ES2269500T3

ES2269500T3 - Formulacion para la profilaxis de reestenosis.

Info

Publication number: ES2269500T3
Application number: ES01990310T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Speck; Bruno Scheller
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2001-03-26
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: WO2002076509A3; US20080102033A1; US20050250672A9; AU2006222699A1; AT10200U1; ES2340407T3; ATE334703T1; CN1899614A; US20140227193A1; US20140227192A1; DE50115417D1; AU2006222699B2; PL369006A1; JP2004524346A; DK1666071T3; CA2442080A1; CY1105727T1; BRPI0116945B8; EP1666071A1; AU2006222702A1

Abstract

Formulación que contiene por lo menos una sustancia activa antihiperplásica con un coeficiente de reparto entre butanol y agua de >_ 0,5 en una forma líquida capaz de pasar por los capilares, siendo la sustancia activa antihiperplásica un agente citostático, un corticoide, un antibiótico, un agente para la inhibición de la proliferación celular o un agente inmunosupresivo, conjuntamente con un agente destinado a mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas.

Description

Formulación para la profilaxis de reestenosis.

El invento se refiere a una formulación para la profilaxis de reestenosis, así como a su aplicación sobre catéteres para angiografía.

Los estrechamientos de vasos sanguíneos son una importante causa de morbilidad y mortalidad. Los estrechamientos o las oclusiones locales de vasos de mayor tamaño, hasta un diámetro de como mínimo aproximadamente 2 mm, se pueden ensanchar de nuevo hasta su lumen original, en muchos casos con ayuda de catéteres de globos dilatables. En este caso se deben aplicar muy altas presiones, que pueden conducir a desgarramientos de las paredes vasculares engrosadas, a su aplastamiento y a su desalojamiento dentro del tejido circundante. En el caso de una parte de tales intervenciones, se implantan unos soportes metálicos perforados de forma tubular (conocidos como "stents" o dispositivos de Stent) con el fin de mantener abiertos los vasos. En muchos casos, las paredes vasculares tratadas de esta manera reaccionan en el transcurso de unas pocas semanas y de algunos meses con un crecimiento aumentado del grosor, que se asemeja a la formación de una cicatriz. De esta manera y mediante la progresiva arterioesclerosis se puede llegar en un período de tiempo relativamente corto a un estrechamiento renovado de los vasos (conocida como "reestenosis"). La reestenosis es un problema médico grave y causa altos costos.

Un método de prevenir la reestenosis, eficaz clínicamente de una manera demostrable, es la irradiación de las zonas de paredes vasculares afectadas inmediatamente después de la intervención con unas altas dosis de una radiación de rayos X (fuentes extracorporales o radioisótopos colocados intraluminarmente).

Una desventaja esencial de la irradiación consiste en las necesarias medidas de precaución al tratar con dosis terapéuticas de radiaciones. Otros numerosos procedimientos para impedir la reestenosis prematura se han ensayado experimental y clínicamente, pero hasta ahora sin ningún éxito decisivo [Bult. H. Restenosis: A challenge for pharmacology [Reestenosis: un desafío para la farmacología]. Tips 21 274-279, 2000]. Se han conseguido buenos resultados hasta ahora solamente con stents que liberan medicamentos. Para la eficacia de este método es indispensable la implantación de los stents, de manera tal que es imposible la profilaxis de la reestenosis después de un solo ensanchamiento de los vasos sin la implantación de un stent.

