PL203819B1 - Aminopochodne 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]triazolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych związków i sposób wytwarzania związków pośrednich - Google Patents
Aminopochodne 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]triazolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych związków i sposób wytwarzania związków pośrednichInfo
- Publication number
- PL203819B1 PL203819B1 PL355811A PL35581100A PL203819B1 PL 203819 B1 PL203819 B1 PL 203819B1 PL 355811 A PL355811 A PL 355811A PL 35581100 A PL35581100 A PL 35581100A PL 203819 B1 PL203819 B1 PL 203819B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- alkyl
- ethyl
- methylphenyl
- amine
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 41
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQELBZSXYJCFJI-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-(2-cyclopropyl-1-phenylethyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-n-propyl-1,2,4-triazol-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C2CC2)N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)N=C1N(CCC)C(C=1C=CC=CC=1)CC1CC1 KQELBZSXYJCFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFFYEDWIGUERRK-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-n-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-1-(2,4-dichlorophenyl)-n-propyl-1,2,4-triazol-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C2CC2)N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)N=C1N(CCC)C(C=1C=CC(F)=CC=1)CC1CC1 UFFYEDWIGUERRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPBZXTPNZNMMLS-LMOVPXPDSA-N Cl.C1(CC1)C[C@@H](C1=CC(=C(C=C1)C)F)N1N=C(N=C1C)NCCC Chemical compound Cl.C1(CC1)C[C@@H](C1=CC(=C(C=C1)C)F)N1N=C(N=C1C)NCCC XPBZXTPNZNMMLS-LMOVPXPDSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- SAQFAPRRDJAFAZ-NRFANRHFSA-N n-[(1s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyclopropylethyl]-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-methyl-n-propyl-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound C([C@H](N(CCC)C1=NN(C(C)=N1)C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1CC1 SAQFAPRRDJAFAZ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- KKNRPZJDBIQWGG-BOXHHOBZSA-N n-[(1s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyclopropylethyl]-1-(2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)-5-methyl-n-propyl-1,2,4-triazol-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N(CCC)C1=NN(C(C)=N1)C=1C(=CC(OC)=C(C)C=1)Cl)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1CC1 KKNRPZJDBIQWGG-BOXHHOBZSA-N 0.000 claims description 2
- PJNGKNDDDJBUFI-BQAIUKQQSA-N n-[(1s)-2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethyl]-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-methyl-n-propyl-1,2,4-triazol-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N(CCC)C1=NN(C(C)=N1)C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)C=1C=C(F)C(C)=CC=1)C1CC1 PJNGKNDDDJBUFI-BQAIUKQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- FSABPANCQVDZBF-UHFFFAOYSA-N triazol-1-amine hydrochloride Chemical compound [Cl-].N[N+]=1NN=CC=1 FSABPANCQVDZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVPTUASRAVWKGX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazol-3-amine Chemical compound NN1NNC=C1 PVPTUASRAVWKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims 2
- NDMJUGGUJATEKY-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NN1 NDMJUGGUJATEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 252
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 11
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 11
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 11
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OTANKABMTCCMOJ-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoguanidine hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NNC1=CC=CC=C1 OTANKABMTCCMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 6
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- UPZZNNQSHZBTAQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2,4-triazol-3-amine Chemical class N1=C(N)N=CN1C1=CC=CC=C1 UPZZNNQSHZBTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMMVUADITNBALS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyclopropylethanone Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(=O)CC1CC1 FMMVUADITNBALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMMZMIKMXJPZFX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CC1CC1 YMMZMIKMXJPZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBGVKJVTILEZNJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)CC1CC1 JBGVKJVTILEZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBBANHYUGUUCO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-[4-(methoxymethyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(COC)=CC=C1C(=O)CC1CC1 QSBBANHYUGUUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 3
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 3
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GDCYWRVVKQODGO-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methoxy-5-methylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(Cl)=C(NN)C=C1C GDCYWRVVKQODGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIYAESDXUTVTAL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CIYAESDXUTVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYWUMKDOVBOZFU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1C(=O)CC1CC1 VYWUMKDOVBOZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKAMSFNTWGMHJW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1CC1 SKAMSFNTWGMHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- KFUIXDNQSMKKJQ-ZLFMSJRASA-N chembl439883 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)CNC(=O)[C@H]2NC(=O)CC2)CCC1 KFUIXDNQSMKKJQ-ZLFMSJRASA-N 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCOVEUUIZWEZBK-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)formamide Chemical compound CCOC(OCC)CNC=O HCOVEUUIZWEZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 108010086511 sauvagine Proteins 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RJKVATIGJAVHNL-VIFPVBQESA-N (1r)-1-(4-fluorophenyl)-2-methoxyethanamine Chemical compound COC[C@H](N)C1=CC=C(F)C=C1 RJKVATIGJAVHNL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PWDQSUMPGQHCIB-JTQLQIEISA-N (1s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyclopropylethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1CC1 PWDQSUMPGQHCIB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KONSGDUJYXXYMT-NSHDSACASA-N (1s)-1-(4-methylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CCC[C@H](N)C1=CC=C(C)C=C1 KONSGDUJYXXYMT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XHOXKVFLASIOJD-JTQLQIEISA-N (1s)-1-phenylbutan-1-amine Chemical compound CCC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 XHOXKVFLASIOJD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NQCCWXKFKYSSBV-LBPRGKRZSA-N (1s)-2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1[C@@H](N)CC1CC1 NQCCWXKFKYSSBV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VPJZNTCBXCDHFF-NSHDSACASA-N (1s)-2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1C=CC(F)=CC=1)C1CC1 VPJZNTCBXCDHFF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YIAJNUVBVQPDIN-LBPRGKRZSA-N (1s)-2-cyclopropyl-1-(4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@H](N)CC1CC1 YIAJNUVBVQPDIN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MDNFFXFGERRIDK-ZDUSSCGKSA-N (1s)-2-cyclopropyl-1-[4-(methoxymethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound C1=CC(COC)=CC=C1[C@@H](N)CC1CC1 MDNFFXFGERRIDK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CZNFPPQWCGEPGX-NSHDSACASA-N (1s)-2-cyclopropyl-1-phenylethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1C=CC=CC=1)C1CC1 CZNFPPQWCGEPGX-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KZSJNJIPIHZBPD-WYMLVPIESA-N (ne)-n-[2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1C(=N\O)\CC1CC1 KZSJNJIPIHZBPD-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLHYKAZPWIRRRD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(O)S(O)(=O)=O CLHYKAZPWIRRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRBJOZXJOSLOZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-propyl-1,2,4-triazol-3-amine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=C(N=C1)NCCC NHRBJOZXJOSLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIHMKRULOLWKW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propylbutan-1-amine Chemical compound CCCNC(CCC)C1=CC=CC=C1 FWIHMKRULOLWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHUWEIKMQBDOO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichloroanilino)-1-(1-phenylbutyl)-1-propylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCC)N(CCC)C(=N)NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IVHUWEIKMQBDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEXWFRASFTKNJ-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoguanidine Chemical class NC(=N)NNC1=CC=CC=C1 BJEXWFRASFTKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQFBKYDJLDUZIV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxy-5-methylaniline Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(N)C=C1C GQFBKYDJLDUZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXGCIGZLRHGRJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)-n-phenylmethoxyethanimine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CC1CC1)=NOCC1=CC=CC=C1 JEXGCIGZLRHGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPJZNTCBXCDHFF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(N)CC1CC1 VPJZNTCBXCDHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNFPPQWCGEPGX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1CC1 CZNFPPQWCGEPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOGROCAAWYRBU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CC1CC1 YZOGROCAAWYRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAUQRRGKJKMEIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetonitrile Chemical compound N#CCC1CC1 FAUQRRGKJKMEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHFFDIMOUKDCZ-NTXHZHDSSA-N 61214-51-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 JMHFFDIMOUKDCZ-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- UICLSIHOOJMJMH-UHFFFAOYSA-N B.O1NBCC1 Chemical compound B.O1NBCC1 UICLSIHOOJMJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFIKGSRXHSIIBZ-UHFFFAOYSA-N CCCC(CCCNC#N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCC(CCCNC#N)C1=CC=CC=C1 XFIKGSRXHSIIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100029203 F-box only protein 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101100334493 Homo sapiens FBXO8 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-M N-acetyl-L-leucinate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- 108010011107 Urotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000026557 Urotensins Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- FYOWOHMZNWQLFG-UHFFFAOYSA-N [2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl FYOWOHMZNWQLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010050742 corticotropin releasing hormone (9-41) Proteins 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003826 endocrine responses Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008799 immune stress Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- FVSVHVZTKRMXQC-UHFFFAOYSA-N methyl n-acetyl-n'-[2-cyclopropyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)ethyl]carbamimidothioate Chemical compound C=1C=C(C)C(F)=CC=1C(N=C(NC(C)=O)SC)CC1CC1 FVSVHVZTKRMXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MADSHIAJPZAKAF-UHFFFAOYSA-N methyl n-acetyl-n'-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)ethyl]carbamimidothioate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(N=C(NC(C)=O)SC)CC1CC1 MADSHIAJPZAKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQQHYTSAUUFPFW-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-n-propyl-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound N1=C(C)N(C=2C(=CC(=CC=2Cl)C(F)(F)F)Cl)N=C1N(CCC)C(C=1C=CC(F)=CC=1)CC1CC1 WQQHYTSAUUFPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBWKZCSXYBREP-UHFFFAOYSA-N n-[2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)ethyl]propan-1-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(NCCC)CC1CC1 IKBWKZCSXYBREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000031337 regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- 239000000780 urotensin Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N α-helical crf(9-41) Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O MMSLSKDMIZOHRX-WYDAWZGFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są aminopochodne 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]-triazolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych związków i sposób wytwarzania związków pośrednich.
Te nowe pochodne triazolowe wykazują aktywność antagonistyczną w odniesieniu do CRF (czynnika uwalniającego kortykotropinę), a zatem mogą stanowić substancję czynną środków farmaceutycznych.
Czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF) jest peptydem, i którego sekwencję 41 aminokwasów opisali Vale W. i in. w 1981 roku (Science, 1981, 213, 1394-1397). CRF jest głównym endogennym czynnikiem biorącym udział w regulacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego, ACTH) oraz patologii obejmujących tę oś, jak również w patogenezie zespołów depresyjnych, wynikających z nieprawidłowej czynności tej osi. CRF stymuluje również wydzielanie β-endorfiny, β-lipotropiny i kortykosteronu. CRF stanowi zatem fizjologiczny regulator wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) oraz kortyzolu poprzez działanie ACTH na poziomie ponad-nadnerczowym, a ogólniej peptydów pochodzących od proopiomelanokortyny (POMC). Poza lokalizacją w podwzgórzu, CRF jest bardzo rozprzestrzeniony w ośrodkowym układzie nerwowym, a także w tkankach innych niż tkanka nerwowa, np. nadnerczach i jądrach. Wykazano również występowanie CRF w przebiegu procesów zapalnych.
Liczne badania na zwierzętach wykazały, że ośrodkowe podanie CRF wywołuje zmienne działania pro-lękowe, takie jak ogólnie modyfikacja zachowania: np. neofobię, obniżenie wrażliwości seksualnej oraz zmniejszenie konsumpcji pożywienia, a także sen długofalowy u szczurów. Wstrzyknięcie CRF do komór mózgowia powoduje również wzrost pobudliwości neuronów noradrenergicznych miejsca sinawego, co często wiąże się u zwierząt ze stanem lęku. U szczurów ośrodkowe lub obwodowe podanie CRF lub pokrewnych peptydów (np. urokortyny, sauwaginy) wywołuje, poza takimi działaniami ośrodkowymi, jak wzrost czujności oraz nasilenie reakcji emocjonalnych na otoczenie, modyfikację opróżniania żołądka, wydzielania kwasu, czasu przejścia pokarmu przez jelita i wydalania kału, wydzielania kwasów, jak również działania napięciowe. CRF bierze również udział w złożonej regulacji odpowiedzi zapalnych, z jednej strony ogrywając rolę pro-zapalną w niektórych modelach zwierzęcych (degranulacja komórek tucznych, powodująca uwalnianie cząsteczek zapalnych, jak histaminy, prostaglandyn itp.), a z drugiej strony jako inhibitor efektów wyzwalanych przez zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych, będącą wynikiem zapalenia.
Zastosowanie antagonisty peptydu, α-helisy CRF(9-41) (aH-CRF) lub swoistych przeciwciał (Rivier J. i in., Science 1984, 224, 889-891) umożliwiło potwierdzenie roli tego peptydu we wszystkich tych działaniach. Doświadczenia te potwierdziły również istotną rolę CRF u człowieka w procesie integracji złożonych odpowiedzi obserwowanych w przebiegu stresu fizjologicznego, psychologicznego lub immunologicznego, równocześnie na poziomie neuroendokrynnym, trzewnym i behawioralnym (Morley J.E. i in., Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A. i in., Horm. Res., 1989, 31, 66-71). Ponadto, dane kliniczne potwierdzają skuteczne zaangażowanie CRF w szeregu zaburzeń wynikających ze stresu (Gulley L.R. i in., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1 (suppl.), 16-19), np.:
- dzięki badaniu CRF u człowieka (podanie drogą dożylną) możliwe stało się wykazanie modyfikacji odpowiedzi ACTH u pacjentów z depresją (Breier A. i in., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425).
- odkrycie nadmiernego wydzielania endogennego CRF w pewnych stanach patologicznych, np. wysokiego poziomu CRF w płynie pajęczynówki mózgowia u nieleczonych pacjentów z depresją lub otępieniem typu choroby Alzheimera (Nemeroff C.B. i in., Science 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130) lub zmniejszonej gęstości receptorów dla CRF w korze ofiar samobójstw (Nemeroff C.B. i in., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579).
- sugeruje się, że w przebiegu ciężkich patologii, jakimi są choroba Alzheimera i Parkinsona, pląsawica Huntingtona oraz stwardnienie zanikowe boczne, czynność zależnych od CRF neuronów jest nieprawidłowa (De Souza E.B., Hospital Practice, 1988, 23, 59).
U wielu gatunków zwierząt ośrodkowe podanie CRF wywołuje działania behawioralne zbliżone do działań obserwowanych u ludzi w sytuacjach stresowych. Gdy powtarzają się one w czasie, efekty te mogą stać się podłożem rozwoju różnych patologii, takich jak: zmęczenie, nadciśnienie, choroby serca oraz schorzenia napięciowe, modyfikacje opróżniania żołądka oraz wydalania stolca (zapalenie okrężnicy, drażliwe jelito), modyfikacja wydzielania kwasu, hiperglikemia, zahamowanie wzrostu, jadłowstręt, neofobia, migreny, zaburzenia funkcji rozrodczych, immunosupresja (procesy zapalne,
PL 203 819 B1 mnogie zakażenia i raki) oraz różne schorzenia neuropsychiatryczne (depresja, jadłowstręt lub bulimia psychiczna oraz lęk).
Wstrzyknięcie do komór mózgowia porównawczego antagonisty peptydu, aH-CRF (9-41) zapobiega działaniom uzyskiwanym poprzez podanie egzogennego CRF lub poprzez zastosowanie środków wyzwalających stres (eter, powstrzymywanie, hałas, wstrząs elektryczny, odzwyczajanie się od etanolu lub zabieg chirurgiczny), które same z siebie mogą podwyższać poziom endogennego CRF. Wyniki te potwierdza badanie cząsteczek wielu antagonistów peptydu, które są strukturalnie zbliżone do CRF i charakteryzują się przedłużonym czasem działania w porównaniu z aH-CRF (9-41) (Rivier J. i in., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi F. i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hernandez J.F. i in., J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867).
Takie peptydowe związki o działaniu antagonistycznym w stosunku do CRF ujawniają np. opisy patentowe Stanów Zjednoczonych nr 5109111, 5132111 i 5245009, a także publikacje zgłoszeń patentowych WO 92/22576 i WO 96/19499.
