[go: up one dir, main page]

PL203805B1 - Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne - Google Patents

Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne

Info

Publication number
PL203805B1
PL203805B1 PL365140A PL36514001A PL203805B1 PL 203805 B1 PL203805 B1 PL 203805B1 PL 365140 A PL365140 A PL 365140A PL 36514001 A PL36514001 A PL 36514001A PL 203805 B1 PL203805 B1 PL 203805B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
carbonitrile
pyrimidine
furan
pyridin
Prior art date
Application number
PL365140A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365140A1 (pl
Inventor
Edilio Maurizio Borroni
Gerda Huber-Trottmann
Gavin John Kilpatrick
Roger David Norcross
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL365140A1 publication Critical patent/PL365140A1/pl
Publication of PL203805B1 publication Critical patent/PL203805B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne.
Liczne związki objęte ogólnymi wzorami II, III i IV są znane i opisano je w następującej literaturze:
Tetrahedron Let., (1969), 247-250, stosowane jako związki pośrednie;
Journal fiir prakt. Chemie, 320, (1978), 576-584, synteza;
Synthesis, (1983), 402-404, stosowane jako związki pośrednie;
Journ. Of Heterocycl. Chem, 24, (1987), 1305-1307, synteza;
Heterocycles, 36, (1993), 2281-2290, stosowane w leczeniu AIDS;
EP 806418, stosowane w leczeniu chorób wywołanych rotawirusami i w ostrym zapaleniu przewodu pokarmowego;
JP 08134044, stosowane jako środek przeciwwirusowy;
DE 2459629, stosowane jako środki hipotensyjne i przeciwbólowe.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o ogólnych wzorach II, III i IV są ligandami receptora adenozynowego, a tym samym są one użyteczne w leczeniu chorób związanych z modulowaniem układu adenozynowego.
Adenozyna moduluje różnorodne funkcje fizjologiczne poprzez oddziaływanie na specyficzne receptory znajdujące się na powierzchni komórek. Potencjalną rolę receptorów adenozynowych jako celu dla leków omówiono po raz pierwszy w 1982 r. Adenozyna jest podobna zarówno strukturalnie jak i metabolicznie do bioaktywnych nukleotydów adenozynotrifosforanu (ATP), adenozynodifosforanu (ADP), adenozynomonofosforanu (AMP) i cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP); do biochemicznego środka metylującego S-adenozylo-L-metionu (SAM); a strukturalnie do koenzymów NAD, FAD i koenzymu A; a także do RNA. Adenozyna wraz z tymi pokrewnymi jej związkami odgrywa istotną rolę w regulacji wielu aspektów metabolizmu komórkowego i w modulowaniu różnych czynności ośrodkowego układu nerwowego.
Receptory adenozynowe zostały sklasyfikowane jako receptory A1, A2A, A2B i A3, należące do rodziny receptorów związanych z białkiem G. Aktywacja receptorów adenozynowych przez adenozynę inicjuje mechanizm przekazywania sygnałów. Mechanizmy te są zależne od białka G zasocjowanego z receptorami. Każdy podtyp receptorów adenozynowych został klasycznie scharakteryzowany za pomocą systemu efektorowego cyklazy adenylowej, wykorzystującego cAMP jako drugi przekaźnik sygnału. Receptory A1 i A3, związane z białkami Gi, hamują aktywność cyklazy adenylowej, co prowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP, podczas gdy receptory A2A i A2B wiążą się z białkami Gs i aktywują cyklazę adenylową, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP. Wiadomo, że układ receptorów A1 bierze udział w aktywacji fosfolipazy C i modulacji zarówno jonowego kanału wapniowego jak i potasowego. Podtyp A3, poza swym powiązaniem z cyklazą adenylową, stymuluje również fosfolipazę C, aktywując jonowe kanały wapniowe.
Receptor A1 (zawierający od 326 do 328 aminokwasów) sklonowano z różnych gatunków (psowatych, człowieka, szczura, psa, kurczęcia, wołu, świnki morskiej), przy czym wśród ssaków identyczność jego sekwencji wynosiła 90-95%. Receptor A2A (zawierający od 409 do 412 aminokwasów) sklonowano z psowatych, szczura, człowieka, świnki morskiej i myszy. Receptor A2B (zawierający 332 aminokwasy) sklonowano z człowieka i myszy. U człowieka podtyp A2B wykazywał 45% homologii względem podtypów ludzkich A1 i A2A. Receptor A3 (zawierający od 317 do 320 aminokwasów) sklonowano z człowieka, szczura, psa, królika i owcy.
Sugeruje się, że podtypy receptorów A1 i A2A pełnią uzupełniającą wobec siebie rolę w adenozynowej regulacji zasobów energetycznych. Adenozyna, będąca produktem metabolizmu ATP, dyfunduje z komórki i działa lokalnie aktywując receptory adenozynowe, co prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania na tlen (A1) lub zwiększenia jego dostarczania (A2A), a tym samym przywraca równowagę pomiędzy zasobami energii a zapotrzebowaniem na energię w tkance. Celem działania obu tych podtypów receptorów jest zwiększenie poziomu tlenu dostępnego dla tkanek oraz ochrona komórek przed szkodliwym wpływem krótkotrwałych zaburzeń równowagi tlenowej. Jedną z istotnych funkcji endogennej adenozyny jest zapobieganie uszkodzeniom spowodowanym przez urazy, takie jak niedotlenienie, niedokrwienie, podciśnienie czy napady padaczkowe.
Ponadto wiadomo także, że wiązanie agonisty receptora adenozynowego z komórkami tucznymi eksprymującymi szczurzy receptor A3 powoduje zwiększenie stężeń trifosforanu inozytolu i wewnątrzkomórkowego wapnia, co wzmaga indukowane antygenem wydzielanie mediatorów stanu
PL 203 805 B1 zapalnego. Dlatego receptory A3 odgrywają rolę w pośredniczeniu napadów astmy i innych reakcji alergicznych organizmu.
Adenozyna jest także neuromodulatorem mającym znaczenie w regulacji mechanizmów cząsteczkowych, leżących u podłoża wielu fizjologicznych czynności mózgu, poprzez pośredniczenie ośrodkowych działań hamujących. Po różnego rodzaju urazach, takich jak niedotlenienie, niedokrwienie czy napady padaczkowe, następuje wzrost wydzielania neuroprzekaźników. Te neuroprzekaźniki są ostatecznie odpowiedzialne za degenerację i śmierć komórek nerwowych, co prowadzi do uszkodzenia mózgu lub śmierci osobnika. Agoniści receptorów adenozynowych A1 naśladujący ośrodkowe działanie hamujące adenozyny, mogą być zatem użyteczne jako czynniki neuroochronne. Proponowano stosowanie adenozyny jako endogennego czynnika przeciwdrgawkowego hamującego wydzielanie glutaminianu z pobudzających neuronów i wyładowania neuronalne. Agonistów adenozyny można zatem stosować jako leki przeciwpadaczkowe. Antagoniści adenozyny stymulują aktywność OUN i stwierdzono, że skutecznie wzmagają funkcje poznawcze. Selektywni antagoniści receptorów A2A mogą być skuteczni w leczeniu różnego rodzaju otępień, np. choroby Alzheimera, i są użyteczni jako środki neuroochronne. Antagoniści receptorów adenozynowych A2 hamują uwalnianie dopaminy z ośrodkowych zakończeń synaps i zmniejszają aktywność lokomotoryczną, a tym samym zmniejszają objawy choroby Parkisona. Uważa się, iż ośrodkowa aktywność adenozyny może odgrywać rolę w mechanizmie cząsteczkowym leżącym u podstaw uspokojenia polekowego, hipnozy, schizofrenii, lęku, bólu, oddychania, depresji i różnego rodzaju uzależnień. Tak więc leki oddziaływujące na receptory adenozynowe mogą wykazywać działanie uspokajające, zwiotczające mięśnie, przeciwpsychotyczne, przedwiekowe, przeciwbólowe, stymulujące oddychanie i przeciwdepresyjne.
Adenozyna odgrywa również istotną rolę w układzie sercowonaczyniowym jako czynnik kardioochronny. Poziom endogennej adenozyny wzrasta w odpowiedzi na niedokrwienie i niedotlenienie, chroniąc tkankę serca w trakcie urazu i po urazie (działanie prekondycjonujące). Zatem agoniści adenozyny mogą być użyteczni także jako środki kardioochronne.
Adenozyna moduluje wiele aspektów czynności nerek, wpływając między innymi na uwalnianie reniny, szybkość filtracji kłębuszkowej i przepływ krwi w nerkach. Związki, które antagonizują działanie adenozyny w nerkach są potencjalnymi lekami chroniącymi nerki. Ponadto antagoniści receptorów adenozynowych A3 i/lub A2B mogą być użyteczni w leczeniu astmy i innych reakcji alergicznych.
Aktualna wiedza na temat receptorów adenozynowych została przedstawiona w wielu publikacjach, między innymi w:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998) 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171 lub
Arch. Pharm. Med. Chem., (1999), 332, 39-41.
Celem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorach II, III i IV i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w leczeniu i profilaktyce chorób, w których rolę odgrywa modulacja układu adenozyny. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie ważnymi wskazaniami są te, w których istotna jest aktywność antagonistyczna wobec receptorów A2A, w tym zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, np. do leczenia lub profilaktyki pewnych zaburzeń depresyjnych, w neuroochronie i w chorobie Parkinsona.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania cyklicznych związków heteroaromatycznych o ogól-
PL 203 805 B1 w których
A oznacza wiązanie, -S-, -N(R)-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -CC- lub -O-;
R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, atom chlorowca, grupę cyjanową,
C3-6-cykloalkil lub następujące grupy
-(CH2)n-C(O)O-C1-6-alkil,
-(CH2)n-C(O)O-C1-6-alkilo-fenyl,
-(CH2)n-NH-C(O)O-C1-6-alkilo-fenyl,
-(CH2)n-O-C1-6-alkil,
-(CH2)n-O-fenyl,
-(CH2)n-NH-fenyl,
-(CH2)n-fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C1-6-alkoksyl, C1-6-alkil, CF3-C2-6-alkenyl, atom chlorowca, CF3, OCF3, grupę aminową,
-(CH2)n-N-di-C1-6-alkil, -C(O)NH-C1-6-alkil i -S(O)2-C1-6-alkil, lub R1 oznacza -(CH2)n-morfolinyl, grupę -(CH2)n-aminową ewentualnie podstawioną C1-6-alkilem lub benzylem, -(CH2)n-piperydyn-1-yl lub -(CH2)n-piperydyn-3-yl ewentualnie podstawione C1-6-alkilem, -(CH2)n-pirydyn-2-yl, -(CH2)n-pirydyn-3-yl lub -(CH2)n-pirydyn-4-yl ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6-alkil, hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, atom chlorowca, CF3 i -OC(O)N(R)2, lub
R1 oznacza
-(CH2)n-NH-pirydyn-2-yl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem lub atomem chlorowca, -(CH2)n-piperazyn-4-yl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, fenylem lub karbonylofenylem, -(CH2)n-fenylo-OC(O)- fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupę
-(CH2)n-S-fenyl lub -(CH2)n-S(O)2-fenyl,
-(CH2)n-S-C1-6-alkil,
-(CH2)n(CH=CH)m-fenyl,
-(CH2)n(C=C)m-fenyl,
-(CH2)n-NH-C3-6-cykloalki,
-(CH2)n-NH-fenyl ewentualnie podstawiony grupą aminową lub grupą nitrową, -(CH2)n-tetrahydropiran-4-yl,
-(CH2)n-chinolin-2-yl,
-(CH2)n-naftyl lub -(CH2)n-NH-naftyl,
-(CH2)n-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-yl,
-(CH2)n-benzo[1,3]dioksolil,
-(CH2)n-NH-S(O)2-fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, -(CH2)n-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem lub -(CH2)n-furanyl;
R2 oznacza C1-6-alkil lub oznacza fenyl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkosylem lub atomem chlorowca, lub oznacza tien-2-yl lub fur-2-yl ewentualnie podstawione C1-6-alkilem, S-C1-6-alkilem, atomem chlorowca, C1-6-alkoksylem, -C(O)O-C1-6-alkilem, -C(=CH2)-O-C1-6-alkilem, -(CH2)n-atomem chlorowca, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F, lub
R2 oznacza
2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il,
PL 203 805 B1 izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl,
-C(=CH2)O-C1-6-alkil,
4,5-dihydrofuran-2-yl,
5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl, pirazyn-2-yl,
-O-(CH2)n-fenyl,
-O-(CH2)n-pirydyl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem,
-S-(CH2)n-pirydyl lub pirazol-1-il ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem lub atomem chlorowca;
R oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; a m oznacza 1 lub 2;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leków do stosowania w leczeniu i profilaktyce choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, w neuroochronie, schizofrenii, lęku, bólu, zaburzeń oddychania, depresji, astmy, reakcji alergicznych, niedotlenienia, niedokrwienia, napadów padaczkowych, nadużywania substancji i uspokojenia polekowego, oraz jako środków zwiotczających mięśnie, przeciwpsychotycznych, przeciwpadaczkowych, przeciwdrgawkowych i kardioochronnych.
Użyte tu określenie „C1-6-alkil” oznacza nasycony prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, 2-butyl, t-butyl itp. Korzystnymi grupami C1-6-alkilowymi są grupy o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla.
Użyte tu określenie „C2-6-alkenyl” i „C2-6-alkinyl” oznacza nienasyconą prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 2-6 atomach węgla, np. etylen, propylen, izopropylen, n-butylen, izobutylen, 2-butylen, t-butylen itp. lub etynylen, propynylen, butynylen itp. Korzystnymi grupami C2-6-alkilowymi są grupy o 2, 3 lub 4 atomach w ę gla.
Określenie „C3-6-cykloalkil” oznacza nasyconą grupę karbocykliczną o 3, 4, 5 lub 6 atomach węgla.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom chloru, jodu, fluoru i bromu.
