhezja i absorpcja substancji czynnych na lub w ściankach naczyń oraz dobra lokalna tolerancja niektórych systemowo bardzo toksycznych substancji we wrażliwych obszarach naczyń.

Również w przypadku niekompatybilności substancji czynnej i środka kontrastującego lub w przypadku niewystarczającej rozpuszczalności substancji czynnej w środku kontrastującym roztwór substancji czynnej może być wlewany lub wstrzykiwany przez diagnostyczny cewnik w dane naczynie. Stosuje się przy tym korzystnie podobne objętości, jakie są używane poprzez cewnik w celu zobrazowania naczyń środkami kontrastującymi [Elke M: Kontrastmittel in der radiologischen Diagnostik, s. 113-119, 3. wydanie, Georg ThiemeVerIag, Stuttgart Nowy Jork, 1992].

Środkami kontrastującymi nazywane są tolerowane przez naczynia roztwory, zawiesiny lub emulsje, które mogą być stosowane w badaniu rentgenowskim, ultrasonograficznym, w zobrazowaniu optycznym lub w zobrazowaniu z zastosowaniem rezonansu magnetycznego w celu lepszego przedstawienia naczyń krwionośnych lub przepływu krwi. W przypadku takich środków kontrastujących chodzi np. Visipaque 320 (IodixanoI), Ultravist 370 (Iopromid), Omnipaque 350 (IohexoI) lub Solutrast 370 (IopamidoI) albo Magnevist (Gadolinium DPTA) albo Gadovist 1M (Gd-D03A-butrol).

Jako substancje czynne wchodzą w grę wszystkie substancje nadające się do zatrzymywania wzrostu komórek, zmniejszania komórek i powstawania hiperplastycznych narośli pod warunkiem, że spełniają one zdefiniowane uprzednio warunki dotyczące lipofilowości i/lub wiązania składników tkanki. Jeżeli określone substancje czynne nie są wystarczająco Iipofilowe lub zdolne do wiązania, można stosować również ich farmakologicznie aktywne pochodne lub prekursory farmakologicznie aktywnych substancji, które uwalniają właściwą substancję czynną dopiero w tkance. Korzystne są cytostatyki z grupy taksoidu, takie jak np. Paclitaxel i Docetaxel ((2R, 3S)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2-hydroksy-3-fenylo-e-alanino-(4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1,7e,10e-trihydroksy-9-okso-11-taksen-13a-il-ester)), albo Epothilone jako przykłady szczególnie Iipofilowych substancji. Są one tak Iipofilowe i nierozpuszczalne w wodzie, że korzystne są nawet bardziej hydrofilowe pochodne, jak np. opisane w pracy Niocollaou KC, Riemer C, Kerr MA, Rideout D, Wrasidlo W., Design, synthesis and biological

PL 212 008 B1 activity of protaxols, Nature, 1993; 364: 464-466 lub w USP 457, 674, Novel Taxoids, jeżeli masa cząsteczkowa nie przekracza około 10 kD.

Inne użyteczne substancje czynne należą do kortikoidów, inhibitorów mitozy, takich jak kolchicyna, antybiotyków, takich jak acytromycina lub roksitromycina (Gupta i in., 1998) lub przeciwutleniaczy, takich jak Probucol oraz pochodne heparyny i hirudyny albo prostacyklina. Ponadto do stosowanych substancji czynnych zaliczają się również środki immunosupresyjne, takie jak rapamycina.

Przykłady Iipofilowych pochodnych poza tym hydrofilowych cytostatyków podano w pracy Brunner H, Schellerer K-M, Treittinger B., Synthesis and in vitro testing of hematoporphyrin type Iigands in platinum (II) complexes as potent cytostatic and phototoxic antitumor agents. Inorganica Chimica Acta, 1997; 264: 67-79 w postaci połączeń związków kompleksowych platyny z porfirynami.

Preparaty według wynalazku, które jako substancję czynną zawierają cytostatyk, nadają się szczególnie do leczenia schorzeń nowotworowych. Korzystne jest w tym przypadku to, że chodzi tu o leczenie ograniczone lokalnie, które do minimum zmniejsza obciążenie pacjenta.