Ponadto wstępne badania wykazały, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą modulować poziom CRF i liczbę receptorów dla CRF w mózgu (Grigoriadis D.E. i in., Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). Podobnie leki anksjolityczne z grupy pochodnych benzodiazepin hamują działanie CRF (Britton K.T. i in., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), przy czym mechanizm działania tych substancji nie został w pełni wyjaśniony. Wyniki te potwierdzają, o ile takie potwierdzenie jest konieczne, rosnącą potrzebę uzyskania niepeptydowych antagonistów receptorów CRF.
Należy również podkreślić trzy ewentualne konsekwencje stanu przewlekłego stresu, jakimi są stłumienie odpowiedzi immunologicznej, zaburzenia płodności oraz rozwój cukrzycy.
CRF wywiera takie działania poprzez interakcję ze swoistymi receptorami błonowymi, które opisano w przypadku przysadki mózgowej oraz mózgu dla różnych gatunków (myszy, szczura, człowieka), a także w sercu, mięśniach szkieletowych (szczura, myszy) oraz mięśniówce macicy i łożysku w przebiegu ciąży.
Związki 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]triazolowe nie są szeroko reprezentowane. Wymienić można w szczególności związki mające grupę fenylową w pozycji 5, ujawnione w Ebenreth A. i in. (Pharmazie, 1992, 47(7), 556-7) oraz Bozo E., Szilagil G. i Janaky J. (Arch. Pharm., 1989, 322(10), 583-7, opisy patentowe nr HU44522, HU195791, 1986), mające właściwości przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. W dwóch japońskich opisach patentowych (JP 02091061 i JP 2729810, 1988) Inamori i in. zastrzegli wytwarzanie 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]triazoli jako środków owadobójczych.
W zgłoszeniu patentowym Neurocrine, opublikowanym za numerem WO 96/39400, związki 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]triazolowe ujawniono jako antagonistów receptorów CRF.
Stwierdzono, że niektóre pochodne 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]triazolowe stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku charakteryzują się doskonałym powinowactwem wobec receptorów CRF. Ponadto, dzięki ich budowie, cząsteczki te charakteryzują się dobrą rozpraszalnością i/lub rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach i roztworach powszechnie stosowanych w środkach terapeutycznych, co nadaje im aktywność farmakologiczną, a ponadto umożliwia łatwe wytwarzanie farmaceutycznych postaci dawkowanych przeznaczonych do stosowania drogą doustną i pozajelitową.
Wynalazek dotyczy aminopochodnych 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]triazolu o ogólnym wzorze:
w którym:
- R1 i R2 niezależnie oznaczają atom chlorowca; (C1-C5)alkil; (C1-C5)alkoksyl; grupę nitrową, trifluorometyl lub grupę cyjanową; grupę aminową NRaRb, gdzie Ra i Rb, niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C3)alkil lub CO(C1-C3)alkil, albo Ra i Rb razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 5- do 7-członowy heterocyklil; lub grupę S-R, gdzie R oznacza atom wodoru lub (C1-C5)alkil, przy czym atom siarki może być monoutleniony lub diutleniony;
- R3 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane powyżej dla R1;
PL 203 819 B1
- R4 oznacza atom wodoru; atom chlorowca; (C1-C5)alkil; (C3-C5)cykloalkil; (C3-C5)cykloalkilo(C1-C2)alkil lub Rc-X-(C1-C2)alkil, gdzie Rc oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil, a X oznacza O, S,
SO lub SO2;
- R5 oznacza (C1-C5)alkil, (C3-C5)alkinyl lub (C3-C5)alkenyl; (C3-C5)cykloalkilo(C1-C3)alkil; lub (C1-C3)alkilo-X-(C0-C3)-alkil, gdzie X oznacza O, S, SO lub SO2;
- R6 oznacza -CHR7R8, gdzie
- R7 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony w pozycji 3, 4 i 5 jednym lub większą liczbą podstawników Z', a Z' oznacza atom chlorowca; grupę nitrową, trifluorometyl lub grupę cyjanową; (C1-C5)alkil; (C1-C5)alkilo-X- lub (C1-C3)alkilo-X(C1-C2)alkil, gdzie X oznacza O, S, SO lub SO2; hydroksy (C1-C3)alkil; CORd lub COORd, gdzie Rd ma wyżej podane znaczenie; metylenodioksyl lub etylenodioksyl;
- R8 oznacza (C3-C5)-cykloalkilo(C1-C3)alkil;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych, ich hydratów i/lub ich solwatów.
Korzystne są związki o wzorze (I), w którym:
- R1 i R2 niezależnie oznaczają atom chlorowca; (C1-C5)alkil; (C1-C5)alkoksyl; trifluorometyl lub grupę S-R, gdzie R oznacza (C1-C5)alkil;
- R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C5)alkil;
- R4 oznacza (C1-C5)alkil; (C3-C5)cykloalkil lub Ra-X(C1-C2)alkil, gdzie Ra oznacza (C1-C3)alkil, a X oznacza O;
- R5 oznacza (C1-C5)alkil lub (C3-C5)alkinyl;
- R6 oznacza -CHR7R8, gdzie
- R7 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony w pozycjach 3, 4 i 5 jednym lub większą liczbą podstawników Z', gdzie Z' oznacza atom chlorowca; (C1-C5)alkil; (C1-C5)alkilo-X- lub (C1-C3)alkilo-X-(C1-C2)alkil, gdzie X oznacza O; albo metylenodioksyl;
- R8 oznacza (C3-C5)cykloalkilo(C1-C3)alkil;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, ich hydraty i/lub ich solwaty.
Korzystnie R5 oznacza propyl lub propargil.
Korzystnie związki te są w postaci enancjomerycznej.
Szczególnie korzystne są następujące związki:
chlorowodorek 5-cyklopropylo-N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-(metoksymetylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)fenylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-5-metylo-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 5-cyklopropylo-N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)-fenylo]-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 5-cyklopropylo-N-(2-cyklopropylo-1-fenyloetylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy) chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-(2-cyklopropylo-2-fenyloetylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-(2-cyklopropylo-1-fenyloetylo)-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy bromowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 5-cyklopropylo-N-[2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 5-cyklopropylo-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-1-(2,4-dimetylofenylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy
PL 203 819 B1 chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)-etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-etylo-N-propylo1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)-etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-etylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-5-etylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-[2-chloro-4-(trifluorometylo)fenylo]-N[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-1-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2-cyklopropyloetylo]-1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-1-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2-cyklopropyloetylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-{(1S)-2-cyklopropylo-1-[(4-metoksymetylo)fenylo]etylo}-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-fenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-fenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-[2-chloro-4-(metylosulfanylo)fenylo]-N-[2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-etylo]-5-metylo-N propylo-2H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy i odpowiednie zasady, inne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, ich solwaty i/lub ich hydraty.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze (II) :
w którym R1, R2, R3, R5 i R6 mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R4COX, w którym X oznacza atom chlorowca, z wytworzeniem związków o wzorze (I).
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze (VIII):
PL 203 819 B1
w którym R1, R2, R3, R4 i R6 maj ą znaczenie podane dla wzoru (I), alkiluje się zwią zkiem o ogólnym wzorze R5X, w którym X oznacza atom chlorowca, z wytworzeniem związków o wzorze (I).
Wynalazek dotyczy też sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze (VI):
w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III):
w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), z wytworzeniem związków o wzorze (I). Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania związków pośrednich o ogólnym wzorze (VIII)
w którym R1, R2, R3, R4 i R6 mają znaczenie podane dla wzoru (I), polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze (IX):
(ix) w którym R4 i R6 mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III):
(III) w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), z wytworzeniem związków o wzorze (VIII).
PL 203 819 B1
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zwierającego substancję czynną w połączeniu z jedną lub większą liczbą odpowiednich zaróbek, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I).
Wynalazek dotyczy także zastosowania związków zdefiniowanych o wzorze (I) do wytwarzania leków przydatnych do profilaktyki i/lub leczenia chorób zależnych od czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF).
Związki według wynalazku w wolnej postaci zazwyczaj wykazują słabe właściwości zasadowe.
Korzystne są sole związków o wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, lecz także sole, które umożliwiają wyodrębnienie związków o wzorze (I), w szczególności dla ich oczyszczenia lub dla otrzymania czystych enancjomerów lub diastereoizomerów, są również przedmiotem niniejszego wynalazku.
Wśród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów do wytwarzania soli addycyjnych związków o wzorze (I) można wymienić kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, fumarowy, cytrynowy, szczawiowy, siarkowy, askorbinowy, winowy, maleinowy, migdałowy, metanosulfonowy, laktobionowy, glukonowy, glukarowy, bursztynowy, sulfonowy lub hydroksypropanosulfonowy.
Związki według wynalazku można wytworzyć dwoma sposobami syntezy, A i B.
Sposób syntezy A przedstawiono na schemacie 1.
PL 203 819 B1
W sposobie A związek (I) wytwarza się drogą kondensacji chlorowodorku anilinoguanidyny (II) z halogenkiem kwasowym typu R4-CO-X lub bezwodnikiem kwasu R4-CO-O-CO-R4 w obecności zasady organicznej (pirydyny, trietyloaminy itp.) w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie pirydynie.
W przypadku gdy R4 oznacza atom wodoru, halogenek kwasowy zastępuje się kwasem mrówkowym (Chem. Ber., 1965, 98, 1476-1486).
Chlorowodorek anilinoguanidyny (II) otrzymuje się drogą reakcji chlorowodorku fenylohydrazyny (III) z cyjanoamidem (IV) w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin alkoholu, korzystnie izopropanolu, sposobem opisanym przez Erczi I in. (Eur. J. Med. Chem., 1993, 28, 185-193).
Chlorowodorek fenylohydrazyny (III) można nabyć w handlu lub można wytworzyć z odpowiedniej aniliny przez diazowanie, a następnie redukcję chlorkiem cyny(II) lub siarczanami alkalicznymi.
PL 203 819 B1
Cyjanoamid (IV) wytwarza się z drugorzędowej aminy (V) drogą reakcji z bromkiem cyjanu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy lub acetonitryl.
Ten sposób syntezy A jest szczególnie wydajny, gdy R5 oznacza grupę typu alkilu.
Sposób syntezy B przedstawiono na schemacie 2.
Gdy aminą wyjściową jest amina drugorzędowa, alternatywnie stosuje się postać B1, a gdy jest nią amina pierwszorzędowa, to alternatywnie stosuje się postać B2.
W sposobie B1 aminotriazol (I) wytwarza się drogą kondensacji fenylohydrazyny (III) z N-acylo-S-metyloizotiomocznikiem (VI) przez ogrzewanie w toluenie, ksylenie, dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku. Gdy fenylohydrazynę (III) przeprowadza się w sól, np. w postać chlorowodorku, dodaje się zasady, takiej jak trietyloamina, N,N-dietyloanilina lub węglan cezu.
N-Acylo-S-metyloizotiomocznik (VI) otrzymuje się z N-acylotiomocznika (VII) przez S-metylowanie z użyciem jodometanu w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran, po podziałaniu zasadą, korzystnie wodorkiem sodu, albo w dimetyloformamidzie lub tetrahydrofuranie w obecnoś ci wę glanu cezu.
N-Acylotiomocznik (VII) otrzymuje się przez dodanie drugorzędowej aminy (V) do izotiocyjanianu arylu R4CONCS. Warunki reakcji, temperaturę i rozpuszczalnik można zmieniać zgodnie z reaktywnością amin. Stosowanymi rozpuszczalnikami mogą być np. aceton, dichlorometan, benzen, toluen lub chloroform.
Zazwyczaj najpierw wytwarza się izotiocyjanianu acylu R4CONCS drogą reakcji halogenku acylu R4COCI z tiocyjanianem alkalicznym (np. tiocyjanianem amonu) w acetonie.
W sposobie B2 aminotriazol (I) wytwarza się z NH aminotriazolu (VIII) drogą reakcji alkilowania. Warunki reakcji mogą być różne w zależności od reaktywności drugorzędowej aminy i halogenku. Można stosować układy: wodorek sodu/DMF, wodorek potasu/benzen/eter koronowy, wodorek potasu/tetrahydrofuran/eter koronowy, t-butanolan metalu alkalicznego/DMSO.
Syntetyczne warunki wytwarzania NH aminotriazolu (VIII) z pierwszorzędowej aminy (XI) poprzez pośredni N-acylotiomocznik (X), a następnie N-acylo-S-metyloizotiomocznik (IX) są podobne do tych opisanych w sposobie B1.
Związki o wzorze (I) przeprowadza się w sole, na ogół w postać chlorowodorku. Te chlorowodorki mogą być w postaci krystalicznej lub amorficznej substancji stałej otrzymanej przez wytrącanie z rozpuszczalnika (lub mieszaniny rozpuszczalników), takiego jak pentan, eter diizopropylowy lub eter dietylowy.
Gdy stosowane pierwszorzędowe aminy (XI) i drugorzędowe aminy (V) zawierają asymetryczny atom węgla (R6 = CH(R8)R7), mogą one istnieć w postaci racemicznej lub enancjomerycznej.
W szczególności zastosowano dwa sposoby spośród zwykłych sposobów wytwarzania amin pierwszorzędowych, jeden z aminokwasu, drugi z podstawionego ketonu fenylowego (1). W tym ostatnim przypadku syntezę prowadzi się zgodnie z poniższym schematem 3. Podstawiony keton fenylowy (1) przeprowadza się w oksym (2), a potem w benzylooksym (3). Benzylooksym (3) redukuje się wodorkiem litowo-glinowym w celu otrzymania racemicznej aminy albo chiralnym kompleksem, takim jak chiralny kompleks oksazaborolidyna-borowodór, w celu otrzymania aminy w postaci enancjomeru.
Powyższe związki o wzorze (I) również obejmują te, w których jeden lub większa liczba atomów wodoru lub węgla zostały zastąpione ich izotopami radioaktywnymi, np. trytem lub węglem-14. Takie
PL 203 819 B1 znaczone związki stosuje się w badaniach metabolizmu lub farmakokinetyki albo alternatywnie w testach biochemicznych jako ligandy receptorów.
Związki według niniejszego wynalazku poddano badaniom biochemicznym i farmakologicznym.
Związki te mają wysoce korzystne właściwości farmakologiczne. Związki według wynalazku, w stężeniach poniżej 10 μΜ, wypierają wiązanie jodowanego CRF lub pokrewnych peptydów (urotensyny, sauwaginy), np. 125I-Tyr-CRF, z receptorami występującymi na błonach komórek mózgu lub w hodowlach komórkowych, zgodnie ze sposobem opisanym przez E.B. De Souza (J. Neurosci., 1987, 7, 1, 88-100).
Aktywność antagonistyczną związków według wynalazku wykazano poprzez ich zdolność do hamowania pewnych aktywności właściwych dla CRF. W szczególności związki o wzorze (I) mają zdolność do hamowania wydzielania kortykotropiny (ACTH) wywoływanego przez CRF. Badanie wydzielania ACTH pod wpływem CRF przeprowadzono w warunkach in vivo u nieuśpionych szczurów, zgodnie ze sposobem przyjętym od Rivier i in., Endocrinology, 1982, 110(1), 272-278.
CRF jest neuropeptydem kontrolującym aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Czynnik ten jest odpowiedzialny za endokrynne i behawioralne odpowiedzi związane ze stresem.
W istocie wykazano, że CRF może modulować zachowanie, a także pewne czynności autonomicznego układu nerwowego (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc, 1985, 44, 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc, 1985, 44, 243). Konkretniej, CRF indukuje wydzielanie kortykotropiny (ACTH), β-endorfin oraz innych peptydów pochodzących od proopiomelanokortyny (A. Tazi i in., Regul. Peptides, 1987, 18, 37; M.R. Brown i in., Regul. Peptides, 1986, 16, 321; CL. Williams i in. , Am. J. Physiol., 1987, G582, 253).