Określenie „C1-6-alkoksyl” oznacza grupę, w której grupa alkilowa ma wyżej podane znaczenie i jest przy łączona poprzez atom tlenu.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne” obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, itp.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej zdefiniowanych związków o ogólnych wzorach II, III i IV do wytwarzania leków do stosowania w leczeniu i profilaktyce zaburzeń depresyjnych i choroby Parkinsona, oraz w neuroochronie.
Ponadto wynalazek dotyczy powyżej zdefiniowanego zastosowania związków o ogólnym wzorze II, jak powyżej zdefiniowano, w których A oznacza -NH-, a R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, korzystnie następujących związków:
2-amino-4-benzyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenoksyetyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-benzyloamino-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(chinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(naftalen-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitrylu,
PL 203 805 B1 (RS)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenylosulfanyloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(2-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4-dimetyloaminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-[2-(4-chlorofenyloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopiymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(pirydyn-2-yloamino)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(2-chlorobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(izochinolin-3-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(3-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-winylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4-etylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-[(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitrylu lub
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-(5-bromofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu.
Ponadto wynalazek dotyczy powyżej zdefiniowanego zastosowania związków o ogólnym wzorze II, jak powyżej zdefiniowano, w których A oznacza -O-, a R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, korzystnie następujących związków:
2-amino-4-etoksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-benzyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenetyloksypirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-cykloheksyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-izopropoksypirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-fenetyloksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-fenylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenyloalliloksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(naftalen-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(izochinolin-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(3-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
PL 203 805 B1
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu lub
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu.
Ponadto wynalazek dotyczy powyżej zdefiniowanego zastosowania związków o ogólnym wzorze II, jak powyżej zdefiniowano, w których A oznacza -S-, a R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, korzystnie następujących związków:
2-amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-benzylosulfanylo-6 -furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-butylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-etylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-fenylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenetylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(5-cyjanometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-4-(4-cyjanofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu lub
2-amino-4-(5-difluorometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu.
Ponadto wynalazek dotyczy powyżej zdefiniowanego zastosowania związków o ogólnym wzorze II, jak powyżej zdefiniowano, w których A oznacza wiązanie, a R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, korzystnie następujących związków:
2-amino-4-furan-2-ylo-6-piperydyn-1-ylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-amino-6-furan-2-ylopirymidyno-4,5-dikarbonitrylu,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu (E)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-styrylopirymidyno-5-karbonitrylu lub
2-amino-4-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu.
Ponadto wynalazek dotyczy powyżej zdefiniowanego zastosowania związków o ogólnym wzorze III, jak powyżej zdefiniowano, w których A oznacza -NH-, -O- lub -S-, a R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, korzystnie następujących związków:
6-amino-2 -furan-2-ylo-4-(pirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitrylu,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)nikotynonitrylu,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(4-trifluorometylobenzyloamino)nikotynonitrylu,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(chinolin-2-ylometylo)amino]nikotynonitrylu,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitrylu,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitrylu,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitrylu lub
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetoksy)nikotynonitrylu.
Ponadto wynalazek dotyczy leku zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze II, III lub IV, jak powyżej zdefiniowano, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, którymi to związkami są
2-amino-4-benzyloamino-6 -furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
PL 203 805 B1
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenoksyetyloamino)pirymidyno5-karbonitryl,
2-amino-4-benzyloamino-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(chinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(naftalen-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl, (RS)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenylosulfanyloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-dimetyloaminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[2-(4-chlorofenyloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(pirydyn-2-yloamino)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-chlorobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(izochinolin-3-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(3-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-winylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
2-amino-4-(4-etylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-(5-bromofuran-2-ylo)-pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-etoksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-benzyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4 -furan-2-ylo-6-fenetyloksypirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-cykloheksyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-izopropoksypirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-fenetyloksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-fenylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenyloalliloksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
PL 203 805 B1
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(naftalen-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
-amino-4-furan-2-ylo-6-(izochinolin-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
2-amino-4-benzylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-butylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-etylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-fenylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno 5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenetylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylo-sulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-cyjanometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-cyjanofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-difluorometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
2-amino-4-furan-2-ylo-6-piperydyn-1-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-6-furan-2-ylopirymidyno-4,5-dikarbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6 -fenylopirymidyno-5-karbonitryl, (E)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-styrylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
6-amino-2 -furan-2-ylo-4-(pirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(4-trifluorometylobenzyloamino)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(chinolin-2-ylometylo)amino]nikotynonitry,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetoksy)nikotynonitryl, do stosowania w leczeniu i profilaktyce choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, w neuroochronie, schizofrenii, lęku, bólu, zaburzeń oddychania, depresji, astmy, reakcji alergicznych, niedotlenienia, niedokrwienia, napadów padaczkowych, nadużywania substancji i uspokojenia polekowego oraz do stosowania jako środki zwiotczające mięśnie, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe, przeciwdrgawkowe i kardioochronne.
PL 203 805 B1
Ponadto wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze II, jak powyżej zdefiniowano, w których A oznacza -NH-, a R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, którymi to związkami są:
2-amino-4-benzyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenoksyetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-benzyloamino-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylobenzyloamino)pirymidy-no-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(chinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(naftalen-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl, (RS)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenylosulfanyloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-dimetyloaminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[2-(4-chlorofenyloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(pirydyn-2-yloamino)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-chlorobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(izochinolin-3-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(3-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-winylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-etylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl lub
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-(5-bromofuran-2-ylo)-pirymidyno-5-karbonitryl.
Powyższe związki wykazują selektywną aktywność wobec receptora A2A.
Ponadto wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze II, jak powyżej zdefiniowano, w których A oznacza -O, a R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, którymi to związkami są 2-amino-4-etoksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-benzyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenetyloksypirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropoksy)pirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-cykloheksyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-furan-2-ylo-6-izopropoksypirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-fenetyloksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-fenylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
PL 203 805 B1
2-amino-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenyloalliloksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6 -(naftalen-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(izochinolin-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6 -(4-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl lub
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl. Powyższe związki wykazują selektywną aktywność wobec receptora A2A.
Ponadto wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze II jak powyżej zdefiniowano, w których
A oznacza -S-, a i R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, którymi to związkami są
2-amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-benzylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-butylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-etylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-fenylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno 5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenetylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-cyjanometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-cyjanofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl lub
2-amino-4-(5-difluorometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl.
Powyższe związki wykazują selektywną aktywność wobec receptora A2A.
Ponadto wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze II, jak powyżej zdefiniowano, w których A oznacza wiązanie, a R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, którymi to związkami są 2-amino-4-furan-2-ylo-6-piperydyn-1-ylopirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-6-furan-2-ylopirymidyno-4,5-dikarbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl, (E)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-styrylopirymidyno-5-karbonitryl lub
PL 203 805 B1
2-amino-4-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl.
Powyższe związki wykazują selektywną aktywność wobec receptora A2A.
Ponadto wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze III, jak powyżej zdefiniowano, w których A oznacza -NH-, O- lub -S-, a R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, którymi to związkami są
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(pirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(4-trifluorometylobenzyloamino)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(chinolin-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl lub
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetoksy)nikotynonitryl .
Powyższe związki wykazują selektywną aktywność wobec receptora A2A.
Związki o ogólnych wzorach II, III i IV można wytworzyć według następujących schematów I-XVII:
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)nC1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Jeden ze sposobów wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (7), których wytwarzanie przedstawiono na poniższym schemacie reakcji I.
2 gdzie R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Wytwarzanie związków o wzorze (7)
Wyjściowe ketony o wzorze (6) są dostępne w handlu, np. z firmy Avocado Research Chemicals Limited lub, można je wytworzyć dobrze znanymi sposobami.
W celu wytworzenia zwią zków o wzorze (7), keton o wzorze (6) poddaje się reakcji z acetalem dimetylowym N,N-dimetyloformamidu, korzystnie bez rozpuszczalnika, w temperaturze pokojowej, przez około 1-8 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Produkt o wzorze (7) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie poddaje się go reakcji z następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Produkt o wzorze (7) można jednak dodatkowo oczyścić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Sole kwasu węglowego i związków guanidynowych lub podstawionych związków guanidynowych o wzorze o wzorze (1) są dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Pochodne 2-aminopirymidyno-5-karbonitrylowe o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca,
PL 203 805 B1
-(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wytwarza się drogą działania na związki o wzorze (7) węglanem guanidyny o wzorze (1), użytym w nadmiarze, w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w metanolu zawierają cym nadmiar zasady, korzystnie metanolanu sodu, w temperaturze pokojowej, przez 1-4 godziny, korzystnie przez około 2 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)nC1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Jeden ze sposobów wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (11), o wzorze (12) lub o wzorze (13), których wytwarzanie przedstawiono na poniż szym schemacie reakcji II.
gdzie A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, R1 ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Wytwarzanie związków o wzorze (10)
Wyjściowy α-cyjanoketon o wzorze (9) jest dostępny w handlu, np. z Avocado Research Chemicals Limited, lub można wytworzyć go znanymi sposobami.
Związki o wzorze (10) można wytworzyć z użyciem metody Rudorfa i Augustina, DD 119041 i Phosphorus and Sulfur, 1981, 9, 329, według której α-cyjanoketon o wzorze (9) poddaje się kolejno
PL 203 805 B1 działaniu mocnej niewodnej zasady, korzystnie wodorku sodu, disiarczku węgla w polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, korzystnie w dimetylosulfotlenku, w temperaturze pokojowej przez około 1-2 godziny, korzystnie przez 2 godziny, a następnie jodku metylu w temperaturze pokojowej przez około 2-16 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Produkt o wzorze (10) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie poddaje się go reakcji z następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Produkt o wzorze (10) można jednak dodatkowo oczyścić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (11)
Te nieorganiczne sole związków guanidynowych lub podstawionych związków guanidynowych o wzorze (1) są dostępne w handlu lub moż na je wytworzyć znanymi sposobami.
Związki o wzorze (11) wytwarza się według metody Rudorfa i Augustina, J. Prakt. Chem., 1978, 320, 576, zgodnie z którą związki o wzorze (10) poddaje się działaniu niewielkiego nadmiaru związków guanidynowych o wzorze (1) w polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, korzystnie w dimetyloformamidzie zawierającym zasadę, korzystnie trietyloaminę lub wodorek sodu, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przez 1-8 godzin, korzystnie przez 1 godzinę, w przypadku użycia wodorku sodu, a korzystnie przez 6 godzin w przypadku użycia trietyloaminy. Produkt o wzorze (11) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie poddaje się go reakcji z następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Produkt o wzorze (11) można jednak dodatkowo oczyścić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (12) i o wzorze (13)
Metylosulfanylopirymidynę o wzorze (11) poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, korzystnie kwasem metachloronadbenzoesowym lub 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem produktu o wzorze (12) lub o wzorze (13), po czym w przypadku użycia kwasu metachloronadbenzoesowego otrzymuję się pochodną metanosulfonylopirymidynową o wzorze (12), a w przypadku użycia 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyny otrzymuję się pochodną metanosulfonylopirymidynową o wzorze (13). Te produkty o wzorze (12) lub o wzorze (13) wyodrębnia się z użyciem znanych sposobów i korzystnie poddaje się reakcji z następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Te produkty o wzorze (12) lub o wzorze (13) można jednak dodatkowo oczyścić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Jeden ze sposobów wytwarzania wyżej zdefiniowanych związków o ogólnym wzorze II polega na tym, że związki o wzorze (12) poddaje się działaniu odpowiedniego związku nukleofilowego o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; soli nieorganicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, takiej jak chlorowodorek, w każdym przypadku stosowany wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzę dowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1-18 godzin, korzystnie przez 18 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl,
PL 203 805 B1 pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, polega na działaniu na związki o wzorze (13) odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; soli nieorganicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, takiej jak chlorowodorek, w każdym przypadku stosowany wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze pokojowej przez 1-18 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Jeszcze inny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, polega na działaniu na związki o wzorze (11) odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksyetan. Te reakcje prowadzi się w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 16-48 godzin, korzystnie przez 18 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji. Ponadto, gdy użyty związek nukleofilowy o wzorze (2) jest pierwszorzędową lub drugorzędową aminą alifatyczną i gdy ten związek nukleofilowy użyty jest w nadmiarze, bez dodatku zasady, to wówczas reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku wodnym, korzystnie w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak etanol, 1,2-dimetoksyetan lub dioksan, korzystnie
PL 203 805 B1 etanol. Te reakcje prowadzi się w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin przez 16-48 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (11), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (11), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (16), jak to pokazano na poniższym schemacie reakcji III.
gdzie R oznacza C1-6-alkil lub benzyl, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Wytwarzanie związku o wzorze (15)
Węglan N-cyjanoimido-S,S-dimetylu, związek o wzorze (14), dostępny w handlu, np. z firmy Fluka Chemie AG, poddaje się reakcji z malononitrylem w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w metanolu lub etanolu, w obecnoś ci zasady, korzystnie metanolanu sodu lub etanolanu sodu, w temperaturze pokojowej, przez 1-18 godzin, korzystnie przez 14 godzin. Produkt o wzorze (15), sól sodową 2,2-dicyjano-1-metylosulfanylowinylocyjanoamidu, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza drogą rekrystalizacji.
PL 203 805 B1
Wytwarzanie związku o wzorze (16)
Związek o wzorze (15), sól sodową 2,2-dicyjano-1-metylosulfanylowinylocyjanoamidu, poddaje się reakcji z bezwodnym chlorowodorem użytym w dużym nadmiarze w rozpuszczalniku eterowym, korzystnie w eterze dietylowym, w 0°C, i pozwala się, by mieszanina powoli ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 1-36 godzin, korzystnie w ciągu 18 godzin. Produkt o wzorze (16), 2-amino-4-chloro-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza drogą rekrystalizacji lub chromatografii.