Oprócz substancji Iipofilowych nadają się również substancje czynne lub też substancje czynne związane na nośnikach o specyficznym powinowactwie wobec ścianek naczyń, zwłaszcza zmienionych patologicznie ścianek naczyń. Za specyficznie spowinowacone wobec ścianek naczyń substancje uważa się substancje nie zmywane przez przepływ krwi w ciągu kilku minut ze ścianek naczyń. Wiadomo, że magnetyt po podaniu dożylnym w niewielkim stężeniu odkłada się w ściankach naczyń ze zmianami miażdżycowymi (Schmitz SA i in., Superparamagnetic iron oxide - enhanced MRI of atherosclerotic plaques in Watanabe hereditable hyperlipidemic rabbits., Invest Radiol, 2000; 35: 460-471). Zaskakujące jest jednak, że magnetyt przy krótkotrwałym przepływie przez naczynie rozszerzone balonikiem w celach terapeutycznych osiąga wystarczające stężenie w tkance. Aby magnetyt można było wykorzystywać terapeutycznie, trzeba powlec go substancją leczniczą, jak to np. opisano w pracy Lϋbbe AS, Bergemann C, Huhnt W, Fricke T, Riess H, Brock JW, Huhn D., Preclinical Experiences with magnetic drug targeting: Tolerance and efficacy. Cancer Research, 1996; 56: 4694 - 4701).

Substancje aktywne są w miarę możliwości rozpuszczane w nierozcieńczonych środkach kontrastujących. Można je również preparować jako samodzielny roztwór, który przed użyciem rozcieńcza się roztworem środka kontrastującego. Stosunek mieszania roztworu substancji czynnej do roztworu środka kontrastującego powinien być nie większy niż 2:1, korzystnie < 1:1, a szczególnie korzystnie < 0,2:1. Substancja czynna powinna być rozpuszczona w dobrze tolerowanym medium wodnym lub mieszalnym z wodą. Dopuszczalne są również rozpuszczalniki organiczne, które są dobrze tolerowane (przynajmniej po rozcieńczeniu roztworem środka kontrastującego lub innym medium wodnym), takie jak np. etanol, DMSO, DMF itd. Przeważnie jednak w przypadku gotowych roztworów do iniekcji stosuje się możliwie dużą zawartość wody (> 90% obj., korzystnie > 95% obj., szczególnie korzystnie > 99% obj.).

Zakres stężenia poszczególnych substancji czynnych zależy od ich rozpuszczalności w fizjologicznie tolerowanych rozpuszczalnikach bez konieczności stosowania substancji tworzących micele, takich jak Cremophor oraz od skuteczności substancji czynnych i ich tolerancji. Górna granica stężenia jest zawsze wyznaczana przez podawaną objętość (np. przy wielokrotnej iniekcji w arterie wieńcowe 100-200 ml) i przez maksymalną dawkę tolerowaną systemowo (w przypadku środka Paclitaxel np. około 100 mg/m² powierzchni ciała. Korzystnie i ze względu na lokalne podawanie i działanie wystarczająco skuteczne są również dawki, które odpowiadają 1/10 lub mniej wymienionej maksymalnej dawki tolerowanej systemowo.

Do preparatów mogą być dodawane dalsze substancje czynne, takie jak inhibitory krzepnięcia, inhibitory agregacji płytek, inhibitory enzymów, środki tworzące związki kompleksowe z jonami wapnia itd. Nie muszą one spełniać wymienionych warunków lipofilowości, wiązania na składnikach tkanki lub masy cząsteczkowej, ponieważ działanie może również być ostre, wewnątrznaczyniowe. W odniesieniu do stężenia i dozowania obowiązuje to, co podano w poprzednim ustępie, ponieważ znów na pierwszym planie jest działanie lokalne w tym odcinku naczynia, w którym ma miejsce bezpośredni przepływ.

Dalsza możliwość podawania substancji czynnych antyproliferacyjnych polega na stosowaniu cewnika używanego do rozszerzania naczyń z rozszerzalnym balonikiem, który ze swej strony powoduje rozszerzenie naczynia krwionośnego. Balonik ten może być powleczony substancją czynną. Balonik taki jest następnie przy rozszerzaniu naczynia dociskany do ścianki naczynia. Substancja czynna ma przy tym sposobność przedostania się do ścianki naczynia. Jeżeli balonik taki służy do rozszerzania stentu, może być również uwalniana substancja czynna usytuowana pomiędzy stentem a baloni6

PL 212 008 B1 kiem, ponieważ następują przesunięcia metalowych podpór stentu względem powierzchni balonika. Ponadto przy takich odmianach podawania substancji czynnej w odróżnieniu od poprzednich sposobów rozszerzania naczyń i ewentualnie wszczepiania stentów nie potrzeba żadnego dodatkowego zabiegu ze strony lekarza.

