MXPA02006033A - Nuevos derivados amino substituidos ramificados de 3-amino-1-fenil-1h[1,2,4]triazol, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de formula (1), en la cual R1, R2 y R3 representan, cada uno independientemente del otro, hidrogeno, un atomo de halogeno; un (C1,-C5)alcoxi; un trifluorometilo o un grupo S-R en el cual R representa un (C1- C5)alquilo; R4, R5 representa un (C1-C5)alquilo; un alquinilo de 3 a 5 atomos de carbono- un (C3-C-5)cicloalquilo o un grupo Ra-X-(C1-C2)alquilo en el cual Ra representa un (C1- C3)alquilo y X representa O; R6 representa -CHR7R5 en el cual R7 representa un grupo fenilo que puede ser substituido en posicion 3. 4 y 5 por uno o varios radicales Z', con Z' que representa un halogeno.- un (C1-C5)alquilo: un (C1-C-5)alquil-X- o (Cl-C3)alquil-X- (C1-C2)alquilo donde X representa O; o un grupo metilendioxi; y R8 representa un (C1- C6)alquilo; un (C3-C5)cicloalquil(Cl-C3)alquilo, (C1-C3)alquil-X-(C1-C3)alquilo donde X representa O. Esos compuestos son afines con los receptores del CRF.

Description

NUEVOS DERIVADOS AMINO SUBSTITUIDOS RAMIFICADOS DE 3- AMINO-1 -FEISIIL-1 H[1 ,2,43TRIAZOL, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención tiene por objeto riuevós derivados amino substituidos ramificados de 3-amino-1 -fenii-1 r [1 ,2,4]triazoia, procedimientos para su preparación y ias composiciones farmacéuticas que los contienen. Esos nuevos derivados de triazoia están provistos de actividad antágonista del CRF (factor de liberación de corticotropin) y pueden por lo tanto constituir principios activos de composiciones farmacéuticas. El factor de liberación de la hormona corticotrópa (CkF), es un péptido cuya secuencia de 41 aminoácidos ha sido caracterizada por Vale W. et al. en 1981 (Science, 1981 , 213, 1394-1397). El CRF es el principal factor endógeno implicado en ia regulación del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal (liberación de la hormona adrenocorticotrópa: ACTH) y sus patologías, así como en los síndromes depresivos resultantes de su disfunción. El CRF provoca también la secreción de ß-endorfina, de ß-lipotropina y de corticosterona. El CRF es por lo tanto el regulador fisiológico de la secreción de la hormona andrenocorticotropa (ACTH) y de cortisoi por efecto de ia ACTH a nivel suprarrenal y más ampliamente cíe péptidos derivados de la propiomelanocortina (POMC). Además de su localización en el hipotálamo, el CRF está ampliamente distribuido en e| sistema nervioso central, pero también en los tejidos extraneuronales tales como ¡as glándulas suprarrenales y los testículos. También se ha evidenciado la presencia de CRF durante procesos inflamatorios. Numerosos experimentos con animales han demostrado que ia administración central de CRF provoca efectos ansiógenos variados tales como la modificación del comportamiento en general: por ejemplo neofobia, reducción de ia receptividad sexual, disminución del consurno de alimentos y del sueño lento, en la rata. La inyección intracérebroventricular de CRF aumenta también la excitación de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruieus que a menudo está asociado en el animai, a un estado de ansiedad. En ia rata, la administración central ó periférica de CRF o de péptidos relacionados (por ejemplo urocortina, sauvagine) induce además efectos centrales tales como aumento de la vigilia y de la reactividad emocional frente al medio, modificaciones del vaciado gástrico, de ia secreción ácida, del tránsito intestinal y de la excreción fecal, as! como también efectos tensionales. El CRF está implicado también en la regulación compleja de las respuestas inflamatorias, por una parte con un papel proinflamatorio en algunos modelos animales (desgranulación de los mastocitos que inducen la precipitación de moléculas inflamatorias tales cómo la histamina, las prostaglandinas, ... ) y por otra parte como inhibidor de ios efectos inducidos por el aumento de la permeabilidad vascular como consecuencia de !a inflamación. La utilización de un antagonista peptídico, alfa-helicoidal CRF(9-41 ) (a?-CRF) o de anticuerpos específicos (Rivier J. et al. , Science, 1984, 224, 889-891 ) ha permitido confirmar el papel de ese péptido en el conjunto de esos efectos. Esas experiencias también han confirmado el importante papel del CRF en el hombre, en la integración de las respuestas complejas observadas durante un estrés fisiológico, psicológico o jnmunológico, tanto desde ei piano neuroendocrino, visceral como desde el plano del comportamiento (Morley J.E. et al, Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287 ; Smith M .A . et al. , Horm. Res. , 1989, 31 , 66-71 ). Por otra parte, hay datos clínicos que son un argumento en favor dé la implicación efectiva del CRF en numerosos desórdenes resultantes de un estado de estrés (Gulley L. R. et al., J. Clin . Psychiatry, , 1993, 54, 1, <suppi.), 16-19) por ejempio: *la existencia de la prueba de CRF (administración i.v.) en el hombre, ha permitido demostrar la modificación de la respuesta de ACTH en pacientes depresivos (Breier A. et al., Am. J . Psychiatry, 1987, 144, 1419* 1425). -ei descubrimiento de una hipersecreción de CRF endógeno en algunas patologías, por ejemplo de un porcentaje de CRF elevado en el líquido cefalorraquídeo en pacientes no medicados, deprimidos o afectados por demencias dé tipo enfermedad de Alzheimer (Nemeroff C. B. et ai, Science, 1 984, 226, 4680, 1342-1 343 ; Regul. Pept. , 1989, 25, 123-130), o por una densidad de receptores de CRF disminuida en el córtex de víctimas de suicidio (Nemeroff C. B. et: al., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579). - incluso se sugiere la disfunción de las neuronas CRF-dependientes en patologías severas como las enfermedades de Aizhéimer, de Parkinson, la corea de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (De Souza E. B. , Hospital Practice, 1 988, 23, 59).

La administración central de CRF en numerosas especies animales, produce efectos de comportamiento semejantes a aquellos obtenidos en el hombre en situaciones de estrés, Cuando se repiten en el tiempo, esos efectos pueden acarrear patologías diversas tales como: fatiga, hipertensión, trastornos cardíacos y tensionales, modificación del vaciado gástrico, de la excreción fecal (colitis, colon irritable), modificación de la secreción acida, hiperglueemia, crecimiento retardado, anorexia, neofobia, migrañas, trastornos de la reproducción, inmunosupresión (procesos inflamatorios, infecciones múltiples y cánceres) y desórdenes neuropsiquiátricos variados (depresión, anorexia o bulimia nerviosa y ansiedad). La inyección por vía intracerebroveritricuíar del antagonista peptídico de referencia, H^CRF (9-41 ), previene los efectos obtenidos ya sea por la administración de CRF exógeno, ya sea por utilización de agentes estresantes (éter, trastornos, ruido, choque eléctrico, abstinencíá etanólica, cirugía) capaces por sí mismos de inducir un aumento del porcentaje de CRF endógeno. Esos resultados se han confirmado por el estudio de numerosas moléculas peptídicas antagonistas estructuralment relacionadas con el CRF y que poseen una duración de acción prolongada con respecto al aH-CRF (9-41 ) (Rivier J. et al., J. Med. Chem. , 1993, 36, 2851 -2859; enzaghi F. et al., J. Pharmacoi. Exp. Ther. , 1994, 269, 2, 564-572; Hernández J.F. et al., J. Med. Chem. , 1993, 36, 2860-2867). Dichos compuestos peptídicos antagonistas del CRF se describen por ejemplo en las patentes US 5, 109, 11 1 , US 5, 132, 11 1 , US 5,245,009 y en las solicitudes de patente WO 92/22576 y WO 96/19499.

Por otra parte, estudios preliminares han mostrado que antidepresivos tricíclicos que pueden modular el porcentaje de CRF como así también el número de receptores de CRF en el cerebro (Grigoriadis D.E. et al., Neuropsychopharmacoloy, 1989, 2, 53-60)- Así mismo, ios ansiolíticos benzodiazepínicos son capaces de inhibir el efecto del CRF (Britton K.T. et al. , Psychopharmacology, 1988, 94, 306), sin que se haya elucidad o totalmente el mecanismo de acción de esas substancias. Esos resultados confirman de ser necesario la necesidad creciente de moléculas antagonistas no peptídicas de receptores del CRF. También es importante señalar tres consecuencias posibles de los estados de estrés crónico que son, la ¡nmunodepresión, los trastornos de la fertilidad, así como la instalación de la diabetes. El CRF ejerce tales efectos interactuando con receptores membranarios específicos que han sido caracterizados en la hipófisis y el cerebro de numerosas especies (ratón, rata y hombre) así como en el corazón, el músculo esquelético (raía, ratón) y en el miómetro y la placenta durante el embarazo. Los compuestos 3-amino-1 *fenil-1 H[1 ,2,4] triazolas están poco representados. Se pueden citar sobre todo los compuestos que llevan en posición 5 un feniio tal como ha sido descrito por Ebenreth A. et al: (Pharmazie, , 1992, 47(7), 556-7) y por Bozo E. , Szilagil G. y Janaky J. (Árch. Pharm. , 1989, 322(10), 583-7, patentes n° HU44522, HU 195791 , 1986) que reivindican propiedades anti-inflamatorias antirreumáticas. En dos patentes japonesas (JP.02091061 y JP 2729810, 1988), Inamori et al reivindican la preparación de 3-amino-1 -fenil-1 H[1 ,2,4]triazolas como insecticidas. En ia soíicitud de patente de Neurocrine Publicada bajo número WO 96/39400, se describen compuestos 3-amino-5-fen 1 H[1 ,2,4]triazolas como antagonistas de los receptores del CRF. Ahora se ha descubierto de acuerdo con ía presiente invención, que algunos derivados dei 3-amino-1 -fenil-1 H[1 ,2,4jjtriazoia, objeto de la presente invención, poseen una excelente afinidad frente a receptores del CRF. Por otra parte, teniendo en cuenta su estructura, esas moléculas poseen una buena dispersibilidad y/o solubilidad en solventes o soluciones habitualmente utilizadas en terapéutica, que les confieren una actividad farmacológica y permiten también la fácil preparación de formas galénicas orales y parenterales. La presenté invención tiene por objeto, los compuestos en forma racémica o enantiómera de fórmuia: en la cual: - Ri y R2 representan, cada uno independientemente del otro, un átomo de halógeno; un (Ci-Cs)alquilo; un (C -Cs)aicoxi; un grupo nitro, trifluorometilo o ciano; un grupo amino NRaRb en cual Ra y Rb representan cada uno independientemente del otro, un hidrógeno, un (d-CaJalquilo, un CO(Ci-C3)alquilo, o bien en el cual Ra y Rb constituyen con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, un heterocicio de 5 a 7 eslabones; un grupo S-R en el cual R representa un átomo de hidrógeno o un (Ci-C5)alquilo, pudiendo el átomo de azufre ser monooxidado o dioxidado; - R3 representa hidrógeno o es tal como se lo ha definido anteriormente - R4 representa hidrógeno; un halógeno; un (Ci-Cs) alquilo; un (C3-Cs)cicloalquilo; un (C3-Cs)cicloalquil(Ci-C2)alquilo; un grupo Rc-X-( C1-C2)alquilo en el cuai Rc representa hidrógeno o un (Ci-C3)alquilo y X representa O, S, SO, S02; - R5 representa un (Ci-C3)alquilo, un aiquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, un alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono; un (d-C3)cicloalquil(Ci-C3) alquilo un (Ci-C3)alquil-X(C0-C3)alquilo en el cual X representa O, S, SO, S02; - R6 representa un grupo fenilo substituido, por uno o varios radicales Z de los cuales al menos uno está en posición 2 y Z representa un halógeno, un grupo nitro, trifluorometilo o ciano; un (C1 -C5) alquilo; un (C1 -C5) alcjuil-X-o (Ci-C3) alquil-X-(Ci-C2) alquilo en ios cuales X representa O, S, SO o S02; un hidroxi(Ci-C3)alquilo; un CORd o COORd, donde Rd representa un (Ci-C3)alquilo o un (C3-C5)cicloalquilo; - o bien R6 representa -CH R7R8 en el cual - R7 representa un (C3-C3)cicloalquilo; un grupo fenilo qUe puede ser substituido en posición 3, 4 y 5 por uno o varios radicales Z ' , con Z ' que representa un halógeno, un grupo nitro, trifluorometilo o cianó; un (C1-C5) alquilo; un (Ci-C3)alquil-X- o (Ci-C3)alquil-X-(Ci-C2)alquilo