Alternatywnie związek o wzorze (15), sól sodową 2,2-dicyjano-1-metylosulfanylowinylocyjanoamidu, poddaje się reakcji z bromowodorem w rozpuszczalniku protonowym, korzystnie w kwasie octowym w 5°C, a następnie pozwala się, by mieszanina powoli ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 1-36 godzin, korzystnie w ciągu 1 godziny. Produkt o wzorze (16), 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza drogą rekrystalizacji lub chromatografii.
Wytwarzanie związków o wzorze (11)
Pochodne kwasu boronowego o wzorze (4), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, są dostępne w handlu lub można je wytworzyć dobrze znanymi metodami. Związek o wzorze (16), 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl lub 2-amino-4-chloro-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl, poddaje się reakcji z pochodną kwasu boronowego o wzorze (4) w rozpuszczalniku wodnym, korzystnie w mieszaninie wody i dioksanu, zawierającym katalizator palladowy, korzystnie tetrakis(trifenylofosfina)pallad, i zasadę nieorganiczną, korzystnie węglan sodu. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C, przez około 2-8 godzin, korzystnie przez około 4 godziny. Produkt o wzorze (11) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (11)
Pochodne trialkilostannanowe o wzorze (5), w którym oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, a R oznacza metyl lub n-butyl, są dostępne w handlu lub można je wytworzyć dobrze znanymi metodami. Związek o wzorze (16), 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl lub 2-amino-4-chloro-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl, poddaj e się reakcji z pochodnymi trialkilostannanowymi o wzorze (5) w rozpuszczalniku eterowym (np. 1,2-dimetoksyetanie, tetrahydrofuranie lub dioksanie, korzystnie dioksanie), zawierającym katalizator palladowy, korzystnie tetrakis(trifenylofosfina)pallad. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C przez około 10-18 godzin, korzystnie przez około 16 godzin. Produkt o wzorze (11) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza pirazol-1-il (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem lub atomem chlorowca)
Jeden ze sposobów wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza pirazol-1-il (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem lub atomem chlorowca), polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (40), których wytwarzanie przedstawiono na poniższym schemacie reakcji IV.
PL 203 805 B1
gdzie a oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, R1 ma wyżej podane znaczenie, a R3, R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6-alkil lub atom chlorowca.
Wytwarzanie związków o wzorze (39)
Wyjściowe pirazole o wzorze (38) są dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Związki o wzorze (39) można wytworzyć drogą działania na związek o wzorze (16), 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl lub 2-amino-4-chloro-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl, nadmiarem związków pirazolowych o wzorze (38) w polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak N-metylopirolidon, N,N-dimetyloformamid lub diglim, korzystnie N-metylopirolidon, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, wodorek potasu lub węglan cezu, korzystnie węglan cezu, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w 60-70°C, przez około 2-18 godzin, korzystnie przez 16 godzin. Produkt o wzorze (39) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (40)
Metylosulfanylopirymidynę o wzorze (39) poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, korzystnie z 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze pokojowej. Produkt o wzorze (40), pochodną metanosulfinylopirymidynową, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie poddaje się go reakcji z następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Produkt o wzorze (40) można jednak dodatkowo oczyścić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza pirazol-1-il (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem lub atomem chlorowca).
Pochodną metanosulfinylopirymidynową o wzorze (40) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego
PL 203 805 B1 lub alkoholu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; soli nieorganicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, takiej jak chlorowodorek, w każ dym przypadku stosowany wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze pokojowej przez 1-18 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza pirazol-1-il (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem lub atomem chlorowca), wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom tlenu lub atom siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Alternatywny sposób przemiany związku o wzorze (11) w związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom tlenu lub atom siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, pokazano poniżej na schemacie reakcji V.
Schemat reakcji V
gdzie A oznacza atom tlenu lub atom siarki, R1 ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Wytwarzanie związków o wzorze (17)
Związek o wzorze (11) poddaje się reakcji z nadmiarem wodorotlenku metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenku sodu, w rozpuszczalniku wodnym, korzystnie w mieszaninie wody i eterowego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak 1,2-dimetoksyetan lub dioksan, korzystnie dioksan. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C i korzystnie przez około 16 godzin. Produkt o wzorze (17) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie poddaje się go reakcji z następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Produkt o wzorze (17) można jednak dodatkowo oczyścić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom tlenu, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl,
PL 203 805 B1 fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Związek o wzorze (17) poddaje się reakcji z nadmiarem odpowiedniego halogenku organicznego o wzorze (3), takiego jak pierwszorzędowy lub drugorzędowy halogenek alifatyczny, korzystnie bromek alifatyczny lub bromek benzylu, który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami. Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w metanolu lub etanolu, w obecności zasady, korzystnie metanolanu sodu lub etanolanu sodu, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin przez 1-18 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom tlenu, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (18)
Związek o wzorze (11) poddaje się reakcji z z nadmiarem tiolanu metalu alkalicznego, korzystnie tiolanu sodu, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w etanolu. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C i korzystnie przez około 16 godzin. Produkt o wzorze (18) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie poddaje się go reakcji z następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Produkt o wzorze (18) można jednak dodatkowo oczyścić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Związek o wzorze (18) poddaje się reakcji z nadmiarem odpowiedniego halogenku organicznego o wzorze (3), takiego jak pierwszorzędowy lub drugorzędowy halogenek alifatyczny, korzystnie bromek alifatyczny lub bromek benzylu, który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami. Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w metanolu lub etanolu, w obecności zasady, korzystnie metanolanu sodu lub etanolanu sodu, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1-18 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom siarki, a R2 oznacza C1-6-alkil, fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (11), (17) i (18), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (11), (17) i (18), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (20), jak to pokazano na poniższym schemacie reakcji VI.
PL 203 805 B1
gdzie oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Wyjściowe pochodne ortoestrowe o wzorze (19) są dostępne w handlu, np. z firmy Fluka Chemie AG, lub można je wytworzyć znanymi sposobami. 2-Cyjanoacetamid (wzór (21)) i 2-cyjanotioacetamid (wzór (8)) są dostępne w handlu.
Wytwarzanie związków o wzorze (20)
Pochodną ortoestrową o wzorze (19) poddaje się reakcji z cyjanoamidem i bezwodnikiem octowym, korzystnie bez rozpuszczalnika, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w około 130-150°C, przez około 1 godzinę. Produkt o wzorze (20), estrową pochodną N-cyjanoimidanową, korzystnie oczyszcza się drogą destylacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (17)
Estrową pochodną N-cyjanoimidanową o wzorze (20) poddaje się reakcji z 2-cyjanoacetamidem o wzorze (21). Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w metanolu lub etanolu, w obecności zasady, korzystnie metanolanu sodu lub etanolanu sodu, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1-18 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Produkt o wzorze (17) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza drogą rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (18)
Estrową pochodną N-cyjanoimidanową o wzorze (20) poddaje się reakcji z 2-cyjanotioacetamidem o wzorze (8). Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w metanolu lub etanolu, w obecnoś ci zasady, korzystnie metanolanu sodu lub etanolanu sodu, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1-18 godzin, korzystnie przez 3 godziny. Produkt o wzorze (18) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się drogą rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (11)
Związek o wzorze (18) poddaje się reakcji z nadmiarem jodku metylu. Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w metanolu lub etanolu, w obecnoś ci zasady, korzystnie metanolanu sodu lub etanolanu sodu, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze pokojowej, przez 1-18 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Produkt o wzorze (11) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (17), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il,
PL 203 805 B1 izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (17), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, ze związków pośrednich o wzorze (42), pokazano na poniższym schemacie reakcji VII.
gdzie R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil,
4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Wytwarzanie związku o wzorze (42)
Związek o wzorze (42), 2-amino-4-chloro-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl, jest znany z literatury i można go wytworzyć w trzech etapach z handlowo dostępnej 2-amino-4,6-dihydroksypirymidyny (41) według sposobu Bella i innych (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41).
Wytwarzanie związków o wzorze (17)
Pochodne kwasu boronowego o wzorze (4), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)nC1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, są dostępne w handlu lub można je wytworzyć dobrze znanymi metodami. Związek o wzorze (42), 2-amino-4-chloro-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl, poddaje się reakcji z pochodną kwasu boronowego o wzorze (4) w rozpuszczalniku wodnym, korzystnie w mieszaninie wody i dioksanu, zawierającym katalizator palladowy, korzystnie chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II) i zasadę nieorganiczną, korzystnie węglan sodu. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C przez około 2-8 godzin, korzystnie przez około 4 godziny. Produkt o wzorze (17) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
PL 203 805 B1
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (17)
Pochodne trialkilostannanowe o wzorze (5), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, a R oznacza metyl lub n-butyl, są dostępne w handlu lub można je wytworzyć dobrze znanymi metodami. Związek o wzorze (42), 2-amino-4-chloro-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl, poddaje się reakcji z pochodnymi trialkilostannanowymi o wzorze (5) w rozpuszczalniku eterowym (np. 1,2-dimetoksyetanie, tetrahy-drofuranie lub dioksanie, korzystnie dioksanie), zawierającym katalizator palladowy, korzystnie chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II). Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C, przez około 10-18 godzin, korzystnie przez około 16 godzin. Produkt o wzorze (17) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5dihydrofuran-2-yl,
5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, z pochodnych chloro- lub trifluorometanosulfonowych.
Inny sposób przeprowadzenia związku o wzorze (17) w związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (22) lub wzorze (23), których wytwarzanie przedstawiono na poniższym schemacie reakcji VIII.
gdzie A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, R1 ma wyżej podane znaczenie, R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Wytwarzanie związków o wzorze (22)
Związek o wzorze (17) poddaje się reakcji ze środkiem chlorującym, korzystnie z tlenochlorkiem fosforu, korzystnie bez rozpuszczalnika. Tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 1-3 godziny, korzystnie przez 1,5 godziny. Produkt o wzorze (22) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
2
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
PL 203 805 B1
Związek o wzorze (22) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; soli nieorganicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowe] aminy alifatycznej, takiej jak chlorowodorek, w każdym przypadku stosowany wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1-18 godzin, korzystnie przez 18 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (23)
Związek o wzorze (17) poddaje się reakcji z bezwodnikiem alkenosulfonowym, korzystnie z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym, i nadmiarem zasady nienukleofilowej, korzystnie 2,6-ditert-butylopirydyny, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej przez około 16 godzin. Produkt o wzorze (23) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Związek o wzorze (23) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; soli nieorganicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, takiej jak chlorowodorek, w każdym przypadku stosowany wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie
1,2-dimetoksyetan, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1-18 godzin, korzystnie przez 18 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie
PL 203 805 B1 podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F),
2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl,
-C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem),
2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, ze związku o wzorze (42).
Inny sposób przeprowadzania związku o wzorze (42) w związki o ogólnym wzorze II, w którym a oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]-dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (44), których wytwarzanie przedstawiono na poniższym schemacie reakcji IX.
gdzie A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, R1 ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl,
5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Wytwarzanie związków o wzorze (43)
Związek o wzorze (42), 2-amino-4-chloro-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl, poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem(1,5-5)
PL 203 805 B1 (DBU); pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; soli nieorganicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, takiej jak chlorowodorek, w każdym przypadku stosowany wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze pokojowej przez 1-18 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Produkt o wzorze (43) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (44)
Związek o wzorze (43) poddaje się reakcji z bezwodnikiem alkenosulfonowym, korzystnie z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym i nadmiarem zasady nienukleofilowej, korzystnie 2,6-ditert-butylopirydyny, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej przez około 16 godzin. Produkt o wzorze (44) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Pochodne kwasu boronowego o wzorze (4), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, są dostępne w handlu lub można je wytworzyć dobrze znanymi metodami. Związek o wzorze (44) poddaje się reakcji z pochodną kwasu boronowego o wzorze (4) w rozpuszczalniku wodnym, korzystnie w mieszaninie wody i dioksanu, zawierają cym katalizator palladowy, korzystnie chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II) i zasadę nieorganiczną, korzystnie węglan sodu. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w okoł o 100°C, przez około 2-8 godzin, korzystnie przez około 4 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem),
2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Pochodne trialkilostannanowe o wzorze (5), w którym R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, a R oznacza metyl lub n-butyl, są dostępne w handlu lub można je wytworzyć dobrze znanymi metodami. Zwią zek o wzorze (44) poddaje się reakcji z pochodnymi trialkilostannanowymi o wzorze (5) w rozpuszczalniku eterowym (np. 1,2-dimetoksyetanie, tetrahydrofuranie lub dioksanie, korzystnie dioksanie), zawierającym katalizator palladowy, korzystnie chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II). Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C, przez około 10-18 godzin, korzystnie przez około 16 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom
PL 203 805 B1 azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem),
2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -C C-,
-CH=CH- lub -CH2CH2Jeden ze sposobów wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom węgla o charakterze olefinowym lub aromatycznym i o różnych stopniach podstawienia, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (22), jak to pokazano na poniższym schemacie reakcji X.
gdzie A oznacza atom węgla o charakterze olefinowym lub aromatycznym i o różnych stopniach podstawienia, a R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -CH=CHZwiązek o wzorze (22) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem metaloorganicznym, który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród olefin o wzorze (24), pochodnej trimetylostannanowej o wzorze (25), pochodnej tributylostannanowej o wzorze (26) i pochodnej kwasu boronowego o wzorze (27). W przypadku, gdy stosuje się pochodną olefinową o wzorze (24), reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym (np. 1,2-dimetoksyetanie, tetrahydrofuranie lub dioksanie, korzystnie dioksanie), zawierającym katalizator palladowy, korzystnie tetrakis(trifenylofosfina)pallad, i zasadę nieorganiczną, korzystnie węglan cezu. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C przez około 14-36 godzin, korzystnie przez około 16 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -CH=CH- wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji. W przypadku, gdy stosuje się organiczną pochodną
PL 203 805 B1 stannanową o wzorze (25) lub o wzorze (26), reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym (np. 1,2-dimetoksyetanie, tetrahydrofuranie lub dioksanie, korzystnie dioksanie), zawierającym katalizator palladowy, korzystnie tetrakis(trifenylofosfina)palladu. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C przez około 14-36 godzin, korzystnie przez około 16 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -CH=CH- wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji. W przypadku, gdy stosuje się pochodną kwasu boronowego o wzorze (27), reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wodnym, korzystnie w mieszaninie wody i dioksanu, zawierającym katalizator palladowy, korzystnie tetrakis(trifenylofosfina)palladu i zasadę nieorganiczną, korzystnie węglan sodu. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C przez około 14-36 godzin, korzystnie przez około 16 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -CH=CH- wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -C CZwiązek o wzorze (22) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem acetylenowym o wzorze (28), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami. Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym (np. 1,2-dimetoksyetanie, tetrahydrofuranie lub dioksanie, korzystnie tetrahydrofuran), zawierającym katalizator palladowy, korzystnie chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II), zasadę, korzystnie trietyloaminę i kokatalizator miedziowy, korzystnie jodek miedzi(I). Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie około 50°C, przez około 1-18 godzin, korzystnie przez około 3 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -C C-, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -CH2CH2Związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -CH=CH- lub związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -C C-, poddaje się reakcji z gazowym wodorem w rozpuszczalniku organicznym (np. 1,2-dimetoksyetanie, tetrahydrofuranie, dioksanie lub etanolu, korzystnie mieszanina dioksanu i etanolu) zawierającym katalizator uwodorniania, korzystnie 10% pallad na węglu drzewnym. Tę reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 0,1 MPa lub wyższym, korzystnie pod ciśnieniem 0,1 MPa, przez około 2-36 godzin, korzystnie przez około 16 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza -CH2CH2-, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl.