Una inhibición de la mitosis, del engrosamiento reactivo de las paredes vasculares y de la reestenosis se ha descrito para un gran número de medicamentos: Principios importantes de acción son una inhibición de la agregación de plaquetas, una inhibición de enzimas, una inhibición de la mitosis, agentes citostáticos y corticoides. In vitro y en parte también experimentalmente con animales, se consiguieron unos resultados favorables, que hasta ahora no se pudieron confirmar clínicamente. Como explicación, se señala, sobre todo, que en los segmentos afectados de las paredes vasculares no se consigue ninguna concentración suficiente de la sustancia activa. Esto es válido en especial para las administraciones por vía oral y por vía intravenosa, en las cuales ciertos efectos colaterales impiden una dosificación más alta. Como alternativa se intentó la administración a través de catéteres especiales, los cuales, o bien comprimen a la solución de medicamento a través de los poros de un globo apoyado estrechamente de manera directa en la pared vascular o bloquean la entrada y la salida en un segmento de vaso y someten a la pared vascular durante algún tiempo a la acción de la solución de medicamento [Herdeg, C., M. Oberhoff, D.I. Siegel-Axel, A. Baumbach, A. Blattner, A. Küttner, S. Schröder, K.R.Karsch: Paclitaxel: Ein Chemotherapeutikum zur Restenoseprophylaxe? Experimentelle Untersuchungen in vitro und in vivo [Paclitaxel: un agente quimioterapéutico para la profilaxis de la reestenosis? Investigaciones experimentales in vitro e in vivo]. Z Kardiol 89 390 -397, 2000]. Una exposición eficaz al medicamento, durante un período de tiempo prolongado, de segmentos de vasos ensanchados previamente, se consiguió mediante una lenta liberación de sustancias activas a partir de stents revestidos. Con todos estos procedimientos, sigue siendo difícil conseguir suficientes concentraciones de sustancias activas a lo largo de un período de tiempo suficiente en los segmentos de vasos que precisan tratamiento. Las sustancias activas hidrófilas se separan rápidamente por lavado desde los tejidos [Baumbach, A., C. Herdeg, M. Kluge, M. Oberhoff, M. Lerch, K.K. Haase, C. Wolter, S. Schröder, K. R. Karsch: Local drug delivery: Impact of pressure, substance characteristics, and stenting on drug transfer into the arterial wall [Suministro local de fármacos: Impacto de la presión, de las características de las sustancias y de la implantación de stents sobre la transferencia de fármacos dentro de la pared arterial]. Cathet Cardiovasc Intervent 47 102 - 106, 1999]. No es posible una administración repetida a causa del acceso invasivo a través de catéteres. Las sustancias activas lipófilas no son suficientemente solubles en medios acuosos compatibles con los vasos, o se mantienen en solución en forma de micelas o liposomas; sin embargo, las micelas o los liposomas se reciben solamente con lentitud dentro del tejido. La administración a través de catéteres especiales, que interrumpen durante algún tiempo al torrente sanguíneo o que comprimen a la solución de sustancia activa con una alta presión dentro de la pared vascular, conduce primeramente una vez más a daños tisulares adicionales, que producen un refuerzo de la hiperplasia reactiva. Los stents revestidos, que ponen en libertad medicamentos, son difíciles de producir en una calidad reproducible, y a causa de su pequeña masa y de su forma afiligranada contienen solo muy pequeñas cantidades de sustancias activas, y no son apropiados para tratar los segmentos de vasos, que son importantes para la reestenosis, algunos milímetros en situaciones próximas y distantes del stent. Si con anterioridad ya se había implantado un stent, en cuyo lumen aparece un estrechamiento, éste se puede suprimir mediante dilatación de un catéter de globo. La implantación de un 2º stent en el lumen del primer stent con el fin de impedir la hiperplasia de las paredes vasculares como consecuencia de la dilatación, es sin embargo indeseada, de manera tal que para este caso no está a disposición ningún procedimiento eficaz para la profilaxis de la reestenosis. Lo mismo es válido cuando, después de la angioplastia no hay ninguna indicación para la implantación de un stent o se presentan procesos vasculares hiperplasicos sin ningún manifiesto estrechamiento del lumen vascular, de manera tal que no se necesitan ni un ensanchamiento de los vasos ni una implantación de un stent. Algunas de estas modificaciones de las paredes vasculares pueden conducir a oclusiones repentinas debidas en la mayor parte de los casos a trombosis. También en este caso es deseable un procedimiento independiente de la implantación de un stent, con el fin de inhibir las modificaciones patológicas de las paredes vasculares.

En cuanto a sustancias activas, se emplearon hasta ahora con un cierto éxito en disposiciones experimentales de ensayo, ciertos derivados de heparina y hirudina, prostaciclinas, corticoides, rapamicina, colquicina y paclitaxel.

En la mayor parte de los casos las sustancias activas eran aplicadas sobre stents; si se utilizaban soluciones, éstas eran soluciones acuosas o, en el caso del paclitaxel (4,10\beta-diacetoxi-13\alpha-((2R,3S)-3-benzamido-2-hidroxi-3-fenil-propioniloxi)-2\alpha-benzoíl-oxi-5\beta,20-epoxi-1,7\beta-dihidroxi-11-taxen-9-ona) muy difícilmente soluble en agua, eran soluciones acuosas con la adición de etanol o de cremofor. Con el cremofor [poli(oxietilen)-35-aceite de ricino] se llega a la formación de micelas, que son evitadas ampliamente en el caso de utilizarse etanol.