dondé X representa O, S, SO o S02; un hidroxi(Ci-C3)alquilo; un CORd o COORd en los cuales Rd es tal como se ha definido anteriormente; un metílendioxi, un etitendioxi; o bien un grupo piridilo eventualmente substituido por un grupo amino N RaRb tal como se ha definido precedentemente o por un radical Z' tal como se ha definido anteriormente; - R8 representa un (d-C6)alquilo; (C3-C3) cicloalquilo; un (C3-C5) cicloalquil(C1 -C 3)alquilo; (CiTC3)alquii-X-(C1-C3)alquilo donde X representa O, S, SO o $02; un (C3-C5)cicloalquil(Ci-C2)afquil-X-(Ci-C3)alquilo, donde X representa O, S, SO o S02; así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y/o solvatos. En la presente descripción , se entiende por halógeno, un átomo dé flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo o los grupos alcoxi son lineales o ramificados. De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere a los compuestos dé fórmula (1 ) en forma racémica o enantiómera en los cuales: - 1 y R2 representan, cada uno independientemente del otro, un átomo de halógeno; un (Ci-C3)alquilo; un (Ci-C3) alcoxi; un trifluorometilo o un grupo S-R en el Cual R representa un (C1 -C5) alquilo; - R3 representa hidrógeno o un (Ci-C3)alquilo; - R4 representa un (Ci-C3)alquilo; un (C3-C3)cicloalquilo o un grupo Ra-X-(Gi-C2)alquilo en el cual Ra representa un (Ci-C3)alquilo y X representa O; - R5 representa un (C1 -C5) alquilo o un alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono; - Re representa -CHR7Rs en el cual - R? representa un grupo fenilo que puede ser substituido en posición 3, 4 y 5 por uno o varios radicales Z', con Z' que representa un halógeno; un (Ci-Cs)alquilo; un (Ci-C5)alquii-X- o (Ci-C3)alquil-X-(Ci-C2)alquilo donde X representa O; o un grupo metilendioxi; - R$ representa un (d-C6)alquilo; un (C3-Cs)cicioalquil(Ci-C3)alqu¡lo; (Ci-C3)alquil-X-(Ci-C3)alquilo donde X representa 0; así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y/o solvatos. De acuerdo con otro de sus objetos, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en forma racémica o enantiómera en los cuales Rs representa un grupo propiio o propargilo así como sus sales qe adición farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y/o solvatos. La invención se refiere más particularmente a los compuestos anteriores en forma de enantiómero. De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere a los siguientes compuestos: Clorhidrato de 5-ciclopropil-/V-[2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etill-1-(2,4-diclorofenil)-/V-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 7) Clorhidrato de /V-[2-ciclopropil-1-(4-fluorofenii)etii]-1-(2,4-diclorofenil)-5-(metoximetil)-A/-própil-1 H- ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 9) Clorhidrato de A/-[2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etil]-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometi fenilJ-S-meti /V-propil-I H-l ^^-triazol-S-amina (ejemplo 10) Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-A/-[2-ciclopropii- 1 -(4-fluorofenil)etil]-5-metiJ-A/-(2*propinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 13) Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-cíclopropil- V-[2-ciclppropil-1-(4-fiuorofenil)etii]-A/-propil-1 H-1 ^^triazoi-S-amina (ejemplo 14) Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-ciciopropil-/\/-[2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etii]-/V-(2-propinil)-1 H-1 ,2!4-triazol-3-amina (ejemplo 15) Bromhidrato de 5-ciclopropil-/V-[2-ciclopropil-1 -(4-fluorofenil)etil}-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenill-A/-propil-1 rt- 1 !2!4-triazol-3-amina (ejemplo 18) Clorhidrato de 5-ciclópropil-/\/-(2-ciclopropii-1 -feniletil)-1 -(2!4-diclorofenil)- A/-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 19) Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-ciclopropil-/V-{2-ciclopropil-1-feniletil)-A/-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 20) Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metOxi-5-metilfenil)-5-ciclopropil-A/-[(1 S)-2-ciclopropii-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-W-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo.22) Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-ciclopropiKA/-(2-ciclopropil-1 -feniletil)-/V-12-propinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 23) Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-ciclopropil-/V-[(1 R)-1 -(4-fluorofenil)-2-metoxietiÍ]-/V-propil-1 H-1 ,2!4-triazol-3-amina (ejemplo 24), Bromhidráto . de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-ciclopropil-/V-[(1 S)-2-ciclopropil-1 -(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-/V-(2-propinil)-1 W-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 25) Clorhidrato de 5-ciclopropil-A -[2-ciclopropil-1 -(3-fluoro-4-metilfenil)etill-1 -(2,4-diclorofenil)-A/-propil-1 H- ,2,4-triazoi-3-amina (ejemplo 26) Clorhidrato de 5-ciclopropil-1 -(2,4-diclorofenil)-/V-[(1 R)-1 -(4-fluorofenil)-2- metoxietil]-/V-propii-1H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 27) Clorhidrato de 5-ciclopropil-A-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil) etjl]-1-(2,4-dimetilfenil)-/V-propil-1H-1,2,4-triatol-3-amina (ejemplo 28) Clorhidrato de 1-(2,4-d¡clorofenil)-5-et¡l-/V-[(1S)-1-fenilbutilJ-W-propil-tW-l^^-triazol-S-amina (ejemplo 29) Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfénii)-5-metil-/V-[(1S)-1-'fenilbutil] A-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 30) Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenilj-/V-[(1S)-2-c¡clopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-A/-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 31) Clorhidrato de ?/-[(1 S)-2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-diclorofenM)-5-metil-A/-propil-1H-1 ,2,4-triaz0i-3-amina (ejemplo 32) Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metiifenil)etil]-5-etilj-/V-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 33) Clorhidrato de A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-diclorofenii)-5-etil-/V-prop¡l-1 H-1 ,2,4-triazoi-3-amina (ejemplo 34) Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metílfenii)-A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fJuoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-/\/-(2-propinil)-1H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 35) Clorhidrato de 5-ciciopropil-1-(2,4-diclorofenil)-/V-[(1S)-1-fenilbutil]-/V-propil-1H-1,2,4-triazoi-3-amina (ejemplo 36) Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-S-metilfenil)-A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etil]-5-etil-A/÷propii-1H-1 ,2,4-triazoi-3-amina (ejemplo 37) Clorhidrato de ?/-[(1 S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-metiifenil)etil]-1-(2,4- diclorofen¡l)-5-metil-/V-prop¡N 1 H- 1 ,2,4-tr¡azol-3-amina (ejemplo 38) Clorhidrato de 1-{2-clóro-4-metoxi-5-metilfenil)-A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(4-metHfenil)etill-5-metil-A -propii- 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 39) Clorhidrato de A/-[(1S)-2-ciclopropii-1-(4-metÍlfenil)etil]-1-(2,4-diclorofenM)-5-metil-/V-propil-1H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 40) Clorhidrato de 1 -(2-cioro-4-metoxi-5-metilfenii)-5-ciclopropil-/V-[( 1 S)- 1 -fentlbutir]-/V-propil-1H-1 l2!4 triazol-3-amina (ejemplo 41) Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-A/-í(1 S)-2-ciclopropil-1 -(4-fluorofenil)etil]-5-metil-/V-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 42) Clorhidrato de 1 -í2-cloro-4-(trifiuorometil)fenil]-A/-[(1S)-2-cíclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-A/-propil-1 H-t,2!4-triazol-3-amína (ejemplo 43) Clorhidrato de AH(1S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-ciclopropiletil]-1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfertil)-5-metil-A/-propii-1H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 44) Clorhidrato de /V-[(1 S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-ii)-2-ciclopropiletil]-1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-/V-propil-1 H-1 l2,4-triazól-3-ámina (ejemplo 45) Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenn)-A/-{(1 S)-2-ciclopropil-1-[(4-metoximeti feniljetill-S-metil-W-propii-l ^-l ^^-triazol-S-amina (ejemplo 46) Clorhidrato de t-(2-cloro-4-metoxifenil)-A/-[(1 S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-A/-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 47) Clorhidrato de 1-(2-cioro-4-metoxi-5-metilfenil)-AÍ-í(1S)-2-ciclopropil-1-fenil)etjlj-5-metil-/V-propil-1 H-1 ,2,4- triazoi-3-amina (ejemplo 48) Clorhidrato de A/-[(1 S)-2-ciclopropil-1-fenil)etil]]-1-(2,4-diclorofenil)-5-metil- / -propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 49) Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4rmetoxi- -metilfentl)-5-ciclopropil- V-f(l S)-1 -(4-metilfenil)butil]-W-propil-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-amina (ejemplo 50) Clórhidrato de 5-ciclopropil- 1 -(2 ,4-diclorofenil)-Aí-[(1 S)-1 -(4-metHfenil) butil]-A/-propi H- 1 ,2,4-triazol-3-amina (ejemplo 51 ) Clorhidrato de 1 -[2-cloro-4-(metilsulfanil)fenill- V-[2-cicIopropil-1 -(3-fluoro-4-m^tilfenil)etil]-5-metil-A/-propil- 1 H- 1 ,2 ,4-triazol-3-amina (ejemplo 52) Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxifenii)-A/-[(1 S)-2-ciclopropil- 1 -(4-fluorofenil)etH]-5-metil-/V-propil-1 H- 1 ,2 ,4-triazol-3-amina (ejemplo 53) así como las bases correspondientes, las otros sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y/o hidratos. Los compuestos de la invención en forma libre presentan generalmente propiedades de base débii. Las sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos farmacéuticamente aceptables son las sales preferidas, pero también son objeto de la invención aquellas que pueden permitir aislar tos compuestos de fórmula (I) en especial purificarlos u obtener enantiómeros o diastereoisómeros puros. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables para la preparación de las sales de adición con los compuestos de fórmula (i), se pueden citar los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, fumárico, cítrico, oxálico, sulfúrico, asc6rbico, tártrico, maléico, mandélico, metansulfónico, lactobiónico, glucónico, glucárido, succínico, sulfónico, hidroxipropansulfónico. Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con dos vías de síntesis A y B. El ESQUEMA 1 representa la vía de Síntesis A. ESQUEMA 1 : VÍA A Por la vía A, el compuesto (I) se prepara por condensación dfel clorhidrato de anilino-guanidina (II) con un halogenuro de ácido de tipo R4-CO-X o un anhídrido de ácido R4-CO-O-CO-R, en presencia de base orgánica (piridina, trietilamina ...) en un solvente orgánico, de preferencia piridina. En el caso en que R4 representa hidrógeno, el halogenuro de ácido se reemplaza por ácido fórmico (Chem. Ber. 1965, 98, 1476-1486). El clorhidrato de anilino-guanidina (II) se obtiene por reacción de un clorhidrato de fenilhidrazina (I I I) con una cianamida (IV) en un alcohol a reflujo, preferentemente isopropanol, de acuerdo con el método descrito por Erczi et al. (Eur. J . Med. Chem. , 1993, 28, 185-193). El clorhidrato de fenilhidrazina (I I I) puede ser comercial o preparado partiendo de la anilina correspondiente, por dinitrogenación luego reducción por cloruro de estaño (I I) o por sulfatos alcalinos.. La cianamida (IV) se prepara a partir de la amina secundaria (V) por reacción con bromuro del cianógeno en un solvente orgánico como éter dietílico o acetonitrilo. Esta vía de síntesis A es particularmente eficaz cuando R5 es un grupo de tipo alquilo. El ESQUEMA 2 representa la vía de síntesis B. Cuando la amina de partida es secundaria, se utiliza la variante B1 y cuando esta es primaria, la variante B2. Por la vía B1 , la aminotriazola (I) se prepara por condensáción de una fenilhidratina (II I) con una /V-acilAS-metilisotíouréa (VI), por calentamiento en tolueno, xileno, dimetilformamida 0 dimetilsulfoxido.