Związki według wynalazku można zatem stosować w regulacji wydzielania tych endogennych substancji. Konkretniej, związki te stosuje się jako substancje czynne leków przeznaczonych do łagodzenia odpowiedzi na stres (zachowanie, stany emocjonalne, zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego oraz sercowo-naczyniowego lub zaburzenia układu odpornościowego), a bardziej ogólnie w patologiach, w których bierze udział CRF, jak np. zaburzenia psychiatryczne, lęk, depresja, jadłowstręt i bulimia psychiczna, padaczka, zaburzenia aktywności seksualnej i płodności, choroba Alzheimera lub inne.
Związki według wynalazku są bardzo stabilne, a zatem są szczególnie odpowiednie do tworzenia substancji czynnych leków.
Środki farmaceutyczne zawierają jako substancję czynną związek o wzorze (I) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ewentualnie w połączeniu z jednym lub większą liczbą odpowiednich, obojętnych zaróbek.
W każdej jednostce dawkowanej substancja czynna o wzorze (I) występuje w ilości odpowiedniej dla stosowanej dawki dziennej. Każda jednostka dawkowana jest odpowiednio dostosowana do przewidywanej dawki i drogi podawania i może mieć np. postać tabletki, twardych kapsułek żelatynowych itp., proszków w opakowaniu papierowym, fiolek, syropów itp., kropli albo plastrów na skórę lub błony śluzowe, tak aby jednostka dawkowana zawierała 0,5-800 mg substancji czynnej, korzystnie 0,5-200 mg, którą to dawkę należy stosować codziennie.
Związki według wynalazku można również stosować w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, stosowanymi w żądanym leczeniu, jak np. lekami anksjolitycznymi, przeciwdepresyjnymi lub znoszącymi łaknienie.
Związki o wzorze (I) mają niską toksyczność; ich toksyczność jest zgodna z ich stosowaniem jako leków w leczeniu wymienionych powyżej zaburzeń i chorób.
Związki o wzorze (I) można formułować w środki farmaceutyczne przeznaczone do podawania ssakom, zwłaszcza ludziom, w leczeniu wymienionych powyżej chorób.
Tak otrzymane środki farmaceutyczne mają korzystnie różne postacie, takie jak np. roztwory do iniekcji lub roztwory do stosowania doustnego, drażetki, tabletki lub twarde kapsułki żelatynowe. Środki farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden związek o wzorze (I) lub jedną z jego soli jako substancję czynną są szczególnie odpowiednie do stosowania w leczeniu chorób związanych ze stresem, a ogólniej w leczeniu wszystkich patologii z udziałem CRF, jak np.: choroba Cushinga, zaburzenia neuropsychiatryczne, jak depresja, lęk, ataki lęku panicznego, stres pourazowy, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia nastroju, zaburzenia behawioralne, agresywność, jadłowstręt, bulimia, hiperglikemia, poród przedwczesny, ciąże zagrożone, zahamowanie wzrostu, zaburzenia snu, padaczka i wszelkiego rodzaju depresje; zaburzenia degeneracyjne: choroba Alzheimera lub Parkinsona; pląsawica Huntingtona i stwardnienie zanikowe boczne; schorzenia naczyń, serca i mózgu;
PL 203 819 B1 zaburzenia aktywności seksualnej i płodności; poród przedwczesny, stłumienie czynności układu odpornościowego, zahamowanie czynności układu odpornościowego, stany zapalne, mnogie zakażenia, śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie błony naczyniowej oka, łuszczyca i cukrzyca; raki, czynnościowe zaburzenia przewodu pokarmowego oraz wynikające z nich stany zapalne (drażliwa okrężnica i zapalenie okrężnicy; biegunka); zaburzenia odczuwania bólu, fibromialgie związane lub nie z zaburzeniami snu, zmęczenie lub migrena, bądź objawy związane z uzależnieniem (od alkoholu) i wynikające z odstawienia leków.
Dawkowanie może różnić się w szerokim zakresie w zależności od wieku, wagi i stanu zdrowia pacjenta, od charakteru i nasilenia schorzenia oraz od drogi podawania. Dawkowanie obejmuje podawanie jednej lub większej liczby dawek, wynoszących około 0,5 - 800 mg substancji czynnej, korzystnie 0,5-200 mg codziennie.
Środki farmaceutyczne według wynalazku, przeznaczone do stosowania drogą doustną, podjęzykową, podskórną, domięśniową, dożylną, przezskórną, przezśluzówkową, miejscową lub doodbytniczą, można podawać zwierzętom i ludziom w jednostkowych postaciach dawkowanych zawierających substancję czynną w mieszaninie ze znanymi farmaceutycznymi nośnikami. Do odpowiednich jednostkowych postaci dawkowanych należą postacie do stosowania drogą doustną, takie jak tabletki, twarde kapsułki żelatynowe, proszki, granulki oraz roztwory lub zawiesiny do stosowania doustnego, postacie do stosowania podjęzykowgo i podpoliczkowego, postacie do stosowania drogą podskórną, domięśniową, dożylną, donosową lub do gałki ocznej, a także postacie do podawania drogą doodbytniczą.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Sposoby wytwarzania różnych związków pośrednich, z których można otrzymać związki według wynalazku, opisano w przepisach. Wszystkie te związki pośrednie otrzymano sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Temperaturę topnienia zmierzono techniką Micro-Kofler i wyrażono w stopniach Celsjusza.
Widma protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) zarejestrowano w deuterowanym chloroformie (CDCI3), o ile nie wspomniano inaczej, przy 200 MHz lub przy 300 MHz. Chemiczne kształty wyrażono w ppm, a stałe sprzężenia w hercach.
Nadmiar enancjomeryczny (ee) oszacowano na podstawie chromatogramów otrzymanych metodą chromatografii HPLC z fazą chiralną lub chromatografii z fazą chiralną w warunkach nadkrytycznych (SFC).
Skręcalność optyczną optycznie czynnych produktów scharakteryzowano przez ich [a]t°D (stężenia c analizowanych roztworów wyrażono w gramach na 100 ml).
Poniżej stosowane skróty są następujące: s = singlet; m = multiplet; d = dublet; t = tryplet; q = kwartet; c-Pr = cyklopropyl; Ph = fenyl.
Wyniki analizy elementarnej związków według wynalazku były zgodne z wartościami teoretycznymi.
Związki według wynalazku przedstawione w tabelach 1 i 6 również mają widma NMR i widma masowe zgodne z ich strukturami.
Wytwarzanie syntonów wyjściowych
1) Wytwarzanie fenylohydrazyn o wzorze III
Chlorowodorek 2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylohydrazyny, związek III.1
Roztwór 8,6 g (50 mmoli) 2-chloro-4-metoksy-5-metyloaniliny w 75 ml 5N kwasu chlorowodorowego mieszano w -5°C i dodano 3,52 g (51 mmoli) azotynu sodu w roztworze w 12,5 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a następnie dodano roztworu 22,56 g (100 mmoli) dihydratu chlorku cyny(II) w 20 ml 35% kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny ze stopniowym powrotem do temperatury otoczenia. Powstały osad odsączono i przemyto normalnym kwasem chlorowodorowym, etanolem i eterem dietylowym. Po wysuszeniu w eksykatorze otrzymano 7,8 g związku III.1. T.t. = 140°C. Wydajność 70%.
1H NMR (d6-DMSO, δ ppm): 2,09 (s, 3H, CH3); 3,73 (s, 3H, OCH3); 7,0 (s, 1H, Ph); 7,05 (s, 1H, Ph); 7,58 (s, 1H, NH); 10,13 (s, 3H, NH3+)
2) Wytwarzanie drugorzędowych amin o wzorze V
[2-Cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]propyloamina, związek V.1
Roztwór 8,9 g (50 mmoli) 2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo) etanonu w 100 ml dichlorometanu z 16,4 ml (200 mmoli) propyloaminy mieszano w 0°C i powoli dodano 30 ml normalnego roztworu
PL 203 819 B1 tetrachlorku tytanu w dichlorometanie. Mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono do 0°C i dodano 100 ml metanolu. Do mieszaniny dodano porcjami 2,1 g (55 mmoli) borowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 100 ml, a następnie dodano 100 ml wody. Zawiesinę przesączono i przesącz roztworzono w dichlorometanie, przemyto wodą, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 9,43 g oleistego produktu. Wydajność 85%.
1H NMR (CDCI3, δ ppm): -0,08-0,12 (m, 2H, c-Pr); 0,28-0,50 (m, 2H, c-Pr); 0,50-0,62 (m, 1H, c-Pr); 0,81-0,88 (m, 3H, CH3); 1,35-1,70 (m, 5H, CH2, CH2-c-Pr i NH); 2,30-2,45 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,68 (m, 1H, CH); 6,90-7,05 (m, 2H, Ph); 7,21-7,31 (m, 2H, Ph).
3) Wytwarzanie pierwszorzędowych amin o wzorze XI
Sposób pierwszy: wytwarzanie pierwszorzędowych amin z aminokwasów
a) (1R)-2-amino-2-(4-fluorofenylo)etanol
240 ml (240 mmoli) 1M roztworu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a nastę pnie dodano porcjami 20 g (118 mmoli) (R)-(4-fluorofenylo)glicyny. Po mieszaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin i 30 minut mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C, a następnie powoli dodano 9,5 ml wody, 9,5 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 28,5 ml wody. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez celit. Przesącz zatężono i roztworzono w 1 litrze dichlorometanu. Roztwór przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizacja z eteru izopropylowego umożliwia otrzymanie 13,22 g (85,2 mmola) krystalicznego produktu. Wydajność 72%. T.t. = 95°C.
1H NMR (d6-DMSO): 1,82 (s, 2H, NH2); 3,35-3,45 (m, 2H, CH2O); 3,84 (m, 1H, CH); 4,73 (s, 1H, OH); 7,01-7,13 (m, 2H, Ph); 7,30-7,41 (m, 2H, Ph).
b) (1R)-1- (4-Fluorofenylo)-2-metoksyetyloamina, związek XI.1
3,64 g (91 mmoli) wodorku potasu otrzymanego przez przemycie pentanem 8,1 g zawiesiny olejowej, przeprowadzono w stan zawiesiny w 70 ml tetrahydrofuranu i mieszano w 10°C. Do zawiesiny dodano roztworu 13,22 g (85 mmoli) (1R)-2-amino-2(4-fluorofenylo)etanolu w 175 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze otoczenia dodano roztworu 5,2 ml (83,5 mmola) jodometanu w 105 ml tetrahydrofuranu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, a nastę pnie wlano ją do 1 litra lodowato zimnej wody z solą . Mieszaninę wyekstrahowano 1 litrem eteru t-butylowo-metylowego. Fazę organiczną przemyto wodą, a nastę pnie nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 11,87 g (70 mmoli) oleistej aminy. Wydajność 82%.
1H NMR (CDCl3): 1,66 (s, 2H, NH2); 3,29 (d, 1H, CH2); 3,36 (s, 3H, OCH3); 3,45 (dd, 1H, CH2); 4,16 (m, 1H, CH); 6,93-7,05 (m, 2H, Ph); 7,24-7,38 (m, 2H, Ph).
Sposób drugi: wytwarzanie pierwszorzędowych amin z ketonów fenylowych a) Synteza podstawionych ketonów fenylowych, związek 1 Procedura A
2-Cyklopropylo-1-(3 -fluoro-4-metylofenylo)etan-1-on, związek 1.1
Do 7,8 g (323 mmoli) opiłków magnezu powoli dodano roztworu 61 g (323 mmoli) 4-bromo-3-fluorotoluenu w 280 ml eteru dietylowego, co spowodowało łagodne wrzenie w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie ochłodzono i przesączono przez watę szklaną. Przesącz mieszano w 0°C i dodano 25 g (308 mmoli) cyklopropyloacetonitrylu rozcień czonego w 20 ml eteru dietylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie ochłodzono do 0°C i powoli dodano 1N roztworu kwasu chlorowodorowego aż do uzyskania pH = 1. Mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodą, a następnie wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 53 g surowego produktu, który to produkt zastosowano w następnym etapie. Wydajność: około 85%.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0,15-0,21 (m, 2H, c-Pr); 0,55-0,65 (m, 2H, c-Pr); 1,07-1,20 (m, 1H, c-Pr); 2,31 (d, J = 1,9 Hz, 3H, CH3); 2,82 (d, J = 6,7 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 7,22-7,30 (m, 1H, Ph);
7,54-7,64 (m, 2H, Ph).
PL 203 819 B1
W taki sam sposób wytworzono poniż szy keton:
2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etan-1-on, związek 1.2
Procedura B
2-cyklopropylo-1-(4-metoksymetylofenylo)etan-1-on, związek 1.3
Roztwór 32,5 g (162 mmoli) 1-bromo-4-metoksymetylofenylu w 300 ml tetrahydrofuranu mieszano w -60°C i powoli dodano 112 ml (179 mmoli) 1,6M roztworu butylolitu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w -60°C, a następnie powoli dodano roztworu 27,6 g (192 mmoli) 2-cyklopropylo-N-metoksy-N-metyloacetamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano, umożliwiając stopniowy powrót temperatury do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 4 godziny mieszaninę ochłodzono do 0°C i powoli dodano 5 ml etanolu. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik: cykloheksan, potem 20/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 21,8 g ketonu. Wydajność 66%.
1H NMR (CDCl3), δ ppm): 0,13-0,21 (m, 2H, c-Pr); 0,53-0,62 (m, 2H, c-Pr); 0,84-0,93 (m, 1H, c-Pr); 2,85 (d, J = 6,6 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 3,40 (s, 3H, OCH3); 4,68 (s, 2H, OCH2); 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Ph); 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Ph).
W taki sam sposób wytworzono poniż szy keton:
2-cyklopropylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)etan-1-on, związek 1.4
b) Synteza podstawionych oksymów, związek 2 oksym (E)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-etan-1-onu, związek 2.1
Roztwór 53 g (275 mmoli) związku 1.1 w 200 ml pirydyny mieszano w 0°C i powoli dodano 28,5 g (410 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w octanie etylu i fazę organiczną przemyto trzykrotnie wodą, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 20/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 30 g oksymu. Wydajność 52%.
1H NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0,10-0,20 (m, 2H, c-Pr); 0,28-0,40 (m, 2H, c-Pr); 0,78-0,95 (m, 1H, c-Pr); 2,21 (d, J = 1,7 Hz, 3H, CH3); 2,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 7,20-7,56 (m, 3H, Ph); 11,16 (s, 1H, OH).
W taki sam sposób wytworzono poniż sze oksymy:
(E)-oksym 2-cyklopropylo-1-fenyloetan-1-onu, związek 2.2 (E)-oksym 2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etan-1-onu, związek 2.3 (E)-oksym 2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etan-1-onu, związek 2.4 (E)-oksym 2-cyklopropylo-1-(4-metoksymetylofenylo)etan-1-onu, związek 2.5 (E)-oksym 2-cyklopropylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-etan-1-onu, związek 2.6 (E)-oksym 1-fenylobutan-1-onu, związek 2.7 (E)-oksym 1-(4-metylofenylo)butan-1-onu, związek 2.8
c) Synteza podstawionych O-benzyloksymów, związek 3 (E)-O-benzyloksym 2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etan-1-onu, związek 3.2
Roztwór 30 g (144 mmoli) związku 2.1 w 140 ml dimetyloformamidu mieszano w 0°C i dodano porcjami 8,3 g (180 mmoli) 55% wodorku sodu w oleju. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C, a nastę pnie powoli dodano 20,5 ml (172 mmole) bromku benzylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, a potem ochłodzono do 0°C i dodano 10 ml etanolu, a nastę pnie 500 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i faz ę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 95/5 (objętościowo) cykloheksan/dichlorometan). Otrzymano 3 0,2 g E-benzyloksymu. Wydajność 70%.
1H NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0,10-0,17 (m, 2H, c-Pr); 0,28-0,40 (m, 2H, c-Pr); 0,78-0,90 (m, 1H, c-Pr); 2,22 (d, J = 1,8 Hz, 3H, CH3); 2,67 (d, J = 6,8 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 5,26 (s, 2H, O-CH2-Ph); 7,20-7,43 (m, 8H, Ph).