Jeden ze sposobów wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (45), których wytwarzanie przedstawiono na poniższym schemacie reakcji XI.
gdzie X oznacza atom bromu lub chloru, B oznacza atom tlenu lub atom siarki, a R6 oznacza -(CH2)n-fenyl lub -(CH2)n-pirydyl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem.
Wytwarzanie związków o wzorze (45)
Związek o wzorze (16) poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, korzystnie 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w mieszaninie dichlorometanu i N,N-dimetyloformamidu, w temperaturze pokojowej. Produkt o wzorze (45) wyodrębnia
PL 203 805 B1 się znanymi sposobami i korzystnie poddaje się go reakcji z następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Produkt o wzorze (45) można jednak dodatkowo oczyścić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl.
Związek o wzorze (45) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (46), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami, w obecności nienukleofiowej zasady, korzystnie 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (1,5-5). Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksy-etan, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze pokojowej przez 1-18 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
2
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl.
Jeden ze sposobów wytwarzania związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(C1-6)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (48), których wytwarzanie przedstawiono na poniższym schemacie reakcji XII.
gdzie X oznacza atom bromu lub chloru, A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, B oznacza atom tlenu lub atom siarki, R1 ma wyżej podane znaczenie, a R6 oznacza -(CH2)n-fenyl lub -(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem).
Wytwarzanie związków o wzorze (47)
Związek o wzorze (16) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (46), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami, w obecności nienukleofilowej zasady, korzystnie 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (1,5-5). Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze pokojowej przez 1-18 godzin, korzystnie przez 16 godzin. Produkt o wzorze (47) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (48)
Związek o wzorze (47) poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, korzystnie 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze pokojowej. Produkt o wzorze (48) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie
PL 203 805 B1 poddaje się go reakcji z następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Produkt o wzorze (48) można jednak dodatkowo oczyścić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
2
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl.
Związek o wzorze (48) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; soli nieorganicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, takiej jak chlorowodorek, w każdym przypadku stosowany wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksyetan w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze pokojowej przez 1-18 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Przemiana związków o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl, w związki o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl.
Sposób przemiany związków o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n2
-pirydyl w związki o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl, pokazano na poniższym schemacie reakcji XIII.
gdzie X oznacza atom bromu lub chloru, A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, B oznacza atom tlenu lub atom siarki, R1 ma wyżej podane znaczenie, a R6 oznacza -(CH2)n-fenyl lub -(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem).
2
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pyridyl.
Związek o ogólnym wzorze II, w którym A-R1 oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl, poddaje się reakcji
PL 203 805 B1 z odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; soli nieorganicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, takiej jak chlorowodorek, w każdym przypadku stosowany wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1, 2-dimetoksyetan w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze pokojowej przez 1-18 godzin, korzystnie przez 2 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza -O-(CH2)n-fenyl, -O-(CH2)n-pirydyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem) lub S-(CH2)n-pirydyl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Przemiana związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-metylofuran-2-yl, w związki o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromometylofuran-2-yl lub 5-hydroksymetylofuran-2-yl.
Sposób przemiany związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-metylofuran-2-yl, w związki o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromometylofuran-2-yl lub 5-hydroksymetylofuran-2-yl, pokazano na poniższym schemacie reakcji XIV.
Schemat reakcji XIV
gdzie A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R1 ma wyżej podane znaczenie.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromometylofuran-2-yl.
Związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-metylofuran-2-yl, poddaje się reakcji z niewielkim nadmiarem N-bromosukcynoimidu w niepolarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie tetrachlorku węgla, w obecności inicjatora rodnikowego, korzystnie nadtlenku benzoilu, z naświetlaniem źródłem światła o wysokiej intensywności, korzystnie lampą halogenową. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez około 8-18 godzin, korzystnie przez 8 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromometylofuran-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-hydroksymetylofuran-2-yl.
Związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromometylofuran-2yl, poddaje się reakcji z niewielkim nadmiarem azotanu srebra w rozpuszczalniku wodnym, takim jak mieszanina wody i mieszającego się z wodą polarnego rozpuszczalnika organicznego,
PL 203 805 B1 korzystnie mieszanina wody i acetonu. Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej i korzystnie w ciemnoś ci przez około 8-18 godzin, korzystnie przez 16 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-hydroksymetylofuran-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Przemiana związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, 2 a R2 oznacza furan-2-yl, w zwią zki o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromofuran-2-yl, 5-chlorofuran-2-yl, 5-metoksyfuran-2-yl, 5-metylosulfanylofuran-2-yl, 5-etoksykarbonylofuran-2-yl, 5-(1-etoksywinylo)furan-2-yl lub 5-cyjanometylofuran-2-yl.
Sposoby przemiany związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza furan-2-yl, w związki o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub 2 siarki, a R2 oznacza 5-bromofuran-2-yl, 5-chlorofuran-2-yl, 5-metoksyfuran-2-yl, 5-metylosulfanylofuran-2-yl, 5-etoksykarbonylofuran-2-yl, 5-(1-etoksywinylo)furan-2-yl lub 5-cyjanometylofuran-2-yl, pokazano na poniższym schemacie reakcji XV.
Schemat reakcji XV
PL 203 805 B1 gdzie A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R1 ma wyżej podane znaczenie.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromofuran-2-yl.
Związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza furan-2-yl, poddaje się reakcji z niewielkim nadmiarem N-bromosukcynoimidu w polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie. Tę reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C, korzystnie w 50°C przez około 1-2 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromofuran-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-chlorofuran-2-yl.
Związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza furan-2-yl, poddaje się reakcji z niewielkim nadmiarem N-chlorosukcynoimidu w polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w N,N-dimetyloformamidzie. Tę reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C, korzystnie w 50°C przez około 1-2 godziny. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-chlorofuran-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-metoksyfuran-2-yl.
2
Związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromofuran-2-yl, poddaje się reakcji z nadmiarem metanolanu sodu w nieprotonowym polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w 1,2-dimetoksyetanie. Tę reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C, korzystnie w 50°C przez około 1-2 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-metoksyfuran-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-metylosulfanylofuran-2-yl.
2
Związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromofuran-2-yl, poddaje się reakcji z nadmiarem metanotiolanu sodu w nieprotonowym polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w 1,2-dimetoksyetanie. Tę reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 50°C, korzystnie w 50°C przez około 1-2 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-metylosulfanylofuran-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-etoksykarbonylofuran-2-yl.
2
Związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromofuran-2-yl, poddaje się reakcji z gazowym monotlenkiem węgla w mieszaninie rozpuszczalnika zawierającej etanol i N,N-dimetyloformamid. Ta mieszanina reakcyjna zawiera także katalizator palladowy, korzystnie kompleks tris(dibenzylidynoaceton)dipalladu i chloroformu, katalityczną ilość ligandu jednokleszczowego, korzystnie trifenyloarsyny, z nadmiarem zasady organicznej, korzystnie trietyloaminy. Tę reakcję prowadzi się pod ciśnieniem 0,1-2,03 MPa, korzystnie 0,1 MPa, i w temperaturze powyżej temperatury pokojowej, korzystnie w około 90-100°C, przez około 8-18 godzin, korzystnie przez około 16 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-etoksykarbonylofuran-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-(1-etoksywinylo)furan-2-yl.
2
Związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromofuran-2-yl, poddaje się reakcji z niewielkim nadmiarem (1-etoksywinylo)tributylostannanu w rozpuszczalniku eterowym (np. 1,2-dimetoksyetanie, tetrahydrofuranie lub dioksanie, korzystnie dioksanie), zawierającym katalizator palladowy, korzystnie chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II). Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C przez około 10-18 godzin, korzystnie przez około 16 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-(1-etoksywinylo)furan-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
PL 203 805 B1
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-cyjanometylofuran-2-yl.
W celu wytworzenia związków o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-cyjanometylofuran-2-yl, acetonitryl w nadmiarze poddaje się reakcji z mocną niewodną zasadą, korzystnie z bis(trimetylosililo)amidkiem potasu. Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym (np. w tetrahydrofuranie, dioksanie, eterze dietylowym lub 1,2-dimetoksyetanie, korzystnie w tetrahydrofuranie), w temperaturze -78°C przez około 1 godzinę, po czym dodaje się związek o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-bromofuran-2-yl, a następnie mieszaninę pozostawia się do stopniowego ogrzania się do -40°C w ciągu około 5-6 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze II, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza 5-cyjanometylofuran-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze III
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze III, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Jeden ze sposobów wytwarzania związków o ogólnym wzorze III, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (34), których wytwarzanie przedstawiono na poniższym schemacie reakcji XVI.
Schemat reakcji XVI ο
gdzie A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, R1 ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo-[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
PL 203 805 B1
Wytwarzanie związków o wzorze (30)
Wyjściowe nitryle o wzorze (29) są dostępne w handlu, np. z firmy Fluka Chemie AG, lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
W celu wytworzenia związków o wzorze (29), acetonitryl poddaje się reakcji z około 1 równoważnikiem mocnej niewodnej zasady, np. z C1-6-alkilolitem, korzystnie z n-butylolitem. Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym (np. w tetrahydrofuranie, dioksanie, eterze dietylowym lub 1,2-dimetoksyetanie, korzystnie w tetrahydrofuranie) w temperaturze -78°C przez około 15-30 minut, korzystnie 15 minut, po czym dodaje się niewielki nadmiar nitrylu o wzorze (29) i pozwala się, by mieszanina stopniowo ogrzała się do 0°C w ciągu około 1-2 godzin. Produkt o wzorze (30) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Wytwarzanie związków o wzorze (32)
Związek o wzorze (30) poddaje się reakcji z niewielkim nadmiarem kwasu 2-cyjanooctowego o wzorze (31) z niewielkim nadmiarem bezwodnika octowego w rozpuszczalniku eterowym (np. w dioksanie lub tetrahydrofuranie, korzystnie dioksanie). Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C przez około 1-2 godzin, korzystnie około 90 minut. Produkt o wzorze (32) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się drogą rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (33)
Związek o wzorze (32) poddaje się reakcji w rozpuszczalniku alkoholowym, korzystnie etanolu z zasadą, korzystnie etanolanem sodu. Tę reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w około 100°C przez 1-2 godzin, korzystnie przez 1 godzinę. Produkt o wzorze (33) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się drogą rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (34)
Związek o wzorze (33) poddaje się reakcji z bezwodnikiem alkenosulfonowym, korzystnie z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym, i nadmiarem zasady nienukleofilowej, korzystnie 2,6-di-tert-butylopirydyny, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej przez około 16 godzin. Produkt o wzorze (34) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze III, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Związek o wzorze (34) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; soli nieorganicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, takiej jak chlorowodorek, w każdym przypadku stosowany wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1-72 godzin, korzystnie przez 48 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze III, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, bezo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, -C(=CH2)O-C1-6-alkil, 4,5-dihydrofuran-2-yl, 5,6-dihydro-4H-piran-2-yl,
PL 203 805 B1 oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze IV
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze IV, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, C1-6-alkoksyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Jeden ze sposobów wytwarzania związków o ogólnym wzorze IV, gdzie A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, C1-6-alkoksyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, polega na użyciu związków pośrednich o wzorze (81), których wytwarzanie przedstawiono na poniższym schemacie reakcji XVII.