Gdyby substancje czynne miały być umieszczone na części cewnika wykorzystywanej do rozszerzenia naczynia, możliwe są następujące sposoby: rozpuszczanie substancji czynnej w rozpuszczalniku, który nie atakuje cewnika, zanurzanie odpowiedniej części cewnika w roztworze, wyjmowanie cewnika z roztworu i suszenie. Do roztworu substancji czynnej można dodać wewnątrznaczyniowo tolerowanych substancji pomocniczych tworzących osnowę lub żel, takich jak częściowo lipidy lub polimery używane w farmacji. Możliwe jest również powlekanie w kilku operacjach roboczych, przy czym na przemian można nakładać warstwy zawierające substancję aktywną i warstwy pozbawione substancji aktywnej. Rozpuszczalniki dla poszczególnych warstw należy wybierać tak, aby kolejna warstwa nie powodowała odłączenia się poprzedniej warstwy.

Wynalazek jest objaśniony w następujących przykładach.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1a: Roztwór do jednorazowego bezpośredniego podawania w tętnice mg związku o nazwie 7-(2,3-dihydroksypropylooksykarbonylo)paklitaksel rozpuszczono w 5 ml sulfotlenku dimetylowego i rozcieńczono za pomocą 5 ml 5%-owego roztworu glukozy. Roztwór taki lub jego część wlewano w uprzednio rozszerzone tętnice.

P r z y k ł a d 1b: Ś rodek kontrastują cy do badań rentgenowskich z dodatkiem inhibitora przerostu błony wewnętrznej

Jedną część roztworu opisanego w przykładzie 1a dodano do 99 części dostępnego w handlu środka kontrastującego do badań rentgenowskich o nazwie Visipaque 320 i natychmiast dobrze wymieszano. Roztwór ten można w użyteczny sposób stosować do angiografii podczas i po rozszerzeniu naczyń krwionośnych.

P r z y k ł a d 2a: Roztwór stanowiący dodatek do środka kontrastującego

200 mg substancji o nazwie 7-(2,3-dihydroksypropylooksykarbonylo)paklitaksel rozpuszczono w 10 ml czystego etanolu (= roztwór A). 0,35 ml tego roztworu dodano do 100 ml środka kontrastującego.

P r z y k ł a d 2b: Ś rodek kontrastują cy do badań rentgenowskich w profilaktyce nawrotu zwę żenia naczyń krwionośnych

100 ml substancji o nazwie Ultravist 370 (Schering AG, Berlin; substancja czynna lopromide, równoważnik 370 mg jodu na ml) o zawartości 0,35% obj. etanolu i 7 mg 7-(2,3-dihydroksypropylooksykarbonylo)paklitakselu. Wytwarzanie roztworu przebiega w ten sposób, że najpierw 7-(2,3-dihydroksypropylooksykarbonylo)paklitaksel rozpuszcza się w etanolu, a następnie dodaje się środka kontrastującego stale mieszając.

P r z y k ł a d 2c: Rentgenowski środek kontrastujący do profilaktyki nawrotu zwężenia naczyń krwionośnych

Preparat według przykładu 2b z dodatkiem 10 jednostek międzynarodowych niskocząsteczkowej heparyny.

P r z y k ł a d 2d: Roztwór powstrzymujący nawrót zwężenia naczyń krwionośnych do wlewów

3,5 ml roztworu A opisanego w przykładzie 2a zmieszano z 46,5 ml etanolu i dodano do 1000 ml ciepłego (około 50°C) 5%-owego roztworu glukozy lub izotonicznego roztworu elektrolitu szybko potrząsając. Roztwór ten jako rentgenowski środek kontrastujący wlewano poprzez cewnik w leczone naczynie krwionośne. Prędkość wlewania można zmniejszać wobec podawania środka kontrastującego.

P r z y k ł a d 3a: Rentgenowski ś rodek kontrastują cy do powstrzymywania przerostu błony wewnętrznej

100 ml substancji o nazwie Ultravist 370 (patrz przykład 2b) zmieszano z 0,4% obj. etanolu i 14,4 mg 7-(2,3-dihydroksypropylooksykarbonylo)paklitakselu. Wytwarzanie przeprowadza się jak w przykładzie 2b.

P r z y k ł a d 4a: Rentgenowski środek kontrastujący do powstrzymywania wzrostu komórek

100 ml substancji o nazwie Solutrast 370 (Byk-Gulden, Konstanz; substancja czynna lopamidol, równoważnik 370 mg jodu na ml); zawartość objętościowa etanolu 1,0% i 8,2 mg paklitakselu na ml.