Para la inyección directa en vasos sanguíneos que abastecen a tumores, se han descrito suspensiones o emulsiones con unas partículas relativamente grandes en soluciones acuosas de agentes citotásticos, sin o con la adición de un agente de contraste. Estas formulaciones sirven para la oclusión de los vasos de tumores en el caso de una simultánea terapia citostática. La oclusión de los vasos está dirigida precisamente en sentido contrario a la meta del presente invento.

El invento se basa en la misión de poner a disposición agentes para el tratamiento limitado localmente de un tejido potencialmente hiperproliferativo, que sean manipulables de una manera sencilla e inocuos para los pacientes.

Partiendo del estado de la técnica, la misión se resuelve conforme al invento mediante una formulación, que contiene por lo menos una sustancia activa antihiperplásica con un coeficiente de reparto entre butanol y agua de \geq 0,5, siendo la sustancia activa antihiperplásica un agente citostático, un corticoide, un antibiótico, un agente para la inhibición de la proliferación celular o un agente inmunosupresivo, que se incorpora en un agente destinado a mejorar la representación en imágenes de las arterias o venas, o se aplica sobre un catéter.

El principio del invento se basa en la sorprendente observación de que unas sustancias activas, procedentes de soluciones suficientemente concentradas, geles u otras matrices, son recibidas rápidamente y en una cantidad suficiente en la pared vascular, siempre y cuando que no estén encerradas mediante agentes solubilizantes en micelas exteriormente hidrófilas. Cuando las sustancias activas son lipófilas (con un coeficiente de reparto entre butanol y un tampón acuoso de pH 7 que es \geq 0,5, de manera preferida \geq 1 y de manera especialmente preferida \geq 5, y respectivamente entre etanol y un tampón acuoso de pH 7 que es \geq 1, de manera preferida \geq 10, de manera especialmente preferida \geq 50), o/y se fijan reversiblemente (en > 10%, de manera preferida en \geq 50%, de manera especialmente preferida en \geq 80%) y/o irreversiblemente a componentes celulares (p.ej. paclitaxel, probucol (4,4'-(isopropiliden-bis-tio)-bis(2,6-di-terc.-butil-fenol), derivados de porfirina), la duración de permanencia en el vaso sanguíneo afectado en el caso de una administración durante el ensanchamiento de un vaso y eventualmente de la implantación de un stent, es suficiente para el efecto terapéutico. Mediante evitación o disminución de la hiperplasia reactiva inicial como consecuencia de la lesión vascular, se impide durante muchos meses un engrosamiento demasiado fuerte de la pared vascular. De manera sorprendente, se ha manifestado como innecesaria para las formulaciones conformes al invento una exposición a largo plazo del tejido que se ha de tratar o una infiltración directa mediando lesión adicional de la pared vascular.

En el transcurso de la angioplastia y de la implantación de un stent se inyectan múltiples veces repetidamente agentes de contraste de una manera selectiva en los vasos correspondientes, con el fin de determinar la situación, el grado y la forma de la estenosis, establecer la posición exacta del catéter para dilatación, valorar el éxito de la dilatación y eventualmente implantar un stent de grosor y longitud adecuado/a. Mediante adición de las sustancias activas o de sus formulaciones apropiadas para esta finalidad a los agentes de contraste utilizados con finalidades de diagnóstico, en el caso de cada inyección de agente de contraste se llega sin esfuerzo adicional y sin deterioro de los vasos a una transición de la sustancia activa dentro de la pared vascular. En este caso, es tratado todo el segmento vascular representado para finalidades de diagnóstico, inclusive la zona que está situada manifiestamente delante de la estenosis hasta llegar al segmento de vaso que está distante de la estenosis. Esto tiene la ventaja esencial de que no se excluyen del tratamiento zonas críticas antes y después de la estenosis dilatada y eventualmente de la implantación de un stent.

Si la inyección de agentes de contraste es innecesaria o indeseada, se pueden emplear asimismo soluciones de sustancias activas lipófilas en otros vehículos acuosos, sin la adición de sustancias que forman micelas. Una premisa consiste en que estas soluciones han de contender una concentración de sustancia activa más alta que la que corresponde a la concentración de saturación en el medio puramente acuoso. Esto se puede conseguir mediante una adición p.ej. de disolventes orgánicos que no forman micelas o forman sólo pocas micelas, tales como etanol y DMSO (dimetil-sulfóxido) y/o por disolución de las sustancias activas en unas condiciones que no son provechosas para el almacenamiento y la administración (p.ej. calentamiento, mezclamiento con soluciones más concentradas de sustancias activas en disolventes orgánicos) con el fin de formar soluciones sobresaturadas suficientemente estables.

