PL211870B1

PL211870B1 - Zastosowanie roflumilastu i jego pochodnych w leczeniu zespołu suchego oka oraz oftalmologiczny preparat farmaceutyczny w postaci kropli do oczu

Info

Publication number: PL211870B1
Application number: PL372082A
Authority: PL
Inventors: Rüdiger Koenen; Rudolf Linder
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2012-07-31
Also published as: KR101307093B1; CY1121133T1; JP2012229245A; DE60325354D1; ATE417628T1; NZ536920A; BR0311337A; AU2003240719A1; US20110313005A1; KR20050014844A; HK1079445A1; EA010416B1; EA020569B1; PL397021A1; ES2693094T3; CA2486910C; DE60334692D1; JP2005529930A; EP1511481A1; CA2486917A1

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Przedmiotowy wynalazek dotyczy zastosowania związku wybranego z grupy złożonej z roflumilastu, soli roflumilastu, N-tlenku reszty pirydynowej roflumilastu lub jego soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do zapobiegania lub leczenia zespołu suchego oka (wysychającego zapalenia rogówki), a także oftalmologicznego preparatu farmaceutycznego w postaci kropli do oczu, zawierających związek wybrany z grupy związków wymienionych powyżej.

Stan techniki

Cykliczne nukleotydowe inhibitory fosfodiesterazy (PDE) (szczególnie typu 4) cieszą się obecnie szczególnym zainteresowaniem jako nowa generacja składników czynnych do leczenia chorób zapalnych, w szczególności chorób dróg oddechowych takich, jak astma lub niedrożność dróg oddechowych (takich, jak na przykład COPD = przewlekła obturacyjna choroba płuc). Szereg inhibitorów PDE 4 poddaje się obecnie zaawansowanym badaniom klinicznym, włącznie z postacią dawkowania do podawania doustnego zawierającą składnik czynny: N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid (INN [międzynarodowa nazwa niezastrzeżona]: roflumilast). Ten i inne zwią zki o strukturze benzamidowej oraz ich zastosowanie jako cyklicznych nukleotydowych inhibitorów fosfodiesterazy (PDE) do leczenia chorób opisano w publikacji WO 95/01338.

Bardziej szczegółowo opis WO 95/01338 dotyczy fluoroalkoksypodstawionych benzamidów i ich zastosowania jako inhibitory fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów. Pośród ujawnionych związków wymieniono roflumilast. W WO 95/01338 wskazano, że ujawnione związki mogą być zastosowane do leczenia chorób oczu takich, jak alergiczne zapalenie spojówek, ale nie wspomniano o zespole suchego oka (wysychającym zapaleniu rogówki). Ponadto, w tej publikacji wskazano ogólnie różne formy preparatów farmaceutycznych takie, jak tabletki, kapsułki, czopki, emulsje, zawiesiny, żele lub roztwory.

Z kolei w opisie WO 00/18388 ujawniono kompozycje antybiotykowe do leczenia oczu, uszu i nosa, w tym w szczególności kompozycje oftalmiczne, które mogą również zawierać jeden lub większą liczbę środków przeciwzapalnych, a wśród nich - roflumilast. Opisano kompozycje w postaci sterylnego roztworu lub zawiesiny, maści, żelu lub innych stałych lub półstałych kompozycji.

W publikacji EP 1118615 ujawniono now ą sól pochodnej pirydopirazynowej i kryształ ów tej soli o działaniu hamującym PDE-IV. Przedstawiono również listę innych związków wykazujących działanie hamujące PDE-IV, obejmującą m.in. roflumilast. Jako choroby oczu, które można leczyć za pomocą tych inhibitorów PDE-IV wymieniono alergiczne zapalenie spojówek (zapalne i atopowe), zapalenie oka związane z zakażeniem wirusem opryszczki, HIV lub innym zakażeniem wirusowym i zapalenie błony naczyniowej oka.

Ponadto, w opisie WO 01/32165 ujawniono sposób podawania inhibitorów PDE4, przy czym jako jeden z inhibitorów PDE4 wymieniono roflumilast, oraz ogólnikowo wspomniano preparaty do podawania doocznego. Wskazano, że specyficzne inhibitory PDE4 można stosować w leczeniu chorób zapalnych, np. astmy, COPD, nieswoistego zapalenia jelit i reumatoidalnego zapalenia stawów, itp.

Opis wynalazku

Nieoczekiwanie stwierdzono, że preparaty farmaceutyczne zawierające inhibitor PDE 4 roflumilast, wykazują bardzo dobry efekt terapeutyczny oraz inne korzystne własności w leczeniu zespołu suchego oka (wysychającego zapalenia rogówki).

Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie związku wybranego z grupy złożonej z roflumilastu, soli roflumilastu, N-tlenku reszty pirydynowej roflumilastu lub jego soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do zapobiegania lub leczenia zespołu suchego oka (wysychającego zapalenia rogówki). W jednym z preferowanych wariantów zastosowania według wynalazku wykorzystuje się roflumilast, który stanowi związek o wzorze I

w którym

R1 oznacza grupę difluorometoksylową

R2 oznacza grupę cyklopropylometoksylową oraz

PL 211 870 B1

R3 oznacza grupę 3,5-dichloropiryd-4-ylową.

W innym preferowanym wariancie zastosowania według wynalazku preparat farmaceutyczny stanowi oftalmologiczny preparat farmaceutyczny. W korzystnym przypadku preparat farmaceutyczny jest wybrany z grupy złożonej z kąpieli ocznych, płynów do przemywania oczu, wkładów doocznych, maści do oczu, aerozoli do oczu, kropli do oczu, preparatów do podawania wewnątrzgałkowego i maści do powiek. W szczególnie korzystnym przypadku preparat farmaceutyczny ma postać olejowych kropli do oczu i zawiera zaróbkę wybraną z grupy obejmującej olej rącznikowy, olej arachidowy i triglicerydy o średniej długości łańcucha. W najkorzystniejszym wariancie zastosowania według wynalazku preparat farmaceutyczny zawiera triglicerydy o średniej długości łańcucha.

W kolejnym preferowanym wariancie zastosowania według wynalazku preparat farmaceutyczny jest odpowiedni do podawania ogólnoustrojowego.