Cuando la fenilhidrazina ( l) se salifica por ejemplo en forma clorhidrato, se agrega una base como trietilamina, ? , ?-dietilanilina o carbonato de <?esío. La N-acil-S-metil-isotiouréa (VI) se obtiene a partir de la N-acil-tiouréa (Vil) por S-metilación por yodometano, en un solvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano luego de la acpión de una base, preferentemente hidruro de sodio, o bien en dimetilfórmamida o tetrahidrofurano en presencia de carbonato de cesio. La N-acil-tiouréa (Vi l) se obtiene por adición de la amina secundaria (V) en isotiocianato de acilo R4CONCS. Las condiciones operatorias, temperatura y solvente, varían de acuerdo con la reactividad de las aminas. Los solventes utilizados pueden ser por ejemplo acetona diclorometano, benceno, tolueno, cloroformo.

ESQUE MA 2 Vía B1 Vía B2 El isocianato de acilo R4CONCS se prepara previamente por reacción entre un halogenuro de acHo R4COCI y un tiocianato alcalino (tiocianato de amonio por ejemplo) por lo general en acetona. Por la vía B2, aminotriazola (I) se prepara a partir de una aminotriazola H (VIII), por una reacción de alquilaciqn. Las condiciones operatorias varían de acuerdo con la reactividad de la amina secundaria y del halogenuro. Los sistemas utilizados pueden ser: hidruro de sodio/DMF. hidruro de potasio/benceno/éter corona, hidruro de potasio/tetrahidrofurano/éter corona, terbutilato alcalino/DMSO. Las condiciones de síntesis para la preparación del aminotriazola NH (VIII) a partir de la amina primaria (XI) por intermediarios /V-alciitiouréa (X) luego /V-acil-S-metii-isotiouréa (IX) son semejantes a las descritas por la vía B1 . Los compuestos de fórmula (1 ) se salifican en general en forma de clorhidrato. Esos clorhidratos pueden encontrarse en forma de sólidos cristalinos o amorfos, obtenidos por precipitación en un solvente (o una mezcla de solvente), tal como pentano, éter diisopropílico, éter dietílico. Las aminas primarias (XI) y secundarías (V) utilizadas, cuando presentan un carbono asimétrico pueden encontrarse en forma racémica o enantiómera. Entre los métodos habituales de síntesis de aminas primarias, se han utilizado particularmente dos métodos, uno a partir de aminoácido, otro a partir de fenilcetona substituida (1 ) . En ese último caso, se procede de acuerdo con el siguiente ESQUEMA 3. La fenilcetona substituida (1 ) se transforma en oxima (2) luego en benciloxima (3). La benciloxima (3) se reduce o bien por medio de hidruro de aluminio litio para obtener una amina racémica, o bien por medio de un complejo quiral como un complejo oxazaborolidina-borano quiral para obtener una amina en forma de un enantiómero. ESQUEMA 3 Enantiómero Los compuestos de fórmula (I), aquí expuestos comprenden también aquellos en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno o de carbono han sido reemplazados por su isótopo radioactiva por ejemplo tritio o carbono-14. Dichos compuestos marcados son útiles en los trabajos de investigación, de metabolismo o de farmacocinética, o también en pruebas bioquímicas como ligandos de receptor. Los compuestos de la presente invención han sido objetó de estudios bioquímicos y farmacológicos. Poseen propiedades farmacológicas muy interesantes. Los compuestos de la invención desplazan, en concentraciones inferiores a 10 µ?, el enlace del CRF o de péptidos semejantes yodados (urótensina, sauvagina) por ejemplo 12Sl-Tyr CRF, con los receptores presentes en membranas de cerebro o en células en cultivo, de acuerdo, con el método descrito por E.B. De Souza (J. Neurosci. , 1987, 7, 1 , 88-100 La actividad antagonista de los compuestos conformes a la invención ha sido demostrada por su, capacidad para inhibir algunas ^itfividades asociadas con el CRF. En particular, los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir ¡a secreción de corticotropina (ACTH) inducida por el CRF. El estudio sobre la secreción de ACTH inducida por el CRF ha sido realizado, in vivo en ratas despiertas, de acuerdo con un método adaptado de C. Rivier et al., Endocrinolpgyi 1982, 1 10(1), 272-278. El CRF es un neuropépttdo que controla la actividad del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal. Ese factor es responsable de las respuestas endocrinas y del comportamiento, relacionadas con el estrés. En efecto, se ha demostrado que el CRF puede modular el comportamiento como así también algunas funciones del sistema nervioso central (G. F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc , 1985, 44, 259; .R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc , 1985, 44, 243). Más particularmente, ei CRF induce la secreción de la corticotropina (ACTH), de las ß-endorfinas y otros péptidos derivados de la pro-opiomelanocortina (A. Tazi et al. , Régul. Peptides, 1987, 18, 37; M. R. Brown et al, Regul. Peptides, 1986, 16, 321 ; C.L. Williams et al. , Am. J. Physiol. , 1987, G 582, 253). Los compuestos de la invención pueden por lo tanto ser útiles en la regulación de la secreción de esas substancias endógenas. Encuentran más especialmente sus aplicaciones como principios activos de medicamentos para disminuir la respuesta al estrés (comportamiento, estados emocionales, trastornos gastrointestinales y cardiovasculares, desórdenes del sistema i munitario) y más ampliamente en las patologías que implican al CRF, por ejemplo: los desórdenes psiquiátricos, la ansiedad, la depresión, la anorexia y la bulimia nerviosa, la epilepsia, los trastornos de la actividad sexual y de la fertilidad, la enfermedad de Alzheimer u otras. Los compuestos de la invención son rpuy estables y por lo tanto también son particuiarmente apropiados para constituir el principio activo de medicamentos. La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eventualmente en asociación con uno o varios excipientes inertes y apropiados. En cada unidad de dosificación, el principio activo de fórmula (I) está presénte en las cantidades adaptadas a las dosis diarias previstas. Cada unidad de dosificación es convenientemente ajustada de acuerdo con la dosificación y el tipo de administración previsto, por ejemplo comprimidos, cápsulas blandas o similares, sobres, ampollas, jarabes y similares, gotas, parche transdérmico o transmucosal de manera tai que dicha unidad de dosificación contenga 0,5 a 800 mg de principio activo, preferentemente 0,5 a 200 mg debiendo ser administrados cada día. Los compuestos conformes a la invención, también pueden ser utilizados en asociación con otro principio activo útil para la terapéutica deseada tales como por ejemplo ansiolíticos, antidepresivos o anorexígenos. Los compuestos de fórmula (I) son poco tóxicos; su toxicidad es compatible con su utilización como medicamento para ei tratamiénto de los trastornos y de las enfermedades antes mencionados. Los compuestos de fórmula (I), pueden ser formulados en i i luí i lÉliir ^*^^^^ composiciones farmacéuticas para la administración a mamíferos, en particular el hombre, para el tratamiento de las enfermedades antedichas. Las composiciones farmacéuticas así obtenidas se presentan ventajosamente en formas diversas, taies como por ejemplo soluciones inyectables o bebibles, grageas comprimidos y cápsulas blandas. Las composiciones farmacéuticas que contiene como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, son especialmente útiles para el tratamiento a título preventivo o curativo, de las enfermedades relacionadas con el estrés y más ampliamente en el tratamiento de cualquier patología que implique el CRF, tales como por ejemplo: la enfermedad de Cushing, los desórdenes neuropsiquiátricos como la depresión, la ansiedad, ios ataques de pánico, el estrés postraumático, los desórdenes compulsivos: obsesivos, los trastornos del humor, los trastornos del comportamiento, la agresividad, ia anorexia, la bulimia. la hiperglucemia, el trabajo de parto prematuro, los embarazos de riesgo, el crecimiento retardado, los trastornos del sueño, la epilepsia, y las depresiones de cualquier tipo; los desórdenes degenerativos: ia enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, corea de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica; los trastornos vasculares, cardíacos y cerebrales; los trastornos de la actividad sexuai y de la fertilidad; el trabajo de parto prematuro, la inmunodepresión, la inmunosupresión, los procesos inflamatorios, las infecciones múltiples, la cistitis intersticial, la artritis reumatoide, la osteartritis, las uveítis, la soriasis así como la diabetes; lós cánceres; los trastornos gastrointestinales funcionales y las inflamaciones que resultan de estos (colón irritable e inflamatorio, diarreas); los tri tornos de ta percepción del dolor, las fibromialgias relacionadas o no con los trastornos del sueño, la fatiga, la migraña; los síntomas felacionados con ¡a dependencia (alcohólica) y con la abstinencia de drogas. La posología puede variar ampliamente en función de la edad, del peso y del estado de salud del paciente, de la naturaleza y de la severidad de la afección, así como de la vía de administración. Esta posología comprende la administración de una o varias dosis de aproximadamente 0,5 mg a 800 mg de principio activo, preferentemente 0,5 a 200 mg cada día. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, transmucosal, local o rectal, el principio activo puede set administrado en formas unitarias de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas destinadas a la vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas blandas, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o infraocular y las formas de administración rectal. Los siguientes EJEMPLOS, dados a título no limitativo, ilustran la invención. En las PREPARACIONES se describen ios métodos de síntesis de los diferentes intermediarios que permiten obtener los compuestos de la invención. Todos esos intermediarios se obtienen de acuerdo con métodos bien conocidos por el hombre del arte. Los puntos de fusión han sido medidos de acuerdo con la técnica Micro-Kófler se expresan en grados Celsius. Los espectros de resohancia magnética nuclear del protón (1H RM ) han sido efectuados en cloroformo deuteriado (CDCI3) salvo mención en contrario, a 200 MHz o a 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en p. p. m. y las constantes de acoplamiento en Hertz. Los excesos enantioméricos (ee) se evalúan a partir de los cromatogramas obtenidos ya sea por cromatografía HPLC en fase quiral, ya sea por cromatografía por fluido supercrítico (SFC) quiral. Los poderes rotatorios de los productos ópticamente activos se caracterizan por su [a]r0 (las concentraciones c de las soluciones analizadas se expresan en gramos para 100 mi) . Las abreviaturas utilizadas en adelante son las siguientes: s = singlete ; m multiplete ; d = doblete ; t == triplete ; q - cuadruplete c-Pr = radical ciclopropilo; Ph = radical fenilo. Los compuestos de la invención presentan un análisis centesimal conforme a la teoría. Los compuestos de la invención que se describen en las TABLAS 1 y 6 tienen también espectros RMN y espectros de masa conformes a su estructura. PREPARACIÓN DE LOS SINTONES INICIALES i) Preparación de las fenilhidrazinas de fórmula III Clorhidrato de 2-cloro-4-metoxi-5-metilfenilhidrazina Compuesto ///. 1.