Do wytwarzania tego preparatu paklitaksel najpierw rozpuszcza się w stanie lekko podgrzanym w czystym etanolu, a po rozpuszczeniu silnie mieszając dodaje się do ś rodka kontrastującego.

PL 212 008 B1

P r z y k ł a d 4b: Rentgenowski środek kontrastują cy do powstrzymywania przerostu błony wewnętrznej

Preparat według przykładu 4a z dodatkiem 5 jednostek międzynarodowych heparyny i 5 mmol/l buforowego roztworu cytrynianu pH 7,0.

P r z y k ł a d 5a: Roztwór stanowiący dodatek do środków kontrastujących lub roztworów do wlewu mg związku kompleksowego platyna(ll)-(±)-trans-1,2-diaminocykloheksan{7,12-bis[1-(1,4,7,10,13,16-heksaoksaheptadecylo)etyl]-3,8,13,17-tetrametyloporfiryno-2,18-dipropionian} rozpuszczono w 10 ml sulfotlenku dimetylowego (= roztwór B).

P r z y k ł a d 5b: Rentgenowski środek kontrastujący z dodatkiem służącym do powstrzymywania zmniejszania się komórek ml roztworu B dodano silnie mieszają c do 100 ml substancji o nazwie Ultravist 370 (patrz przykład 2b). Roztwór ten nadaje się do wlewów w tętnice lub do iniekcji w żywe lub martwe tkanki, albo w jamy ciała. Roztwór ten przy dobrej kontroli jego początkowego rozprowadzenia powoduje efekt cytostatyczny utrzymujący się przez dłuższy czas.

P r z y k ł a d 5c: Środek kontrastujący do tomografii metodą rezonansu magnetycznego z dodatkiem służącym do powstrzymywania zmniejszania się komórek ml roztworu B dodano do 10 ml 50-molowego roztworu substancji o nazwie Gadolinium DTPA (= gadopentenian). 50-molowy roztwór Gadolinium DTPA wytwarza się z handlowego preparatu Magnevist (Schering AG, Berlin) przez 10-krotne rozcieńczenie. Roztwór ten można przykładowo wprowadzać w żywe nowotwory lub w nowotwory po ich zabiciu przez etanol, potraktowanie wysoką lub niską temperaturą. Rozprowadzenie roztworu jest dobrze widoczne podczas badania tomograficznego metodą rezonansu magnetycznego. Sam roztwór wspomaga całkowite zabicie nowotworu w obszarze bezpośredniego wprowadzania i w bliskim otoczeniu.

P r z y k ł a d 6: Skuteczność preparatu według przykładu 2b in vivo

U ośmiu świń w narkozie rozciągnięto po dwie tę tnice wieńcowe i wszczepiono stenty (cienkie, silnie perforowane rurki metalowe). Tętnice reagują na to zgrubieniem ścianek, które powoduje zwężenie poprzedniego światła tętnic. U czterech świń w celu zobrazowania tętnic i kontroli wszczepiania stentów zastosowano normalny rentgenowski środek kontrastujący (Ultravist 370), a u czterech świń zastosowano preparat z przykładu 2b). Bezpośrednio po zabiegu naczynia obu grup badanych były praktycznie jednakowo szerokie (średnica wewnętrzna 3,4±0,2 mm i 3,5±0,2 mm). Cztery tygodnie po zabiegu wewnętrzna średnica u zwierząt, które otrzymały normalny środek kontrastujący, zmniejszyła się o 1,9±0,8 mm, a u zwierząt, które otrzymały roztwór z przykładu 2b, tylko o 0,9±0,6 mm. Różnica jest statystycznie znacząca z ρ = 0,01. Nierozcieńczony roztwór z przykładu 2b pomimo dodania stosunkowo toksycznego cytostatyku w dużym stężeniu po iniekcji w tętnice wieńcowe przy równoczesnej kontroli EKG i kontroli ciśnienia krwi był tolerowany bez działań ubocznych.

P r z y k ł a d 7a: Powlekanie cewnika

Cewnik balonikowy przeznaczony do rozszerzania naczyń krwionośnych oddaloną częścią, posiadającą balonik, zanurza się w sterylnych warunkach w etanolowym roztworze z przykładu 2a (= roztwór A) na około 5 minut, a następnie wyjmuje się i przez 2 godziny suszy się w temperaturze pokojowej. Cewnik balonikowy można później w zwykły sposób stosować do rozszerzania naczyń krwionośnych.

Alternatywnie w obszarze balonika po wyschnięciu umieszcza się stent.

P r z y k l a d 7b: Postępuje się według przykładu 7a, ale do roztworu A dodaje się 100 mg farmaceutycznego oleju rycynowego.