Przedmiotem wynalazku jest również oftalmologiczny preparat farmaceutyczny w postaci kropli do oczu, zawierający terapeutycznie skuteczną i farmakologicznie odpowiednią ilość farmaceutycznego składnika czynnego wybranego z grupy związków obejmującej roflumilast, sole roflumilastu, N-tlenek roflumilastu i jego sole razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem i/lub zaróbką, charakteryzujący się tym, że ma postać olejowych kropli do oczu i zawiera triglicerydy II o średniej długości łańcucha. W korzystnym przypadku oftalmologiczny preparat farmaceutyczny według wynalazku jako farmaceutyczny składnik czynny zawiera roflumilast.

N-tlenek roflumilastu nosi chemiczną nazwę: 1-tlenek 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamidu.

Solami odpowiednimi dla związku o wzorze I są sole wszystkie addycyjne z kwasami, ale w szczególnoś ci, wszystkie sole z zasadami. W szczególnoś ci wspomnieć moż na farmakologicznie akceptowalne sole nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad zwykle stosowanych w technologii farmaceutycznej. Sole niedopuszczalne farmakologicznie, które na przykład mogą stanowić produkt początkowy w procesie wytwarzania związków według wynalazku na skalę przemysłową przekształca się w sole akceptowalne farmakologicznie w procesach znanych osobie biegłej w dziedzinie wynalazku. Te odpowiednie sole to z jednej strony rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takimi, jak na przykład, kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy (V), kwas azotowy (V), kwas siarkowy (VI), kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas

3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy stosuje się do otrzymywania soli w stosunku równomolowym lub innym, różniącym się od równomolowego - w zależności od tego, czy kwas jest jedno- czy wieloprotonowy oraz w zależności od tego, jak sól jest pożądana.

Z drugiej strony również sole z zasadami są szczególnie odpowiednie. Przykł adami soli z zasadami, o których można wspomnieć, są sole litu, sodu, potasu, wapnia, glinu, magnezu, tytanu, sole amonowe, megluminowe lub guanidynowe, przy czym analogicznie - zasady stosuje się do otrzymywania soli w stosunku równomolowym lub innym, różniącym się od równomolowego.

Preparaty farmaceutyczne zawierające roflumilast, sole roflumilastu, N-tlenek grupy pirydynowej roflumilastu lub jego sole, do leczenia chorób oka można wytwarzać w procesach, które są znane per se i znanych osobie biegłej w dziedzinie wynalazku. W postaci preparatów farmaceutycznych składnik czynny według wynalazku może być użyty jako taki, lub korzystnie w kombinacji z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami dodatkowymi, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji, żeli lub roztworów, przy czym zawartość składnika czynnego korzystnie wynosi pomiędzy 0,1 i 95%. Osobie biegłej w dziedzinie na podstawie jej wiedzy fachowej znane są substancje dodatkowe, które są odpowiednie dla pożądanych preparatów farmaceutycznych. Poza rozpuszczalnikami, substancjami tworzącymi żel, podłożami maści i innymi zarobkami związku czynnego można stosować na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, konserwanty, środki zwiększające rozpuszczalność lub promotory przenikania. Dalsze przykłady, o których można wspomnieć, to nośniki i/lub zarobki, które są odpowiednie do wytwarzania tabletek, emulsji, zawiesin, aerozoli, olejów, maści, tłustych maści, kremów, past, żeli, pianek lub roztworów oraz przezskórnych systemów terapeutycznych.

Wśród wspomnianych powyżej preparatów do podawania wewnątrzgałkowego można wymienić np. preparaty przeznaczone do wnętrza ciała szklistego lub poprzez wstrzyknięcie do wnętrza gałki

PL 211 870 B1 ocznej. W innych zastosowaniach według wynalazku oftalmologiczne preparaty farmaceutyczne są preparatami do podawania podspojówkowego lub pod powiekowego.

Krople do oczu według wynalazku korzystnie zawierają wodne lub olejowe zawiesiny składnika czynnego. W związku z tym preferowana wielkość cząstki stosowanego składnika czynnego wynosi w

90% poniżej 10 μm.

Preferowanymi stabilizatorami zawiesin stosowanymi w przypadku zawiesin wodnych są takie stabilizatory jak, na przykład podstawione celulozy (np. metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza), poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon, w dodatku do konserwantów (np. chlorokrezol, związki fenylortęciowe, fenyloetanol, chlorek benzalkonium lub mieszaniny poszczególnych składników) oraz, gdy jest to odpowiednie, chlorek sodu do doprowadzenia do izotoniczności. Korzystnie w przypadku kropli olejowych do oczu, które to krople otrzymano zgodnie z zastosowaniem według wynalazku stosuje się olej rycynowy, olej arachidowy lub triglicerydy o średniej długości łańcuchów. W przypadku maści do oczu otrzymanej zgodnie z zastosowaniem według wynalazku możliwe jest stosowanie podłoży do maści o następujących własnościach: sterylność lub skrajnie mała zawartość mikrobów, własności niedrażniące, znaczna aktywność, dobry rozkład składnika czynnego lub jego roztworu w maści, podatność, szybka dyspersja w postaci cienkiej warstwy na gałce ocznej, dobra adhezja do oka, dobra trwałość i małe zniekształcenie obrazu widzianego. Podłoża zawierające węglowodory lub cholesterole będą wówczas korzystnie stosowane do maści do oczu. W przypadku wazeliny białej korzystnie dodaje się parafinę ciekłą do poprawienia konsystencji. Aby osiągnąć dobrą smarowalność korzystnie zgodnie z zastosowaniem według wynalazku sporządza się kompozycje o ograniczonej lepkości. Lepkość w 32°C korzystnie wynosi poniżej 1000 rnPa^s, zaś granica plastyczności wynosi korzystnie poniżej 300 mPa.

W przypadku zawiesiny otrzymanej zgodnie z zastosowaniem według wynalazku korzystnie 90% cząstek składnika czynnego ma średnicę poniżej 10 μm i nie powinny występować cząstki o średnicy powyżej 90 μm. W przypadku maści emulsyjnych typu woda/olej korzystnie zgodnie z zastosowaniem według wynalazku dodaje się środki konserwujące takie, jak chlorek benzalkonium, tiomersal lub alkohol fenyloetylowy.