Se agita una Solución de 8,6 g (50 mmol) de 2-cloró-4-metoxi-5-metilanilina en 75 mi de ácido clorhídrico 5N a - 5°C y se le agrega 3,52 g (51 mmol) de nitrito de sodio en solución en 12 , 5 mi de agua. La mezcla se agita durante una hora a 0°C luego se le agrega una solución de 22, 56 g (100 mmol) de cloruro de estaño (I I) dihidratado en 20 mi de ácido clorhídrico al 35% . La mezcla se agita durante dos horas coh un retorno progresivo a temperatura ambiente . El precipitado formado se filtra y se lava con ácido clorhídrico normal, con etanol , luego con éter dietílico. Después de secar con secador, se obtienen 7,8 g de compuesto III. 1. F = 140°C. Rendimiento 70% . 1 H RMN (D SO-Ds, d ppm): 2,09(s, 3H , CH3); 3, 73(s, 3H , O CH3) 7, (s, 1 H, Ph); 7,05 (s, 1 H, Ph); 7,58 (s, 1 H , N H); 10, 13 (s, 3H, NH3+) 2) Preparación de las aminas secundarias de fórmula V [2-C iclopropil-1 -(4-fluorofenil)etil]propilamina Compuesto v.1 Se agita a 0°C, una solución de 8,9 g (50 mmol) de 2-ciclopropil-1 -(4-fluorofenil)etanona en 100 mi de diclorometano con 16,4 mi (200 mmol) de propilaniina y se le agregan lentamente 30 mi de una solución normal de tetracloruro de titanio en diclorometano. Se agita la mezcla durante quince horas a temperatura ambiente luego se enfría a Q*C y se agregan 100 mi de metano!. Se agregan 2, 1 g (55 mmol) de borohidruro de sodio en porciones y la mezcla se agita durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida hasta aproximadamente 100 mi , luego se agregan 100 mí de agua. La suspensión se filtra y el filtrado, se vuelve a tomar por medio de diclorometano, se, lava con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre suffato de sodio, luego se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se obtienen 9,43 g de producto aceitoso. Rendimiento 85%. H RMN (CDC , d ppm): -0,08-0, 12 (m, 2H , c-Pr); 0,28-0,50 (m, 2H, c-Pr); 0!50-0,62(m, 1 H, c-Pr); 0,81 -0,88(m, 3H, CH3); 1 ,35- 1 , 70(m, 5H , CH2l CH2-C-Pr y N,H); 2,30-2,45(m, 2H, N-CH2); 3,62-3,68(m, 1 H, CH); 6,90-7,05(m, 2H. Ph); 7,21 -7,31 (01, 2H, Ph). 3) Preparación de tas aminas primarias de fórmula XI Primer método: preparación de las aminas primarias a partir de aminoácidos a) (1 R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol Se agitan a reflujo 240 mi (240 mmol) de una solución 1 M de hidruro de aluminio-litio en tetra idrofurano, luego se les agrega en porciones 20 g (1 8 mmol) de (R)-(4-fluorofenil)glicina. Después de agitar a reflujo durante seis horas treinta minutos, la mezcla reaccionante se agita a 0°C, luego se ie agrega lentamente 9,5 mi de agua, 9,5 mi de una solución de hidróxido de sodio ai 15%, luego 28,5 mi de agua. La suspensión obtenida se filtra sobre célite. El filtrado se concentra y vuelve a tomar por medio de 1 litro de diclorometano. La solución se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobré s lfato de sodio anhidro, luego se evaporan los solventes bajo presión reducida. Una cristalización en éter isopropílico permite obtener 13,22 g (85,2 mmol) de producto cristalizado. Rendimiento 72%. F = 95° . H RMN (DMSO-D6): 1 ,82(s, 2H , NH2); 3,35-3,45(m, 2H, CH20); 3,84(m, 1 H, CH); 4,73(s, 1 H, OH); 7,01 -7, 13(m, 2H, Ph); 7,30- 7,41 (m, 2H, Ph). b) (1 R)-1 -(4-fluorofenil)-2-metoxietilamina Compuesto XX.1 Se ponen en suspensión en 70 mi de tetrahidrofurano, 3,64 g (91 mmol) de hidruro de potasjo obtenido por lavado con pentano de 8, 1 g de una suspensión aceitosa, y se agitan a 10°C. Se agrega lentamente, una solución de 1 3,22 g (85 mmol) de (1 R)-2-amino-2-(4-fli»órofenil)etanol en 175 mi de tetrahidrofurano. Luego de agitar durante dieciséis horas a temperatura ambiente, se agrega en el lapso de dos horas, una solución de 5,2 mi (83,5 mmoi) de yodometano en 105 mi de tetrahidrofurano. La mezcla reaccionante se agita durante tres horas a temperatura ambiente, luego se vierte sobre un litro de agua helada salada. La mezcla se extrae por medio de 1 litro de terbutilmetiloxido. La fase orgánica se lava con agua, luegó con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato dé sodio anhidro, luego se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se obtienen 1 ¡ 87 g (70 mmol) de amina aceitosa. Rendimiento 82%. 1 H RMN (CDC ): 1 ,66(s, 2H, NH2); 3,29(d, 1H, CH2); 3,36(s, 3H, OCH3); 3,45(dd, 1 H, CH2); 4, 16(m, 1 H , CH) ; 6,93-7,05(m, 2H, Ph); 7,24-7, 38(m, 2H, Ph) . Segundo método: Preparación de las aminas primarias a partir de fenilce tonas a) Síntesis dé fenilcetonas substituidas Compuesto 1 Modo operatorio A 2-Ciclopropil-1 -(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1 -ona Compuesto 1.1 Se agrega lentamente una solución de 61 g (323 mmol) de 4-bromo-3-fluoro-tolueno en 280 mi de éter dietílico, a 7,8 g (323 mmol) de limadura de magnesio de forma de crear un ligero reflujo. Se calienta la mezcla a reflujo durante dos lloras, luego se enfría y filtra sobre íana de, vidrio. Se agita el filtrado a 0°C y se agregan 25 g 308 mmol) de cielopropilacetonitrilo diluido en 20 mi de éter dietílico. La mezcla reaccionante se agita durante tres horas a temperatura ambiente, luegó se enfría a 0°C y se le agrega lentamente una solución de ácido clorhídrico 1 N hasta la obtención de un pH igual a 1 . La mezcla se extrae tres veces por medio de acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, luego se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se obtienen 53 g de producto bruto utilizado tal cual en la etapa siguiente. Rendimiento: aproximadamente 85%. *H RMN (CDC , d ppm): 0, 15-0,21 (m, 2H, c-Pr); 0,55-0,65(01, 2H, c-Pr); 1 ,07-1 ,20(m, 1 H, c-Pr), 2,31 (d, J= 1 ,9Hz, 3H , CH3) ; 2,82(d, J=6,7Hz, 2H, CH2-c-Pr); 7,22-7,30(m, 1 H, Ph); 7,54-7,64(m, 2H, Ph). Por el mismo procedimiento se ha sintetizado la siguiente cetona: 2-C¡clopropil-1 -(4-metilfenil)etan-1 -ona Compuesto 1.2 Modo operatorio B 2-Cicíoprop¡i-1-(4-metoximetiífenií)etan-1-ona Compuesto 1.3 Se agita a -60°C una solución de 32,5 g (162 mniol) de 1-bromo-4-metoximetilfenilo en 300 mi de tetrahidrófurano y se le agrega lentamente 112 mi (179 mmol) de una solución 1 ,6 M de' butil litio. La mezcla reaccionante se agita durante 30 minutos a -60°C, luego se le agrega lentamente una solución de 27,6 g <192 mmol) de 2-ciclopropil-/V-metoxi-/V-metilacetamida. La mezcía reáccionante se agita dejando que la temperatura vuelva a subir lentamente a temperatura ambiente. Después de 4 horas bajo agitación, se enfría a 0°C y se agregan lentamente 5 mi de etanol. Se extrae la mezcla por medio de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, iuego con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, luego se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (solvente: ciciohexano luego ciclóhexaholacetato de etilo 20/1 (v/v)). Se obtienen 21 .8 g de cetona. Rendimiento 66%. 4 H RMN (CDCIs, d ppm): 0, 13-0, 21 (m, 2H, c-Pr); 0,53-0,62(m, 2H, c-Pr); 0,84-0, 93(m, 1 H , c-Pr); 2,85(d, J=6,6 Hz, 2H, CH2-c-Pr); 3,40(s, 3H, OCH3); 4,68(s, 2H, OCH2); 7,57(d, J=7,5 Hz, 2H, Ph); 7,92(d, J=7,5 Hz, 2H, Ph) Por el mismo procedimiento se ha sintetizado la siguienté cetona: 2'Ciclopropil-1 -(3,4-metilendioxifenii)etan-1 -ona Compuesto 1. 