W taki sam sposób wytworzono poniż sze benzyloksymy:
(E)-O-benzyloksym 2-cyklopropylo-1-fenyloetan-1-onu, związek 3.2 (E)-O-benzyloksym 2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etan1-onu, związek 3.3
PL 203 819 B1 (E)-O-benzyloksym 2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etan-1-onu, związek 3.4 (E)-O-benzyloksym 2-cyklopropylo-1-(4-metoksymetylofenylo)-etan-1-onu, związek 3.5 (E)-O-benzyloksym 2-cyklopropylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo) etan-1-onu, związek 3.6 (E)-O-benzyloksym 1-fenylobutan-1-onu, związek 3.7 (E)-O-benzyloksym 1-(4-metylofenylo)butan-1-onu, związek 3.8
d) Synteza racemicznych amin pierwszorzędowych o wzorze XI
2-Cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etyloamina, związek XI.2
Zawiesinę 10,6 g (280 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 500 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze otoczenia i powoli dodano 40 g (140 mmoli) O-benzyloksymu 2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etan-1-onu. Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, po czym ochłodzono do 0°C i wkroplono 10,6 ml wody, 10,6 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 32 ml wody. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez celit i przemyto octanem etylu. Połączone przesącze organiczne przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy ekstrakt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 95/5 (objętościowo) dichlorometan/metanol). Otrzymano 14,2 g aminy w postaci oleistej. Wydajność 57%.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): -0,05-0,18 (m, 2H, c-Pr); 0,32-0,50 (m, 2H, c-Pr); 0,50-0,70 (m, 1H, c-Pr); 1,40-1,70 (m, 2H, CH2-c-Pr); 1,76 (s, 2H, NH2); 3,97-4,05 (m, 1H, CH); 6,92-7,04 (m, 2H, Ph); 7,24-7,34 (m, 2H, Ph).
W taki sam sposób wytworzono poniższe racemiczne aminy:
2-cyklopropylo-1-fenyloetyloamina, związek XI.3
2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etyloamina, związek XI.4
e) Synteza chiralnych amin pierwszorzędowych o wzorze XI (1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etyloamina, związek XI.5
Roztwór 37,17 g (145 mmoli) (S)-2-amino-3-metylo-1,1-difenylobutan-1-onu w 180 ml tetrahydrofuranu mieszano w -40°C i powoli dodano 285 ml 1M roztworu kompleksu borowodór-tetrahydrofuran (285 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny od -40°C do temperatury otoczenia, po czym ochłodzono do -10°C i dodano roztworu 17 g (57 mmoli) związku 3.1. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze otoczenia, po czym ochłodzono do -10°C i dodano 285 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano przez 20 godzin, a następnie tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad chlorowodorku (S)-2-amino-3-metylo-1,1-difenylobutan-1-onu odsączono i przemyto 1N kwasem chlorowodorowym. Połączone kwaśne przesącze przemyto eterem t-butylowo-metylowym, po czym ochłodzono do 0°C i powoli zalkalizowano 35% wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Po ekstrakcji trzy razy dichlorometanem połączone fazy organiczne przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 95/5 (objętościowo) dichlorometan/metanol). Otrzymano 7,2 g aminy w postaci oleistej. Wydajność 47%. ee > 98%. [a]25D = +5,4 (c = 1,16, dichlorometan).
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0,05-0,15 (m, 2H, c-Pr); 0,35-0,50 (m, 2H, c-Pr); 0,55-0,70 (m, 1H, c-Pr); 1,43-1,70 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2,0 (s, 2H, NH2); 2,25 (d, J = 1,7 Hz, 3H, CH3); 3,99-4,04 (m, 1H, CH); 6,99-7,17 (m, 3H, Ph).
W taki sam sposób wytworzono poniższe chiralne aminy:
(1S)-2-cyklopropylo-1-fenyloetyloamina, ee = 96%, związek XI. 6 (1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etyloamina, ee = 98%, związek XI.7 (1S)-2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etyloamina, ee = 97,2%, związek XI.8 (1S)-2-cyklopropylo-1-(4-metoksymetylofenylo)etyloamina, ee = 97,8%, związek XI.9 (1S)-2-cyklopropylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)etyloamina, ee = 96,6%, związek XI.10 (1S)-1-fenylobutyloamina, ee > 99%, związek XI.11 (1S)-1-(4-metylofenylo)butyloamina, ee = 97,9%, związek XI. 12
Nadmiar enancjomeryczny (ee) tych związków oszacowano drogą analizy ich pochodnych acetamidowych lub tiomocznikowych metodą chromatografii cieczowej z fazą chiralną w warunkach nadkrytycznych. Tylko nadmiar enancjomeryczny związku XI.11 oszacowano bezpośrednio metodą HPLC
PL 203 819 B1 z fazą chiralną. W przypadku tego związku przeprowadzenie w sól, a następnie rekrystalizacja z N-acetylo-L-leucyny (Yamamoto Y. I in., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1976, 49(11), 3247-3249) umożliwiło zwiększenie nadmiaru enancjomerycznego.
Wytwarzania sposobem A
1) Wytwarzanie cyjanoamidów o wzorze IV (1-Fenylobutylo)propylocyjanoamid, związek IV.1
Zawiesinę 1,4 g (16,4 mmola) węglanu magnezu w 20 ml mieszaniny 9/1 (objętościowo) eteru dietylowego/wody mieszano w 0°C i dodano 5 g (47 mmoli) bromku cyjanu. Do mieszaniny dodano 9 g (47 mmoli) (1-fenylobutylo)propyloaminy, mieszano w 0°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia do mieszaniny dodano 50 ml wody, a następnie 100 ml eteru dietylowego.
Fazę eterową przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Wysuszono ją nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość poddano destylacji w aparacie Kugelrohr w 150°C przy 40 Pa. Otrzymano 7,6 g bezbarwnego oleju. Wydajność 74%.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0,84-0,95 (m, 6H, 2CH3); 1,28-2,10 (m, 6H, 3CH2); 2,65-2,90 (m, 2H, NCH2); 3,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH); 7,25-7,39 (m, 5H, Ph).
W taki sam sposób wytworzono poniższy związek:
[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]propylocyjanoamid, związek IV.2 1H NMR (CDCI3, δ ppm): 0-0,2 (m, 2H, c-Pr); 0,37-0,55 (m, 2H, c-Pr); 0,60-0,75 (m, 1H, c-Pr); 0,85-0,93 (m, 3H, CH3); 2,55-1,75 (m, 3H, CH2 i HCH-c-Pr); 1,95-2,10 (m, 1H, HCH-c-Pr); 2,72-2,90 (m, 2H, NCH2); 3,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH); 6,98-7,09 (m, 2H, Ph); 7,25-7,35 (m, 2H, Ph).
2) Wytwarzanie anilinoguanidyn o wzorze II chlorowodorek N-(2,4-dichlorofenyloamino)-N'-(1-fenylobutylo)-N'-propyloguanidyny, związek II.1
Mieszaninę składającą się z 5,13 g (24 mmoli) chlorowodorku 2,4-dichlorofenylohydrazyny, 6,5 g (30 mmoli) związku IV.2 i 10 ml bezwodnego n-propanolu mieszano w 130°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przeprowadzono w stan zawiesiny w 50 ml eteru dietylowego. Osad odsączono, a następnie roztworzono w 50 ml acetonu. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie osad odsączono i przemyto acetonem. Następnie rozpuszczono go na ciepło, dodano 10 ml metanolu, a następnie 50 ml eteru dietylowego. Powstał biały osad, który odsączono, przemyto eterem i wysuszono. Otrzymano 6 g (14 mmoli) białego proszku. Wydajność 58%. T.t. - 225°C
W taki sam sposób wytworzono poniż szy związek:
chlorowodorek N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-N'-(2,4-dichlorofenyloamino)-N-propyloguanidyny, związek II.2 1H NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0,1-0,7 (m, 5H, c-Pr); 0,78 (m, 3H, CH3); 1,4-1,75 (m, 2H, CH2); 1,85-2,15 (m, 2H, CH2); 3,0-3,4 (m, 2H, NCH2); 5,41 (t, 7,3 Hz, 1H, CH); 7,73 (d, 1H, Ph); 7,1-7,6 (m, 6H, Ph); 8,1 (s, 2H, NH2); 8,23 (s, 1H, NH); 9,98 (s, 1H, NH).
3) Wytwarzanie aminotriazoli o wzorze I sposobem A
P r z y k ł a d 1 (1-(2,4-Dichlorofenylo)-5-metylo-N-(1-fenylobutylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-amina
Zawiesinę 1,29 g (3 mmole) związku II.2 w 12 ml pirydyny mieszano w 0°C i powoli dodano 1,07 ml (25 mmoli) chlorku acetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wlano do 100 ml lodowato-zimnej wody. Po zakwaszeniu do pH 1 z użyciem 1N kwasu chlorowodorowego mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną następnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Wysuszono ją nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie odparowano. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 9/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 645 mg (1,54 mmola) bezbarwnego żywicznego produktu. Wydajność 52%.
1H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,71 (m, 3H, CH3); 0,94 (m, 3H, CH3); 1,35-1,55 (m, 4H, 2CH2); 1,962,02 (m, 2H, CH2); 2,23 (s, 3H, CH3); 2,97-3,07 (m, 2H, NCH2); 5,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H, CH); 7,18-7,40 (m, 7H, Ph); 7,53 (d, = 1,9 Hz, 1H, Ph).
Ten produkt przeprowadzono w chlorowodorek; T.t. = 142°C (HCl).
W taki sam sposób wytworzono związki z przykładów 2-9 w poniższej tabeli 1.
PL 203 819 B1
T a b e l a 1:
Związki o wzorze I wytworzone sposobem A
| Przykład nr | R1,R2,R3 | R4 | R5 | Re | Sól; t.t.(°C) |
| 2 | 2-Cl 4-Cl H | -(CH2)2CH3 | χθ | HCl; 114 | |
| 3 | 2-Cl 4-Cl H | -CH3 | -(CH2)2CH3 | X | HCl; 142 |
| 4 | 2-Cl 4-Cl H | CH2 CH3 | -(CH2)2CH3 | x | HCl; 153 |
| 5 | 2-Cl 4-Cl H | CH2CH2 CH3 | -(CH2)2CH3 | X' | HCl; 141 |
| 6 | 2-Cl 4-Cl H | ch3 ch3 | -(CH2)2CH3 | X | HCl; 153 |
| 7 | 2-Cl 4-Cl H | —a | -(CH2)2CH3 | X | HCl; 132 |
| 8 | 2-Cl 4-Cl H | -(CH2)2CH3 | HCl; 144 | ||
| 9 | 2-Cl 4-Cl H | -CH2OCH3 | -(CH2)2CH3 | HCl; 130 |
Wytwarzanie sposobem B1
1) Wytwarzanie N-acylotiomoczników o wzorze VII
N-acetylo-N'-(2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-N'-propylotiomocznik, związek VII.1
Roztwór 2 g (26,4 mmola) tiocyjanianu amonu w 27 ml acetonu mieszano w temperaturze pokojowej i powoli dodano 1,82 ml (24,2 mmola) chlorku acetylu. Po mieszaniu przez 10 minut powoli dodano roztworu 4,87 g (22 mmole) związku V.1 w 44 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml dichlorometanu i 100 ml wody. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 203 819 B1
Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent:
4/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 5,5 g (17 mmoli) związku VII.2. Wydajność 77%.
1H NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0,1-0,2 (m, 2H, c-Pr); 0,35-0,50 (m, 2H, c-Pr); 0,50-0,70 (m, 3H,
CH3); 0,75-0,95 (m, 1H, c-Pr); 1,25-1,75 (m, 2H, CH2); 1,80-2,10 (m, 5H, CH2-c-Pr i COCH3); 3,10-3,60 (m, 2H, NCH2); 5,32 (m, 1H, CH); 7,15-7,24 (m, 2H, Ph); 7,55-7,62 (m, 2H, Ph); 10,33 (s, 1H, NH).
2) Wytwarzanie N-acylo-S-metyloizotiomoczników o wzorze VI
N-acetylo-N'-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-S-metylo-N'-propyloizotiomocznik, związek VI.1
Roztwór 5,5 g (17 mmoli) związku VII.1 w 170 ml dichlorometanie mieszano w 0°C i dodano 740 mg (18,5 mmola) 60% wodorku sodu w oleju. Po mieszaniu przez 10 minut w 0°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,1 ml (34 mmole) jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono do 0°C i dodano 10 ml etanolu, potem 10 ml wody. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Bezbarwną i oleistą surową pozostałość zastosowano w następnym etapie (wydajność ilościowa).
1H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,1-0,16 (m, 2H, c-Pr); 0,45-0,52 (m, 2H, c-Pr); 0,62-0,70 (m, 3H, CH3); 0,80-0,95 (m, 1H, CH, c-Pr); 1,0-1,2 i 1,45-1,65 (2m, 2H, CH2); 1,8-2,05 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2,18 (s, 3H, CH3CO); 2,41 (s, 3H, SCH3); 3,04-3,20 (m, 2H, NCH2); 5,80 (t, 7,6 Hz, 1H, CH); 6,96-7,08 (m, 2H, Ph); 7,30-7,38 (m, 2H, Ph).
3) Wytwarzanie aminotriazoli o wzorze (I) sposobem B1
P r z y k ł a d 10
N-[2-Cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)fenylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-amina
Mieszaninę składającą się z 1 g (3 mmoli) związku VI.1, 1 g (4 mmoli) 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylohydrazyny i 8 ml bezwodnego dimetylosulfotlenku mieszano i stopniowo ogrzewano od 100 do 200°C w ciągu 30 godzin aż do przereagowania wyjściowego izotiomocznika. Mieszaninę reakcyjną najpierw ochłodzono, wlano do lodowato zimnej wody i zakwaszono normalnym kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakt organiczny przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, a następnie wodą i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu. Ekstrakt organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 9/1 (objętościowo) cykloheksan/octan metylu). Otrzymano 690 mg żywicznego produktu. Wydajność 44%.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0,08-0,18 (m, 2H, c-Pr); 0,37-0,41 (m, 2H, c-Pr); 0,67-0,75 (m, 3H, CH3 i 1H, c-Pr); 1,30-1,45 i 1,50-1,65 (2m, 2H, CH2); 1,84-2,03 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2,21 (s, 3H, CH3); 2,94-3,02 i 3,10-3,18 (2m, 2H, NCH2); 5,43 (t, 7,5 Hz, 1H, CH); 6,93-7,0 (m, 2H, Ph); 7,36-7,41 (m, 2H, Ph); 7,71 (s, 2H, Ph).
Związek przeprowadzono w chlorowodorek; t.t. = 135°C (HCl).
Wytwarzanie sposobem B2
1) Wytwarzanie N-acylotiomoczników o wzorze X
N-acetylo-N'-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)-etylo]-tiomocznik, związek X.1
Roztwór 3,38 g (44,4 mmola) tiocyjanianu amonu w 44 ml acetonu mieszano w temperaturze pokojowej i dodano 3,07 ml (40,7 mmola) chlorku acetylu. Po mieszaniu przez 5 minut do mieszaniny dodano 88 ml benzenu i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C. Następnie dodano roztworu 6,62 g (37 mmoli) związku XI.2 w 27 ml benzenu. Utrzymywano temperaturę 60°C przez 5 minut, a następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 100 ml octanu etylu. Mieszaninę przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość (11 g) oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 4/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 5,6 g związku X.1. Wydajność 54%.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0,10-0,25 (m, 2H, c-Pr); 0,45-0,60 (m, 2H, c-Pr); 0,60-0,75 (m, 1H, c-Pr); 1,75-1,85 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2,11 (s, 3H, CH3CO); 5,38-5,49 (m, 1H, CH); 6,95-7,06 (m, 2H, Ph); 7,22-7,32 (m, 2H, Ph); 8,73 (s, 1H, NH); 11,0 (d, 1H, NH).