Otrzymany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku preparat farmaceutyczny do podawania ogólnoustrojowego może stanowić przeskórny system terapeutyczny (TTS), na przykład system taki, jak opisano w Pharmazeutische Technologie: Modernę Arzneiformen, Wissenschaftiiche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1997, str. 81 i kolejne. TTS cechują się przede wszystkim określonym dostarczaniem substancji leczniczej do skóry, całkowitą dawką substancji leczniczej w TTS, powierzchnią całkowitą oraz powierzchnią, która może się od niej różnić, do uwalniania substancji leczniczej, powłokę przykrywającą (warstwę okrywającą), która jest nieprzepuszczalna dla substancji leczniczej, zasobnik substancji leczniczej, element kontrolujący, który kontroluje dostarczanie substancji leczniczej do skóry, warstwa adhezyjna (wrażliwa na ciśnienie) oraz odrywalna warstwa zabezpieczająca. Możliwe jest, aby w pewnych przypadkach jeden i ten sam element pełnił więcej niż jedną funkcję, np. funkcja zbiornikowa, kontrolująca i adhezyjna pełniona przez odpowiednią matrycę adhezyjna. Z punktu widzenia technologii farmaceutycznej TTS dzieli się na kategorie według sposobu, w jaki realizowana jest funkcja kontrolna, tzn. w zależności od tego, jak kontrolowane jest dostarczanie substancji leczniczej do skóry. Przykładami, o których można tutaj wspomnieć, są TTS z uwalnianiem przez membranę o kontrolowanym przenikaniu (dostarczanie leku kontrolowane membranowo), TTS z uwalnianiem kontrolowanym przez dyfuzję w matrycy i TTS z uwalnianiem kontrolowanym przez roztwór z mikrozbiorniku.

TTS z uwalnianiem przez membranę o kontrolowanym przenikaniu charakteryzują się membraną polimerową złożoną z kopolimeru PVA-VA (Chronomer®), który kontroluje przenikanie substancji leczniczej ze zbiornika do wnętrza skóry. Substancja lecznicza początkowo ma postać cząstek stałych lub dyspersji lub roztworu z zbiorniku. Membrana polimerowa może być przymocowana do zbiornika na różne sposoby (wytłaczanie, kapsułkowanie, mikrokapsułkowanie). TTS z uwalnianiem kontrolowanym przez dyfuzję w matrycy posiadają w porównaniu do nich prostszą strukturę. Nie zawierają one elementu kontrolującego. Uwalnianie substancji leczniczej jest kontrolowane przez lipofilową lub hydrofilową matrycę polimerową i/lub warstwę adhezyjna. Możliwe jest wyróżnienie, w zależności od charakterystyki matrycy, TTS z matrycą w postaci żelu i TTS, które reprezentują laminaty polimerów stałych. Zbiornik substancji leczniczej jest utworzony przez substancję leczniczą rozpuszczoną w matrycy (system monolityczny) lub homogenną dyspersję stałych cząstek substancji leczniczej z polimerem w postaci gęstej cieczy lub w stanie półciekłym w temperaturze pokojowej, po czym następuje sieciowanie łańcuchów polimerowych. Dalsza możliwość to także zmieszanie substancji leczniczej

PL 211 870 B1 w podwyższonej temperaturze ze zmiękczonym polimerem (technika gorącego stopu), dwa składniki (rozpuszczone w rozpuszczalniku organicznym) miesza się razem i następnie rozpuszczalniki usuwa się pod próżnią (odparowanie rozpuszczalnika). Kształtowanie jest możliwe przez wlewanie do odpowiednich form, rozpościeranie przy użyciu specjalnych urządzeń (noży) lub przez wytłaczanie. W przypadku TTS z uwalnianiem kontrolowanym przez roztwór z mikrozbiornika (dostarczanie leku w postaci mikrokapsułek, MDD), liczne mikroprzestrzenie zawierające składnik czynny, posiadające średnicę 10-200 μm są wprowadzone do matrycy, która stanowi zarówno zbiornik, jak i element kontrolujący uwalnianie. Ze względu na matrycę te TTS są właściwie zaliczane do układów matrycowych. Przy wytwarzaniu substancję leczniczą wstępnie dysperguje się razem z wodą i 40% poli(glikolu etylenowego) 400 w palmitynianie izopropylu, który działa jako promotor przenikania. Otrzymaną dyspersję wprowadza się stosując specjalną wysokoenergetyczną technikę dyspergowania do gęstego elastomeru silikonowego, który jednocześnie poddaje się polimeryzacji katalitycznej. Matrycę zawierającą substancję leczniczą można kształtować w specyficzny sposób przy zastosowaniu technik stapiania lub wytłaczania przed połączeniem jej z nośnikiem w opisany już sposób. W zależności od własności fizykochemicznych substancji leczniczych i pożądanego polimeru biokompatybilnego w celu zmodyfikowania w ten sposób mechanizmu i szybkości uwalniania.

W innym wariancie zastosowania według wynalazku preparat farmaceutyczny do podawania ogólnoustrojowego stanowi postać dawkowania do podawania doustnego, a korzystnie tabletkę.

Odpowiednimi zaróbkami farmaceutycznymi, które można stosować w postaci dawkowania do podawania doustnego są zarobki farmaceutyczne takie, jak wypełniacze, dodatkowe substancje wiążące, środki ułatwiające rozpuszczanie tabletek, lub także środki smarujące i środki ułatwiające uwalnianie. Innymi odpowiednim zaróbkami, które mogą być obecne, są na przykład, substancje aromatyzujące (takie jak, substancje nadające smak i substancje słodzące), substancje buforujące, środki konserwujące, substancje barwiące (takie, jak żółty lub czerwony tlenek żelaza) lub także emulgatory. Substancje nadające smak zwykle dodaje się w stosunku od 0,05 do 1% wagowego. Innymi substancjami aromatyzującymi przykładowo są kwasy takie, jak kwas cytrynowy, substancje słodzące takie, jak sacharyna, aspartam, cyklaminian sodu lub maltol, które dodaje się w zależności od pożądanego rezultatu.