En algunos casos se llega a un mejoramiento sorprendente de la solubilidad o de la estabilidad de soluciones sobresaturadas de las sustancias activas lipófilas, poco solubles en agua, en las soluciones de agentes de contraste. Un efecto asimismo sorprendente es la adhesión y absorción de sustancias activas, mejorada de un modo condicionado mediante agentes de contraste, junto a, y respectivamente dentro de, las paredes vasculares, así como la buena compatibilidad local de algunas sustancias, extremadamente tóxicas por vía sistémica, en regiones vasculares sensibles.

También en el caso de una incompatibilidad entre una sustancia activa y un agente de contraste o en el caso de una solubilidad insuficiente de la sustancia activa en el agente de contraste, la solución de sustancia activa se puede infundir o inyectar también directamente a través del catéter para diagnóstico en el correspondiente vaso. En tal caso se utilizan de manera preferida unos volúmenes similares a los que son habituales para la representación de los vasos con agentes de contraste mediante catéteres [Elke M. Kontrastmittel in der radiologischen Diagnostik [Agentes de contraste en el diagnóstico radiológico, páginas 113-119, 3ª edición, editorial Georg Thieme, Stuttgart, Nueva York, 1992].

Como agentes de contraste se designan soluciones, suspensiones o emulsiones compatibles con los vasos, que se pueden emplear en la representación de imágenes por rayos X, en la investigación por ultrasonidos, en la generación óptica de imágenes o en la representación por resonancia magnética, con el fin de representar de manera mejorada los vasos sanguíneos o el flujo sanguíneo. En el caso de estos agentes de contraste se trata, p.ej., de Visipaque 320 (iodixanol), Ultravist 370 (iopromida), Omnipaque 350 (iohexol) o Solutrast 370 (iopamidol) o bien de Magnevist (gadolinio-DPTA) o Gadovist 1M (Gd-DO3A-butrol).

Como sustancias activas entran en cuestión todas las sustancias que sean apropiadas para la inhibición del crecimiento celular, de la reproducción celular y de la formación de polípos hiperplásicos, en el supuesto de que ellas cumplan con los criterios antes definidos en lo que se refiere a la lipofilia y/o a la fijación a componentes del tejido. Si determinadas sustancias activas no son suficientemente lipófilas ni capaces de fijarse, se pueden utilizar también sus derivados farmacológicamente activos o compuestos precursores de las sustancias farmacológicamente activas, que pongan en libertad la sustancia activa propiamente dicha tan sólo en el tejido. Son preferidos unos agentes citostáticos tomados entre el conjunto de los taxoides, tales como p.ej. paclitaxel y docetaxel ((2R, 3S)-éster (4-acetoxi-2\alpha-benzoíloxi-5\beta,20-epoxi-1,7\beta,10\beta-trihidroxi-9-oxo-11-taxen-13\alpha-ílico de N-(terc.-butoxicarbonil)-2-hidroxi-3-fenil-\beta-alanina), o los epotilones como ejemplos de sustancias especialmente lipófilas. Éstas son lipófilas e insolubles en agua en tan alto grado que también derivados más hidrófilos, tales como los que se describen preferentemente por Nicollaou KC, Riemer C, Kerr MA, Rideout D, Wrasidlo W. Design, synthesis and biological activity of protaxols [Diseño, síntesis y actividad biológica de los protaxoles] Nature, 1993; 364: 464-466, o en el documento de patente de los EE. UU. 457.674, nuevos taxoides, siempre que el peso molecular no sobrepase aproximadamente los 10 kD.

Otras sustancias activas útiles pertenecen a los corticoides, a los inhibidores de la mitosis tales como colquicina, a los antibióticos tales como azitromicina o roxitromicina (Gupta y colaboradores 1998), así como a derivados de heparina e hirudina. Además, también ciertos agentes inmunosupresores, tales como rapamicina, se cuentan entre las sustancias activas que se han de emplear.

Ejemplos de derivados lipófilos de agentes citostáticos, por lo demás hidrófilos, se encuentran en la cita de Brunner H, Schellerer K-M, Treittinger B. Synthesis and in vitro testing of hematoporphyrin type ligands in platinum(II) complexes as potent cytostatic and phototoxic antitumor agents [Síntesis y ensayo in vitro de ligandos del tipo de las hematoporifirinas en complejos con platino(II) como potentes agentes citostáticos y antitumorales fototóxicos]. Inorganica Chimica Acta, 1997; 264: 67-79 en forma de conjugados de complejos de platino con porfirinas.