4 b) Síntesis de oximas substituidas Compuesto 2 2*Cfclo&rot>it-1-(3'fluoro-4'métilfenil)etan-1-ona oxima Compuesto 2.1 Se agita a 0°C una solución de 53 g (275 mmol) de compuesto 1 .1 en 200 mi de piridina y se le agregan lentamente 28,5 g (410 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. La mezcla se agita durante horas a temperatura ambiente, luego se concentra bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo por medio de acetato de etilo y la fase orgánica se lava tres veces con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, luego se evaporan los solventes bajo presión rexJucida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: ciclohexano/acetato de etilo 20/1 (v/v)). Se obtienen 30 g de oxima. Rendimiento 52%. H RMN <DMSOD6 l d ppm): 0, 10-0,20(m, 2H, c-Pr); 0,28-0,40(m, 2H, c-Pr); 0,78-0,95(m, 1 H, C-Pr); 2,21 (d, J= 1 ,7Hz, 3H, CH3); 2,63(d, J=6,8Hz, 2H, CH2-c-Pr); 7,20-7, 56(m, 3H, Ph);- 1 1 , 16(s, 1 H, OH). Por él mismo procedimiento, se han sintetizado las siguientes oximas: 2-ciclopropil-1 -feniletan-1 -ona oxima (E) Compuesto 2.2 2<-ciclopropil~1-(4-fluorofenil)etan-1-ona oxima (E) Compuesto 2.3 2-ciciopropil-1 -(4-metilfenil)etan-1 -ona oxima (E) Compuesto 2.4 2-ciclopropii-1 -(4-metoximetilfenil)etan-1 -ona oxima (9) Compuesto 2.5 2-ciclopropil-1 -(3,4-metilendioxifenil)etan-1 -ona oxima (E) Compuesto 2.6 1-fenilbutan-1 -ona oxima (E) Compuesto 2.7 1 - (4-metiIfenil)butan-1 -ona oxima (E) Compuesto 2.8 c) Síntesis de O-benciloximas substituidas Compuesto 3 2- Ciclopropil-1 -(3-fluoro-4-metílfenii)etan-1 -ona O- benciloxima (E) Compuesto 3.1 Se agita a 0°C una solución de 30 g (144 mmol) de compuesto 2.1 en 140 mi de dimetilformamida y se le agrega en porciones 8,3 g (180 mmol) de hidruro de sodio al 55% en aceite. La mezcla sé agita durante treinta minutos a 0eC luego se agregan lentamente 20,5 mi (172 mmol) de bromuro de bencilo. Se agita la mezcla reaccionante durante tres horas a temperatura ambiente, luego se enfría a 0°C y se le agregan 10 mi de etanol, luego 500 mi de agua. Se extrae la mezcla por medio de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: ciclohexanoldiclorometano 95/5(v/v)). Se obtienen 30,2 g de benciioxima E. Rendimiento 70%. 1H RMN (DMSO-Dé, d ppm): 0, 10-0, 17(01, 2H, c-Pr), 0,28-0,40(m, 2H, c-Pr); 0,78-0,900*, 1 H, c-Pr); 2,22(d, J=1.8Hz, 3H, CH3); 2,67(d, J=6,8Hz, 2H, CH2-c-Pr); 5t 16(s, 2H, 0-CH2+Ph); 7,20-7,43(m, 8H, Ph). Por el mismo procedimiento se han sintetizada las siguientes benciloximas: 2-Ciclopropil-1 -fenifetan-1 -ona O-benciloxima (E) Compuesto 3.2 2-Ciciopropil-1 -(4-fluorofenii)etan-1 -ona O-bencíloxima (E) Compuesto 3.3 2-Ciclopropil-1 -(4-metilfenil)etan-1 -o na O-benciloxima (E) Compuesto 3.4 2-Cíclopropil-1 -(4-metoximetilfenil)etan-1 -ona O-benciloxima (E) Compuesto 3.5 2-Ciclopropil-1 -(3,4-metilendioxifenil)etan-1 -ona O-benciloxima (E) Compuesto 3.6 "f -Fenilbutan-1-ona O-benciloxima (E) Compuesto 3.7 1- (4- etilfenil)butan-1 -ona O-benziloxima (E) Compuesto 3.8 d> Síntesis de aminas primarias racémicas de fórmula XI 2- Ciclopropil-1 -(4-fluorofenil)etilamina Compuesto XI.2 Se agita a temperatura ambiente una suspensión de 10,6 g de hidruro de aluminiolitio en 500 mi de tetrahidrofurano y se le agregan lentamente 40 g (140 mmol) de 2-ciclopropil- 1 -{4- fluorofenil)etán-1 -ona O-beziloxima. La mezcla se agita a reflujo durante cuatro horas luego se enfría a 0°C y se le agrega gota a gota 10,6 mi de agua, dé 10,6 mi de una solución de hidróxido de sodio al 15%, luego 32 wil de agua. La suspensión obtenida se filtra sobre y se lava con acetato de etilo. Los filtrados orgánicos reunidos se lavan con agua luego con agua saturada dé cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporan bajo presión reducida. El extracto bruto se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: diclorometano/metanol 95/5 (v/v)) . Se obtienen 14,2 g de amina en forma aceitosa. Rendimiento 57% . 1H RMN (CDC13, d ppm): - 0,05-0, 18 (m, 2H , c-Pr); 0,32-0,50 (rh, 2H , c-Pr); 0,50^0, 70(m, 1 H , c-Pr); 1 , 40- 1 , 7Q(m, 2H , CH2-c-Pr); 1 ,76(s, 2H , N H2); 3,97- 4,05(m, 1 H , CH); 6,92-7, 04(m, 2 H , Ph) ; 7,24-7,34(m, 2H, Ph). Por el mismo procedimiento, se han sintetizado las siguientes aminas racómicas: 2-Clclopropil-1 -feniletilamina Compuesto XI.3 2-Ciclopropil-1 -(3-fluoro-4-metilfenil)etilamina Compuesto XI.4 e) Síntesis de aminas primarias quirales de fórmula XI (t S¾-2-CicloproDil-1 -(3-fluoro-4-metilfenin etilamina Compuesto XI.5 Se agita a -40°C una solución de 37, 17 g (145 mmol) de (S)-2- amino-3-metil-1 , 1 -difenilbutan- 1 -ol en 180 mi de tetrahidrofurano y se le agregan lentamente 285 mi de una solución 1 M de complejo borano- tetrahidrofurano (285 mmol). Se agita la mezcla durante tres horas dé - temperatura ambiente, luego se enfría a -10°C y se le agrega una solución de 17 g (57 mmol) de Compuesto 3. 1: Se agita la mezcla reaccionante durante veinte horas a temperatura ambiente luego se enfría a -10°C y se le agrega 285 mi de ácido clorhídrico 2N. Se deja bajo agitación durante veinte horas luego se evapora el tetrahidrofurano bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre la columna de gel de sílice (elusión: diclorometano/metanol 95/5 (v/v)). Se obtienen 7.2 g de amina en forma aceitosa. Rendimiento 47%. ee> 98% [a]22D= + 5,4 (c = 1 , 16, diclorometano). 1H RMN (CDCI3 l ppm): -0,05-0, 15 (m, 2H, c-Pr); 0,35-0,50 (m, 2H, c-Pr); 0,55-0,70 (m, 1 H, c-Pr); 1 ,43-1 ,70 (m, 2H, CH2-c-Pr);2,0 (s, 2H , NH2); 2.25 (d, J=1 ,7 Hz, 3H, CH3); 3,99-4,04 (m, 1 H , CH); 6,99-7, 17 (m, 3H , Ph). Por el mismo procedimiento, se han sintetizado las siguientes aminas quirales: (1S)-2-ciclopropil-1 -feniletilamina ee=96% Compuesto XI.6 (1 S)-2-ciclopropil-1 -(4-fluorofenil)etilamina ee=98 % Compuesto XI.7 (1 S)-2-c¡clopropil-1 -(4-metilfenil)etilamina ee=;97,2 % Compuesto XI, 8 (1 S)-2-ciclopropil-1 -(4-metoximetilfenii)etiiamina ee=97,8 % Compuesto XI.9 (1 S)-2-ciclopropii-1 -(3,4-metiiendioxifenil)etilamina ee=96,6% Compuesto XI.10 (1 S)-1 -fenil butilamina ee > 99 % Compuesto XI.11 (1S)-1 -(4-metilfenil)butilamina ee=97,9 % Compuesto XI.12 Los excesos enantioméricos (ee) de esos compuestós han sido evaluados por cromatografía por fluido supercrítico quiral de su derivado o tiouréa. Solamente ha sido evaluado directamente por HPLC en fase quiral, el exceso enantiomérico del Compuesto Xi. 1 1. Para ese compuesto HPLC una salificación luego una recristalización con la N- acetil-L-leucina (Yamamoto Y et al, Bull. Chem. Soc. Jpn, 1976, 49(11), 3247-3249) ha permitido mejorar el exceso enantiomético. PREPARACIÓN POR LA VÍA A 1 ) Preparación de las cianamidas de fórmula IV (l -Fenilbutil)propiicianamida Compuesto IV.1 Se agita a 0°C, une suspensión de 1 ,4 g (16,4 mmol) de carbonato de magnesio en 20 mi de una mezcia de éter dietílico/agua 9/1 (v/v) y se le agrega 5 g (47 mmol) de bromuro de cianógeno. A esa mezcla, agitada a 0°C, se agrega lentamente 9 g (47 mmol) de (1 - fenilbutil)propilamina. Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, se agregan a la mezcla reaccionante 50 mi de agua luego 100 mi de éter dietílicó. La fase eterada se lava agua luego con una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio luego se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se destila en horno de bola 150°C bajo =- 0,3 mm de Hg. Se obtienen 7,6 g de aceite incoloro. Rendimiento 74%. 1H RMN (CDCI3, d ppm): 0,84-0,95(m, 6H , 2CH3); 1 ,28-2, 10(m, 6H, 3CH2); 2,65-2,90(111, 2H, NCH2); 3,77(t, J=7,5HZ, 1 H , CH); 7,25-7,39(m, 5H, Ph). Por el mismo método se ha sintetizado el siguiente compuesto: [2-Ciclopropil-1 -(4-flucrofenil)etil]propilcianamida Compuesto IV.2 1H RMN (CDCI3, d ppm): 0-0, 2(m, 2H, c-Pr); 10, 37-0,55(m, 2H, c-Pr); 0,60- 0,75(m, 1 H, c-Pr); 0,85-0,93(m, 3H, CH3); 1 ,55-1 ,75(m, 3H, CH2 y HCH-c- Pt ; 1,95-2, 10(m, 1H, HCH-c-Pr); 2,72-2,90(m, 2H, NCH2); 3f87(t, J=7,5Hz, 1H, CH); 6,98- 7,09(01, 2H, Ph); 7,25-7,35(m, 2H, Ph). 2) Preparación de tas anilino-quanidinas de fórmula H Clorhidrato de N-(2,4-diciorofenilamino)-W-(1-fenilbutil)-A'-propil-guanidína Compuesto 11.1 Se agita durante veinticuatro horas a 130oC, una mezcla constituida por 5,13 g (24 mmol) de clorhidrato de 2,4-dicíorofenilhidrazina, 6,5 g (30 mmol) del Compuesto IV. 1 y 10 mi de n-propanol anhidro. Después de que se enfría, le mezcla reaccionante se pone en suspensión en 50 mi de éter dietilico. Se filtra el precipitado, luego se vuelve a tomar con 50 mi de acetona. La suspensión obtenida se agita durante treinta minutos a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado y se lava con acetona. Luego se disuelve con calor en 10 mi de metanol, luego se agrega 50 mi de éter dietílico. Se forma un precipitado blanco que se filtra, se lava con éter y se seca. Se obtienen 6 g (14 mmol) de polvo blanco. Rendimiento 58%. F=225°C. Por el miámo método se ha sintetizado el siguiente compuesto: Clorhidrato de /V-[2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etil]-W-(2,4-diclorofeníl-amino)-/v-propil-guanidina Compuesto 11.2 H RMN (D SO D6) 6 ppm): 0,1-0,7(m, 5H, c-Pr); 0,78(m, 3H, CH3); 1,4-1,75(m, 2H, CH2); 1,85-2,15(m, 2H. CH2); 3,0-3, (m, 2H, NCH2); 5,41(t, 7,3Hz, 1H, CH); 7,73(d, 1H, Ph); 7,1- 7,6(m, 6H, Ph); 8,1(s, 2H, NH2); 8,23(s, 1H, NH); 9,98(s, 1H, NHj 3) Preparación de las aminotriazolas de fórmula I por la vía A Ejemplo 1 [1-(2(4rDiclofpfenil)-5-metil-N-(1-fenilbutil)írW-propil-1H- ^ ''^ '^triái»1^amiiHi Se agita a 0°C una suspensión de 1 ,29 g (3 mmol) del compuesto II. I en 12 mi de piridina y se le agrega lentamente 1 ,07 mi (15 mmol) de cloruro de acetilo. La mezcla reaccionante se agita durante 5 veinte horas a temperatura ambiente, luego se vierte sobre 100 mi de agua helada. Después de la acidificación a pH 1 por medió de ácido clorhídrico IN, se extrae la mezcta con acetato de etilo. Luego se lava la fase orgánica pon una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio. Se seca con sulfato de sodio 10 anhidro, luego se evapora. Se purifica el residuo bruto por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: ciclohexano/acetato de etilo 9/1 (V7V)). Se obtienen 645 mg (1 ,54 mmol) de producto gomoso incoloro. Rendimiento 52%. 