W taki sam sposób wytworzono poniższe związki:
N-cyklopropylokarbonylo-N'-(2-cyklopropylo-1-(4-fluoro-fenylo)etylo]tiomocznik, związek X.2
PL 203 819 B1 1H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,05-0,15 (m, 2H, c-Pr); 0,41-0,50 (m, 2H, c-Pr); 0,50-0,70 (m, 1H, c-Pr);
1,0-1,1 (m, 2H, c-Pr); 1,1-1,2 (m, 2H, c-Pr); 1,4-1,65 (m, 1H, c-Pr); 1,75-1,85 (m, 2H, CH2-c-Pr);
5,40-5,50 (m, 1H, CH); 6,95-7,07 (m, 2H, Ph); 7,23-7,31 (m, 2H, Ph); 8,89 (s, 1H, NH); 11,05 (d, 1H, NH)
N-acetylo-N'-(2-metoksy-5-metylofenylo)tiomocznik, związek X.3 T.t. = 152°C.
W taki sam sposób, ewentualnie z użyciem chloroformu zamiast benzenu, wytworzono również związki przedstawione w poniższej tabeli 2
T a b e l a 2: N-Acylotiomoczniki o wzorze X
| Związek pt | R< | Ró | lHNMR(C»C53,Sppm) |
| Χ.4 | -<J | 0,04-0,14(m, 2H, c-Pr); 0,39-0,45(1», 2H, c-Pr); 0,48-0,68(1«,1H, c-Pr); 0,90-1,08(ηι, 2H, c-Pr); 1,08-1,15(¾ 2H, c-Pr); 1,40-1,55(3», IH, c-Pr); I, 75-l,85(m, 2H, CH2-c-Pr); 5,41-5,52(m, IH, CH); 7,15-7,40(1», 5H. Ph); 8,98(s, 1H, NH); II, 08(41 H,NH), | |
| Χ.5 | 0,04-0,15(m, 2H, c-Pr); 0,39-0,50(1», 2H, c-Pr); 0,50-0,68(m, IH, c-Pr); 0,90-1,02(m, 2H, c-Pr); l,03-l,18(«i, 2H, c-Pr); 1,40-1,52(ro, 1H, e-Pr); I, 71-l,81(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,22(4 J=l,8Hz, 3H, CH3); 5,34-5,49(m, 1H, CH); 6,90-7,00(m, ZH, pil); 708-7,20 (a, 1H, Ph); 9,00(5,1H, NH); II, 03(4 ΙΗ,ΝΗ), | ||
| Χ.6 | Y | 0,04-0,15(m. 2H, c-Pr); 0,3M,50(m, 2H, c-Pr); 0,50-0,70(¾ 1H, c-Pr); 0.90-1,03(m, 2H,c-Pr); 1,03-1,18(¾ 2H, c-Pr); 1,40-1,52(ηΐ, 1H, c-Pr); I, 70-1,81 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2,22(d, J=l,8Hss, JH, CH3); 5,35-5,47(¾ JH, CH); 6,90-7,000«· 211, Ph); 7,08-7,20(1», 1H, Ph); 8,97(8,1H, NH); II, 03(4 ΙΗ,ΝΗ), | |
| X7 | -<3 | VY (1 F | 0,88-1.02 fis, 2H, c-Pr); 1,08-1, lS(m,2H, C-Pr); l,40-l,52(m, 1H, c-Pr); 3,35(s, 3H, OCH3);3,623,75(m, 2H,CH2O); 5,50-5,600», 1H, CH); 6.09-7,06(01,ZH, Ph); 7,26-7,35(¾ 2H, Ph); 8.99(5, ΙΗ,ΝΗ); Π,16(4 ΙΗ,ΝΗ), |
| X,® | -ch2ch3 | :Γ | 0,88-0,95(m, 3H, CH3); 1,1 M,20(m, 3H, CH3); 1,20-1, 41 (m, 2H, CH2); l,72-2,0G(m, 2K, CH2); 2,30-2,38(m, 2H, CH2); 5,34-5,46(m, 1H, CH); 7.19-7,J7(ni, Sn.Ph); 8,73(8, ΙΗ,ΝΗ): 10,95(0, ΙΗ,ΝΗ) |
| Χ.9 | -CH.j | < ó | 0,88-0,95(m, 3H, CH3); 1,22-1,40(¾ ZH, CH2); 1,71-2,020», 2H, CH2); 2,lO(s, 3H, CH3); 5,335,45(¾ IH, CH); 7,19-7,37(1», 5H, Ph); 8,89(5, ΙΗ,ΝΗ); 10,92(4 ΙΗ,ΝΗ), |
| Χ.10 | -CH3 | 0,07-0,15(m, 2H, c-Pr); O,39-Q,49(ra, 2H, c-Pr); 0,50-0,68(ai, 1H, e-Pr); 1,74-1,85(¾ 2H, Cłł2c-Pr); 2,10(8, 3H, CH3); 2,22(4 J-l.SHz, 3H, CH3); 5,36-5,46(111,1H, CH); 6,90-7,00(m, 2H, Ph); 7,08-7,lS(m, 1H. Ph); 8,69is. IH, NH); 10,96(4 ΙΗ,ΝΗ), | |
| χ,ίι | -ch3 | ę F | 0,02-0,17(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,47(1«, 2H, c-Prj; 0,48-0,65(sa, 1H,C-Pr); 1,74-1,82(¾ 2H, CH2c-Pr); 2,10(8,3H, CH3); 5,38-5,49(¾ 1H, CH); 6,94-7,06(m, 2H, Ph); 7,21-7,3 l(m, 2H, Ph); 8,72(5, ΙΗ,ΝΗ); 10,08(4 ΙΗ,ΝΗ), |
| Χ.12 | -CH2CH3 | yt, .... ... ....... | 0,07-0,17(¾ 2H, c-Pr); 0,39-0,49(¾ 2H, c-Pr); 0,50-0,ó8(m, 1H, c-Pr); l,12-l,23(m,3H, CH3); 1,74-1,82(¾ 2H, CH?-c-Pr); 2,22(4 3=5,8Hz, 3H, fili); 2,27-2,39(m,2H, CH2); 5,36-5,46(m, 1H, CH); 6,91-7,00(tn, 2H, Ph); 7,0S-7,17(m, IH, Ph); 8,52(s, 1H, NH); 10,97(41fi, NH), |
PL 203 819 B1
| Χ.13 | -ch2ch3 | 7 F | 0,03-0,17(m, 2H, c-Pr); 0,41-0,49(m, 2H, c-Pr); 0,50-0,68(m, 1H, c-Pr); l,12-l,22(m,3H, CH3); l,74-l,82(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,27-2,39(m,2H, CH2); 5,39-5,49(m, 1H, CH); 6,95-7,06(m, 2H, Ph); 7,22-7,32(m, 2H, Ph); 8,77(8,1H, NH); 10,98(d, ΙΗ,ΝΗ), |
| Χ.14 | —<3 | 0,87-l,02(m, 2H, c-Pr i 3H, CH3); 1,02-1,15(m, 2H, c-Pr); l,18-I,52(m, 1H, c-Pr i 2H, CH2); l,71-2,02(m, 2H, CH2); 5,33-5,44(m, 1H..CH); 7,19-7,37(m, 5H, Ph); 9,05(s, 1H, NH); 10,97(d, ΙΗ,ΝΗ) | |
| Χ.15 | -ch3 | ę | 0,04-0,17(m, 2H, c-Pr); 0,35-0,47(m, 2H, c-Pr); 0,48-0,65(m, 1H, c-Pr); l,75-l,82(m, 2H, CH2c-Pr); 2,09(s, 3H, CH3); 2,31 (s, 3H, CH3); 5,385,49(m, 1H, CH); 7,10-7,23(m, 4H, Ph); 8,69(s, ΙΗ,ΝΗ); 10,95(d, ΙΗ,ΝΗ), |
| Χ.16 | -ch3 | jSi \7 ° 0~—/ | 0,06-0,17(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,50(m, 2H, c-Pr); 0,52-0,64(m, 1H, c-Pr); l,75-l,82(m, 2H, CH2c-Pr); 2,14(s, 3H, CH3): 5,38-5,45 {m, 1H, CH); 5,97(s, 2H, OCH2O); 6,77-6,83(m, 3H, Ph); 8,61(s, 1H, NH); 10,93(d, 1H, NH), |
| Χ.17 | -ch3 | XH V7 | 0,07-0,20(m, 2H, c-Pr); 0,43-0,S0(m, 2H, c-Pr); 0,58-0,68(ra, 1H, c-Pr); l,80-l,90(m, 2H, CH2-cPr); 2,14(s, 3H, CH3); 3,40(s, 3H, OCH3); 4,45(s, 2H, CH2O); 5,47-5,55(m, 1H, CH); 7,28-7,35(m, 4H, Ph); 8,71 (s, 1H, NH); 1 l,03(d, 1H, NH), |
| Χ.18 | -ch3 | 0,07-0,20(m, 2H, C-Pr); 0,43-0,50(m, 2H, c-Pr); 0,58-0,70(m, 1H, c-Pr); 1,80-1 ,90(m, 2H, CH2-c-Pr);2,14(s, 3H, CH3); 5,48-5,56(m, 1H, CH); 7,26-7,40(m, 5H, Ph); 8,67(s, 1H, NH); 11,04 (d, 1H, NH), | |
| Χ.19 | —<3 | er | 0,90-l,03(m, 2H, c-Pr i 3H, CH3); 1,03-1,1 8(m, 2H, c-Pr); l,25-l,50(m, 1H, c-Pr i 2H, CH2); 1,75-2,0 (m, 2H, CH2); 2,34(s, 3H, CH3); 5,345,43(m, 1H, CH); 7,14-7,22(m, 4H, Ph); 8,79(s, 1H, NH); 10,92(d, 1H, NH), |
2) Wytwarzanie N-acylo-S-metyloizotiomoczników o wzorze IX Sposób pierwszy
N-acetylo-N'-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-S-metyloizotiomocznik, związek IX.1 Roztwór 2,8 g (10 mmoli) związku X.1 w 50 ml tetrahydrofuranu mieszano w 0°C i dodano porcjami 440 mg (11 mmoli) 60% wodorku sodu w oleju. Po mieszaniu przez 20 minut w 0°C dodano 0,75 ml (12 mmoli) jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a potem ochłodzono do 0°C i ponownie dodano 5 ml etanolu, a nastę pnie 5 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano 150 ml octanu etylu i fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano
PL 203 819 B1 pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość (3,5 g) zastosowano w następnym etapie (wydajność ilościowa).
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0,05-0,15 (m, 2H, c-Pr); 0,43-0,55 (m, 2H, c-Pr); 0,55-0,75 (m, 1H, c-Pr); 1,70-1,85 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2,15 (s, 3H, CH3CO); 2,42 (s, 3H, SCH3); 4,62-4,71 (m, 1H, CH);
6,92-7,06 (m, 2H, Ph); 7,19-7,33 (m, 2H, Ph); 11,57 (s, 1H, NH).
W taki sam sposób otrzymano produkty przedstawione w tabeli 3.
T a b e l a 3:
N-Acylo-S-metyloizotiomoczniki o wzorze IX ¥
| Związek nr | R4 | Ró | *H NMR (CDCI3, δ ppm) |
| ΙΧ.2 | —<3 | € | 0,05-0,1 l(m, 2H, c-Pr); 0,43-0,55(m, 2H, c-Pr); 0,55-0,72(m, 1H, c-Pr); 0,78-0,92(m, 2H, c-Pr); 1,05-1,10(m, 2H, c-Pr); l,55-l,65(m, 1H, c-Pr); l,70-l,80(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,42 (s, 3H, SCH3); 4,63-4,73(m, 1H, CH); 6,95-7,05(m, 2H, Ph); 7,18-7,31(m, 2H, Ph);ll,49(lH,NH) |
| ΙΧ.3 | -ch3 | o' V | 2,24 i 2,27(2s, 6H, CH3 i CH3CO); 2,40(s, 3H, SCH3); 3,79(s, 3H, OCH3); 6,80(d, J=8,3Hz, 1H, Ph); 7,02(d, J=8,3Hz, 1H, Ph); 7,18(s, 1H, Ph); 12,l(s,l H,NH) |
| ΙΧ.4 | -<3 | 0,02-0,18(m, 2H, c-Pr); 0,38-0,50(m, 2H, cPr); 0,50-0,70(m, 1H, c-Pr); 0,75-0,95(m, 2H, c-Pr); 1,00-1,13(m, 2H, c-Pr); 1,50-1,65(m, 1H, c-Pr); l,70-l,82(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,38(s, 3H, SCH3); 4,62-4,75(m, 1H, CH); 7,15-7,40(m, 5H,Ph); ll,53(s, ΙΗ,ΝΗ), | |
| DŁ5 | —d | xr· | 0,04-0,1 2(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,50(m, 2H, cPr); 0,50-0,70(m, 1H, c-Pr); 0,78-0,90(m, 2H, c-Pr); 1,02-1,10(m, 2H, c-Pr); l,52-l,82(m, 1H, c-Pr i 2H, CH2-c-Pr); 2,23(d, J=l,8Hz, 3H, CH3); 2,38(s, 3H, SCH3) 4,60-4,70(m, 1H, CH); 6,86-6,97(m, 2H, Ph); 7,08-7,20(m, 1H,Pb); 1 l,46(s, ΙΗ,ΝΗ), |
| ΙΧ.6 | 0,04-0,12(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,50(m, 2H, cPr); 0,50-0,70(m, 1H, c-Pr); 0,78-0,90(m, 2H, c-Pr); l,00-l,09(m, 2H, c-Pr); l,52-l,82(m, 1H, c-Pr i 2H, CH2-c-Pr); 2,23(d, J=l,8Hz, 3H, CH3); 2,38(s, 3H, SCH3); 4,60-4,70(m, 1H, CH); 6,86-6,97(m, 2H, Ph); 7,08-7,20(m, 1H, Ph); ll,47(s, ΙΗ,ΝΗ), | ||
| ΙΧ.7 | ..... | Ph UJ F | 0,78-0,90(m, 2H, c-Pr); 1,03-1,1 l(m, 2H, c-Pr); l,58-l,72(m, 1H, c-Pr); 2,37(s, 3H, SCH3); 3,35(s, 3H, OCH3); 3,52-3,65(m, 2H, CH2O); 4,74-4,85(m, 1H, CH); 6,95-7,10(m, 2H, Ph); 7,15-7,30(m, 2H,Ph); ll,50(s, ΙΗ,ΝΗ), |
PL 203 819 B1
Sposób drugi
S-metylo-N-[(1S)-1-fenylobutylo)-N'-propionyloizotiomocznik, związek IX.B
Roztwór 6,4 g (24,2 mmola) związku X.8 w 120 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej i dodano 7,9 g (24,2 mmola) węglanu cezu. Następnie powoli dodano 3 ml (24 mmole) jodometanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie dodano lodu i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z ż elem krzemionkowym (eluent: 9/1 (obję toś ciowo) cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 5,15 g związku IX.8. Wydajność 72%.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0,86-0,94 (m, 3H, CH3); 1,09-1,17 (m, 3H, CH3); 1,22-1,45 (m, 2H, CH2); 1,72-1,86 (m, 2H, CH2); 2,38 (s, 3H, SCH3); 2,35-2,50 (m, 2H, CH2); 4,57-4,63 (m, 1H, CH); 7,19-7,37 (m, 5H, Ph); 11,52 (s, 1H, NH).
W taki sam sposób otrzymano produkty przedstawione w tabeli 4.