Las formulaciones conformes al invento, que como sustancia activa contienen un agente citostático, son apropiadas también de manera especial para el tratamiento de enfermedades tumorales. Es ventajoso en este caso el hecho de que se trata de un tratamiento limitado localmente, que reduce a un mínimo la carga para el paciente.

Junto a las sustancias lipófilas también son apropiadas ciertas sustancias activas o bien sustancias activas fijadas a soportes con una afinidad específica para las paredes vasculares y en particular para paredes vasculares modificadas patológicamente. Como específicamente afines para las paredes vasculares se designan las sustancias que no son separadas por lavado por el torrente sanguíneo en unos pocos minutos desde las paredes vasculares. Así, es conocido que ciertas magnetitas, después de una administración por vía intravenosa, se depositan en una pequeña concentración en paredes vasculares modificadas por arterioesclerosis (Schmitz SA y colaboradores Superparamagnetic iron oxide - enhanced MRI of atherosclerotic plaques in Watanabe hereditable hiperlipidemic rabbits [MRI, intensificado por óxidos de hierro superparamagnéticos, de placas ateroscleróticas en conejos hiperlipidémicos hereditariamente de Watanabe]. Invest Radiol, 2000; 35: 460-471). No obstante, es sorprendente el hecho de que las magnetitas, en el caso de una circulación durante corto tiempo a través de los vasos dilatados mediante un globo, alcanzan unas concentraciones en el tejido que son suficientes para una terapia. Con el fin de hacer útiles terapéuticamente a las magnetitas, éstas deben ser revestidas con medicamentos, tal como ha sido descrito por ejemplo por Lübbe AS, Bergemann C, Huhnt W, Fricke T, Riess H, Brock JW, Huhn D. Preclinical Experiences with magnetic drug targeting: Tolerance and efficacy [Experiencias preclínicas con dirección de fármacos magnéticos hacia dianas: Tolerancia y eficacia]. Cancer Research, 1996; 56: 4694-4701).

Las sustancias activas se disuelven, siempre y cuando que sea posible, en los agentes de contraste sin diluir. Ellas se pueden formular también como una solución autónoma, que se diluye antes del uso con una solución de un agente de contraste. En tal caso, la relación de mezcladura de la solución de sustancia a la solución de agente de contraste no debería ser mayor que 2 : 1, preferiblemente debería ser < 1 : 1 y de manera especialmente preferida < 0,2 : 1. La sustancia activa debería ser disuelta en un medio acuoso o miscible con agua, bien compatible. Son admisibles también disolventes orgánicos con una buena compatibilidad (por lo menos después de haber diluido con la solución de agente de contraste o con otro medio acuoso) tal como p.ej. etanol, DMSO, DMF (dimetil-formamida), etc. Sin embargo, en la mayor parte de los casos se pretende una proporción lo más alta que sea posible de agua (> 90% en volumen, de manera preferida > 95% en volumen, de manera especialmente preferida \geq 99% en volumen) en el caso de la solución inyectable acabada.

El intervalo de concentraciones de las sustancias activas individuales se orienta hacia su solubilidad en disolventes fisiológicamente compatibles, sin que se tenga que recurrir a agentes formadores de micelas tales como cremofor, así como hacia la actividad y compatibilidad de las sustancias activas. El límite superior de la concentración es determinado siempre por el volumen que se ha de administrar (p.ej. en el caso de una inyección múltiple en arterias coronarias 100 - 200 ml) y la dosis máximamente compatible sistémicamente (en el caso del paclitaxel, p.ej. aproximadamente 100 mg/m^{2} de superficie corporal). Son preferidas y también suficientemente eficaces, a causa de la administración local y del efecto, unas dosificaciones que corresponden a 1/10 o menos de la dosis máxima compatible sistémicamente, que se ha mencionado.

A las formulaciones se les pueden añadir otras sustancias activas, tales como agentes inhibidores de la coagulación, agentes inhibidores de la agregación de plaquetas, agentes inhibidores de enzimas, agentes formadores de complejos para iones de calcio, etc. Éstas no deben de corresponder a los criterios mencionados para la lipofilia, la fijación a componentes de vasos o el peso molecular, puesto que el efecto puede ser también uno de tipo intravasal, agudo; para la concentración y la dosificación es válido lo que se ha dicho en el párrafo precedente, puesto que de nuevo el efecto local predomina en el segmento vascular que es directamente atravesado por la corriente sanguínea.