1H RMN (CDCIs, d PPM): 0,71 (m, 3H, CH3); 0,94(m, 3H, CH3); 1 , 35-1 ,55 15 (m, 4H, 2CH2) ; 1 , 96-2, 02 (m, 2H, CH2) 2,23(s, 3H, CH3); 2,97-3,07(m, 2H, NCH2); 5,41 (t, J¿7,6Hz, 1 H, CH); 7, 18-7,40(m, 7H, Ph): 7,53(d, J=1 ,9Hz, 1 H, Ph). Ese producto se salifica en forma de clorhidrato; F = 142°C (HCI). 20 Por el mismo método se han sintetizado los EJEMPLOS 2 a 9 de la siguiente Tabla 1 : Tabla 1 : Compuestos de fórmula I sintetizados por la vía A PREPARACIÓN POR LA VÍA B1 1 ) Preparación de las M-acíl-tiouréas de fórmula VII W-acetil-A/'-[2-ciclopropil-1 -(4-fluorofenil)etil]-N'-propiitiouréa Compuesto VI 1.1 Se agita a temperatura ambiente, una solución de 2 g (26, 4 mmol) de tiocianato de amonio «irt ,27 mi de acetona y se le adiciona lentamente 1 ,82 mi (24,2 mmol) de cloruro de acetjlo. Luego de diez minutos bajo agitación, se agrega lentamente una solución de 4,87 g (22 mmol) de Compuesto V. 1 en 44 mi de diciorometano. Después de agitar durante treinta minutos a temperatura ambiente, se agrega a la mezcla reaccionante 100 mi de diciorometano y 100 mi de agua. La fase orgánica se lava con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el résiduo bruto por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: ciciohexano/acetato de etilo 4/1 (vlv). Se obtienen 5,5 g (17 mmol) de Compuesto VII. 1. Rendimiento 77%. 'H R N (DMSO-D6 l d ppm): 0, 1 -0,2(m, 2H, c-Pr); 0,35-0,50(m, 2H, c- Pr) 0,35-0,50 (m, 2H , c-Pr), 0,50-0,70 (m, 3H , CH3); 0,75-0,95 (m, 1 H, C-Pr) 1 ,25-1 ,75 (m, 2H , CH2), 1 ,80-2, 10 (m, 5H, CH2-c-Pr y COCH3) 3, 10-3,60(m, 2H, NCH2); 5,32 (m, 1 H , CH); 7, 15-7,24 (m, 2H, Ph); 7,55-7,62 (m, 2H, Ph) 10,33 (s, 1 H, NH) 2) Preparación de /V-acil-S-metil-isotíouréas de fórmula VI N-acetil-W-[2-c¡clopropil-1 -(4-fluorofenil)etil]-S-metil-W-propil-ísotiouréa Compuesto VI.1 Se agita a 0°C una solución de 5,5 g (17 mmol) de Compuesto VII. 1 en 170 mi de diciorometano y se le agregan 740 mg (18,5 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite. Luego de agitar durante 10 minutos a 0°C, se agrega a la mezcla reaccionante 2.1 mi (34 mmól) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla reaccionante durante tres horas a temperatura ambiente, luego se enfría a 0°C y se le agregan 10 mi de etanol, luego 10 mi de agua. La fase orgánica se lava con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo bruto, aceitoso e incoloro se utiliza tal cual en la etapa siguiente (Rendimiento cuantitativo). 1H R N (CDCI3, d ppm): 0, 1 -0, 16(01, 2H, c-Pr); 0,45-0,52(m, 2H, c- Pr); 0,62-0,70(m, 3H, CH3); 0,80-0, 95(m, 1 H , CH , c-Pr); 1 ,0-1 ,2 y 1 ,45-1 ,65 (2m, 2H, CH2) 1 ,8-2,05(m, 2H, CH2-c-Pr); 2, 18 (s, 3H, CH3CO); 2,41 (s, 3H, SCH3); 3,04-3,2Ó(m, 2H , NCH2); 5, 80 (t, 7, 6Hz, 1 H, CH); 6,96-7,08(m, 2H, Ph); 7\30-7,38(m, 2H, Ph). 3) Preparación de tas aminotriazolas de fórmula (I) por la vía B1 EJEMPLO 10 N-[2-Ciclopropíl-1-(4-fluorofenil)etil]-1 -[2,6-dicloro-4^ (trifluorometil)fenil3-5-metil-/V-propil-1 H-1.2,4-triazol-3-amina Una mezcla constituida por 1 g (3 mmól) de Compuesto VIA, 1 g (4 mmol) de 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilhidrazina y 8 mi de dimetilsulfoxido anhidro se agita y calienta progresivamente de 100 a 200°C en treinta horas, hasta la desaparición de la isotiouréa de partida. Se vierte la mezcla reaccionante previamente enfriada, en agua helada y se acidifica por medio de ácido clorhídrico normal. Se extrae la mezcla por acetato de etilo y se lava el extracto orgánico con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, luego con agua y con agua saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo bruto se purifica sobre columna de gel de sílice (elución: ciclohexanoiacetato de etilo 9/1 (v/v). Se obtienen 690 mg de producto gomoso. Rendimiento 44%. 1H RMN (CDCi3, d ppm) : 0,08-0,18 (m, 2H, c-Pr) ; 0,37-0,41 (m, 2H, c-Pr); .0,67-0,75 (m, 3H, CH3 y 1H, c-Pr); 1 30-1,45 y 1 ,50-1 ,65(2m, 2H, CH2); 1,84-2,03(m, 2H, Ch -c-Pr); 2,21(s, 3H, CH3) ; 2,94-3,02 y 3,10-3,l8(2m, 2H, NCH2); 5,43(t, 7,5Hz, 1H, CH)¡ 6,93-7,0 (m, 2H, Ph); 7,36-7,41(m, 2H, Ph); 7,71(s, 2H, Ph). El compuesto se salifica en forma de clorhidrato, F=135°C (HCI). PREPARACIÓN POR LA VÍA B2 1 ) Preparación de las -acil-tiouréas de fórmula X A/-acetil-/V'-f2-ciciopropi»-1-(4-fluorofenil)etintiouréa Compuesto X.1 Se agita a temperatura ambiente una solución de 3,38 g (44,4 mmol) de tiocianato de amonio en 44 mi de acetoná y se le agregan 3,07 mi (40,7 mmol) dé cloruro de acetilb. Luego de agitar durante cinco minutos, se agregan 88 mi de benceno y la mezcla reaccionante se calienta a 609C. Entonces se adiciona una solución de 6,62 g (37 mmol) de Compuesto XI 2 en 27 mi de benceno. La¡ temperatura se mantiene a 60°C durante cinco minutos, luego se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se la diluye por medio de 100 mi de acetato de etilo. Se lava la mezcla con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo bruto (11 g) se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: ciclohexano/acetato de etilo 4/1 (v/v). Se obtienen 5,6 g de Compuesto X 1. Rendimiento 54%. 1H R N (CDCI3, d ppm): 0,10-0,25 (m, 2H, c-Pr); 0,45-0,60(m, 2H, c-Pr); 0,6©-O,75(m, 1H, c-Pr); 1,75-1,85(m, 2H, CH2-C-pr); 2,11(S, 3H, CHaCO); 5,38-5, 49(m, 1H, CH); 6;95-7,06(m, 2H, Ph); 7,22- 7,32(m, 2H, Ph); 8,73(s, 1H, NH); 11,0(0:, 1H, NH). Por el mismo método se sintetizan: AM^íelopropilcarbonil-/V'-[2-ciclopr pn^ Compuesto X.2 1H RMN (CDC!3, d PPM): 0,05-0, 15(m, 2H, c-Pr); 0,41-0,50(m, 2H, c-Pr); 0,50-0, 70(m, 1H, c-Pr); 1,0-1,1(m, 2H, c-Pr); 1,1-1, 2(m, 2H, c-Pr); 1,4-1,65(m, 1H, c-Pr>; 1,75-1, 85(m, 2H, CH2-c-Pr); 5,40-5,50 (m, 1H, CH) ; 6,95-7, 07(m, 2H, Ph); 7,23-7,31 (m, 2H, Ph), 8,89(s, 1H, NH); 11,05(d, 1H, NH). N-aeetil-A/'-(2-metoxi-5-metilfenil)tiouréa Compuesto X.3 P - 152°C Por el mismo método o reemplazando ei benceno por cloroformo, se sintetizan también los compuestos de la siguiente TABLA 2: TABLA 2: ??-acil-tiouréas de fórmula X Capues >H RMN (CDC13, d ppm) N * 0,04-0, 14 (m, c-Pr> 0,3$- x.4 0, 45 (m, 2H, C-Pr) ; 0,48- 0, 68 (ni, 1H, c-Pr) ; 0,90- 1,08 (m, 2H, c-Pr) ; 1,08- 1, 15 (ra, 2H, c-Pr) 1, 0^ 1, 55 (m> 1H, c-Pr) ; 1,75- l,85(m, 2H, CH 2-c-Pr) ; 5,41- 5, 52 (m, 1H, CH) ; 7, 15-7,40<m, 5H, Ph); 8,98(s, 1H, NH} ll,08(d, 1H, NH) . 2) Preparación de las /V-acil-S-metil-isotiouréas de fórmula IX Primer método W-acetil-W-[2-c¡clopropil-1 -(4-fluorofert¡l)étU]-S-metil-isotiouréa Compuesto IX.1 Se agita a 0°C una solución de 2,8 g (10 mmol) de compuesto X I en 50 mi de tetrahidrofurano y se le agrega, en porciones, 440 mg (1 1 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite. Después de agitar durante veinte minutos a 0°C, se agregan 0,75 mi (12 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla reaccionante se agita durante cuatro horas a temperatura ambiente, luego se enfría a 0°C y se le agrega lentamente 5 mi de etanol, luego 5 mi de agua. Se extrae por medio de 150 mi de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, iuego con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. El residuo bruto (3,5 g) se utiliza tal cual en la etapa siguiente (Rendimiento cuantitativa). 1H RMN (CDC , 3 ppm): 0,05-0,15 (m, 2H, c-Pr); 0,43-0,55 (m, 2H, c-Pr); 0,55-0,75(01, 1H, c-Pr); 1,70-1,85(m, 2H, CH2-c-Pr); 2,15(s, 3H, CH3CO); 2,42(s, 3H, SCH3); 4,62-4,71(m, 1H, CH) 6,92-7,06(m, 2H, Ph); 7,19-7,33(m, 2H, Ph); 11,57(s, 1H, NH). Por el mismo método se obtienen los productos de la TABLA 3.