P r z y k ł a d 8a: Rozpuszczalność w środku kontrastującym lub fizjologicznym roztworze NaCI

7,6 mg paklitakselu rozpuszcza się w 0,5 mg etanolu i w temperaturze pokojowej dodaje się do 50 ml substancji o nazwie Ultravist-370 (zawiera 768 mg Iopromidu na mililitr, ciężar właściwy w przybliżeniu 1,4 g/ml). Po wymieszaniu otrzymuje się przejrzysty roztwór bez żadnego zmętnienia, który jest stabilny przez kilka dni. Pod mikroskopem w roztworze nie można rozpoznać żadnych cząstek.

4,2 mg paklitakselu rozpuszcza się w 0,5 ml etanolu i w temperaturze pokojowej dodaje się do 50 ml 0,9%-owego roztworu NaCI. Po wymieszaniu preparat jest natychmiast mętny. Po 2 godzinach większość cząstek jest widoczna przy powierzchni roztworu. Pod mikroskopem znajduje się duże skupienia małych cząstek.

Ocena: rozpuszczalność paklitakselu w środku kontrastującym jest bardzo zaskakująca. Roztwór środka kontrastującego zawiera 0,7 ml wody na ml roztworu, to znaczy w roztworze środka kon8

PL 212 008 B1 trastującego paklitaksel ma do dyspozycji mniej rozpuszczalnika niż w roztworze NaCI. Mimo to paklitaksel rozpuszcza się lepiej w roztworze środka kontrastującego niż w roztworze NaCI.

P r z y k ł a d 8b:

Magnetyt jako nośnik substancji czynnej przeciwrozrostowej mg paklitakselu rozpuszcza się w 5 ml etanolu. Roztwór paklitakselu dodaje się do 50 ml wodnego preparatu z koloidalnego magnetytu (stężenie odniesione do Fe^2+/3+ 0,5 mola, np. SH U 555C, preparat kontrolny firmy Schering AG, Berlin) powleczonego rozłożonym dekstranem i szybko miesza się. Cząstki magnetytu adsorbują paklitaksel i przenoszą go po iniekcji dożylnej lub dotętniczej między innymi do zmienionych miażdżycowo ścianek tętnic i do nowotworów mózgowych. Dozowanie odpowiednio do zastosowania magnetytu w ilości około 50 μmol w odniesieniu do Fe/kg ciężaru ciała.

Claims (11)

1. Preparat zawierający co najmniej jedną antyhiperplastyczną substancję czynną o współczynniku podziału pomiędzy butanolem a wodą >0,5 w postaci ciekłej do przechodzenia przez naczynia włoskowate, znamienny tym, że antyhiperplastyczną substancją czynną jest taksoid wraz ze środkiem do polepszania zobrazowania tętnic i żył, zaś środkiem do polepszania zobrazowania tętnic i żył jest rentgenowski środek kontrastujący albo środek obrazujący metodą kontrastu magnetycznego przy czym stosunek mieszania roztworu antyhiperplastycznej substancji czynnej do roztworu środka do zobrazowania tętnic i żył powinien być nie większy niż 2:1.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nałożony na cewnik.

3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że antyhiperplastyczną substancją czynną jest paclitaxel albo docetaxel.

4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem do polepszania zobrazowania tętnic i żył jest iodixanol (Visipaque), gadolinium-DTPA (Magnevist), Gd-D03A-butrol (Gadovist), iopromid (UItravist), iodexol (Omnipaque) lub iopamidol (Solutrast).

5. Preparat według zastrz. 1 albo 3 albo 4, znamienny tym, że antyhiperplastyczną substancją czynną jest paclitaxel, a środkiem do polepszania zobrazowania tętnic i żył jest iopromid (UItravist).

6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowo inhibitory krzepliwości i/lub inhibitory agregacji płytek, i/lub inhibitory enzymów, i/lub chelatory wapniowe.

7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja czynna łączy się nieodwracalnie lub odwracalnie w co najmniej 10% z tkanką.

8. Preparat według zastrz. 1 albo 3 albo 7, znamienny tym, że substancja czynna lub składniki przenoszące substancję czynną mają specyficzne powinowactwo wobec ścianek naczyń.

9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek ułatwiający rozpuszczanie nie tworzący miceli.

10. Zastosowanie preparatu określonego zastrz. 1-9 do wytwarzania leku do profilaktyki nawrotu zwężenia naczyń.

11. Zastosowanie preparatu określonego zastrz. 1-9 do wytwarzania Ieku do leczenia schorzeń nowotworowych.