W preferowanym wariancie zastosowania według wynalazku tabletka do podawania doustnego jako środek wiążący zawiera poliwinylopirolidon (PVP). Poliwinylopirolidon (PVP) stosowany według wynalazku stanowi w szczególności PVP rozpuszczalny w wodzie o średniej masie cząsteczkowej powyżej 2000, korzystnie powyżej 20000. Przykłady, o których można wspomnieć, to Kollidon 12 PF (masa cząsteczkowa 2000-3000), Kollidon 17 PF (masa cząsteczkowa 7000-11000), Kollidon 25 (masa cząsteczkowa 28000-34000), Kollidon 30 (masa cząsteczkowa 44000-54000), Kollidon 90 F (masa cząsteczkowa 1000000-1500000). Jako preferowany można wspomnieć PVP o większej masie taki, jak Kollidon 25, Kollidon 30 i Kollidon 90 F.

Jeśli jest to pożądane, możliwe jest stosowanie dodatkowo w stosunku do PVP innych środków wiążących takich, jak poli(octan winylu) (np. Kollidon®VA 64), żelatyna, klej ze skrobi kukurydzianej, wstępnie spęcznione skrobie (Starch 1500), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) lub hydroksypropyloceluloza (L-HPC).

Odpowiednimi wypełniaczami do zastosowania w rozwiązaniu według wynalazku są wypełniacze takie, jak węglan wapnia (np. MagGran® CC lub Destab® 95) i węglan sodu, alkohole cukrowe takie, jak mannit (np. Perlitol® lub Parteck® M), sorbitol (np. Karion®), ksylitol lub maltitol, skrobie takie, jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana i skrobia pszenna, celuloza mikrokrystaliczna, sacharydy takie, jak glukoza, laktoza (np. jednowodzian laktozy), fruktoza, sacharoza i dekstroza. Jeśli jest to pożądane, można również stosować ich mieszaniny. Jako preferowane można wspomnieć skrobię kukurydzianą, celulozę mikrokrystaliczną i laktozę.

Przykładami odpowiednich środków smarujących i środków ułatwiających uwalnianie, o których można wspomnieć, są stearylofumaran sodu, stearynian magnezu, stearynian wapnia, talk i bezwodna krzemionka koloidalna (Aerosil).

Odpowiednimi środkami ułatwiającymi rozpuszczanie tabletek otrzymanych zgodnie zastosowania według wynalazku są w szczególności, nierozpuszczalny poliwinylopirolidon (nierozpuszczalny PVP, krospowidon), sól sodowa karboksymetyloskrobi [= glikolan sodowy skrobi], sól sodowa karboksymetylocelulozy, kwas alginowy oraz skrobie zdolne do spełniania funkcji środka ułatwiającego rozpuszczanie tabletek (np. Starch 1500).

Udział (w procentach wagowych w odniesieniu do końcowej postaci dawkowania) inhibitora PDE 4 - substancji czynnej - w postaci dawkowania otrzymanego zgodnie z zastosowaniem według

PL 211 870 B1 wynalazku, w zależności od natury inhibitora PDE 4 zwykle wynosi od 0,01 do 50% wagowych. Udział inhibitora PDE 4 korzystnie wynosi do 20% wagowych.

Udział (w procentach wagowych w odniesieniu do końcowej postaci dawkowania) środka wiążącego (PVP i, gdy jest to odpowiednie, innych środków wiążących) korzystnie może wynosić od 0,5 do 20% wagowych. Udział PVP korzystnie wynosi od 1 do 5% wagowych, szczególnie korzystnie od 2 do 3% wagowych.

Udział (w procentach wagowych w odniesieniu do końcowej postaci dawkowania) wypełniacza w tabletce korzystnie wynosi od 40 do 99% wagowych. Udział wypeł niacza korzystnie wynosi od 60 do 97% wagowych.

Udział (w procentach wagowych w odniesieniu do końcowej postaci dawkowania) środka ułatwiającego rozpuszczanie tabletek w szybko rozpadającej się tabletce zwykle może wynosić do 35% wagowych. Udział środka ułatwiającego rozpuszczanie tabletek korzystnie wynosi od 2 do 20% wagowych. Szczególnie korzystnie udział środka ułatwiającego rozpuszczanie tabletek wynosi od 5 do 10% wagowych.

Udział (w procentach wagowych w odniesieniu do końcowej postaci dawkowania) środka smarującego i środka ułatwiającego uwalnianie w szybko rozpadającej się tabletce zwykle wynosi od 0,1 do 5% wagowych. Udział środka smarującego i środka ułatwiającego uwalnianie korzystnie wynosi od 0,3 do 3% wagowych. Szczególnie korzystnie udział środka smarującego i środka ułatwiającego uwalnianie korzystnie wynosi od 0,5 do 2% wagowych.

Jak wspomniano powyżej, w jednym z preferowanych wariantów zastosowania według wynalazku postacią dawkowania jest tabletka. Preferowane jest, aby tabletka oprócz składnika czynnego i PVP zawierał a jako dalsze zaróbki farmaceutyczne co najmniej jeden wype ł niacz i co najmniej jeden środek smarujący lub środek ułatwiający uwalnianie.

Preparat farmaceutyczny zgodnie z zastosowaniem według wynalazku może być wytwarzany w procesach wytwarzania tabletek i peletek znanych osobie biegłej w dziedzinie wynalazku.

W jednym z wariantów realizacji preparat farmaceutyczny wytwarza się przez otrzymywanie stałego roztworu składnika czynnego w substancji wiążącej, PVP, jako nośniku. Może to następować na przykład w metodzie rozpuszczalnikowej, w której PVP, składnik czynny i, jeśli jest to odpowiednie, inne zarobki farmaceutyczne, rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, a następnie rozpuszczalnik usuwa się ponownie przez suszenie rozpyłowe, suszenie zwykłe, suszenie próżniowe lub liofilizację. Nieoczekiwanie stwierdzono, że otrzymywanie stałego roztworu jest również możliwe w metodzie mieszania, w której składnik czynny i, jeśli jest to odpowiednie, inne zarobki farmaceutyczne, miesza się intensywnie razem z PVP.

W przypadku dalszego przetwarzania roztworów stał ych w tabletki lub peletki, roztwór stał y można przetwarzać jako komponent zawierający składnik czynny razem wypełniaczem, środkiem wiążącym, środkiem ułatwiającym rozpuszczanie tabletek i środkiem smarującym w procesach wytwarzania znanych osobie biegłej w dziedzinie wynalazku do otrzymywania postaci dawkowania do podawania doustnego. Roztwór stały składnika czynnego w środku wiążącym, PVP, jako nośniku oznacza roztwór stały o strukturze amorficznej, w którym składnik czynny występuje w postaci dyspersji cząsteczkowej w materiale nośnika.