TABLA 3: A -acil»S-metil-isotiuréas de fórmula IX Segundo método S*metít-W-E(1 S)-1 -fenilbutill- V'-prop¡onil-isotiouréa Compuesto IX.8 Se agita a temperatura ambiente una solución de 6,4 g (24,2 mmol).de Compuesto X.8 en 120 mi de dimetilformamida y se le agrega 7,9 g (24.2 mmol) de carbonato de cesio. Luego se agregan lentamente 3 mi (24 mmol) de yodometano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas luego se agrega hielo y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo bruto por cromatografía sobre columna de gel de sílice (elución: ciciohexanolacetato de etilo 9/1 (v/v). Se obtienen 5, 15 g de Compuesto IX.8. Rendimiento 72%. 1H RMN (CDCI3 ¡ d ppm): 0,86-0s94(m, 3H, CH3); 1 ,09-1 , 17(m, 3H, CH3); 1 ,22-1 ,45(m, 2H , CH2)¡ 1 ,72-1 ,86(m, 2H, CH2); 2,38(9, 3H, SCH3); 2,35-2,50(m, 2H, CH2); 4,57-4,63(m, 1 H, CH); 7, 19-7,37(m, 5H, Ph); 1 1 ,52(s, 1 H, NH). Por el mismo método, se obtienen los productos de la TABLA 4.

TABLA 4: W-acil-S-metit-isotiuréa de fórmula IX 3) Preparación de las aminotriazolas NH de fórmula VIII 1-(2-Cloro-4-meíoxi-5-metilfenii)-A/-[2-Ciclopropit-1-(4-fluorofenil)etíli-5-métil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Compuesto VIII. 1 Se agrega a una solución de 3,2 g (10 mmol) de Compuesto IX. 1 en 25 mi de tolueno, 3 g (1 10,5 mmol) de clorhidrato de 2-cloro-4-metoxi-S-metilfenilhidrazina (compuesto III.1 ) luego 3,5 mi (25 mmol) de trietilamina y tamiz molecular 4Á. La mezcla reaccionante se agita una noche a reflujo moderado, luego se enfría. Se elimina el tamiz molecular por filtración, y el filtrado se diluye con 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 N, con agua, con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, luégo con agua saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio luego s© evaporan los solventes bajo presi6n reducida. Se purifica el residuo bruto por cromatografía sobre columna de gei de sílice (elución: cícfohexanolacetato de etiio 3/1 luego 2/1 luego 1/1 (v/v). Se obtiene 1 ,35 g de Compuesto VIH.1. Rendimiento 32%. H RMN (CDC|3, d ppm): 0,02-0, 12 (m, 2H, c-Pr) ; 0, 35-0,45 (m, 2H, c-Pr); 0,55-0, 70(m, 1 H, c-Pr); 1 ,60-1 ,82(m, 2H, CH2-c-Pr); 2, 17(s, 6H, 2CH3); 3,83(s, 3H, OCH3); 4,60(d, J=8,2Hz, 1 H, NH); 4,73- 4,84(m, 1 H, CH); §,S5(s, 1 H, Ph); 6,90-7,00(m, 2H, Ph); 7,05(s, 1 H, Ph); 7,25-7,37(m, 2H, Ph). Los compuestos VIII de la TABLA 5 han sido preparados por medio del mismo método. El tolueno puede ser reemplazado por xileno, dimetilformamida o dimetilsulfoxido. Cuando se requiere una base, ia trietilainina puede ser reemplazada por ? , ?-dietilaniliná o carbonato de cesio.

TABLA 5: Aminotf iazpfas NH de fórmula VIH 1-[2-Cloro-4-(metiisuifanii)fenü]-A-[2-ciclopropii]-1-(3-fíuoro-4-metilfeniI)etii]-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-amina Compuesto VIH.36 dielorofenilhidrazina, luego 800 mg (2,5 mmol) de carbonato de cesio y de tamiz molecular 4Á. Se agita la mezcla reaccionante durante 4 horas a 140°C, luego se enfría. El tamiz molecular se elimina por filtración y el filtrado se diluye por medio de 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 N, con agua, con una solución acuosá saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio luego se evaporan los solventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo bruto por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (elución: cíclohexanolacetato de etilo 3/1 (v/v) . Se obtienen 385 mg de ?/-[2-ciolopropil- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]- 1 -(2,4-diclorofenil)-S-metil- 1 W-1 ,2,4-triazol-3-amina y 1 15 mg de compuesto VII f.36. Rendimiento 13%. H RMN (CDCI3) d ppm): 0,02-0, 13(m, 2H, c-Pr); 0,40-0,48(111 , 2H, c-Pr); 0,60-0, 72(m, 1 H, c-Pr); 1 ,60-1 , 88(m, 2H, CH2-p-Pr); 2,20 (s, 3H, CH3); 2,24 (d, j=1 , 8Hz, 3H, CH3)¡ 2,52 (s, 3H, SCH3); 4,75-4,88 (m, 2H, CH y H), 7,04-7, 14 (m, 3H, Ph) ; 7, 18 (dd, J^Hz, J2=8,3 Hz 1 H, Ph); 7,25 (d, J=8,3Hz, 1 H, Ph); 7,33(d, J=2Hz, IH, Ph). 4) Preparació de las aminotriazolas de fórmula (I) por la vía B2 EJEMPLO 1 1 [1 (2-Cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-N-[2-ciclopropil-1 -(4-flucrofenil)etíl]-5-metil-W-propil-1 W-1 ,2,4-triazol-3-amina S^ coloca en suspensión 240 mg (6 mmol) de hidruro de pentano, luego secado bajo argón) en 2 mi de benceno anhidro. La mezcla se agita a 5-10°C y se le agrega sucesivamente 780 mg (1 ,85 mmol) de Compuesto VIII.1 disuelto en 6 mi de benceno y 750 mg (2 mmol) de 2,3, 1 1 , 12- ciclohexano-1 ,4,7, 10, 13, 16-hexaoxaciciooctadecano. Luego de agitar durante una hora treinta minutos a temperatura ambiente, se agrega 0,6 mi (6 mmol) de yodopropano y se agita la mezcla tres horas a temperatura ambiente. La mezcla reaccionante se enfría a baño de hielo y se agrega 1 mi de etanol, luego 1 mi de agua, luego se diluye por medio de 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, luego con agua saturada de cloruro por cromatografía sobre una columna de gei de sílice (elución: ciclohexanolacetato de etilo 4/1 (v/v). Se obtienen 590 mg de producto gomoso. Rendimiento 75%. 1H-(CDCI3, S ppm): 0, 1 -0, 17 (m, 2H, c-Pr); 0,39-0,45(m, 2H, c-Pr); 0,69- 0,76 (m, 4H, CH3 y CH , c-Pr) 1 ,30- 1 ,45 y 1 , 50-1 ,65(2m, 2H, CH2); , 1 ,88- 1 ,98 (m, 2H, CH2); 2,21 (s, 3H, CH3); 2,22 (s, 3H, CH3); 2,94-3,02 y 3, 10- 3,20 (2m, 2H, NCH2); 3,87 (S, 3H , CH3); 5,47 (t, 1 H, CH); 6, 92 (s, 1 H, Ph); 6,94- 7,02(m, 2H, Ph); 7, 19(s, 1 H, Ph); 7,38-7,44(m, 2E, Ph). Ése producto se salifica con clorhidrato; F 138°C(HCI) EJEMPLO 12 [1-(2,4-diclorofenil)-A -(2-metoxi-5-metilfenil)-5-metil-/V-(2-propinil)-1 H- 1 ,2,4-triazoi-3-amina Se colocan en suspensión en 2 mi de benceno anhidro, 240 mg (6 mmol) de hidruro de potasio (obtenido a partir de una suspensión aceitosa, por lavado con pentano, luego se seca bajo argón) . Se agita la f i f í mezcla a 10°C y se le agregan 730 mg (2 mmol) de Compuesto Vtlf. $ disuelto en 8 mi de benceno. Se Suelve a agregar 75 mg (0,2 mmol) de 2!3!11 , 12<diciclohexano-1 ,4!7, 10! 13, 16-hexaoxacic(ooctadecano y la mezcla se agita durante dos horas a temperatura ambiente. Luego se agrega O, 66 mi (6 mmol) de una solución de bromuro de propargilo al 80% en tolueno y la mezcla se agita una hora a temperatura ambiente. Le mezcla reaccionante se enfría en baño de hielo, luego se agrega sucesivamente 1 mi de etanol y 1 mi de agua, luego se diluyé por medio de 100 mi de apetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, luego con agua saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio, luego los solventes se evaporan bajo presi6n reducida. El extracto bruto se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (elución: ciclohexanolacetato de etilo 3/1 (v/v) . Se obtienen 600 mg de producto. Rendimiento 75%. 1H RMN (CDC , d ppm): 2, 15 (t, J=2,2Hz, 1 H, CH); 2,21 (s, 3H, CH3); 2,28(s, 3H, CH3); 3, 78(s, 3H, OCH3); 4,52(d, J=2,2Hz, 2H, CH2) 6,84(d, J-8,3Hz, 1 H, Ph); 7,01 (dd, J1=2Hz, J2=8,3HZ, Í H , Ph); 7,23(d, J=2Hz, 1 H, Ph); 7,29-7, 39(m, 2H, Ph) 7,52(d, J=2Hz, IR, Ph). F= 1 166C Por el mismo método (pudiendo el benceno ser reemplazado por tetrahidrofurano) se sintetizan los EJEMPLOS 13 a 53 de la siguiente Tabla 6: TABLA 6: Compüestos de fórmuta I sintetizados por la vía B2

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1 . Compuestos de fórmula: en la cual: - Ri y 2 representan, cada uno independientemente del otro, un átomo de halógeno; un (Ci-Cs)alquilo; un (Ci-Cs)alcoxi; un grupo nitro, trifluorometiló o ciano; un grupo amino NRaRb en cual Ra y Rb representan cada uno independientemente del otro, un hidrógeno, un un CO(Ci-Csjalquilo, o bien en el cual Ra y Rb constituyen con el átomo de nitrógeno at que están enlazados, un heterociclo de 5 a 7 eslabones; un grupo S-R en el cual R representa un átomo de hidrógeno o un (C Cs)a|qtiilo, pudiendo el átomo de azufre ser monooxidado o dioxidado; - R3 representa hidrógeno o es tal como se lo há definido anteriormente para R1 ; - R4 representa hidrógeno; un halógeno; un (Ci-C5)aiquilo; un (C3-Cs)cicloaiquilo; un (C3-C3)cicloalquil(Ci-C2)aiquilo; un grupo Rc-X-(Ci-C2)alquilo en el cuál Rc representa hidrógeno o un (Ci-C3)alquilo y X representa O, S, SO, S02; - R5 representa un (Ci-Cs)alquilo, un alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, un alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono; un (Ci-C3)ciclóalquil(Ci-C3> alquilo un (Ci-C3)alquil-X(C0*C3)alquilo en el cual X representa O, S, SO, - Re representa un grupo fenilo substituido, por uno o varíps radicales Z de los cuales al menos uno está en posición 2 y Z representa un halógeno, un grupo nitro, trifluorometilo o ciano; un (Ci-Qs) alquilo; un (Ci-Cs) alquil-X- o (Ci-C3) aiqu4l-X-(Ci-C2) alquilo en los cuales X representa O, S, SO o S02; un hidroxi(Ci-C3)alquilo; un CORd o COORd, donde Rd representa un (Ci-C3)alqúilo o un (C3-C3)cicloalquiio; - o bien R6 representa -CHR7R8 en el cual - R7 representa un (C3-C5)cicloalquilo; un grupo fenilo que puede ser substituido en posición 3, 4 y 5 por uno o varios radicales Z', con Z' que representa un halógeno, un grupo nitro, trifluorometilo o ciano; un (C1-C5) alquilo; un (Ci-C5)alquil-X- o (C1-C3)alquil-X-(Ci-C2)alquilo donde X representa O, S, SO o S02; un hidroxi(Ci-C3)alqu¡lo; un CÓRd o COORd en los cuales Rd es tal como se ha definido anteriormente; un metilendioxi, un etiíendioxi; o bien un grupo piridilo eventualmente substituido por un grupo amino NRaRb tal como se ha definido precedentemente o por un radical Z' tál como se ha definido anteriormente; - R8 representa un (Ci-C6)alquilo; (C3-C5) cicloajquilo; un (C3-Cs) cicloalquil(Ci-C3)alquilo; (Ci-C3)alquil-X-(Ci-C3)alquilo donde X representa O, S, SO o S02; un (C3-C5)cicloalquil(Ci-C2)alquil-X-(C1 -C3)alquilo> donde X representa O, S, SO o S02; así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y/o solvatos. 