Una posibilidad adicional de la administración de sustancias activas antiproliferativas la ofrece un catéter empleado para el ensanchamiento de los vasos con un globo dilatable, que a su vez da lugar a la dilatación de los vasos. El globo puede estar revestido con la sustancia activa. Luego el globo es comprimido contra la pared vascular al realizar la dilatación de los vasos. La sustancia activa adquiere en este caso la ocasión de pasar a la pared vascular. Si el globo es utilizado para la dilatación de un stent, también se puede liberar la sustancia activa que se encuentra entre el stent y el globo, puesto que se llega a desplazamientos de los soportes metálicos del stent frente a la superficie del globo. También en el caso de estas variantes de la administración de sustancias activas, no se necesita para el médico ninguna etapa de trabajo adicional, en comparación con el procedimiento original del ensanchamiento de los vasos y eventualmente la implantación de un stent.

Si las sustancias activas se deben aplicar sobre la parte del catéter que se ha usado para la dilatación de los vasos, son posibles los siguientes procedimientos: una disolución de la o las sustancia(s) activa(s) en un disolvente, que no ataca al catéter, una inmersión de la parte correspondiente del catéter en la solución, una retirada del catéter desde la solución, y una desecación. A la solución de sustancia activa se le pueden añadir sustancias coadyuvantes que forman matrices o geles, que son compatibles intravasalmente, tales como en parte lípidos o polímeros habituales en la farmacia. Se puede efectuar también un revestimiento en varias etapas de trabajo, pudiendo alternarse capas que contienen sustancias activas y capas libres de sustancias activas. Los disolventes para la respectivas capas han de escogerse de una manera tal que el revestimiento subsiguiente no desprenda de nuevo al precedente.

Los siguientes Ejemplos explican el invento.

Ejemplos

Ejemplo 1a

Solución para la administración directa en una sola vez dentro de la arterias

80 mg de 7-(2'',3''-dihidroxi-propil oxicarbonil)-paclitaxel se disuelven en 5 ml de dimetil-sulfóxido y se diluyen con 5 ml de una solución al 5% de glucosa. La solución, o una parte de la misma, se infunde lentamente dentro de las arterias dilatadas de antemano.

Ejemplo 1b

Agente de contraste para rayos X con un aditivo para la inhibición de la hiperplasia de la íntima

Una parte de la solución descrita en el Ejemplo 1a se añade a 99 partes del agente de contraste para rayos X usual en el comercio, Visipaque 320, e inmediatamente se mezcla bien. La solución se puede emplear de un modo habitual durante y después de la dilatación de los vasos.

Ejemplo 2a

Solución como aditivo para un agente de contraste

200 mg de 7-(2'',3''-dihidroxi-propil oxicarbonil)-paclitaxel se disuelven en 10 ml de etanol absoluto (= solución A); de esta solución se pueden añadir 0,35 ml a 100 ml de un agente de contraste.

Ejemplo 2b

Agente de contraste para rayos X para la profilaxis de una reestenosis

100 ml de Ultravist 370 (Schering AG, Berlin; sustancia activa iopromida correspondiendo a 370 mg de yodo/ml) que contiene 0,35% en volumen de etanol y 7 mg de 7-(2'',3''-dihidroxi-propil oxicarbonil)-paclitaxel. La preparación de la solución se efectúa disolviendo el 7-(2'',3''-dihidroxipropil oxicarbonil)-paclitaxel primeramente en etanol y luego añadiendo el agente de contraste mediando agitación constante.

Ejemplo 2c

Agente de contraste para rayos X para la profilaxis de una reestenosis

La formulación es según el Ejemplo 2b, con la adición de 10 UI (unidades internacionales) de heparina de bajo peso molecular.

Ejemplo 2b

Solución para perfusión inhibidora de una reestenosis

3,5 ml de la solución A descrita en el Ejemplo 2a se mezclan con 46,5 ml de etanol y se añaden mediando rápido sacudimiento a 1.000 ml de una solución al 5% de glucosa caliente (\sim 50ºC) o a una solución isotónica de un electrólito, mediando rápido sacudimiento. La solución se infunde igual que un agente de contraste para rayos X a través de un catéter dentro de los vasos que se han de tratar; la velocidad de infusión se puede reducir en comparación con la administración de agentes de contraste.

Ejemplo 3a

Agente de contraste para rayos X para la inhibición de la hiperplasia de la íntima

100 ml de Ultravist 370 (véase el Ejemplo 2b) mezclados con 0,4% en volumen de etanol y 14,4 mg de 7-(2'',3''-dihidroxipropil oxicarbonil)-paclitaxel. La preparación se efectúa igual que en el caso del Ejemplo 2b.