Kompozycję farmaceutyczną można otrzymywać w procesie wytwarzania postaci dawkowania w formie tabletki lub peletki do podawania doustnego składnika czynnego, obejmującym etapy: (a) otrzymywania preparatu składnika czynnego w postaci roztworu stałego składnika czynnego w PVP, (b) otrzymywania mieszaniny preparatu składnika czynnego i zaróbek farmaceutycznych oraz (c) granulacji mieszaniny otrzymanej w etapie (b) z wodnym roztworem PVP.

W przypadku postaci dawkowania w formie tabletek, granulki otrzymane w etapie (c), po wysuszeniu i wymieszaniu ze środkami smarującymi lub środkami ułatwiającymi uwalnianie, można sprasować w tabletkarce. W przypadku postaci dawkowania w formie peletek, mokre granulki otrzymane w etapie (c) można przetwarzać w procesie z użyciem wytłaczarki/sferoidyzatora do uzyskania odpowiednich peletek. Alternatywnie, dyspersje/zawiesiny preparatu składnika czynnego można stosować w postaci roztworu stałego składnika czynnego w PVP w odpowiednim rozpuszczalniku do nośników przypominających peletki (np. cukierki typu nonpareil lub peletki zawierające HPMC).

Postać dawkowania można również otrzymać przez granulację mieszaniny składnika czynnego i zarobek farmaceutycznych z wodnym roztworem PVP, suszenie granulek oraz, jeś li jest to pożądane, domieszanie innych zarobek farmaceutycznych. Mokre preparaty uzyskane po granulacji można dalej przetwarzać w peletki i następnie umieszczać w kapsułkach. Wysuszone granulki - jeśli jest to pożądane po domieszaniu innych zaróbek farmaceutycznych - po wymieszaniu ze środkiem ułatwiającym uwalnianie, można prasować w tabletkarce. Granulację korzystnie prowadzi się w odpowiednich

PL 211 870 B1 warunkach w granulatorze ze złożem fluidalnym. Ponadto, jeśli jest to pożądane, można domieszać składnik czynny do innych zaróbek farmaceutycznych w postaci proszku roztartego z zaróbką farmaceutyczną (w szczególności z wypełniaczem). Jest to szczególnie preferowane, gdy zawartość składnika czynnego w postaci dawkowania wynosi poniżej 5% wagowych. Taki roztarty proszek można zwykle otrzymać przez mielenie składnika czynnego z zaróbką farmaceutyczną (w szczególności w wypeł niaczem).

Preparat farmaceutyczny można więc również otrzymywać w procesie wytwarzania postaci dawkowania w formie tabletki lub peletki do podawania doustnego składnika czynnego, obejmującym etapy:

(a) wytwarzania mieszaniny składnika czynnego i zarobek farmaceutycznych oraz (b) granulacji mieszaniny otrzymanej w etapie (a) z wodnym roztworem PVP. Preparat farmaceutyczny można otrzymywać również przez granulację mieszaniny (a) składnika czynnego lub utartego proszku składnika czynnego i skrobi kukurydzianej, (b) skrobi kukurydzianej oraz (c) jednowodzianu laktozy z wodnym roztworem PVP, suszenie granulek, mieszanie granulek ze ś rodkiem uł atwiają cym uwalnianie i prasowanie w tabletkarce.

Alternatywnie, preparat farmaceutyczny można otrzymać przez granulację mieszaniny (a) składnika czynnego lub utartego proszku składnika czynnego i skrobi kukurydzianej, (b) skrobi kukurydzianej (c) celulozy mikrokrystalicznej oraz (d) soli sodowej karboksymetyloskrobi z wodnym roztworem PVP, suszenie granulek, mieszanie granulek ze ś rodkiem uł atwiają cym uwalnianie i prasowanie w tabletkarce.

Preparat farmaceutyczny można otrzymać przez granulację mieszaniny zaróbek z zawiesiną składnika czynnego w wodnym roztworze PVP, suszenie granulek i, jeśli jest to pożądane, domieszanie dalszych zaróbek farmaceutycznych. Preparaty otrzymane tym sposobem po zmieszaniu z substancją ułatwiająca uwalnianie można sprasować w tabletkarce. Granulację korzystnie prowadzi się w granulatorze ze zło ż em fluidalnym w odpowiednich warunkach.

Preparat farmaceutyczny można również otrzymać w procesie obejmującym etapy:

(a) wytwarzanie mieszaniny zarobek farmaceutycznych oraz (b) granulacje mieszaniny uzyskanej w etapie (a) z zawiesiną składnika czynnego w wodnym roztworze PVP.

Preparat farmaceutyczny można otrzymać przez granulację mieszaniny skrobi kukurydzianej i jednowodzianu laktozy z zawiesiną skł adnika czynnego w wodnym roztworze PVP, suszenie granulek, mieszanie granulek z substancją ułatwiającą uwalnianie i prasowanie w tabletkarce.

Poniżej przykładowo opisano otrzymywanie preparatu farmaceutycznego zgodnie z zastosowaniem według wynalazku. Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek bardziej szczegółowo bez ograniczania go.

P r z y k ł a d y

Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych

P r z y k ł a d 1

Skład maści do oczu (ilość na 1000 gramów)

Roflumilast 1 g

Alkohol cetylowy 4 g

Parafina o dużej lepkości 200 g

Biała wazelina 795 g

Wytwarzanie: W temperaturze około 70°C przygotowuje się klarowny stop alkoholu cetylowego, parafiny o dużej lepkości i białej wazeliny. Mikronizowany roflumilast (90% cząstek o średnicy poniżej μm) zostaje wmieszany do stopu, po czym przy użyciu urządzenia Ultra-Turrax sporządza się homogenną dyspersję. Mieszając, zawiesinę schładza się do temperatury pokojowej i stosuje się do napełniania odpowiednich tubek.

P r z y k ł a d 2

Skład roztworu kropli w postaci emulsji (ilość na 1000 mililitrów)

Roflumilast 1,5 g

Triglicerydy o średniej długości łańcuchów 100,0 g

Lecytyna 12,0 g

PL 211 870 B1

Glicerol 25,0 g

Tiomersal 0,1 g

Woda oczyszczona do 1000 ml

Wytwarzanie: Najpierw roflumilast, a następnie lecytynę rozpuszcza się w triglicerydach o średniej długości łańcuchów i w glicerolu w temperaturze 30°C-40°C. Przy intensywnym mieszaniu dodaje się wodę oczyszczoną i następnie całość poddaje się homogenizacji aż do uzyskania wielkości kropelek fazy rozproszonej poniżej 500 nm. Mieszając, rozpuszcza się tiomersal. Emulsję przesącza się przez filtr o,45 μm i rozdziela do odpowiednich pojemników.