T a b e l a 4:
N-Acylo-S-metyloizotiomoczniki o wzorze IX
Η
| Związek nr | Rą | Ró | 1h NMR (CDC13, δ ppm) |
| ΙΧ.9 | -ch3 | \ o | 0,85-0,95(m, 3H, CH3); 1 ,20-1 ,48(m, 2H, CH2); l,65-l,88(m, 2H, CH2); 2,15(s, 3H, CH3); 2,38(s, 3H, SCH3); 4,55-4,65(m, 1H, CH); 7,18-7,37(m, 5H, Ph); 11,53 {s, ΙΗ,ΝΗ). |
| DC10 | -ch3 | T*H | 0,07-0,15(m, 2H, c-Pr); 0,42-0,5 l(m, 2H, c-Pr); 0,52-0,68(m, 1H, C-Pr); l,70-l,90(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,16(s, 3H, CH3); 2,23(d, J=l,8Hz, 3H, CH3); 2,39(s, 3H, SCH3); 4,62-4,70(m, 1H, CH); 6,86-6,95(m, 2H, Ph); 7,08-7,16(m, 1H,Ph); ll,56(s, ΙΗ,ΝΗ). |
| ΙΧ.11 | -ch3 | F | 0,08-0,20(m, 2H, C-Pr); 0,42-0,55(m, 2H, c-Pr); 0,56-0,72(m, 1H, c-Pr); l,68-l,88(m,2H,CH2-cPr); 2,20(s, 3H, CH3); 2,48(s, 3H, SCH3); 4,744,80(m, 1H, CH); 7,03-7,12(m, 2H, Ph); 7,257,31 (m, 2H, Ph); 1 l,67(s, 1H, NH). |
| IX. 12 | -ch2ch3 | 0,05-0,15(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,50(m, 2H, c-Pr); 0,52-0,70(m, 1H, c-Pr); l,10-l,20(m, 3H, CH3); l,60-l,80(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,22(d, J=l,8Hz, 3H, CH3); 2,38(s, 3H, SCH3); 2,35-2,50(m, 2H, CH2); 4,60-4,70(m, 1H, CH); 6,87-6,95(m, 2H, Ph); 7,08-7,17(m, 1H, Ph);l l,52(s, ΙΗ,ΝΗ). |
PL 203 819 B1
| K.13 | -ch2ch3 | r F | 0,05-0,15(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,50(m, 2H, c-Pr); 0,50-0.70(m, 1H,C-Pr); l»ł0-l»20(m,3H, CH3); 1,60-1,82(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,38(s, 3H, SCH3); 2,35-2,53(m.2H, CH2); 4,65-4,72(m, 1H, CH); 6,94-7,06(m, 2H,Ph); 7,17-7^7(m, 2K, Ph); 11,50(8, ΙΗ,ΝΗ). |
| DC.14 | r | 0,78-0,98(m, 2H, c-Pr i 3H, CH3); 1,00l,08(m, 2H, c-Pr); l,25-l,45(m, 2H, CH2); l,65-l,88(m, 1H, c-Pr ί 2H, CH2); 2,37(s, 3H, SCH3); 4,55-4,65(m. 1H, CH); 7,18-7,3ó(ra, 5H,Ph); ll,45(s, ΙΗ,ΝΗ). | |
| K.15 | -CH3 | r | 0,05-0,15(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,52(m, 2H, c-Pr); 0,53-0,70(nj, lH,c-Pr); l,60-ł,82(m,2H, CH2c-Pr); 2,15(s, 3H, CH3); 2,3 l(s, 3H, CH3); 2,37(s, 3H, SCH3); 4,60-4/7Q(m, 1H, CH); 7,08-7,23(m, 4H, Ph); 1 l,59(s, 1H, NH). |
| ΕΧ.16 | -ch3 | J%I V 0 0—/ | 0,06-0,17(m, 2H, c-Pr); 0,42-0,55(ra, 2H, c-Pr); Q,5S-O,7Q(m, 1H, c-Pr); l,65-l,80(m, 2H, CH2c-Pr); 2,19(8,3H, CH3); 2,43(8,3H, SCH3); 4,ÓG-4,70(m, 1H, CH); 5,97(s, 2H, OCH2O); 6,73-6,81 (m, 3H,Ph); ll,58(s, ΙΗ,ΝΗ). |
| K.17 | -ch3 | jSi \7 | 0,10-0,18(m, 2H, c-Pr); 0,45-0,52(m, 2H, c-Pr); 0,60-0,70(m, !H. c-Pr); l,70-l,85(iu, 2H, CH2c-Pr); 2,20(8,3H, CH3); 2,42(s, 3H, SCH3); 3,40(8,3H, OCH3); 4,45(s, 2H, CH2O); 4,704,80(m, 1H, CH); 7,25-7,35(m,4H,Ph); 11,65(3,1 H, NH). |
| K.18 | -ch3 | r | 0,08-0,2O(m, 2H, c-Pr); 0,43-0,55(m, 2H, c-Pr); 0,60-0,72(m, 1H, c-Pr); l,63-l,88(m, 2H, CH2c-Pr); 2,20(s, 3H, CH3); 2,43(s, 3H, SCH3); 4,66-4,77(m, 1H, CH); 7,28-7,40(m, 5H, Ph); 11,66(8,1 H, NH). |
| K.19 | -<1 | r | 0,80-0,87(m, 2H, c-Pr); 0,87-0,97(m, 3H, CH3); 1,02-1,10(1«, 2H, c-Pr); 1,25-1,48(m, 1H, c-Pr i 2H, CH2); 1,70-1,85(m, 2H, CH2); 2,33(s, 3H, CH3); 2,40(s, 3H, SCH3); 4,524,62(m, 1H, CH); 7,10-?,20(m, 4H, Ph); ll,45(s, ΙΗ,ΝΗ). |
3) Wytwarzanie NH aminotriazoli o wzorze VIII
1-(2-Chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[2-cyklopropylo1-(4-fluorofenylo)etylo]-5-metylo-1H-1,2,4-triazolo-3-amina, związek VIII.1
Do roztworu 3,2 g (10 mmoli) związku IX.1 w 25 ml toluenu dodano 3 g (11,5 mmola) chlorowodorku 2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylohydrazyny (związku III.1), następnie 3,5 ml (25 mmoli) trietyloaminy i sita molekularne 4A. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc przy umiarkowanym ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym ochłodzono. Sita molekularne usunięto przez odsączenie i przesącz rozcieńczono 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 1N kwasem chlorowodorowym, wodą, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem
PL 203 819 B1 sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 3/1, potem 2/1, następnie 1/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 1,35 g związku VIII.l. Wydajność 32%.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0,02-0,12 (m, 2H, c-Pr); 0,35-0,45 (m, 2H, c-Pr); 0,55-0,70 (m, 1H, c-Pr); 1,60-1,82 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2,17 (s, 6H, 2CH3); 3,83 (s, 3H, OCH3); 4,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H, NH); 4,73-4,84 (m, 1H, CH); 6,85 (s, 1H, Ph); 6,90-7,00 (m, 2H, Ph); 7,05 (s, 1H, Ph); 7,25-7,37 (m, 2H, Ph).
W taki sam sposób wytworzono zwią zki VIII przedstawione w tabeli 5. Toluen moż na zastą pić ksylenem, dimetyloformamidem lub dimetylosulfotlenkiem. Gdy potrzebna jest zasada, trietyloaminę można zastąpić N,N-dietyloaniliną lub węglanem cezu.
T a b e l a 5:
NH aminotriazole o wzorze VIII
PL 203 819 B1
| νπι ? | 2-CI 4-OCH3 5-CH3 | -X | X | 0,02-0,10(m, 2H, c-Pr); 0,35-0,45(m, 2H, cPr); 0,52-0,70(m, 1H, c-Pr); 0,85-0,97 (m, 2H, c-Pr); 0,99-1,07(m, 2H, c-Pr); 1,40l,52(m, 1H, c-Pr); l,6O-ł,85(m,2H, CH2c-Pr); 2,16(s, 3H, CH3); 2,21(d, > 1,8 Hz, 3H, CH3); 3,83(s, 3H, OCH3); 4,48(d, >8,2Hz, 1H, NH); 4,68-4,80(m, 1H, CH); 6,87(s, 1H, Ph); 6,96-7,15(m,4H, Ph). |
| νΠΙ.8 | 2-C1 4-OCH3 5-CH3 | _X | 0,02-0,10(m, 2H, c-Pr); 0,35-0,45(m, 2H, c-Pr); 0,53-0,70(m, 1H, C-Pr); 0,85-0,97 (m, 2H, c-Pr); l,0-l,08(m, 2H, c-Pr); 1 ,40-l,52(m, 1H, c-Pr); l,60-l,85(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,16(s, 3H, CH3); 2,21 (d, >1,8 Hz, 3H, CH3); 3,83(s, 3H, OCH3); 4,49(d, >8,2Hz, 1H, NH); 4,68-4,80(m, 1H, CH); 6,87(s, 1H, Ph); 6,977,15(m,4H, Ph). | |
| νΐΠ.9 | 2-C1 4-OCH3 5-CH3 | _ | 0 \ | 0,83-0,97(m, 2H, c-Pr); 1,0-1,10(m, 2H, c-Pr); l,40-l,52(m, 1H, c-Pr); 2,15(s, 3H, CH3); 3,32(s, 3H, OCH3); 3,58-3,72(m, 2H, CH2O); 3,83(s, 3H, OCH3); 4,784,86(m, 2H, CH i NH); 6,85(s, 1H, Ph); 6,87-7,00(m, 2H, Ph); 7,12(s, 1H, Ph); 7,27-7,40(m, 2H, Ph). |
| νπι.ιο | 2-C1 4-C1 H | _X X | γχ V | (d6-DMSO, δ ppm): -0,04-0,10(m, 2H, cPr); 0,25-0,40(m, 2H,c-Pr); 0,55-0,70(m, 1H, c-Pr); 0,80-0,95(m, 4H, c-Pr); 1,35l,78(m, 3H, c-Pr i CH2-c-Pr); 2,14(d, >1,5 Hz, 3H, CH3); 4,39-4,51 (m, 1H, CH); 6,57(d, >9,lHz, 1H,NH); 7,00-7,15(m, 3H, Ph); 7,55(s, 2H, Ph);7,85(s, 1H, Ph). |
| vm.ii | 2-C1 4-C1 H | .................. | \ 0 / W r=j\ ΖΧΧ | 0,85-l,02(m, 2H, c-Pr); l,02-l,12(m, 2H, c-Pr); l,40-l,52(m, 1H, c-Pr); 3,32(s, 3H, OCH3); 3,53-3,70(m, 2H, CH2O); 4,734,82(m, 1H, CH); 4,91 (d, >6,7Hz, 1H, NH); 6,90-7,00(m, 2H, Ph); 7,26-7,40(m, 4H, Ph); 7,50(8,1H, Ph). |
| vm.i2 | 2-CH3 4-CH3 H | —XI | 0,02-0,10(m, 2H, c-Pr); 0,35-0,45(m, 2H, c-Pr); 0,55-0,70(m, 1H, c-Pr); 0,830,97(m, 2H, c-Pr); l,0-l,10(m, 2H, c-Pr); l,42-l,55(m, 1H, c-Pr); l,60-l,80(m, 2H, CH2-c-Pr); l,94(s, 3H, CH3); 2,20(d, >1,8 Hz, 3H, CH3); 2,32(s, 3H, CH3); 4,54(d, >8,2Hz, 1H, NH); 4,64-4,75(m, 1H, CH); 6,97-7,15(m, 6H, Ph). |
PL 203 819 B1
| VIII. 13 | 2-Cl 4-C1 H | -CH2CH3 | 0,85-0,95(m, 3H, CH3); l,ll-l,20(m, 3H, CH3); l,20-l,45(m, 2H, CH2); 1,701,95 (m, 2H, CH2); 2,35-2,48(m, 2H, CH2); 4,47(d, J=8,5Hz, 1H, NH); 4,604,71 (m, 1H, CH); 7,14-7,37(m, 7H, Ph); 7,50(s, 1H, Ph). | |
| vm.i4 | 2-Cl 4-OCH3 5-CH3 | -CH3 | X | 0,86-0,96(m, 3H, CH3); 1,22-1 ,45(m, 2H, CH2); l,70-l,90(m, 2H, CH2); 2,16(s, 6H, CH3); 3,84(s, 3H, OCH3); 4,39(d, J=8,8Hz, 1H, NH); 4,66-4,77(m, 1H, CH); 6,86(s, 1H, Ph); 7,09(s, 1H, Ph); 7,15-7,38(m, 5H, Ph). |
| vm.i5 | 2-Cl 4-OCH3 5-CH3 | -ch3 | 0,02-0,10(m, 2H, c-Pr); 0,36-0,46(m, 2H, cPr); 0,55-0,72(m, 1H, c-Pr); l,60-l,85(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,15(s, 6H, CH3); 2,21 (d, J=l,8 Hz, 3H, CH3); 3,83(s, 3H, OCH3); 4,65-4,85(m, 2H, CH i NH); 6,87(s, 1H, Ph); 6,99-7,12(m,4H,Ph). | |
| νΠΙ.16 | 2-Cl 4-C1 H | -ch3 | X F | 0,02-0,13(m, 2H, c-Pr); 0,35-0,46(m, 2H, c-Pr); 0,55-0,70(m, 1H, c-Pr); 1,61l,85(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,17(s, 3H, CH3); 4,68-4,80(m, 2H, CH i NH); 6,907,01 (m, 2H, Ph); 7,21-7,36(m, 4H, Ph) 7,50(d, J=2Hz, 1H, Ph). |
| vm,i7 | 2-Cl 4-OCH3 5-CH3 | -CH2CH3 | 0,02-0,12(m, 2H, c-Pr); 0,36-0,46(m, 2H, c-Pr); 0,55-0,72(m, 1H, c-Pr); l,19(t, J=7,6Hz, 3H, CH3); l,64-l,89(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,15(s, 3H, CH3); 2,21(d, J=l,8 Hz, 3H, CH3); 2,45(q, J=7,6Hz, 2H, CH2); 3,83(s, 3H, OCH3); 4,684,88(m, 2H, CH i NH); 6,86(s, 1H, Ph); 6,99-7, 12(m, 4H, Ph). | |
| vm.i8 | 2-Cl 4-C1 H | -CH2CH3 | F | 0,02-0,12(m, 2H, c-Pr); 0,36-0,52(m, 2H, cPr); 0,55-0,72(m, 1H, c-Pr); l,14-l,24(m, 3H, CH3); l,60-l,85(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,36-2,48(m, 2H, CH2); 4,68-4,80(m, 2H, CH i NH); 6,91-7,02(m, 2H, Ph); 7,207,36(m, 4H, Ph);7,48(d, J=2Hz, 1H, Ph). |
| vm.i9 | 2-Cl 4-C1 H | X | 0,83-0,97(m, 3H, CH3 i 2H, c-Pr); 1,0l,10(m, 2H, c-Pr); l,30-l,52(m, 1H, c-Pr i 2H, CH2); l,65-l,90(m, 2H, CH2); 4,41 (d, J=8,4Hz, 1H, NH); 4,55-4,68(m, 1H, CH); 7,14-7,37(m, 7H, Ph); 7,50(d, J=2Hz, 1H, Ph). |
PL 203 819 B1
| Vin.2O | 2-C1 4-OCH3 5-CH3 | -CH2CH3 | r F | 0,00-0,12(m, 2H, c-Pr); 0,35-0,50(m, 2H, c-Pr); 0,52-0,70(m, 1H, c-Pr); 1,17(1, J=7,6Hz, 3H, CH3); l,55-l,90(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,15(s, 3H, CH3); 2,41(q, J=7,6Hz, 2H, CH2); 3,83(s, 3H, OCH3); 4,60(d, J=8,4Hz, 1H, NH); 4,66-4,83(m, 1H, CH); 6,86(s, 1H, Ph); 6,90-7,04(m, 2H, Ph); 7,10(s, 1H, Ph); 7,22-7,35(m, 2H, Ph). |