Schemat reakcji XVII
gdzie A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, R1 ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, C1-6-alkoksyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Wytwarzanie związków o wzorze (35)
Związek o wzorze (30) poddaje się reakcji z nadmiarem 2-cyjanotioacetamidu o wzorze (8) w rozpuszczalniku eterowym (np. w dioksanie lub tetrahydrofuranie, korzystnie dioksanie). Korzystnie tę reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie
PL 203 805 B1 w okoł o 100°C, przez okoł o 12-72 godzin, korzystnie przez okoł o 60 godzin. Produkt o wzorze (35) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (36)
Związek o wzorze (35) poddaje się reakcji z około 1 równoważnikiem jodku metylu. Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w metanolu lub etanolu, w obecności około 1 równoważnika zasady, korzystnie metanolanu sodu lub etanolanu sodu w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze pokojowej przez 30-90 minut, korzystnie przez około 30 minut. Produkt o wzorze (36) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o wzorze (37)
Związek o wzorze (36) można przeprowadzić w związek o wzorze (37) drogą reakcji związku o wzorze (36) ze środkiem utleniającym, korzystnie 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze pokojowej. Produkt o wzorze (37) wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie poddaje się go reakcji z następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Produkt o wzorze (37) można jednak dodatkowo oczyścić drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze IV, gdzie A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, C1-6-alkoksyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Związek o wzorze (37) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze (2), który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami i który można wybrać spośród: pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); pierwszorzędowego lub drugorzędowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, w każdym przypadku stosowanych wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5) (DBU); pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, którą korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatkowej zasady; soli nieorganicznej pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy alifatycznej, takiej jak chlorowodorek, w każdym przypadku stosowany wraz z zasadą nienukleofilową, korzystnie z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (1,5-5); alkoholanu metalu alkalicznego pierwszorzędowego lub drugorzędowego alkoholu alifatycznego lub alkoholu aromatycznego, korzystnie alkoholanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze; i tiolanu metalu alkalicznego pierwszorzę dowego lub drugorzę dowego tiolu alifatycznego lub tiolu aromatycznego, korzystnie tiolanu sodu lub potasu, który korzystnie stosuje się w nadmiarze. Te reakcje można prowadzić w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak acetonitryl, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin przez 1-48 godzin, korzystnie przez 16 godzin. Ten produkt o ogólnym wzorze IV, w którym A oznacza atom azotu, tlenu lub siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, C1-6-alkoksyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)nC1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze IV, w którym A oznacza atom siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, C1-6-alkoksyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl.
Alternatywny sposób przemiany związku o wzorze (35) w związek o ogólnym wzorze IV, w którym A oznacza atom siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, C1-6-alkoksyl, -(CH2)n-OH, (CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]-dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, polega na tym, że związek o wzorze (35) poddaje się reakcji z nadmiarem odpowiedniego halogenku
PL 203 805 B1 organicznego o wzorze (3), takiego jak pierwszorzędowy lub drugorzędowy halogenek alifatyczny, korzystnie bromek alifatyczny lub bromek benzylu, który jest dostępny w handlu lub można go wytworzyć znanymi sposobami. Tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, korzystnie w metanolu lub etanolu, w obecności nadmiaru zasady, korzystnie metanolanu sodu lub etanolanu sodu, w temperaturze pokojowej lub wyższej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin przez 1-18 godzin, korzystnie przez 1 godzinę. Ten produkt o ogólnym wzorze IV, w którym A oznacza atom siarki, a R2 oznacza fenyl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca), tien-2-yl, fur-2-yl (ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, atomem chlorowca, C1-6-alkoksyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, CHF2 lub CH2F), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl lub pirazyn-2-yl, wyodrębnia się znanymi sposobami i korzystnie oczyszcza się go drogą chromatografii lub rekrystalizacji.
Wyodrębnianie i oczyszczanie związków
Wyodrębnianie i oczyszczanie opisanych tu związków i związków pośrednich można przeprowadzić, w razie potrzeby, dowolną metodą rozdzielania lub oczyszczania, taką jak, np. filtracja, ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia kolumnowa, chromatografia cienkowarstwowa, chromatografia grubowarstwowa, nisko- lub wysokociśnieniowa preparatywna chromatografia cieczowa lub połączenia tych metod. Szczegóły odpowiednich procedur rozdzielania i wyodrębniania można znaleźć w przepisach i w przykładach. Można jednak stosować równoważne procedury rozdzielania i wyodrębniania.
Sole związków o ogólnych wzorach II, III i IV
Związki o ogólnych wzorach II, III i IV mogą być zasadowe, np. w przypadku, gdy zawiera grupę zasadową, taką jak alifatyczne lub aromatyczne ugrupowanie aminy. W takich przypadkach te związki o ogólnych wzorach II, III i IV można przeprowadzić w odpowiednią addycyjną sól z kwasem.
Tę przemianę realizuje się drogą działania co najmniej stechiometryczną ilością odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy itp. i kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, jabłkowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdałowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, salicylowy, itp. Zazwyczaj wolna zasada jest rozpuszczana w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, octan etylu, chloroform, etanol lub metanol, itp., a kwas dodaje się w podobnym rozpuszczalniku. Temperaturę utrzymuje się na poziomie 0-50°C. Otrzymana sól wytrąca się samorzutnie lub można ją wyodrębnić z roztworu z użyciem mniej polarnego rozpuszczalnika.
Te addycyjne sole związków zasadowych z kwasami o ogólnych wzorach II, III i IV można przeprowadzić w odpowiednie wolne zasady drogą działania co najmniej stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, amoniak itp.
Związki o ogólnych wzorach II, III i IV i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole charakteryzują się cennymi właściwościami farmakologicznymi. Stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku mają właściwości ligandów receptorów adenozynowych.
Związki te zostały przebadane pod tym kątem w opisanych poniżej testach.
Ludzki receptor adenozynowy A1
Gen kodujący ludzki receptor adenozynowy A1 wprowadzono drogą rekombinacji i poddano ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z użyciem układu ekspresji wirusa semliki forest. Komórki zebrano, przemyto dwukrotnie na drodze odwirowania, zhomogenizowano i ponownie przemyto na drodze odwirowania. Otrzymaną przemytą pastylkę błonową przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze Tris (50 mM) o następującym składzie: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (bufor A). Badanie zdolności wiązania do receptora z użyciem [3H]-DCPX (([propylo-3H]8-cyklopentylo-1,3-dipropyloksantyny); 0,6 nM) przeprowadzono na 96 studzienkowych płytkach w obecności 2,5 μg białka błonowego, 0,5 mg perełek Ysipoli-1-lizyny SPA i 0,1 U deaminazy adenozynowej przy objętości końcowej 200 μl buforu A. Wiązanie niespecyficzne określono z użyciem kongenera ksatynowo-aminowego (XAC; 2 μM). Związki badano w 10 różnych stężeniach w zakresie od 10 μM do 0,3 nM. Wszystkie próby wykonywano podwójnie i powtarzano co najmniej dwukrotnie. Płytki z próbkami inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej przed odwirowaniem, a następnie wiązanie ligandu określano z użyciem licznika scytylacyjnego Packard Topcount. Wartości IC50 obliczono z użyciem programu do nieliniowego dopasowywania krzywych, a wartości Ki wyznaczono z równania Cheng-Prussoffa.
PL 203 805 B1
Ludzki receptor adenozynowy A2A
Gen kodujący ludzki receptor adenozynowy A2A wprowadzono drogą rekombinacji i poddano ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z użyciem układu ekspresji wirusa semliki forest. Komórki zebrano, przemyto dwukrotnie na drodze odwirowania, zhomogenizowano i ponownie przemyto na drodze odwirowania. Otrzymaną przemytą pastylkę błonową przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze Tris (50 mM) o następującym składzie: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (bufor A). Badanie zdolności wiązania do receptora z użyciem [3H]-SCH-58261 (Dionisotti i inni, 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) prowadzono na 96 studzienkowych płytkach w obecności 2,5 μg białka błonowego, 0,5 mg perełek Ysipoli-1-lizyny SPA i 0,1 U deaminazy adenozynowej przy objętości końcowej 200 μl buforu A. Wiązanie niespecyficzne określono z użyciem kongenera ksatynowo-aminowego (XAC; 2 μM). Związki badano w 10 różnych stężeniach w zakresie od 10 μM do 0,3 nM. Wszystkie próby wykonywano podwójnie i powtarzono co najmniej dwukrotnie. Płytki z próbkami inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej przed odwirowaniem, a następnie wiązanie ligandu określano z użyciem licznika scytylacyjnego Packard Topcount. Wartości IC50 obliczono z użyciem programu do nieliniowego dopasowywania krzywych, a wartości Ki wyznaczono z równania Cheng-Prussoffa.
3
Ludzki receptor adenozynowy A3
Gen kodujący ludzki receptor adenozynowy A3 wprowadzono drogą rekombinacji i poddano ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z użyciem układu ekspresji wirusa semliki forest. Komórki zebrano, przemyto dwukrotnie na drodze odwirowania, zhomogenizowano i ponownie przemyto na drodze odwirowania. Otrzymaną przemytą pastylkę błonową przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze Tris (50 mM) o następującym składzie: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (bufor A). Badanie zdolności wiązania do receptora z użyciem [125I]-AB-MECA ([N(6)-(4-amino-3-jodobenzylo)-5'-N-metylokarbamoiloadenozyny]; 0,05 nM) prowadzono na 96 studzienkowych płytkach w obecności 20 μg białka błonowego i 0,1 U deaminazy adenozynowej przy objętości końcowej 200 μl buforu A. Wiązanie niespecyficzne określono z użyciem kongenera ksatynowo-aminowego (XAC; 2 μM). Związki badano w 10 różnych stężeniach w zakresie od 10 μM do 0,3 nM. Wszystkie próby wykonywano podwójnie i powtarzano co najmniej dwukrotnie. Płytki z próbkami inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a potem przesączono je przez 96 studzienkowe płytki filtracyjne Whatman Unifilter GF/C (wstępnie inkubowane w 0,3% polietylenoiminie). Filtry przemyto trzykrotnie z użyciem 0,3 ml zimnego (4°C) buforu Tris (50 mM) - NaCl (120 mM) (pH 7,4). Do każdej studzienki dodano płynu scyntylacyjnego Microscint 40 (50 μθ i studzienki zamknięto. Po łagodnym wytrząsaniu przez 20 minut płytki zliczono na liczniku scyntylacyjnym Packard Topcount. Wartości IC50 obliczono z użyciem programu do nieliniowego dopasowywania krzywych, a wartości Ki wyznaczono z równania Cheng-Prussoffa.
W poniższej tabeli przedstawiono jako wartości pKi powinowactwo korzystnych związków do ludzkiego receptora A2A.
Przy- kład pKi Nazwa systematyczna
1 2 3
20 8,04 2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
35 8,00 2-Amino-4-etoksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
38 8,07 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-piperydyn-1-ylopirymidyno-5-karbonitryl
39 8,33 2-Amino-4-benzyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
41 8,60 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
44 8,42 2-Amino-4-benzyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
49 8,40 2-Amino-4-benzylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
50 8,20 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenetyloksypirymidyno-5-karbonitryl
51 8,13 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
52 8,13 2-Amino-4-cykloheksyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
PL 203 805 B1 cd. tabeli
1 2 3
55 8,19 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl
57 8,34 2-Amino-4-butylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
58 8,16 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-izopropoksypirymidyno-5-karbonitryl
72 8,00 2-Amino-4-etylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
73 8,68 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
82 8,10 2-Amino-4-fenylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
91 8,01 2-Amino-6-furan-2-ylopirymidyno-4,5-dikarbonitryl
101 8,40 2-Amino-4-fenetyloksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
102 8,13 2-Amino-4-fenylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
128 8,33 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
135 8,55 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl
138 8,19 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenyIopirymidyno-5-karbonitryl
139 8,34 (E)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-styrylopirymidyno-5-karbonitryl
149 8,02 2-Amino-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
153 8,23 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
156 8,09 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
158 8,56 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenetylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
159 8,26 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
160 8,46 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenoksyetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
162 8,53 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
163 8,66 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
166 8,26 2-Amino-4-benzyloamino-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
167 8,73 2-Amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
168 8,67 2-Amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
177 8,43 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenyloalliloksy)pirymidyno-5-karbonitryl
179 8,23 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
180 8,41 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometyłosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
181 8,59 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
182 8,43 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrył
183 8,17 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
184 8,48 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
186 8,43 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
190 8,86 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(chinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
191 8,23 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(naftalen-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
192 8,20 (RS)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
195 8,11 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenylosulfanyloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
196 8,60 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(naftalen-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
197 8,45 2-Amino-4-(2-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
PL 203 805 B1 cd. tabeli
1 2 3
198 8,05 2-Amino-4-(4-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
204 8.01 2-Amino-4-(4-dimetyloaminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
205 9,08 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
208 8,27 2-Amino-4-[2-(4-chlorofenyloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
209 8,26 2-Amino-4-(4-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
214 8,10 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(pirydyn-2-yloamino)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl
220 8,09 2-Amino-4-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
221 8,18 2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
224 8,38 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
225 8,62 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
226 8,78 2-Amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
227 8,68 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
230 8,52 6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(pirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl
231 9,04 6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)nikotynonitryl
232 8,04 6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(4-trifluorometylobenzyloamino)nikotynonitryl
234 9,20 2-Amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
235 9,23 2-Amino-4-(2-chlorobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
236 9,22 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
237 8,58 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
238 8,49 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
239 8,41 6-Amino-2-furan-2-ylo-4-[(chinolin-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl
240 8,74 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(izochinolin-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
241 8,64 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(izochinolin-3-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
242 8,73 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(3-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
244 8,05 2-Amino-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
245 8,09 6-Amino-2-furan-2-ylo-4-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl
247 8,29 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
248 8,03 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-winylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
249 8,40 2-Amino-4-(4-etylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
250 8,11 6-Amino-2-furan-2-ylo-4-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl
254 8,46 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
256 8,72 6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl
257 8,52 6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetoksy)nikotynonitryl
260 8,08 2-Amino-6-benzylosulfanylo-4-tiofen-2-ylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
269 8,44 2-Amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5- -karbonitryl
270 9,16 2-Amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
271 8,67 2-Amino-4- [(3,5 -dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
PL 203 805 B1 cd. tabeli
1 2 3
274 8,13 2-Amino-4-(3-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
289 8,87 2-Amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-pirymidyno-5-karbonitryl
290 8,52 2-Amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
304 8,09 N-[5-Cyjano-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyn-2-ylo]benzamid
331 8,12 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5- -karbonitryl
332 9,18 2-Amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
333 8,97 2-Amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
345 8,96 2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
350 8,77 2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
378 8,50 2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
379 8,88 2-Amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-(5-bromofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
380 9,23 2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
383 8,90 2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
388 8,93 2-Amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
391 8,24 2-Amino-4-(5-cyjanometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
392 9,06 2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
393 8,37 2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5karbonitryl
397 8,76 2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
398 8,25 2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
399 8,25 2-Amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
400 8,85 2-Amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
401 9,02 2-Amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
402 8,40 2-Amino-4-(4-cyjanofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
405 8,71 2-Amino-4-(5-difluorometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Ponadto wykazano, że te związki o ogólnych wzorach II, III i IV mają wysoką selektywność względem receptorów A1 i A3, jak to przedstawiono w poniższej tabeli:
Przykład nr hA1 (pKi) hA2 (pKi) hAa (pKi)
1 2 3 4
13 5,88 7,24 5,71
23 5,60 7,44 5,90
39 5,78 8,33 5,05
128 6,16 8,33 5,22
139 6,41 8,34 5,69
181 6,43 8,59 6,82
183 5,69 8,17 5,02
191 5,16 8,23 5,02
PL 203 805 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
196 6,50 8,60 5,06
208 6,07 8,27 5,14
209 5,54 8,26 5,40
224 5,20 8,38 5,24
249 6,19 8,40 5,67
269 5,35 8,44 5,02
Związki o ogólnych wzorach II, III i IV i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być stosowane jako leki, np. w formie preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne mogą być podawane doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji i zawiesin. Leki te mogą być również podawane doodbytniczo, np. w postaci czopków, a także pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o ogólnych wzorach II, III i IV można formułować z farmaceutycznie obojętnymi nośnikami organicznymi i nieorganicznymi. Można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą i jej pochodne, talk, kwasy stearynowe i ich sole itp. jako nośniki tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Nośnikami odpowiednimi dla miękkich kapsułek są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półpłynne i płynne poliole itp. Na ogół żadne nośniki nie są potrzebne w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych, w zależności od charakteru substancji czynnej. Nośnikami odpowiednimi do produkcji roztworów i syropów są np. woda, poliole, glicerol, oleje roślinne itp. Nośnikami odpowiednimi dla czopków są np. oleje naturalne lub utwardzane, woski, tłuszcze, półpłynne i płynne poliole itp.
Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać również konserwanty, środki zwiększające rozpuszczalność, stabilizatory, zwilżacze, emulgatory, substancje słodzące, substancje koloryzujące i smakowe, sole regulujące ciśnienie osmotyczne, bufory, czynniki maskujące i antyoksydanty. Preparaty te mogą również zawierać inne cenne terapeutycznie czynne substancje.
Jak podano powyżej, leki zawierające związki o ogólnych wzorach II, III i IV lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz terapeutycznie obojętne nośniki są również przedmiotem wynalazku. Sposób wytwarzania leków polega na połączeniu jednego lub większej liczby związków o ogólnych wzorach II, III i IV i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami i ewentualnie jednej lub większej liczby innych terapeutycznie czynnych substancji z jednym lub większą liczbą terapeutycznie obojętnych nośników, z wytworzeniem postaci galenowej do podawania.
Zgodnie z wynalazkiem zarówno związki o ogólnych wzorach II, III i IV, jak i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z aktywnością antagonistyczną wobec receptorów adenozynowych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, w neuroochronie, schizofrenia, lęk, ból, zaburzenia oddychania, depresja, astma, reakcje alergiczne, niedotlenienie, niedokrwienie, napady padaczkowe i nadużywanie substancji. Ponadto związki według wynalazku mogą być stosowane jako środki uspakajające, zwiotczające mięśnie, przeciwpsychotyczne, przeciw-padaczkowe, przeciwdrgawkowe i kardioochronne, a także do wytwarzania odpowiednich leków.
Najważniejszymi wskazaniami do stosowania zgodnie z wynalazkiem są wskazania, w których występują zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, a więc np. w leczeniu i profilaktyce pewnych zaburzeń depresyjnych, w neuroochronie i chorobie Parkinsona.
Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i powinno być dostosowywane do indywidualnych potrzeb każdego pacjenta. W przypadku podawania doustnego dawka dla dorosłych wynosi 0,01 - 1000 mg związku o ogólnych wzorach II, III i IV dziennie lub jest równa odpowiedniej ilości farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Dzienna dawka może być podawana pojedynczo lub w dawkach podzielonych, a jej górna granica może być przekroczona, jeśli istnieją ku temu wskazania.
PL 203 805 B1
Wytwarzanie tabletek (granulacja na mokro)
Poz. Składniki mg/tabletkę
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Związek o ogólnym wzorze II, III lub IV 5 25 100 500
2. Bezwodna laktoza DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Celuloza mikrokrystaliczna 30 30 30 150
5. Stearynian magnezu 1 1 1 1
Ogółem 167 167 167 831
Procedura wytwarzania
1. Zmieszać składniki z pozycji 1, 2, 3 i 4 i zgranulować z użyciem oczyszczonej wody.
2. Wysuszyć granulki w 50°C.
3. Przepuścić granulki przez odpowiednie urządzenie mielące.
4. Dodać składnik z pozycji 5 i mieszać całość przez 3 minuty; sprasować z użyciem odpowiedniej prasy.
Wytwarzanie kapsułek
Poz. Składniki mg/kapsułkę
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Związek o ogólnym wzorze II, III lub IV 5 25 100 500
2. Uwodniona laktoza 159 123 148 -
3. Skrobia kukurydziana 25 35 40 70
4. Talk 10 15 10 25
5. Stearynian magnezu 1 2 2 5
Ogółem 200 200 300 600
Procedura wytwarzania
1. Zmieszać składniki z pozycji 1, 2 i 3 w odpowiednim mieszalniku przez 30 minut.
2. Dodać składniki z pozycji 4 i 5 i całość mieszać przez 3 minuty.
3. Napełnić odpowiednie kapsułki.
Przykłady
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczenia jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
2-Amino-4-(metylotio)-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Benzoilo-3,3-bis(metylotio)akrylonitryl
Zastosowawszy metodę Rudorfa i Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329), roztwór 15,0 g (103 mmoli) benzoiloacetonitrylu w 200 ml bezwodnego DMSO wkroplono w trakcie mieszania do zawiesiny 8,27 g (206 mmoli, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 200 ml DMSO w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej. Nastę pnie wkroplono 6,23 ml (103 mmoli) disulfidu węgla w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny, po czym wkroplono 12,9 ml (206 mmoli) jodku metylu w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano przez jeszcze 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 7,5 litra lodowatej wody, a potem wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 25,6 g (99%) 2-benzoilo-3,3-bis(metylotio)akrylonitrylu w postaci bladożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 249 (M+, 8), 248 ([M-H]+, 17), 234 ([M-CH3]+, 25), 105 ([PhCO]+, 100), 77 ([Ph]+, 54).
PL 203 805 B1
b) 2-Amino-4-(metylotio)-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Rudorfa i Augustina (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576), roztwór 15,9 g (63,9 mmola) 2-benzoilo-3,3-bis(metylotio)akrylonitrylu, 9,36 g (76,7 mmola) azotanu guanidyny i 22,3 ml (160 mmoli) trietyloaminy w 200 ml DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 300 ml wody, a następnie wytrącony osad odsączono i przemyto wodą, w wyniku czego otrzymano 12,7 g (86%) 2-amino-4-(metylotio)-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci substancji stałej o zabarwieniu piaskowym. EI-MS m/e (%): 242 (M+, 32), 241 ([M-H]+, 100).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 2
2-Amino-4-(m-metoksyfenylo)-6-(metylotio)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 3-metoksybenzoiloacetonitrylu z wodorkiem sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. Następnie poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 96), 271 ([M-H]+, 100), 257 ([M-CH3]+, 25).
P r z y k ł a d 3
2-Amino-4-(metylotio)-6-m-tolilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 3-metylobenzoiloacetonitrylu z wodorkiem sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. Następnie poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 256 (M+, 74), 255 ([M-H]+, 100), 241 ([M-CH3]+, 98).
P r z y k ł a d 4
2-Amino-4-(p-chlorofenylo)-6-(metylotio)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 4-chlorobenzoiloacetonitrylu z wodorkiem sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. Następnie poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 278 (M{37Cl}+, 14), 277 ([M{37Cl}-H]+, 42), 276 (M{35Cl}+, 46), 275 ([M{35Cl}-H]+, 100), 241 ([MCI]+, 30).
P r z y k ł a d 5
2-Amino-4-(p-metoksyfenylo)-6-(metylotio)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 4-metoksybenzoiloacetonitrylu z wodorkiem sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. Następnie poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 96), 271 ([M-H]+, 100), 257 ([M-CH3]+, 25).
P r z y k ł a d 6
2-Amino-4-(o-chlorofenylo)-6-(metylotio)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-chlorobenzoiloacetonitrylu z wodorkiem sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. Następnie poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 278 (M{37Cl}+, 12), 277 ([M{37Cl} -H]+, 20), 276 (M{35Cl}+, 30), 275 ([M{35Cl} -H]+, 38), 241 ([MCI]+, 100).
P r z y k ł a d 7
2-Amino-4-(metylotio)-6-(2-tienylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-tienoiloacetonitrylu z wodorkiem sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. Następnie poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 248 (M+, 42), 247 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 8
2-Amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-furoiloacetonitrylu z wodorkiem sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. Następnie poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 232 (M+, 40), 231 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 9
2-Amino-5-cyjano-6-fenylopirymidyna a) 2-Benzoilo-3-dimetyloaminoakrylonitryl
Zastosowawszy metodę Toche'a i innych. (Org. Prep. Proc. Intl. 1998, 39, 367), mieszaninę 5,0 g (34,4 mmola) benzoiloacetonitrylu i 9,2 ml (69,0 mmoli) acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono między dichlorometan i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Zatężono pod próżnią i otrzymano 6,9 g (100%) 2-benzoilo-3-dimetylo-aminoakrylonitrylu w postaci żółtego oleju, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. ES-MS m/e (%): 223 (M+Na+, 40), 201 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
b) 2-Amino-5-cyjano-6-fenylopirymidyna
Zastosowawszy metodę Earley'a i innych (J. Het. Chem. 1983, 20, 1195), w trakcie mieszania do roztworu 6,9 g (34,4 mmola) 2-benzoilo-3-dimetyloaminoakrylonitrylu i 20,6 g (114 mmoli) węglanu guanidyny w 50 ml metanolu dodano 43 ml (232 mmoli) metanolanu sodu (5,4M roztwór w metanolu) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w octanie etylu i wodzie, a potem fazę wodną zakwaszono do pH 8 z użyciem kwasu chlorowodorowego. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w mieszaninie octanu etylu, eteru, dichlorometanu i etanolu, a następnie otrzymane kryształy dodatkowo poddano rekrystalizacji z etanolu/eteru, w wyniku czego otrzymano 2,83 g (41%) 2-amino-5-cyjano-6-fenylopirymidyny w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 196 (M+, 100), 195 ([M-H]+, 40), 170 ([M-CN]+, 36).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 10
2-Amino-5-cyjano-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyna
Związek otrzymano z 3,4,5-trimetoksybenzoiloacetonitrylu i acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu. Następnie poddano działaniu węglanu guanidyny i metanolanu sodu w metanolu. EI-MS m/e (%): 286 (M+, 100), 271 ([M-CH3]+, 44), 243 (27), 228 (15), 213 (30), 157 (16).
P r z y k ł a d 11
N-(5-Cyjano-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirymidyn-2-ylo)-2-(2-jodofenylo)acetamid
W trakcie mieszania do roztworu 338 mg (1,29 mmola) kwasu 2-jodofenylooctowego w 5 ml dichlorometanu wkroplono 0,19 ml (2,58 mmola) chlorku tionylu i 1 kroplę N,N-dimetyloformamidu, a następnie mieszaninę mieszano w 50°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, zabezpieczono jak najdokładniej przed wilgocią i pozostałość ponownie rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu. Dodano 65 mg (0,43 mmola) 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i 0,48 ml (6,0 mmoli) pirydyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii (dichlorometan, a następnie 5% metanol w dichlorometanie), a potem po roztarciu w eterze otrzymano 32 mg (24%) N-(5-cyjano-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirymidyn-2-ylo)-2-(2-jodofenylo)acetamidu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 476 (M+, 68).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 12
N-[5-Cyjano-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyn-2-ylo]-2-(2-jodofenylo)acetamid
Związek otrzymano z kwasu 2-jodofenylooctowego, chlorku tionylu i N,N-dichlorometanu. Następnie poddano działaniu 2-amino-5-cyjano-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidynu i pirydyny w dichlorometanie. ES-MS m/e (%): 553 (M+Na+, 15), 531 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 1 otrzymano:
P r z y k ł a d 13
2-Amino-4-metylosulfanylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 3,4,5-trimetoksybenzoiloacetonitrylu z wodorkiem sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. Następnie poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 332 (M+, 100), 317 ([M-CH3]+, 36).
P r z y k ł a d 14
2-Amino-6-metylosulfanylo-4-fenylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
a) 6-Amino-4-fenylo-2-diokso-1,2-dihydropirydyno-3,5-dikarbonitryl
Zastosowawszy metodę Elghandour'a i innych. (Ind. J. Chem. 1997, B36, 79), w trakcie mieszania roztwór 0,66 g (10 mmoli) malononitrylu, 1,0 g (10 mmoli) cyjanotioacetamidu, 1,0 ml (10 mmoli) benzaldehydu i 0,1 ml (1,0 mmol) piperydyny w 50 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody i zakwaszono do pH 3 z użyciem 1M roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymane kryształy odsączono. Po chromatografii (octan etylu) otrzymano 0,24 g (10%) 6-amino-4-fenylo-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3,5-dikarbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 252 (M+, 100), 251 ([M-H]+, 92).
b) 2-Amino-6-metylosulfanylo-4-fenylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 0,19 g (0,75 mmola) 6-amino-4-fenylo-2-tiokso-1 ,2-dihydropirydyno-3,5-dikarbonitrylu w 25 ml metanolu dodano 0,14 ml (0,76 mmola) roztworu metanolanu sodu
PL 203 805 B1 (5,4M roztwór w metanolu) i 0,0 9 ml (1,5 mmola) jodku metylu, a potem mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i otrzymane kryształy odsączono i przemyto eterem/metanolem (3/1), w wyniku czego otrzymano 0,1 g (50%) 2-amino-6-metylosulfanylo-4-fenylopirydyno-3,5-dikarbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 266 (M+, 40), 265 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 9 otrzymano:
P r z y k ł a d 15
2-Amino-4-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-furoiloacetonitrylu i acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu. Następnie poddano działaniu węglanu guanidyny i metanolanu sodu w metanolu. EI-MS m/e (%): 186 (M+, 100).