P r z y k ł a d 3

Skład roztworu kropli w postaci emulsji (ilość na 1000 mililitrów)

Roflumilast 1,5 g

Lecytyna 1,5 g

Tiomersal 0,1 g

Poliwidon (Kollidon®17) 10,0 g

0,9%-owy roztwór chlorku sodu do1000 ml

Przy intensywnym mieszaniu w 0,9%-owym roztworze chlorku sodu rozpuszcza się lecytynę, tiomersal i poliwidon. Mikronizowany roflumilast (90% cząstek o średnicy poniżej 10 μm) zostaje wmieszany do roztworu i homogenicznie zdyspergowany.

Wytwarzanie tabletek

P r z y k ł a d A

Masa względem tabletki zawierającej 0,1 mg roflumilastu

Roflumilast (mikronizowany) Jednowodzian laktozy Skrobia kukurydziana Poliwidon K90 Stearynian magnezu

0,100 mg 49,600 mg 13,390 mg

1,300 mg

0,650 mg Całość: 65,100 mg

Wytwarzanie: (1) miesza się z częścią (3), po czym w młynie planetarnym wytwarza się proszek. Proszek umieszcza się razem z (2) i pozostałą ilością (3) w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym, po czym rozpyla się 5%-owy roztwór granulacyjny (4) w wodzie oczyszczonej i następnie suszy się w odpowiednich warunkach.

Do granulek dodaje się (5) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 65,1 mg.

P r z y k ł a d B

Masa względem tabletki zawierającej 0,125 mg roflumilastu

Roflumilast Jednowodzian laktozy Skrobia kukurydziana Poliwidon K90

Stearynian magnezu (roślinny)

0,125 mg 49,660 mg 13,390 mg

1,300 mg

0,650 mg Całość: 65,125 mg

Wytwarzanie: (1) miesza się z częścią (3), po czym w młynie planetarnym wytwarza się proszek. Proszek umieszcza się razem z (2) i pozostałą ilością (3) w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym, po czym rozpyla się 5%-owy roztwór granulacyjny (4) w wodzie oczyszczonej i następnie suszy się w odpowiednich warunkach. Do granulek dodaje się (5) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 65,125 mg.

P r z y k ł a d C

Masa względem tabletki zawierającej 0,25 mg roflumilastu

1. Roflumilast 0,250 mg

2. Celuloza mikrokrystaliczna 33,900 mg

3. Skrobia kukurydziana 2,500 mg

4. Poliwidon K90 2,250 mg

5. Sól sodowa karboksymetyloskrobi (typ A) 20,000 mg

6. Stearynian magnezu (roślinny) 0,600 mg

Całość: 59, 500 mg

PL 211 870 B1

Wytwarzanie: (1) miesza się z częścią (3), po czym w młynie planetarnym wytwarza się proszek. Proszek umieszcza się razem z (2), (5) i pozostałą ilością (3) w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym, po czym rozpyla się 5%-owy roztwór granulacyjny (4) w wodzie oczyszczonej i następnie suszy się w odpowiednich warunkach. Do granulek dodaje się (6) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 59,500 mg.

P r z y k ł a d D

Masa względem tabletki zawierającej 0,25 mg roflumilastu

1. Roflumilast 0,250 mg

2. Jednowodzian laktozy 49,660 mg

3. Skrobia kukurydziana 13,390 mg

4. Poliwidon K90 1,300 mg

5. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg

Cał o ść: 65,250 mg

Wytwarzanie: (1) miesza się z częścią (3), po czym w młynie planetarnym wytwarza się proszek. Proszek umieszcza się razem z (2) i pozostałą ilością (3) w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym, po czym rozpyla się 5%-owy roztwór granulacyjny (4) w wodzie oczyszczonej i następnie suszy się w odpowiednich warunkach. Do granulek dodaje się (5) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 65,250 mg.

P r z y k ł a d E

Masa względem tabletki zawierającej 0,5 mg roflumilastu

1. Roflumilast 0,500 mg

2. Jednowodzian laktozy 49,660 mg

3. Skrobia kukurydziana 13,390 mg

4. Poliwidon K90 1,300 mg

5. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg

Cał ość: 65,500 mg

Wytwarzanie: (1) miesza się z częścią (3), po czym w młynie planetarnym wytwarza się proszek. Proszek umieszcza się razem z (2) i pozostałą ilością (3) w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym, po czym rozpyla się 5%-owy roztwór granulacyjny (4) w wodzie oczyszczonej i następnie suszy się w odpowiednich warunkach. Do granulek dodaje się (5) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 65,500 mg.

P r z y k ł a d F

Masa względem tabletki zawierającej 0,5 mg roflumilastu

1. Roflumilast 0,500 mg

2. Jednowodzian laktozy 99,320 mg

3. Skrobia kukurydziana 26,780 mg

4. Poliwidon K90 2,600 mg

5. Stearynian magnezu (roślinny) 1,300 mg

Cał o ść: 130,500 mg

Wytwarzanie: (1) miesza się z częścią (3), po czym w młynie planetarnym wytwarza się proszek. Proszek umieszcza się razem z (2) i pozostałą ilością (3) w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym, po czym rozpyla się 5%-owy roztwór granulacyjny (4) w wodzie oczyszczonej i następnie suszy się w odpowiednich warunkach. Do granulek dodaje się (5) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 130,5 mg.

P r z y k ł a d G

Masa względem tabletki zawierającej 2,5 mg roflumilastu

1. Roflumilast 2,500 mg

2. Celuloza mikrokrystaliczna 33,900 mg

3. Skrobia kukurydziana 2,500 mg

4. Poliwidon K90 2,250 mg

5. Sól sodowa karboksymetyloskrobi (typ A) 20,000 mg

6. Stearynian magnezu (roślinny) 0,600 mg

Całość: 61,750 mg

Wytwarzanie: (1) miesza się z częścią (3), po czym w młynie planetarnym wytwarza się proszek. Proszek umieszcza się razem z (2), (5) i pozostałą ilością (3) w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym, po czym rozpyla się 5%-owy roztwór granulacyjny (4) w wodzie

PL 211 870 B1 oczyszczonej i następnie suszy się w odpowiednich warunkach. Do granulek dodaje się (6) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 61,75 mg.