2. Compuestos según la reivindicación 1 , en donde los cuales: - y R2 representan, cada uno independientemente del otro, un átomo de halógeno; un (d-Gslalquiío; un (C1 -C5) aicoxi; un trifluorometilo o un grupo S-R en el cual R representa un (C1-C5) alquilo; - R3 representa hidrógeno o un (Ci-Cs)alquilo; - R4 representa un (Ci-C5)aiquilo; un (C3-C5)cicloalquilo o un grupo Ra-X-(Ci-C2)aiquilo en el cual Ra representa un (CrC3)alquilo y X representa O; - R5 representa un (C1 -C5) alquilo o un alquinilo dé 3 a 5 átomos de carbono; * Re representa -CHR7Rs en el cual - R7 representa un grupo fenilo que puede ser substituido en posición 3, 4 y 5 por uno o varios radicales Z\ con Z' que representa un halógeno; un (Ci-C5)alquilo; un (Ci-C3)alquil-X- o (Ci-C3)alquil-X-(Ci-C2)alquilo donde X representa O; o un grupo metilendioxi; - R8 representa un (Ci-C6)alquflo; un (C3-C3)cicloalquil(Ci-C3)alquiIo; (C1-C3>alquil-X-(Ci-C3)alquilo donde X representa 0; así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y/o solvatos. 3. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en los cuales Rs representa un grupo propilo o propargilo. 4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones \ a 3 en forma de enantiómero. 5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, elegidos entre; Clorhidrato de 5-iCiclopropil-A/-[2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etilJ-1-(2,4-diclorofenil)-Á/-propil-1/-/-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de W-[2-ciciopropil-1 -(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-diclorofénil)-5-(metoximetil)-/V-propiN1 H-1 ,2,4-tríazol-3-aminá Clorhidrato de A/-[2-ciclopropil-1 -(4-fluorofenil)etil]-1-[2l6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-5-metil-A/-propil-1 H-1 ^^-triazol-S-amina Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-A -[2-6iclopropil-1-(4-fluorofenil)etil]-5-metil-/V-(2-propinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de 1 -(2*-cloro-4-metoxi-5-rnetilfenil)-5^ciclopropil-A/-[2-ciclopropil-1 *(4-fluorofenil)etil]-//-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-eiclopropil-A/-[2-ciclopropil-1 -(4-fluorofenil)etil]-A/-(2-propinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Bromhidrato de 5-ciciopropi|-A/-[2-ciclopropil-1 -(4-fluorofenil)etil]-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)feniil-A/-propil-1 H-1 ^^-triazol-S-amina Clorhidrato de 5-ciclopropil-A/-(2-ciclopropil-1 -feniletil)-1-(2,4-diclorofenil)-W-propil-1 H-1 ,2,4-tnazol-3-amina Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-ciclopropil-A/-(2-ciclopropil-1 -feniietil)-/V-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de 1 -(2-cioro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-ciclopropil-/V-[(1 S)-2-cicJopropil-1 -(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-A/-prop¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metílfen¡ -5-ciclopropil-A/-(2-ciclopropil-1 -feniletil)-/V-12-propinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metiifenil)-5-ciclopropil-/V-[(1 R)-1 -(4-fluorofenil)-2-metoxietil]-/V-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Bromhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-ciclopropil-A/-[(1 S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metüfenil)etil]-A/-(2-propinil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina C!#hidrato de 5-ciciopropii-/v-[2-ciciopropil-1-(3-fiuoro-4-metiifenil)etil3-1-(2,4-dicíoroíenil)-A/-propil-1 H-1 ^^-triazoi-S-amina Clorhidrato dé 5-ciclopropil-1-(2,4-diclorofenii)-W-[(1R)-1-(4-fluorofenSI)-2-metoxietil]-A/-propil-1H-1 ,2,4-triazol-3'amina plorhidrato de 5-ciciopropii-/v-i(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fiuoro-4-metilfehil) etill-1-(2I4-dimetiifenil)-/V-propil-1H-1,2,4-triatol-3-amina Clorhidrato de 1-(2!4-diciorofenil)-5-etil-/V-[(1S)-1-fenilbutH]-/V-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metil-AÍ-[(1S)-1-fenilbutil]-W-propil-IH-l^^-triazol-S-amina Glorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-/V-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil3-5-metil-/V-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-/V-propil-1H-1 ,2,4-triazoi-3-amina Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-/\/-[(1S)-2-ciclopropil-1'(3-fluoro-4-metilfenii)etil]-5-etii]-A/-propil-1H-1,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etil]-1-(2!4-diclorofenil)-5-etil-/V-propi H-1 ^^-triazol-S-amina Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenii)-A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-A/-(2-propinil)-1 --1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de 5-ciclopropil-1-(2,4-diclorofenil)-A/-[(1S)-1-fenilbutill-A/-propil-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-S-metilfenil)-rA/-[(1S)-2-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)etjl]-5-etil-/V-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de ?/-[(1 S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-metilfenil)etilJ-1-(2,4- d¡clorófenil)-5-rnetii-A/-propil-1H-1,2,4-tria ol-3-amina Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxí-5-metilfenil)-/\-[(1S)-2-ciolopropil-1-(4-metilfenil)etH]-5-metil-/\/-propil-1W-1!2!4-triazol-3-amina Clorhidrato de /V-[(1S)-2-ciciopropil-1-(4-metilfenil)etil]-1-(2,4-dic|orofénil)-5-metil-/V-propii-1H-1 ,2,4-triazol-3-amina Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-ciclopropil-A/-[(1S)-1-fenilbutil]-/V-propil-1H-1 ,2,4 triazol-3-amina Clorhidrato de 1-(2-cioro-4-metoxi-5-metilfenil)-A/-[(1S)-2-ciclopropil-1 (4-fluorofeni¡)etii]-5-rrietil-/\/-propil-1H-1,2,4-triazoi-3-arriiná Clorhidrato de 1-{2-cloro-4-(trifluorometil)fenilí-/V-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metil-Á/-propil-1 H-1 !2,4-triazol-3-amirla Clorhidrato de A/-[(1S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-if}-2-ciclopropiletilH-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-metil-/V-propil-1H-1 ,2,4-tríazol-3-amina Clorhidrato de /V-[(1S)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-cick>propiletil]-1-(2,4-diclorofenil)-5-metii-A/-propil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-amma Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-V*{(1S)-2-ciclopropil-1-[(4-m¾toximetil)fenil]etii}-5-metil-A/-propil-1H-1 ,2,4-triazol-3<-aminía Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-rrietoxifenil)-/V-[(1S)-2-ciclopropil-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil]-5-metii-A/-propil-1 - ,2,4-triazoi-3-arnina Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-A/-j;(1S)-2-ciclopropil-1-fenH)etil]-5-metii-/V-propH-1 H-1 ,2,4- triazol-3-amina Clorhidrato de A/-[(1S)-2-ciclopropil-1-fenil)etil]]-1-(2,4-diclorofenil)-5-mettl-W-propii-1H-1 ,2,4 riazol-3-arnina Clorhidrato de 1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-5-ciclopropÜT/V-[(1S)-1-(4-metilfenii)butil]-A/-propil-1H-1 ,2\4-triazol-3-amina Clorhidrato de 5-ciclopropil- 1 -(2,4-diclorofenil)-A/-[( 1 S)-1 -(4-metilfenil) butii]-/V-propil- 1 H- 1 ,2 ,4-triazol-3-amina Clorhidrato de 1 -[2-cloro-4-(rnetilsulfanií)fenilí-/V-[2-cicloprop»l- 1 -(3-fluoro- 4-metilfenil)etil]-5-rnetil-W-propii- 1 H-1 í2,4-triazol-3-amiria Clorhidrato de 1 -(2-cloro-4-metoxif enil)- V-t(1 S)-2-cíclopropil-1 -(4-fluorofenil)etil]-5-metil-/V-propil-1 ?- ? ,2,4-triazoi-3-amina así como las bases correspondientes, las otros sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y/o hidratos. 6. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (1 ) según la reivindicación 1 , caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en la cual Ri , R2, R3, Rs y Re, son tal como se han definido para (I) con un compuesto de fórmuia R4COX (donde X representa un halógeno) para dar el compuesto (I) 7. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque se somete a un compuesto des fórmula (VIII): en la cual Ri, R2, R¿, R5 y R6 , son tal como se han definido para (I) a una reacción de alquilación con un compuesto de fórmula Rs (donde X representa halógeno) para obtener un compuesto (I). 8. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 y de los compuestos de fórmula (VIH), caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VI) o (IX): eh las cuales R4> Rs y Re > son tai como se han definido para (I) con un compuesto de fórmula (II I): en la cual R^ R2 y R3 son tal como se han definido para (I) para dar respectivamente los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (VIH). 9, Cornposición farmacéutica caracterizada porque contiéne como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en asociación con urto o varios excipientes apropiados. 10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de medicamentos destinados a pJtlrenir y/o tratar las enfermedades CRF dependientes 11. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a §.