P r z y k ł a d 16
Ester metylowy kwasu (2-amino-5-cyjano-6-fenylopirymidyn-4-ylosulfanylo)octowego a) Ester etylowy kwasu N-cyjanobenzenokarboksyimidowego
Zastosowawszy metodę Huffmanna i Schaefera (J. Org. Chem. 1963, 28, 1816), w trakcie mieszania mieszaninę 50 ml (221 mmoli) ortobenzoesanu trietylu, 9,3 g (221 mmoli) cyjanamidu i 42 ml (442 mmoli) bezwodnika octowego ogrzewano w 130-150°C przez 1,5 godziny z usuwaniem octanu etylu i bezwodnika octowego drogą destylacji z naczynia reakcyjnego. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią w wyparce rotacyjnej. Następnie po destylacji w aparacie Kugelrohra (120°C, 3 hPa) otrzymano 35,8 g (93%) estru etylowego kwasu N-cyjanobenzenokarboksyimidowego w postaci bezbarwnego oleju. ES-MS m/e (%): 175 (M+H+, 100).
b) 2-Amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Pereza i nnych. (Synthesis 1983, 402), w trakcie mieszania mieszaninę 14,4 g (82,4 mmola) estru etylowego kwasu N-cyj anobenzenokarboksyimidowego, 8,25 g (82,4 mmola) 2-cyjanotioacetamidu i 31 ml (165 mmoli) roztworu metanolanu sodu (5,4M roztwór w metanolu) ogrzewano w 130°C przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i wkroplono 12,4 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę rekcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (1/1 octan etylu/heksan) otrzymano 7,9 g (42%) 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 229 (M+H+, 100).
c) Ester metylowy kwasu (2-amino-5-cyjano-6-fenylopirymidyn-4-ylosulfanylo)octowego
Zastosowawszy metodę Pereza i innych (Synthesis 1983, 402), w trakcie mieszania do roztworu
1,0 g (4,4 mmola) 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w 50 ml metanolu dodano 1,0 ml (5,4 mmola) roztworu metanolanu sodu (5,4M roztwór w metanolu) i 0,39 ml (4,4 mmola) chlorooctanu metylu i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (1/1 octan etylu/heksan), a następnie po roztarciu w (8/1 octan etylu/metanol) otrzymano 0,41 g (32%) estru metylowego kwasu (2-amino-5-cyjano-6-fenylopirymidyn-4-ylosulfanylo)octowego w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 300 (M+, 38), 299 ([M-H]+, 100), 241 (74), 240 (50).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 17
Ester benzylowy kwasu (2-amino-5-cyjano-6-fenylopirymidyn-4-ylosulfanylo)octowego
Związek otrzymano z 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, chlorooctanu benzylu i metanolanu sodu w metanolu. ES-MS m/e (%): 399 (M+Na+, 40), 377 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 18
Ester metylowy kwasu 2,5-diamino-4-fenylotieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowego
Zastosowawszy metodę Pereza i innych (Synthesis 1983, 402), w trakcie mieszania do roztworu 0,27 g (0,9 mmola) estru metylowego kwasu (2-amino-5-cyjano-6-fenylopirymidyn-4-ylosulfanylo)octowego w 25 ml metanolu dodano 0,17 ml (0,9 mmola) roztworu metanolanu sodu (5,4M roztwór w metanolu) i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią do około 5 ml, a potem otrzymane kryształy odsączono i przemyto eterem/metanolem (10/1), w wyniku czego otrzymano 0,2 g (74%) estru
PL 203 805 B1 metylowego kwasu 2,5-diamino-4-fenylotieno[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowego w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 301 (M+H+, 100), 269 ([M+H-MeOH]+, 45).
Analogicznie jak w przykładzie 9 otrzymano:
P r z y k ł a d 19
2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-3-oksopropionitrylu i acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu. Następnie poddano działaniu węglanu guanidyny i metanolanu sodu w metanolu. EI-MS m/e (%): 254 (M+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 1 otrzymano:
P r z y k ł a d 20
2-Amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-3-oksopropionitrylu z wodorkiem sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. Następnie poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 300 (M+, 100), 299 ([M-H]+, 92).
P r z y k ł a d 21
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 3-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-oksopropionitrylu z wodorkiem sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. Następnie poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 286 (M+, 96), 285 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 9 otrzymano:
P r z y k ł a d 22
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 3-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-3-oksopropionitrylu i acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu. Następnie poddano działaniu węglanu guanidyny i metanolanu sodu w metanolu. EI-MS m/e (%): 240 (M+, 100), 239 ([M-H]+, 62).
P r z y k ł a d 23
2-Amino-4-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-tienoiloacetonitrylu i acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu. Następnie poddano działaniu węglanu guanidyny i metanolanu sodu w metanolu. EI-MS m/e (%): 202 (M+, 100), 201 ([M-H]+, 40), 161 (52).
Analogicznie jak w przykładzie 14 otrzymano:
P r z y k ł a d 24
2-Amino-6-metylosulfanylo-4-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirydyno-3,5-dikabonitryl
Związek otrzymano z 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu, malononitrylu, cyjanotioacetamidu i piperydyny w EtOH. Następnie poddano działaniu jodku metylu i metanolanu sodu w metanolu. EI-MS m/e (%): 356 (M+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 16 otrzymano:
P r z y k ł a d 25
2-Amino-4-etylosulfanylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, bromku etylu i etanolanu sodu w etanolu. EI-MS m/e (%): 256 (M+, 29), 255 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 26
2-Amino-4-benzylosulfanylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, bromku benzylu i etanolanu sodu w etanolu. EI-MS m/e (%): 318 (M+, 50), 317 ([M-H]+, 100), 285 (20), 91 (84).
P r z y k ł a d 27
2-Amino-4-etoksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 0,2 g (0,86 mmola) 2-amino-4-(metylotio)-6-fenylo-5-pirymidynokarbonitrylu w 10 ml etanolu dodano 0,33 ml (0,89 mmola) roztworu etanolanu sodu (2,7M roztwór w etanolu) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między wodę i dichlorometan, a następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/1) otrzymano 60 mg (29%) 2-amino-4-etoksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. MS m/e (%): 240 (M+, 100), 239 ([M-H]+, 50), 170 (56).
PL 203 805 B1
Analogicznie jak w przykładzie 16 otrzymano:
P r z y k ł a d 28
2-Amino-4-(2-metoksyetylosulfanylo)-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, bromku
2-metoksyetylu i etanolanu sodu w etanolu. EI-MS m/e (%): 286 (M+, 6), 228 ([MMeOCH=CH2]+, 100).
P r z y k ł a d 29
2-Amino-4-butylosulfanylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, bromku butylu i etanolanu sodu w etanolu. EI-MS m/e (%): 284 (M+, 48), 283 ([M-H]+, 100), 241 (([M-C3H7]+, 95), 228 (([M-C2H5CH=CH2]+, 92).
P r z y k ł a d 30
2-Amino-4-cyklopentylosulfanylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, bromku cyklopentylu i etanolanu sodu w etanolu. EI-MS m/e (%): 296 (M+, 36), 295 ([M-H]+, 100), 228 ([M-C5H8]+, 100).
P r z y k ł a d 31
2-Amino-4-izopropylosulfanylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, bromku izopropylu i etanolanu sodu w etanolu. EI-MS m/e (%): 270 (M+, 30), 269 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 32
2-Amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Amino-6-okso-4-fenylo-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Pereza i innych (Synthesis 1983, 402), w trakcie mieszania mieszaninę 19,0 g (109 mmoli) estru etylowego kwasu N-cyjanobenzenokarboksimidowego, 9,2 g (109 mmoli) 2-cyjanoacetamidu i 40 ml (216 mmoli) roztworu metanolanu sodu (5,4M roztwór w metanolu) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i wkroplono 16,4 ml stężonego kwasu siarkowego. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto wodą i otrzymano 22,3 g (96%) 2-amino-6-okso-4-fenylo-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 212 (M+, 100), 170 ([M-NCO]+, 95)
b) 2-Amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Hulla (J. Chem. Soc. 1957, 4845), W trakcie mieszania zawiesinę 25,2 g (119 mmoli) 2-amino-6-okso-4-fenylo-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w 27,1 ml (297 mmoli) tlenochlorku fosforu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 70°C i ostrożnie wlano do intensywnie mieszanej lodowatej wody, tak, żeby temperatura utrzymywała się około 10°C. Otrzymane kryształy odsączono i otrzymano 12,0 g (44%) 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnobeżowej krystalicznej substancji stałej. Ten produkt był dostatecznie czysty do zastosowania w następnych etapach, jednak, analitycznie czysty produkt otrzymano drogą chromatografii (octan etylu/heksan 1/1), w wyniku czego otrzymano 5,9 g (22%) 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 232 (M{37Cl}+, 26), 230 (M{35Cl}+, 80), 190 ([M-Cl]+, 100), 153 (38).
P r z y k ł a d 33
2-Amino-4-metoksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 200 mg (0,87 mmola) 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu w 5 ml metanolu dodano 0,4 ml (2,16 mmola) roztworu metanolanu sodu (5,4M roztwór w metanolu) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 130 mg (66%) 2-amino-4-metoksy-6-fenylo-pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 227 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 27 otrzymano:
P r z y k ł a d 34
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-metoksypirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i metanolanu sodu w metanolu. EI-MS m/e (%): 216 (M+, 100), 215 ([M-H]+, 36).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 35
2-Amino-4-etoksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i etanolanu sodu w etanolu. Analiza, stwierdzono C 57,39%, H 4,38%, N 24,34%. C11H10N4O2 obliczono C 57,43%, H
4,47%, N 24,42%.
P r z y k ł a d 36
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-metyloaminopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania roztwór 200 mg (0,87 mmola) 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i 5,0 ml (129 mmoli) metyloaminy w 15 ml etanolu ogrzewano w rurze ciśnieniowej w 100°C przez 16 godzin. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymane kryształy przemyto eterem i eterem/etanolem, w wyniku czego otrzymano 130 mg (75%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metyloaminopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 215 (M+, 100), 214 ([M-H]+, 76), 186 (40).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 37
2-Amino-4-dimetyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i dimetyloaminy w etanolu. EI-MS m/e (%): 229 (M+, 49), 228 ([M-H]+, 100), 214 (38), 200 (48), 44 (44).
P r z y k ł a d 38
-Amino-4-furan-2-ylo-6-piperydyn-1-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i piperydyny w etanolu. EI-MS m/e (%): 269 (M+, 36), 268 ([M-H]+, 100), 240 (38).
P r z y k ł a d 39
2-Amino-4-benzyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i benzyloaminy w etanolu. EI-MS m/e (%): 291 (M+, 100), 290 ([M-H]+, 36), 106 (64), 91 (48).
P r z y k ł a d 40
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenetyloaminopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i fenyloetyloaminy w etanolu. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 41
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i fenylopropyloaminy w etanolu. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 42
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-morfolin-4-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i morfoliny w etanolu. EI-MS m/e (%): 271 (M+, 50), 270 ([M-H]+, 100), 240 (28), 214 (48), 213 (35), 186 (40).
P r z y k ł a d 43
2-Amino-4-cykloheksyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i cykloheksyloaminy w etanolu. EI-MS m/e (%): 283 (M+, 22), 282 ([M-H]+, 20), 240 ([M-C2H5]+, 16), 226 ([M-C4H9]+, 36), 201 ([M-C6H10]+, 100).
P r z y k ł a d 44
2-Amino-4-benzyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do ochł odzonej (0°C) zawiesiny 1,0 g (4,3 mmola) 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu w 43 ml dichlorometanu dodano 4,25 g (17,2 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego (czystość 70%) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w 0°C, a następnie przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymane kryształy przemyto 21 ml etanolu, w wyniku czego otrzymano 0,76 g (67%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 282 (M+NH4+, 100), 265 (M+H+, 100).
b) 2-Amino-4-benzyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 300 mg (1,14 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu w 9 ml dimetoksyetanu dodano 0,41 ml (4,0 mmole) alkoholu benzylowego
PL 203 805 B1 i 0,25 ml (1,7 mmola) DBU, a potem mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 2/1), a następnie po roztarciu w eterze/heksanie otrzymano 185 mg (56%) 2-amino-4-benzyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 292 (M+, 40), 91 (C7H7+, 100).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 45
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, tiofenolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 295 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 36 otrzymano:
P r z y k ł a d 46
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-propyloaminopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i propyloaminy w etanolu. EI-MS m/e (%): 243 (M+, 44), 242 ([M-H]+, 28), 228 ([M-CH3]+, 16), 214 ([M-C2H5]+, 100), 201 ([M-C3H6]+, 70).
P r z y k ł a d 47
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-morfolin-4-yloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu i 4-(2-aminoetylo)morfoliny w etanolu. ES-MS m/e (%): 315 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 44 otrzymano:
P r z y k ł a d 48
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenoksypirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, fenolu i DBU w DME. El-MS m/e (%): 278 (M+, 100), 277 ([M-H]+, 22), 250 (68), 249 (89).
P r z y k ł a d 49
2-Amino-4-benzylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, merkaptanu benzylowego i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 308 (M+, 68), 307 ([M-H]+, 48), 275 (24), 91 (100).