P r z y k ł a d H

Wytwarzanie tabletek zawierających 0,1 mg roflumilastu jako składnik czynny (wagowo.

na szarżę 70000 tabletek)

1. Roflumilast (mikronizowany) 7,000 g

2. Jednowodzian laktozy 3476,200 g

3. Skrobia kukurydziana 937,300 g

4. Poliwidon K90 91,000 g

5. Stearynian magnezu (roślinny) 45,500 g

Całość: 4557,000 g

Wytwarzanie: (1) miesza się z 70 g (3) i w młynie planetarnym wytwarza się proszek. Proszek umieszcza się razem z (2) i pozostałą ilością (3) w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym, po czym rozpyla się 5%-owy roztwór granulacyjny (4) w wodzie oczyszczonej. (Ciśnienie rozpylania: 3 bar (300 kPa); temperatura produktu: 28-33°C; szybkości przepływu powietrza w pierwszej jednej trzeciej procesu rozpylania: 100 mVh; szybkość przepływu powietrza w dalszej części procesu rozpylania: 150 mVh; temperatura powietrza wprowadzanego: 40-70°C; szybkość rozpylania 30-40 g/min.). Po zakończeniu rozpylania prowadzi się suszenie aż do momentu, w którym temperatura produktu osiągnie 340C. Granulki przesiewa się przez sito ze stali nierdzewnej o szerokości oczek 0,8 mm, po czym mierzy się względną wilgotność powierzchni i doprowadza się ją do wartości z zakresie 20-50%. Do granulek dodaje się (5) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 65,1 mg.

P r z y k ł a d I

Wytwarzanie tabletek zawierających 0,25 mg roflumilastu jako składnik czynny (wagowo, na szarżę 70000 tabletek)

1. Roflumilast (mikronizowany) 35,000 g

2. Jednowodzian laktozy 3476,200 g

3. Skrobia kukurydziana 937,300 g

4. Poliwidon K90 91,000 g

5. Stearynian magnezu (roślinny) 45,500 g

Całość: 4585,000 g

Wytwarzanie: 19,25 g (1) miesza się z 192,5 g (3) i w młynie planetarnym wytwarza się proszek. Proszek umieszcza się razem z (2) i pozostałą ilością (3) w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym, po czym rozpyla się 5%-owy roztwór granulacyjny (4) w wodzie oczyszczonej. (Ciśnienie rozpylania: 3 bar (300 kPa); temperatura produktu: 28-33°C; szybkości przepływu powietrza w pierwszej jednej trzeciej procesu rozpylania: 100 m³/h; szybkość przepływu powietrza w dalszej części procesu rozpylania: 150 m³/h; temperatura powietrza wprowadzanego: 40-70°C; szybkość rozpylania 30-40 g/min.). Po zakończeniu rozpylania prowadzi się suszenie aż do momentu, w którym temperatura produktu osiągnie 34°C. Granulki przesiewa się przez sito ze stali nierdzewnej o szerokości oczek 0,8 mm, po czym mierzy się względną wilgotność powierzchni i doprowadza się ją do wartości z zakresie 20-50%. Do granulek dodaje się (5) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 65,5 mg.

P r z y k ł a d J

na szarżę 70000 tabletek)

1. Roflumilast (mikronizowany) 7,000 g

2. Jednowodzian laktozy 3476,200 g

3. Skrobia kukurydziana 937,300 g

4. Poliwidon K90 91,000 g

5. Stearynian magnezu (roślinny) 45,500 g

Całość: 4557,000 g

Wytwarzanie: sporządza się homogeniczną zawiesinę (1) w roztworze granulacyjnym (4) w wodzie oczyszczonej. (2) i (3) umieszcza się w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym i granuluje przy użyciu zawiesiny granulacyjnej opisanej powyżej, a następnie suszy. Do granulek dodaje się (5) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 65,1 mg.

PL 211 870 B1

P r z y k ł a d K

1. Roflumilast (mikronizowany) 35,000 g

2. Jednowodzian laktozy 3476,200 g

3. Skrobia kukurydziana 937,300 g

4. Poliwidon K90 91,000 g

5. Stearynian magnezu (roślinny) 45,500 g

Całość: 4585,000 g

Wytwarzanie: sporządza się homogeniczną zawiesinę (1) w roztworze granulacyjnym (4) w wodzie oczyszczonej. (2) i (3) umieszcza się w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym i granuluje przy użyciu zawiesiny granulacyjnej opisanej powyżej, a następnie suszy. Do granulek dodaje się (5) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 65,25 mg.

P r z y k ł a d L

Masa względem tabletki zawierającej 0,25 mg roflumilastu

1. Roflumilast (mikronizowany) 0,250 mg

2. Jednowodzian laktozy 49,660 mg

3. Skrobia ziemniaczana 10,000 mg

4. Skrobia kukurydziana 3,590 mg

5. PVP 25 1,500 mg

6. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg

Całość: 65,650 mg

Wytwarzanie: Sporządza się dyspersję z (4) i wody, sporządza się w niej homogeniczną zawiesinę (1). (5) rozpuszcza się w wodzie i dodaje do dyspersji. (2) i (3) granuluje się razem z dyspersją w odpowiednim układzie do granulacji w złożu fluidalnym w odpowiednich warunkach. Do mieszaniny dodaje się (6) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 65,650 mg.

P r z y k ł a d M

1. Roflumilast (mikronizowany) 0,250 mg

2. Jednowodzian laktozy 49,660 mg

3. Skrobia ziemniaczana 13,390 mg

4. Poliwidon K90 1,300 mg

5. Żelatyna 1,300 mg

6. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg

Całość: 66,550 mg

Wytwarzanie: (1) miesza się z częścią (3), po czym w młynie planetarnym wytwarza się proszek. Proszek umieszcza się razem z (2) i pozostałą ilością (3) w zbiorniku na produkt w układzie do granulacji w złożu fluidalnym, po czym rozpyla się 5%-owy roztwór granulacyjny (4) i (5) w wodzie oczyszczonej i następnie suszy się w odpowiednich warunkach. Do granulek dodaje się (6) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się w tabletkarce w tabletki o średniej masie 66,55 mg.