Ejemplo 4a

Agente de contraste para rayos X para la inhibición del crecimiento celular

100 ml de Solutrast 3709 (Byk-Gulden, Constanza; sustancia activa iopamidol, correspondiendo a 370 mg de yodo/ml) que contienen 1,0% en volumen de etanol y 8,2 mg de paclitaxel/ml. Para la preparación de la formulación, el paclitaxel se disuelve primeramente, mediando ligero calentamiento, en etanol absoluto, y después de la disolución se añade rápidamente mediando intensa agitación al agente de contraste.

Ejemplo 4b

Formulación según el Ejemplo 4a, mediando adición de 5 UI de heparina y 5 mmol/litro de un tampón de citrato de pH 7,0.

Ejemplo 5a

Solución como aditivo para agentes de contraste o soluciones para infusión

20 mg de (\pm)-trans-1,2-diamino-ciclohexano{7,12-bis{1-(1,4,7,10,13,16-hexaoxa-heptadecil)-etil]-3,8,13,17-tetrametil-porfirina-2,18-dipropionato}platino(II) se disuelven en 10 ml de dimetil-sulfóxido (= solución B).

Ejemplo 5b

Agente de contraste para rayos X con un aditivo para la inhibición de la reproducción celular

1 ml de la solución B se añade mediando rápida agitación a 100 ml de Ultravist 370 (véase el Ejemplo 2b) mediando rápida agitación. La solución es apropiada para la infusión en arterias o para la inyección en un tejido vivo o muerto o en cavidades corporales. Ésta produce, además de un control excelente de su distribución inicial, un efecto citostático, que persiste durante un período de tiempo prolongado.

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Ejemplo 5c

Agente de contraste para la tomografía por resonancia magnética con un aditivo para la inhibición de la reproducción celular

1 ml de la solución B se añade a 10 ml de una solución 50 milimolar de gadolinio-DTPA (= gadopentetato). Una solución 50 milimolar de gadolinio-DTPA se prepara a partir de la formulación comercial Magnevist (Schering AG, Berlin) mediante una dilución 10 veces mayor. La solución se puede infiltrar p.ej. en tumores vitales o en tumores después de su aniquilación mediante etanol, o un tratamiento por calor o frío. La distribución de la solución es bien visible en la tomografía por resonancia magnética. La solución propiamente dicha ayuda a la aniquilación completa del tumor en la zona directamente infiltrada en el entorno próximo.

Ejemplo 6

Actividad de la formulación según el Ejemplo 2b in vivo

En el caso de 8 cerdos en total se dilataron en estado de narcosis cada vez 2 arterias coronarias y se implantaron unos stents (finos tubitos metálicos fuertemente perforados). A este tratamiento reaccionan las arterias con un engrosamiento de las paredes, que conduce a un estrechamiento del lumen original de las arterias. En el caso de 4 cerdos se utilizó, para la representación de las arterias y el control de la implantación de un stent, un agente normal de contraste para rayos X (Ultravist 370), en el caso de 4 cerdos se empleó la formulación según el Ejemplo 2b. Inmediatamente después del tratamiento, los vasos de ambos grupos de ensayo, con un diámetro interior abierto de 3,4 \pm 0,2 mm y de 3,5 \pm 0,2, eran prácticamente igual de anchos. A las 4 semanas después del tratamiento, el diámetro interior abierto de los animales, que recibieron el agente de contraste normal, se había estrechado en 1,9 \pm 0,8 mm, y el de los animales que habían sido tratados con la solución de acuerdo con el Ejemplo 2b se habían ensanchado sin embargo solamente en 0,9 \pm 0,6 mm. La diferencia es significativa estadísticamente con p = 0,01. La solución sin diluir del Ejemplo 2b fue aguantada sin efectos colaterales a pesar de la adición de un agente citostático relativamente tóxico en una alta concentración, después de una inyección en las arterias coronarias con simultáneo control por electrocardiografía (ECG) y de la presión sanguínea.

Ejemplo 7a

Revestimiento de un catéter

Un catéter de globo, previsto para la dilatación de los vasos, se sumerge con la zona distante, que soporta al globo, en condiciones estériles dentro de la solución etanólica del Ejemplo 2A (= solución A), se mantiene en la solución durante aproximadamente 5 min, luego se retira y se seca a la temperatura ambiente durante 2 horas. El catéter de globo se puede emplear después de esto de un modo habitual para la dilatación de los vasos.

Alternativamente, en la zona del globo se aplica un stent después de haber secado.