| vm.2i | 2-C1 4-C1 Η | -CH3 | T*H V | 0,02-0,12(m, 2H, c-Pr); 0,36-0,46(m, 2H, c-Pr); 0,55-0,70(m, 1H, c-Pr); 1,60l,85(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,15(s, 3H, CH3); 2,21(d, J=l,8 Hz, 3H, CH3); 4,624,80(m, 2H, CH i NH); 6,93-7,12(m, 3H, Ph); 7,23-7,36(m, 2H, Ph);7,50(d, J=2Hz, 1H, Ph). |
| Vffl.22 | 2-C1 4-OCH3 5-CH3 | -CH3 | i' | 0,02-0,10(m, 2H, c-Pr); 0,36-0,44(m, 2H, c-Pr); 0,55-0,70(m, 1H, c-Pr); 1,60l,90(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,15(s, 6H, CH3); 2,30(s, 3H, CH3); 3,83(s, 3H, OCH3); 4,65-4,85(m, 2H, CH i NH); 6,87(s, 1H, Ph); 7,07-7,12(τη, 3H, Ph); 7,23-7,27(m, 2H, Ph). |
| Vin.23 | 2-C1 4-0 Η | -CH3 | 3' | 0,02-0,10(m, 2H, c-Pr); 0,36-0,48(m, 2H, c-Pr); 0,55-0,72(m, 1H, c-Pr); 1,60l,88(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,15(s, 3H, CH3); 2,30(s, 3H, CH3); 4,60(d, J=8,6Hz, 1H, NH); 4,70-4,85(m, 1H, CH); 7,07-7, 12(m, 2H, Ph); 7,23-7,30(m, 4H, Ph); 7,50(d, J=2Hz, 1H, Ph). |
| νΐΠ.24 | 2-C1 4-OCH3 5-CH3 | -<] | 3' | 0,85-0,97(m, 3H, CH3 i 2H, c-Pr); 1,0l,08(m, 2H, c-Pr); l,25-l,53(m, 1H, c-P i 2H, CH2); l,62-l,90(m, 2H, CH2); 2,15 (s, 3H, CH3); 3,83(s, 3H, OCH3); 4,34(d, J=8,6Hz, 1H, NH); 4,60-4,72(m, 1H, CH); 6,87(s, 1H, Ph); 7,13(s, 1H, Ph); 7,17-7,34(m, 5H, Ph). |
| νΐΠ.25 | 2-C1 4-OCH3 5-CH3 | -ch3 | - F | 0,00-0,10(m, 2H, c-Pr); 0,35-0,46(m, 2H, c-Pr); 0,53-0,70(m, 1H, c-Pr); 1,55l,80(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,14(s, 6H, CH3); 3,83(s, 3H, OCH3); 4,60(d, J=8,4Hz, 1H, NH); 4,73-4,85(m, 1H, CH); 6,85(s, 1H, Ph); 6,90-7,05(m, 2H, Ph); 7,12(s, 1H, Ph); 7,24-7,35(m, 2H, Ph). |
PL 203 819 B1
| νΠΙ.26 | 2-C1 4-CF3 Η | -CII3 | 0,05-0,15(m, 2H, C-Pr); 0,42-0,48(01,2H, c-Pr); 0,62-0,75(m, 1H, c-Pr); l,65-l,85(ffl, 2H, CH2-c-Pr); 2^6(d, J=l,8Hz, 3H, CH3); 2,30(s, 3H, CH3); 4,72-4,79(m, 1H, CH); 5,0-5,15(m, ΙΗ,ΝΗ); 7,00-7,17(m, 3H, Ph); 7,5 l(d, J=8,4Hz; 1H, Ph); 7,66(d, J=8,4Hz; 1H, Ph); 7,82(s,l H, Ph). | |
| VIII 27 | 2-C1 4-OCH3 5-CH3 | -ch3 | V 0 Ó—! | 0,05-0,15(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,48(m, 2H, cPr); 0,60-0,72(m, 1H, c-Pr); 1,65-1,87(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,19(s, 6H, CH3); 3,80(s, 3H, OCH3); 4,62(d, J=8,4Hz, IH, NH); 4,72-4,80(m, 1H, CH); 5,94(s, 2H, OCH2O); 6,75(d, >8,1Ηζ; 1H, Ph); 6,816,90(m, 3H, Ph); 7,I2(s> 1H, Ph). |
| νΐΠ.28 | 2-C1 4-Cl Η | -CH3 | JTH V 0 | 0,08-0, ló(m, 2H, c-Pr); 0,42-0,50{ra, 2H, c-Pr); 0,62-0,77(ra, IH,c-Pr); 1,62l,87(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,23(s, 3H, CH3); 4,62-4,80(m, 2H, CH i NH); 5,95(8,2H, 0CH2O); 6,77(d, J=8Hz; 1H, Ph); 6,86-6,91 (m, 2H, Ph); 7,30-7,41 (m, 2H, Ph); 7,56(d, J=ł,9Hz, 1H, Ph). |
| VI1L29 | 2-Ci 4-OCH3 5-CH3 | -ch3 | V | 0,07-0,15(m, 2H, c-Pr); 0,4G-0,48(m, 2H, c-Pr); 0,60-0,75(m, i H, c-Pr); 1,65l,95(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,20(s, 3H, CH3); 2,21 (s, 3H, CH3); 3,41(s, 3H, OCH3); 3,89(s, 3H, OCH3); 4,46(5,2H, CH2O); 4,82-4,92(m, 2H, CH i NH); 6,91 {8,1H, Ph); 7,12(S, lH,Ph); 7,287,32(m, 2H, Ph) 7,38-7,42(m, 2H, Ph). |
| νΐΙΙ.30 | 2-C1 4-OCH3 H | -ch3 | 0,07-0,14(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,50(m, 2H, c-Pr); 0,62-0,77(m, lH,c-Pr); 1,67l,90(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,21(s, 3H, CH3); 2,27(d, J=2Hz, 3H, CII3); 3,87(s, 3H, OCH3); 4,7O(d, J=8,2Hz, 1H, NH); 4,78-4,83(m, 1H, CH); 6,88(dd Jr2,7Hz, J2=8,6Hz, 1H, Ph); 7,05(d, J=2,7Hz, 1H, Ph); 7,07-7,17(m, 3H, Ph); 7,28(d, J=8,6Hz, 1H, Ph). | |
| ΥΙΠ.31 | 2-C1 4-OCH3 5-CH3 | -ch3 | 0,06-0,13(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,48(m, 2H, cPr); 0,60-0,72(m, 1H, c-Pr); 1,63-1,90(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,19(5,6H, CH3); 3,87(s, 3H, OCH3);4,71 (d, J=8,3Hz, ΙΗ,ΝΗ); 4,82-4,90(m, 1H, CII); 6,89(s, 1H, Ph); 7,ł0(s, 1H, Ph); 7,22-7,41 (m,5H,Ph). |
PL 203 819 B1
| VHL32 | 2-C1 4-C1 H | -CH3 | 0,07-0,17(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,50(m, 2H, c-Pr); 0,63-0,78(111,1H, c-Pr); 1,65l,95(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,22(s, 3H, CH3); 4,69(d, J=8,2Hz, ΙΗ,ΝΗ); 4,804,90(m, 1H, CH); 7,22-7,42(m, 7H, Ph); 7,55(d, J=2,2Hz, 1H, Ph). | |
| Vni.33 | 2-C1 4-OCH3 5-CH3 | -o | 0,86-0,97{m, 3H, CH3 i 2H, c-Pr); 1,04l,12(m, 2H, c-Pr); 1,25-1,53(m, 1H, c-Pr i 2H, CH2); l,68-l,95(m, 2H, CH2); 2,21 (s, 3H, CH3); 2,35 (s, 3H, CH3); 3,89(s, 3H, OCH3); 4,38(d, J=8,6Hz, 1H, NH); 4,63-4,73(m, 1H, CH); 6,93(s, 1H, Ph); 7,1 l-7,30(m, 5H, Ph). | |
| VIJL34 | 2-C1 4-C1 H | —d | 0,89-1,0(m, 3H, CH3 i 2H, c-Pr); 1,071,13(m, 2H, c-Pr); l,25-l,53(m, 1H, c-Pr i 2H, CH2); l,68-l,98(m, 2H, CH2); 2,35 (s, 3H, CH3); 4,42(d, J=8,5Hz, ΙΗ,ΝΗ); 4,60-4,69(m, 1H, CH); 7,13(d, J=8Hz, 2H, Ph); 7,25(d, J=8Hz, 2H, Ph); 7,38(s, 2H, Ph); 7,56(s,l H, Ph). | |
| -ΥΠΙ.35 | 2-C1 4-OCH3 H | -CH3 | d F | 0,06-0,15(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,50(m, 2H, c-Pr); 0,60-0,74(m, lH,c-Pr); l,65-l,90(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,21 (s, 3H, CH3); 3,87(s, 3H, OCH3); 4,71 (d, J=8,2Hz, 1H, NH); 4,78- 4,85(m, 1H, CH); 6,89(dd ^=2,7¾ J2=8,6Hz, 1H, Ph); 6,98-7,06(m, 3H, Ph); 7,28-7,40(m, 3H, Ph). |
1-[2-Chloro-4-(metylosulfanylo)fenylo]-N-[2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-1H-1,2,4-triazolo-3-amina, związek VIII.36
Do roztworu 600 mg (1,9 mmola) N-acetylo-N'-[2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-S-metyloizotiomocznika w 10 ml dimetyloformamidu dodano 470 mg (2,2 mmola) chlorowodorku 2,4-dichlorofenylohydrazyny, a następnie 800 mg (2,5 mmola) węglanu cezu i sita molekularne 4A. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w 140°C, po czym ochłodzono. Sita molekularne usunięto przez odsączenie i przesącz rozcieńczono 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 1N kwasem chlorowodorowym, wodą, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 3/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 385 mg N-[2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-etylo-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy i 115 mg związku VIII.36. Wydajność 13%.
1H NMR (CDCI3, δ ppm): 0,02-0,13 (m, 2H, c-Pr); 0,40-0,48 (m, 2H, c-Pr); 0,60-0,72 (m, 1H, c-Pr); 1,60-1,88 (m, 2H, CH2-c-Pr); 2,20 (s, 3H, CH3); 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 3H, CH3) ; 2,52 (s, 3H, SCH3); 4,75-4,88 (m, 2H, CH i NH); 7,04-7,14 (m, 3H, Ph); 7,18 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8, 3 Hz, 1H, Ph); 7 ,25 (d, J = 8, 3 Hz, 1H, Ph); 7,33 (d, J = 2 Hz, 1H, Ph).
14) Wytwarzanie aminotriazoli o wzorze (I) sposobem B2
P r z y k ł a d 11
[1-(2-Chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[2-cyklopropylo-1(4-fluorofenylo)etylo-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-amina
240 mg (6 mmoli) wodorku potasu (otrzymanego z zawiesiny w oleju przez przemycie jej pentanem, a następnie wysuszenie w atmosferze argonu) przeprowadzono w stan zawiesiny w 2 ml
PL 203 819 B1 bezwodnego benzenu. Mieszaninę mieszano w 5-10°C i kolejno dodano 780 mg (1,85 mmola) związku VIII.2 rozpuszczonego w 6 ml benzenu oraz 750 mg (2 mmole) 2,3,11,12-cykloheksano-1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekanu.
Po mieszaniu przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze pokojowej, dodano 0,6 ml (6 mmoli) jodopropanu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i dodano 1 ml etanolu, a następnie 1 ml wody, po czym mieszaninę rozcieńczono 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 4/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 590 mg żywicznego produktu. Wydajność 75%.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0,1-0,17 (m, 2H, c-Pr); 0,39-0,45 (m, 2H, c-Pr); 0,69-0,76 (m, 4H, CH3 i CH, c-Pr); 1,30-1,45 i 1,50-1,65 (2m, 2H, CH2); 1,88-1,98 (m, 2H, CH2); 2,21 (s, 3H, CH3); 2,22 (s, 3H, CH3); 2,94-3,02 i 3,10-3,20 (2m, 2H, NCH2); 3,87 (s, 3H, CH3); 5,47 (t, 1H, CH); 6,92 (s, 1H, Ph); 6,94-5 7,02 (m, 2H, Ph); 7,19 (s, 1H, Ph); 7,38-7,44 (m, 2H, Ph).
Ten produkt przeprowadzono w chlorowodorek; T.t. = 38°C (HCl).
P r z y k ł a d 12
[1-(2,4-Dichlorofenylo)-N-(2-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylo-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-amina
240 mg (6 mmoli) wodorku potasu (otrzymanego z zawiesiny olejowej przez przemycie jej pentanem, a następnie wysuszenie w atmosferze argonu) przeprowadzono w stan zawiesiny i w 2 ml bezwodnego benzenu. Mieszaninę mieszano w 10°C i dodano 730 5 mg (2 mmole) związku VIII.3 rozpuszczonego w 8 ml benzenu. Dodano 75 mg (0,2 mmola) 2,3,11,12-dicykloheksano-1,4,7,10,13,16heksaoksacyklooktadekanu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 0,66 ml (6 mmoli) 80% roztworu bromku propargilu w toluenie i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, kolejno dodano 1 ml etanolu i 1 ml wody, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy ekstrakt oczyszczono metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 3/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 600 mg produktu. Wydajność 75%.
1H NMR (CDCI3, δ ppm): 2,15 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH); 2,21 (s, 3H, CH3); 2,28 (s, 3H, CH3); 3,78 (s, 3H, OCH3); 4,52 (d, J= 2,2 Hz, 2H, CH2); 6,84 (d, J - 8,3 Hz, 1H, Ph); 7,01 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8,3 Hz, 1H, Ph); 7,23 (d, J = 2 Hz, 1H, Ph); 7,29-7,39 (m, 2H, Ph); 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H, Ph). T.t. = 116°C.