P r z y k ł a d M1

Preparat do zastosowań pediatrycznych

Masa względem tabletki zawierającej 0,125 mg roflumilastu

1. Roflumilast (mikronizowany) 0,125 mg

2. Jednowodzian laktozy 49,660 mg

3. Skrobia kukurydziana 13,390 mg

4. Poliwidon K90 1,300 mg

5. Mannit 32,238 mg

6. Substancja aromatyzująca (Tutti Frutti) 0,329 mg

7. PVP (nierozpuszczalny) 12,895 mg

8. Stearynian magnezu (roślinny) 1,649 mg

Całość: 111,586 mg

Preparat wytwarza się według sposobu opisanego powyżej. Stosowalność przemysłowa Preparaty farmaceutyczne uzyskane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można stosować do leczenia i zapobiegania (profilaktyki) zespołu suchego oka (wysychającego zapalenia ro12

PL 211 870 B1 gówki). Z kolei oftalmologiczny preparat farmaceutyczny według wynalazku w postaci olejowych kropli do oczu jest odpowiedni do leczenia chorób oka wybranych z grupy obejmującej zapalenie powiek, dermatozę niezakaźną powiek w ogólności, dermatozę powiek w ogólności (alergiczną, wypryskową, kontaktową), toczeń rumieniowaty krążkowy, gradówkę, przewlekłe zapalenia powiek, nadmierne łzawienie, zapalenie woreczka łzowego, zapalenie kanalików łzowych, zapalenie spojówek (alergiczne, ostre), zapalenie rogówki i spojówki, przewlekłe zapalenie spojówek, zapalenie powiek i spojówek, przekrwienie spojówek, obrzęk spojówek, skrzydlik rzekomy, pęcherzycę oczną lub spojówkową, zapalenie nadtwardówki, zapalenie twardówki, zakażenie twardówki i nadtwardówki, garbiaka, zapalenie rogówki (siateczkowate, przewlekłe włókienkowate, pieniążkowe, zapalenie blaszki granicznej tylnej, gwiazdkowe, prążkowane), zapalenie rogówki wywołane światłem, zapalenie spojówek słoneczne lub świetlne, zapalenie rogówki i spojówki (związane z porażeniem nerwów, pęcherzykowate, przez wystawienie), powierzchniowe zapalenie rogówki z zapaleniem spojówek, zespół suchego oka (keratitis sicca), zapalenie gałki ocznej, wrzód Moorens'a, bliznę, zmętnienie rogówki, śródmiąższowe i głębokie zapalenie rogówki, neowaskularyzację rogówki (degenerację i erozję), zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego wywołane mięsakiem lub chorobą Bechterewa, ostre lub przewlekłe zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej przedniego odcinka oka, zanik tęczówki, wytrącanie się na rogówce, stany zapalne po wewnątrzgałkowym wszczepianiu soczewek, obrzęk siatkówki, obrzęk plamki (po zabiegu chirurgicznym), ziarniniakowe zapalenie błony naczyniowej oka, zapobieganie zapalnym powikłaniom po zabiegach chirurgicznych, jaskrę, zaćmę wywołaną przewlekłym zapaleniem tęczówki i ciała rzęskowego, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki lub zespół ^ΛUsher'a, retinopatię cukrzycową, degenerację plamki, pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie rdzenia i nerwów, witreoretinopatię, stany zapalne po wewnątrzgałkowym wszczepianiu soczewjek i obrzęk siatkówki.

Preparaty farmaceutyczne uzyskane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku obejmują składnik farmaceutycznie czynny w dawce dobranej do leczenia konkretnej Λ choroby. Dawka dzienna może być podawana w postaci jednej lub w większej liczby jednostek dawkowania. Typowe dawki roflumilastu i jego pochodnych ujawniono na przykład w WO 95/01338. Zwykła dawka przy leczeniu ogólnoustrojowym (doustnie) wynosi pomiędzy 0,001 i 3 mg na kilogram masy ciała na dzień. Preferowane preparaty farmaceutyczne do podawania miejscowego zawierają od 0,005 mg do 5 mg roflumilastu, korzystnie od 0,01 mg do 2,5 mg, szczególnie korzystnie od 0,1 do 0,5 mg roflumilastu na jednostkę dawkowania. Przykłady preparatów farmaceutycznych zawierają 0,01 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg i 0,5 mg roflumilastu na jednostkę dawkowania.

Claims

1. Zastosowanie związku wybranego z grupy złożonej z roflumilastu, soli roflumilastu, N-tlenku reszty pirydynowej roflumilastu lub jego soli do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do zapobiegania lub leczenia zespołu suchego oka (wysychającego zapalenia rogówki).

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że roflumilast stanowi związek o wzorze I w którym

R1 oznacza grupę difluorometoksylową

R2 oznacza grupę cyklopropylometoksylową oraz

R3 oznacza grupę 3,5-dichloropiryd-4-ylową.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny stanowi oftalmologiczny preparat farmaceutyczny.

4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny jest wybrany z grupy złożonej z kąpieli ocznych, płynów do przemywania oczu, wkładów doocznych, maści do oczu, aerozoli do oczu, kropli do oczu, preparatów do podawania wewnątrzgałkowego i maści do powiek.

PL 211 870 B1

5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny ma postać olejowych kropli do oczu i zawiera zaróbkę wybraną z grupy obejmującej olej rącznikowy, olej arachidowy i triglicerydy o średniej długości łańcucha.

6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny zawiera triglicerydy o średniej długości łańcucha.

7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny jest odpowiedni do podawania ogólnoustrojowego.

8. Oftalmologiczny preparat farmaceutyczny w postaci kropli do oczu, zawierający terapeutycznie skuteczną i farmakologicznie odpowiednią ilość farmaceutycznego składnika czynnego wybranego z grupy związków obejmującej roflumilast, sole roflumilastu, N-tlenek roflumilastu i jego sole razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem i/lub zaróbką, znamienny tym, że ma postać olejowych kropli do oczu i zawiera triglicerydy o średniej długości łańcucha.

9. Oftalmologiczny preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jako farmaceutyczny składnik czynny zawiera roflumilast.