Ejemplo 7b

Se procede de una manera correspondiente a la del Ejemplo 7a, pero a la solución A se le añaden 100 mg de un aceite de ricino de calidad farmacéutica.

Ejemplo 8a

Solubilidad en agentes de contraste o en una solución fisiológica de NaCl

7,6 mg de paclitaxel se disuelven en 0,5 mg de etanol y se añaden a la temperatura ambiente a 50 ml de Ultravist-370 (que contiene 768 mg de iopromida/ml, peso específico aproximadamente 1,4 g/ml). Después del mezclamiento, se establece una solución transparente sin ningún enturbiamiento, que es estable durante varios días. En un microscopio no se puede reconocer en la solución ninguna partícula.

4,2 mg de paclitaxel se disuelven en 0,5 ml de etanol y se añaden a la temperatura ambiente a 50 ml de una solución al 0,9% de NaCl. Después del mezclamiento, la formulación es inmediatamente turbia; después de 2 h, la mayor parte de las partículas se pueden observar junto a la superficie de la solución. En un microscopio se encuentran grandes aglomerados de partículas finas.

Valoración: la solubilidad del paclitaxel en el agente de contraste es muy sorprendente. La solución del agente de contraste contiene 0,7 ml de agua/ml de una mezcla de soluciones, es decir que en la solución del agente de contraste está a disposición del paclitaxel menos cantidad de disolvente que en la solución de NaCl. A pesar de todo, el paclitaxel se disuelve mejor en la solución del agente de contraste que en la solución de NaCl.

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Ejemplo 8b

Magnetita como soporte para la sustancia activa antihiperplásica

75 mg de paclitaxel se disuelven en 5 ml de etanol. La solución de paclitaxel se añade a 50 ml de una formulación acuosa de una magnetita coloidal revestida con dextrano degradado (concentración referida a Fe^{2+/3+} 0,5 molar, p.ej. de SH U 555C, formulación de ensayo de la entidad Schering AG, Berlín) y se mezcla rápidamente. Las partículas de magnetita adsorben al paclitaxel y después de una inyección intravenosa o intraarterial lo llevan, entre otros sitios, a paredes arteriales modificadas por arterioesclerosis y a tumores cerebrales. La dosificación se efectúa, de manera correspondiente a la utilización de la magnetita, con aproximadamente 50 \mumol, referida a Fe/kg de peso corporal.

Claims

1. Formulación que contiene por lo menos una sustancia activa antihiperplásica con un coeficiente de reparto entre butanol y agua de \geq 0,5 en una forma líquida capaz de pasar por los capilares, siendo la sustancia activa antihiperplásica un agente citostático, un corticoide, un antibiótico, un agente para la inhibición de la proliferación celular o un agente inmunosupresivo, conjuntamente con un agente destinado a mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas.

2. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que se ha aplicado sobre un catéter.

3. Formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la sustancia activa antihiperplásica es un taxoide.

4. Formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la sustancia activa antihiperplásica es paclitaxel, docetaxel, probucol, un derivado de porfirina, colquicina o un epotilón.

5. Formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agente destinado a mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas consiste en soluciones, suspensiones o emulsiones compatibles con los vasos, que se emplean en la reproducción en imágenes por rayos X, en la investigación por ultrasonidos, en la generación óptica de imágenes o en la representación por resonancia magnética, para la representación mejorada de los vasos sanguíneos o del flujo sanguíneo.

6. Formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el agente para mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas es un agente de contraste para rayos X.

7. Formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el agente para mejorar la representación en imágenes de las arterias y venas es iodixanol (Visipaque), gadolinio-DTPA (Magnevist), Gd-DO3A-butrol (Gadovist), iopromida (Ultravist), iohexol (Omnipaque) o iopamidol (Solutrast).

8. Formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la sustancia activa antihiperplásica es paclitaxel y el agente para la representación en imágenes de las arterias y venas es iopromida (Ultravist).

9. Formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque adicionalmente contiene agentes inhibidores de la coagulación y/o agentes inhibidores de la agregación de plaquetas y/o agentes inhibidores de las enzimas y/o agentes quelantes con calcio.

10. Formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en la que la sustancia activa se fija de manera irreversible o reversible en por lo menos un 10% a un tejido.

11. Formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, en la que la sustancia activa o el componente portador de la sustancia activa tiene una afinidad específica para paredes vasculares.

12. Formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque contienen un agente solubilizante que no forma micelas.

13. Utilización de la formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un agente destinado a la profilaxis de la reestenosis.

14. Utilización de la formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un agente destinado al tratamiento de enfermedades tumorales.