W taki sam sposób (z ewentualnym zastą pieniem benzenu tetrahydrofuranem) wytworzono związki z przykładów 13-45 w poniższej tabeli 6
T a b e l a 6:
Związki o wzorze I wytworzone sposobem B2
| Przykład nr | RbR2> r3 | R4 | r5 | r6 | Sól; t.t.(°C) |
| 13 | 2-Cl 4-OCH3 5-CH3 | -ch3 | -CH2—C«CH | HCl; 72 | |
| 14 | 2-Cl 4-OCH3 5-CH3 | —<3 | -{CH2)2CH3 | Y | HC1;121 |
PL 203 819 B1
| 15 | 2-C1 4-OCH3 5~CH3 | —<1 | -CH2—CsCH | € | HC1; 139 |
| 16 | 2-Cł 4-Cł H | -ch3 | -(CH2)2CH3 | 0 1 | HC1; 149 |
| 17 | 2-C1 4-OCH3 5-CH3 | ............. | -(CH2)3CH3 | py | HC1;91 |
| 18 | 2-CI 4-CF3 6-C1 | -< | -(CH2)2CH3 | •e | HBr; 90 |
| 19 | 2~Cł 4-Cł H | -0 | -(CH2)2CH3 | HC1; 132 | |
| 20 | 2-CI 4-OCH3 5-CH3 | -(CH2)2CH3 | γθ | 0,75 HC1; 98 | |
| 21 | 2-Cł 4- OCH3 5- CH3 | —<] | -(CH2)2CH3 | ,γ | 0,75 HC1; 88 |
| 22 | 2-Cł 4-OCH3 5-CH3 | —— | -(CH2)2CH3 | JjH ν | 0,75 HCI; 90 [αβο=-105° (c-0,52 MeOH) |
| 23 | 2-CI 4- OCH3 5- CH3 | —<3 | CH2~“CCH | \z | HCł;129 |
PL 203 819 B1
| 24 | 2-CI 4-OCH3 5-CH3 | —<0 | -CH2—C=CH | rH | X | HBr; 99 [<°=-94° (¢ = 0,25 CH2Cł2) | |
| 25 | 2-Cł 4-C1 H | -0 | -(CH2)2CH3 | X | HCł; 139 | ||
| 26 | 2-CH3 4-CH3 H | —<3 | -(CH2)2CH3 | X' | HCI; 77 [cc] ^=-105° (c = 0,55 MeOH) | ||
| 27 | 2-Cł 4-OCH3 5-CH3 | -ch3 | -(CH2)2CH3 | Χ' χ. | X | HCł; 114 [a] p=-ł03° (c = 0,71 CH2Cł2 | |
| 28 | 2-Cł 4-C1 H | -ch3 | -(CH2)2CH3 | F | ς | X7 | HCI; 82 [<“=-89° (c = 0,5 CH2C12 |
| 29 | 2-Cł 4-OCH3 5-CH3 | -CH2CH3 | -(CH2)2CH3 | i ζ | 'F | HCI; 93 [<’=-96° (c = 0,5 , CH2C12 | |
| 30 | 2-Cł 4-Cł H | -CH2CH3 | -(CH2)2CH3 | χΧ Χν F | HCI; 139 W X-88° (c = 0,5 CH2C12 | ||
| 31 | 2-Cł 4-OCH3 5-CH3 | -ch3 | -CH2—C-CH | X ks | X | HCI; 89 [a]^=-98° (c = 0,47 CH2Cł2 |
PL 203 819 B1
| 32 | 2-CI 4-OCH3 5-CH3 | -CH2CH3 | -(ch2)2ch3 | F | HCi; 79 [<=-73° (¢ = 0,9 CH2C12 |
| 33 | 2-Cł 4-CI H | -CH3 | -(CH2)2CH3 | HCł; 93 «=-99» (¢ = 0,52 CH2C12 | |
| 34 | 2-Cł 4- 00¾ 5- CH3 | -ch3 | -(CH2)2CH3 | 0’ | HCI; 139 «M03° (¢ = 0,56 CH2C12 |
| 35 | 2-Cł 4-CI H | -CH3 | -(CH2)2CH3 | o' | HCł; 94 «-99» (c = 0,5 ch2ci2 |
| 36 | 2-CI 4-OCH3 5-CH3 | -ch3 | -(CH2)2CH3 | F | HCI; 120 [«=-138« (c = 0,33 CH2CI2 |
| 37 | 2-C1 4-CF3 H | -CH3 | -(CH2)2CH3 | HCI; 138 «=-92« (c = 0,62 CH2Cl2 | |
| 38 | 2-CI 4-OCH3 5-CH3 | -CH3 | -(CH2)2CH3 | Χη V 0 0—/ | HCł; 98 «-102° (¢ = 0,64 CH2C12 |
| 39 | 2-Cł 4-Cł H | -ch3 | -(CH2)2CH3 | V y^ 0 0—/ | HCI; 76 «-131° {c = O,35 CH2CI2 |
| 40 | 2-Cł 4-OCH3 5-CH3 | -ch3 | -(CH2)2CH3 | jj Η V Ό | HCI; 143 «-97* (¢ = 0,28 CH2Cl2 |
PL 203 819 B1
| 41 | 2-Cl 4-OCH3 H | -CH3 | -(ch2)2ch3 | sH \y | HCl; 118 Μ20θ =-1000 (c = 0,37 CH2Cł2 | |
| 42 | 2-Cl 4-OCH3 5-CH3 | -CH3 | -(CH2)2CH3 | Υν | HCl; 89 [<x]“=-95° (c = 0,38 ch2ci2 | |
| 43 | 2-Cl 4-Cł H | -ch3 | -(CH2)2CH3 | Υν | HCl; 113 [a]“=-107° (c = 0,36 CH2C12 | |
| 44 | 2-Cl 4-SMe H | -ch3 | -(CH2)2CH3 | Ρ 1 -ΥχΧΎρ | HCl; 73 | |
| 45 | 2-Cl 4-OCH3 H | -ch3 | -(CH2)2CH3 | r F | HCl; 83 [a] “=-101° (c = 0,32 ch2ci2 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (11)
1. Aminopochodne 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]triazolu o ogólnym wzorze:
w którym:
- R1 i R2 niezależnie oznaczają atom chlorowca; (C1-C5)alkil; (C1-C5)alkoksyl; grupę nitrową, trifluorometyl lub grupę cyjanową; grupę aminową NRaRb, gdzie Ra i Rb niezależnie oznaczają atom wodoru, (C1-C3)alkil lub CO(C1-C3)alkil, albo Ra i Rb razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 5- do 7-członowy heterocyklil; lub grupę S-R, gdzie R oznacza atom wodoru lub (C1-C5)alkil, przy czym atom siarki może być monoutleniony lub diutleniony;
1
- R3 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane powyżej dla R1;
- R4 oznacza atom wodoru; atom chlorowca; (C1-C5)alkil; (C3-C5)cykloalkil; (C3-C5)-cykloalkilo(C1-C2)alkil lub Rc-X-(C1-C2)alkil, gdzie Rc oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil, a X oznacza O,
S, SO lub SO2;
PL 203 819 B1
- R5 oznacza (C1-C5)alkil, (C3-C5)alkinyl lub (C3-C5)alkenyl; (C3-C5)cykloalkilo(C1-C3)alkil; lub (C1-C3) alkio-X-(C0-C3)-alkil, gdzie X oznacza O, S, SO lub SO2;
- R6 oznacza -CHR7R8, gdzie
- R7 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony w pozycji 3, 4 i 5 jednym lub większą liczba podstawników Z', a Z' oznacza atom chlorowca; grupę nitrową, trifluorometyl lub grupę cyjanową; (C1-C5)alkil; (C1-C5)-alkilo-X- lub (C1-C3)alkilo-X(C1-C2)alkil, gdzie X oznacza O, S, SO lub SO2; hydroksy(C1-C3)alkil; CORd lub COORd, gdzie Rd ma wyżej podane znaczenie; metylenodioksyl lub etylenodioksyl;
- R8 oznacza (C3-C5)-cykloalkilo(C1-C3)alkil;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, ich hydraty i/lub ich solwaty.
2. Związki według zastrz. 1, w których:
- R1 i R2 niezależnie oznaczają atom chlorowca; (C1-C5)alkil; (C1-C5)alkoksyl; trifluorometyl lub grupę S-R, gdzie R oznacza (C1-C5)alkil;
- R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C5)alkil;
- R4 oznacza (C1-C5)alkil; (C3-C5)cykloalkil lub Ra-X(C1-C2)alkil, gdzie Ra oznacza (C1-C3)alkil, a X oznacza O;
- R5 oznacza (C1-C5)alkil lub (C3-C5)alkinyl;
- R6 oznacza -CHR7R8, gdzie
- R7 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony w pozycjach 3, 4 i 5 jednym lub większą liczbą podstawników Z', gdzie Z' oznacza atom chlorowca; (C1-C5)alkil; (C1-C5)alkilo-X- lub (C1-C3)alkilo-X-(C1-C2)alkil, gdzie X oznacza O; albo metylenodioksyl;
- R8 oznacza (C3-C5)cykloalkilo(C1-C3)alkil;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, ich hydraty i/lub ich solwaty.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R5 oznacza propyl lub propargil.
4. Związki według zastrz. 1, w postaci enancjomerycznej.
5. Związki według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej:
chlorowodorek 5-cyklopropylo-N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-(metoksymetylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)fenylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-5-metylo-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 5-cyklopropylo-N-[2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)-fenylo]-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 5-cyklopropylo-N-(2-cyklopropylo-1-fenyloetylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy) chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-(2-cyklopropylo-2-fenyloetylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-(2-cyklopropylo-1-fenyloetylo)-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy bromowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-cyklopropylo-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 5-cyklopropylo-N-[2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 5-cyklopropylo-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-1-(2,4-dimetylofenylo)-N-propylo-1-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy
PL 203 819 B1 chlorowodorek N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)-etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-etylo-N-propylo1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)-etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-etylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N-(2-propynylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-5-etylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-[2-chloro-4-(trifluorometylo)fenylo]-N[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-1-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2-cyklopropyloetylo]-1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-1-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2-cyklopropyloetylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-N-propyl-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-{(1S)-2-cyklopropylo-1-[(4-metoksymetylo)fenylo]etylo}-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-fenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-fenylo)etylo]-1-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-[2-chloro-4-(metylosulfanylo)fenylo]-N-[2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]-5-metylo-N propylo-2H-1,2,4-triazolo-3-aminy chlorowodorek 1-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-N-[(1S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]-5-metylo-N-propylo-1H-1,2,4-triazolo-3-aminy i odpowiednie zasady, inne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, ich solwaty i/lub ich hydraty.
6. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (II) :
w którym R1, R2, R3, R5 i R6 mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R4COX, w którym X oznacza atom chlorowca, z wytworzeniem związków o wzorze (I).
7. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (VIII):
PL 203 819 B1 w którym R1, R2, R3, R4 i R6 maj ą znaczenie podane dla wzoru (I), alkiluje się zwią zkiem o ogólnym wzorze R5X, w którym X oznacza atom chlorowca, z wytworzeniem związków o wzorze (I).
8. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (VI):
(VI) w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze zwią zkiem o ogólnym wzorze (III):
w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), z wytworzeniem związków o wzorze (I).
9. Sposób wytwarzania związków pośrednich o ogólnym wzorze (VIII) w którym R1, R2, R3, R4 i R6 mają znaczenie podane dla wzoru (I), znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (IX):
w którym R4 i R6 mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III):
PL 203 819 B1 r2
R„
Η
Ν— ΝΗ2 (III) (III) w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), z wytworzeniem związków o wzorze (VIII).
10. Środek farmaceutyczny zwierający substancję czynną w połączeniu z jedną lub większą liczbą odpowiednich zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1.
11. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leków przydatnych do profilaktyki i/lub leczenia chorób zależnych od czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9915935A FR2802530B1 (fr) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR2000/003536 WO2001044207A2 (fr) | 1999-12-17 | 2000-12-14 | Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2 4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355811A1 PL355811A1 (pl) | 2004-05-17 |
| PL203819B1 true PL203819B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=9553380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355811A PL203819B1 (pl) | 1999-12-17 | 2000-12-14 | Aminopochodne 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]triazolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych związków i sposób wytwarzania związków pośrednich |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6806282B2 (pl) |
| EP (1) | EP1242389B1 (pl) |
| JP (1) | JP4146641B2 (pl) |
| KR (1) | KR100705525B1 (pl) |
| CN (1) | CN1293061C (pl) |
| AR (1) | AR031837A1 (pl) |
| AT (1) | ATE264847T1 (pl) |
| AU (1) | AU780711B2 (pl) |
| BR (1) | BR0017023A (pl) |
| CA (1) | CA2398772C (pl) |
| CO (1) | CO5251379A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302460B6 (pl) |
| DE (1) | DE60010126T2 (pl) |
| DK (1) | DK1242389T3 (pl) |
| EA (1) | EA004957B1 (pl) |
| EE (1) | EE04778B1 (pl) |
| ES (1) | ES2219436T3 (pl) |
| FR (1) | FR2802530B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0204080A3 (pl) |
| IL (2) | IL150037A0 (pl) |
| IS (1) | IS2315B (pl) |
| ME (1) | MEP12108A (pl) |
| MX (1) | MXPA02006033A (pl) |
| NO (1) | NO20022828L (pl) |
| PL (1) | PL203819B1 (pl) |
| PT (1) | PT1242389E (pl) |
| RS (1) | RS50289B (pl) |
| SK (1) | SK285994B6 (pl) |
| TR (2) | TR200401775T4 (pl) |
| TW (1) | TWI289554B (pl) |
| UA (1) | UA73333C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001044207A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200204422B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004263148B2 (en) * | 2003-08-06 | 2008-08-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases |
| JO3019B1 (ar) | 2006-04-19 | 2016-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات |
| CN101827836B (zh) | 2007-10-18 | 2014-02-19 | 詹森药业有限公司 | 三取代的1,2,4-三唑化合物 |
| JO2784B1 (en) | 2007-10-18 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | 5,3,1 - Triazole substitute derivative |
| EP2257535B1 (en) * | 2008-03-19 | 2013-11-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Trisubstituted 1,2,4-triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| TWI440634B (zh) | 2008-05-09 | 2014-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經三取代之吡唑類 |
| EP2629616A4 (en) * | 2010-10-21 | 2014-03-26 | Merck Sharp & Dohme | SUBSTITUTED AMINO-TRIAZOLYL-PDE10-HEMMER |
| HUE068315T2 (hu) | 2014-01-21 | 2024-12-28 | Neurocrine Biosciences Inc | CRF1 receptor antagonisták kongenitális adrenális hiperplázia kezelésére |
| CN104059027B (zh) * | 2014-07-01 | 2015-10-28 | 河北大学 | 一类含1,2,4-三唑的(e)-甲氧基亚氨基苯乙酸甲酯类化合物及其制备方法和用途 |
| SG11202105930QA (en) | 2018-12-07 | 2021-07-29 | Neurocrine Biosciences Inc | Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia |
| MX2022002881A (es) * | 2019-09-25 | 2022-06-08 | Oncoarendi Therapeutics Sa | Proceso para la produccion de 5-(4-((2s,5s)-5-(4-clorobencil)-2-me tilmorfolino)piperidin-1-il)-1h-1,2,4-triazol-3-amina. |
| CN114502162B (zh) | 2019-09-27 | 2025-03-28 | 纽罗克里生物科学有限公司 | Crf受体拮抗剂及使用方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0285893B1 (en) * | 1987-03-27 | 1992-03-18 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Phenyltriazole derivative and insecticide |
| US5795905A (en) * | 1995-06-06 | 1998-08-18 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
| FR2763337B1 (fr) * | 1997-05-13 | 1999-08-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du triazole, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1999
- 1999-12-17 FR FR9915935A patent/FR2802530B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-14 KR KR1020027007736A patent/KR100705525B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 HU HU0204080A patent/HUP0204080A3/hu unknown
- 2000-12-14 SK SK850-2002A patent/SK285994B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 PT PT00988916T patent/PT1242389E/pt unknown
- 2000-12-14 TR TR2004/01775T patent/TR200401775T4/xx unknown
- 2000-12-14 EP EP00988916A patent/EP1242389B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 MX MXPA02006033A patent/MXPA02006033A/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 AU AU25259/01A patent/AU780711B2/en not_active Ceased
- 2000-12-14 UA UA2002064623A patent/UA73333C2/uk unknown
- 2000-12-14 PL PL355811A patent/PL203819B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 US US10/149,499 patent/US6806282B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 RS YUP-439/02A patent/RS50289B/sr unknown
- 2000-12-14 AT AT00988916T patent/ATE264847T1/de active
- 2000-12-14 EE EEP200200331A patent/EE04778B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 ES ES00988916T patent/ES2219436T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 CO CO00095200A patent/CO5251379A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 CZ CZ20022099A patent/CZ302460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 ME MEP-121/08A patent/MEP12108A/xx unknown
- 2000-12-14 JP JP2001544697A patent/JP4146641B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 WO PCT/FR2000/003536 patent/WO2001044207A2/fr not_active Ceased
- 2000-12-14 IL IL15003700A patent/IL150037A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-14 DE DE60010126T patent/DE60010126T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 TR TR2002/01600T patent/TR200201600T2/xx unknown
- 2000-12-14 BR BR0017023-2A patent/BR0017023A/pt active Search and Examination
- 2000-12-14 EA EA200200523A patent/EA004957B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 CA CA2398772A patent/CA2398772C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 CN CNB00819078XA patent/CN1293061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 DK DK00988916T patent/DK1242389T3/da active
- 2000-12-15 AR ARP000106666A patent/AR031837A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-29 TW TW089126997A patent/TWI289554B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-04 IL IL150037A patent/IL150037A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 IS IS6402A patent/IS2315B/is unknown
- 2002-06-03 ZA ZA200204422A patent/ZA200204422B/en unknown
- 2002-06-13 NO NO20022828A patent/NO20022828L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8420679B2 (en) | Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands | |
| US6344470B1 (en) | Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| PL203819B1 (pl) | Aminopochodne 3-amino-1-fenylo-1H-[1,2,4]triazolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych związków i sposób wytwarzania związków pośrednich | |
| CZ323094A3 (en) | Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US7709469B2 (en) | P2X7 receptor antagonists and methods of use | |
| FI76076B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121214 |