P r z y k ł a d 50
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenetyloksypirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, alkoholu fenetylowego i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 306 (M+, 4), 202 ([M-C6H5CH=CH2]+, 48), 104 (21).
P r z y k ł a d 51
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, 3-fenylo-1-propanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 359 (M+K+, 20), 343 (M+Na+, 21), 321 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 52
2-Amino-4-cykloheksyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, cykloheksanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 285 (M+H+, 75), 203 ([M-C6H10]+, 100).
P r z y k ł a d 53
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-morfolin-4-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, N-(2-hydroksyetylo)morfoliny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+Na+, 16), 316 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 54
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metoksyetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-metoksyetanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 283 (M+Na+, 15), 261 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 55
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i tyraminy w DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 56
2-Amino-4-(benzylometyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i N-benzylometyloaminy w DME. EI-MS m/e (%): 305 (M+, 44), 304 ([M-H]+, 48), 291 (56), 290 (100), 214 (36),
120 (50), 106 (36), 91 (82), 65 (24).
P r z y k ł a d 57
2-Amino-4-butylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, merkaptanu butylowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 275 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 58
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-izopropoksypirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, alkoholu izopropylowego i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 244 (M+, 40), 202 ([M-C3H6]+, 100).
P r z y k ł a d 59
2-Amino-4-butoksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, butanolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 258 (M+, 20), 202 ([M-C4H8]+, 100).
P r z y k ł a d 60
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-fenylobutoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, 4-fenylo-1-butanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 357 (M+Na+, 20), 335 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 61
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-fenylobutyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-fenylobutyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 36 otrzymano:
P r z y k ł a d 62
2-Amino-4-benzyloamino-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(metylotio)-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu i benzyloaminy w etanolu. ES-MS m/e (%): 302 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 63
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-benzyloaminopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu i benzyloaminy w etanolu. ES-MS m/e (%): 346 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 44 otrzymano:
P r z y k ł a d 64
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metoksyetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-metoksyetyloaminy w DME. EI-MS m/e (%): 259 (M+, 15), 214 ([M-MeOCH2]+, 100), 201 ([M-MeOCH=CH2]+, 78).
P r z y k ł a d 65
2-Amino-4-(2-dimetyloaminoetyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-dimetyloaminoetyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 273 (M+H+, 100), 228 ([M-Me2NH]+, 80).
P r z y k ł a d 66
2-Amino-4-(2-dimetyloaminoetoksy)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-dimetyloaminoetanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 274 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 67
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-piperydyn-1-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, hydroksyetylopiperydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 314 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 68
2-Amino-4-fenylo-6-(3-fenylopropyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu i 3-fenylopropyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 330 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 69
2-Amino-4-fenetyloamino-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-fenyloetyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 316 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 70
2-Amino-4-fenylo-6-propyloaminopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu i propyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 254 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 71
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-(2-aminoetylo)pirydyny w DME. EI-MS m/e (%): 306 (M+, 80), 93 (100).
P r z y k ł a d 72
2-Amino-4-etylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, etanotiolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 246 (M+, 49), 245 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 73
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 74
2-Amino-4-etyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i etyloaminy w DME. EI-MS m/e (%): 229 (M+, 100), 228 ([M-H]+, 76), 214 ([M-CH3]+, 84), 201 (50), 44 (61).
P r z y k ł a d 75
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-piperydyn-1-yloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i 1,2-(aminoetylo)piperydyny w DME. ES-MS m/e (%): 313 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 76
2-Amino-4-butyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i butyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 258 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 77
2-Amino-4-(2-morfolin-4-yloetyloamino)-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-(2-aminoetylo)morfoliny w DME. ES-MS m/e (%): 325 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 78
-Amino-4-fenylo-6-piperydyn-1-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu i piperydyny w DME. EI-MS m/e (%): 279 (M+, 32), 278 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 79
2-Amino-4-morfolin-4-yl-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu i morfoliny w DME. EI-MS m/e (%): 281 (M+, 38), 280 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 16 otrzymano:
P r z y k ł a d 80
2-Amino-4-fenetylosulfanylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, bromku fenetylu i etanolanu sodu w etanolu. ES-MS m/e (%): 333 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 44 otrzymano:
P r z y k ł a d 81
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, N-metylopiperazyny w DME. ES-MS m/e (%): 2859 (M+H+, 100), 228 (35).
Analogicznie jak w przykładzie 16 otrzymano:
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 82
2-Amino-4-fenylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, bromku
3-fenylopropylu i etanolanu sodu w etanolu. ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 44 otrzymano:
P r z y k ł a d 83
2-Amino-4-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu i tyraminy w DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 84
2-Amino-4-fenoksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, fenolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 288 (M+, 100), 287 ([M-H]+, 60).
P r z y k ł a d 85
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i tyraminy w DME. ES-MS m/e (%): 376 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 86
2-Amino-4-benzyloksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, alkoholu benzylowego i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 303 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 87
2-Amino-4-fenoksy-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, fenolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 379 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 88
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-fenoksypirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, fenolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 333 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 89
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-fenetyloaminopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i fenetyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 90
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-(3-fenylopropyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i 3-fenylopropyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 374 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 91
2-Amino-6-furan-2-ylopirymidyno-4,5-dikarbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 218 mg (0,83 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml dichlorometanu dodano 193 mg (1,24 mmola) cyjanku tetraetyloamoniowego i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu) otrzymano 17 mg (10%) 2-amino-6-furan-2-ylopirymidyno-4,5-dikarbonitrylu w postaci bladoróżowej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 211 (M+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 44 otrzymano:
P r z y k ł a d 92
2-Amino-4-fenylo-6-fenylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, tiofenolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 304 (M+, 76), 303 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 93
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-fenylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, tiofenolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 348 (M+, 96), 347 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 91 otrzymano:
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 94
2-Amino-6-fenylopirymidyno-4,5-dikarbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu i cyjanku tetraetyloamoniowego w dichlorometanie. EI-MS m/e (%): 221 (M+, 1090), 220 ([M-H]+, 40).
Analogicznie jak w przykładzie 44 otrzymano:
P r z y k ł a d 95
2-Amino-4-(2-metoksyetoksy)-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-metoksyetanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 271 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 96
2-Amino-4-cykloheksyloksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, cykloheksanolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 294 (M+, 12), 213 ([M-C6H9]+, 100), 212 ([M-C6H10]+, 48), 170 (60).
P r z y k ł a d 97
2-Amino-4-izopropoksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, izopropanolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 254 (M+, 41), 212 ([M-C3H6]+, 55), 184 (35), 170 (100).
P r z y k ł a d 98
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-(2-morfolin-4-yloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-(2-aminoetylo)morfoliny w DME. ES-MS m/e (%): 369 (M+H+, 100), 282 ([M+H-C4H9NO]+, 75).
P r z y k ł a d 99
2-Amino-4-(2-metoksyetoksy)-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, 2-metoksyetanolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 360 (M+, 100), 302 (36), 287 (28), 259 (32), 43 (42). P r z y k ł a d 100
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-(2-metoksyetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-metoksyetanolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 314 (M+, 54), 256 ([M-MeOCH=CH2]+, 100), 214 (59).
P r z y k ł a d 101
2-Amino-4-fenetyloksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-fenyloetanolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 316 (M+, 4), 212 ([M-PhCH=CH2]+, 100), 184 (28), 170 (20), 104 ([PhCH=CH2]+, 84), 77 (20).
P r z y k ł a d 102
2-Amino-4-fenylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 303 (M+, 52), 302 ([M-H]+, 74), 286 (30), 108 (100), 92 (63), 65 (52).
P r z y k ł a d 103
2-Amino-4-benzyloksy-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, alkoholu benzylowego i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 392 (M+, 40), 91 ([PhCH2]+, 100).
P r z y k ł a d 104
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-benzyloksypirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, alkoholu benzylowego i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 346 (M+, 32), 91 ([PhCH2]+, 100).
P r z y k ł a d 105
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-etoksypirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, etanolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 284 (M+, 100), 214 (32).
P r z y k ł a d 106
2-Amino-4-benzylosulfanylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, merkaptanu benzylowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 409 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 107
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-benzylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, merkaptanu benzylowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 401 (M+K+, 30), 385 (M+Na+, 24), 363 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 108
2-Amino-4-propyloamino-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu i propyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 382 (M+K+, 10), 366 (M+Na+, 20), 344 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 109
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-propyloaminopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i propyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 298 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 110
2-Amino-4-etylosulfanylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, merkaptanu etylowego i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 346 (M+, 100), 315 (52).
P r z y k ł a d 111
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-etylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, merkaptanu etylowego i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 300 (M+, 74), 299 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 112
2-Amino-4-cykloheksyloamino-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu i cykloheksyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 384 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 113
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-cykloheksyloaminopirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i cykloheksyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 114
2-Amino-4 -cykloheksyloamino-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-fenylo-pirymidyno-5-karbonitrylu i cykloheksyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 27 otrzymano:
P r z y k ł a d 115
2-Amino-4-izopropoksy-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metylosulfanylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu i izopropanolanu sodu w izopropanolu. ES-MS m/e (%): 367 (M+Na+, 20), 345 (M+H+, 78), 303 ([M+H-C3H6]+, 100).
P r z y k ł a d 116
Ester 4-[2-(2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-yloamino)etylo]fenylowy kwasu 3-chlorobenzoesowego
W trakcie mieszania do ochł odzonej (0°C) zawiesiny 1,6 g (6,9 mmola) 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)-5-pirymidynokarbonitrylu w 100 ml dichlorometanu dodano 3,6 g (20,7 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego (czystość 70%) i mieszanie kontynuowano przez 15 minut w 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w 100 ml DME. W trakcie mieszania do zawiesiny dodano 0,4 7 g (3,4 mmola) tyraminy i 1,4 ml (10,3 mmola) DBU, a potem mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu), a następnie po roztarciu w eterze otrzymano 160 mg (5%) estru 4-[2-(2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-yloamino)etylo]fenylowego kwasu 3-chlorobenzoesowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 484 (M{37Cl}+Na+, 10), 482 (M{35Cl}+Na+, 25), 462 (M{37Cl}+H+, 35), 460 (M{35Cl}+H+, 100).
PL 203 805 B1
Analogicznie jak w przykładzie 27 otrzymano:
P r z y k ł a d 117
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-izopropoksypirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1 ,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i izopropanolanu sodu w izopropanolu -MS m/e (%): 299 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 44 otrzymano:
P r z y k ł a d 118
2-Amino-4-etoksy-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfonylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, etanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 119
2-Amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-cykloheksyloksypirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, cykloheksanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 339 (M+H+, 45), 257 (100).
Analogicznie jak w przykładzie 27 otrzymano:
P r z y k ł a d 120
2-Amino-4-cykloheksyloksy-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metylosulfanylo-6-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu i cykloheksanolanu sodu w cykloheksanolu. ES-MS m/e (%): 407 (M+Na+, 15), 385 (M+H+, 50), 303 ([M+H-C6H10]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 44 otrzymano:
P r z y k ł a d 121
2-Amino-4-{2-[4-(2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-yloksy)fenylo]etyloamino}-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu, tyraminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 506 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 16 otrzymano:
P r z y k ł a d 122
2-Amino-4-(2-metylosulfanyloetylosulfanylo)-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-fenylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, sulfidu 2-chloroetylowo-metylowego i etanolanu sodu w etanolu. EI-MS m/e (%): 302 (M+, 2), 228 ([M-MeSCH=CH2]+, 100).
P r z y k ł a d 123
2-Amino-4-fenylo-6-winylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 515 mg (2,23 mmola) 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu w 20 ml dioksanu w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano 0,65 ml (2,23 mmola) winylotributylostannanu, 258 mg (0,22 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 4,5 ml (9,0 mmoli) 2M wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę and fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (1/1 octan etylu/heksan), a następnie po roztarciu w eterze otrzymano 40 mg (8%) 2-amino-4-fenylo-6-winylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 222 (M+, 85), 221 ([M-H]+, 100).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 124
2-Amino-4,6-difenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, kwasu fenyloboronowego, tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w dioksanie/wodzie. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 58), 271 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 125
2-Amino-4-etylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Roztwór 100 mg (0,45 mmola) 2-amino-4-fenylo-6-winylopirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml etanolu mieszano z 10% palladem na węglu drzewnym w ilości dodanej końcem łopatki pod ciśnieniem
0,1 MPa wodoru przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu katalizatora mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość roztarto w eterze, w wyniku czego otrzymano 35 mg (35%)
PL 203 805 B1
2-amino-4-etylo-6-fenylopirymi-dyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EIMS m/e (%): 224 (M+, 44), 223 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 123 otrzymano:
P r z y k ł a d 126 (E)-2-Amino-4-fenylo-6-styrylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, kwasu (E)-styryloboronowego, tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w dioksanie/wodzie. EI-MS m/e (%): 298 (M+, 84), 297 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 127
2-Amino-4-fenylo-6-fenyloetynylopirymidyno-5-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Thoranda i Krausea (J. Org. Chem. 1998, 63, 8551), w trakcie mieszania do roztworu 500 mg (2,17 mmola) 2-amino-4-chloro-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu w 8,5 ml bezwodnego odgazowanego THF w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano 300 mg (0,43 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II), 14 mg (0,05 mmola) trifenylofosfiny, 0,36 ml (3,28 mmola) fenyloacetylenu i 0,45 ml (3,23 mmola) trietyloaminy. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut, a następnie dodano 4,0 mg (0,02 mmola) jodku miedzi(I) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez jeszcze 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii (1/2 octan etylu/heksan) otrzymano 350 mg (55%) 2-amino-4-fenylo-6-fenyloetynylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 296 (M+, 100), 270 (80).
Analogicznie jak w przykładzie 44 otrzymano:
P r z y k ł a d 128
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i N-fenyloetylenodiaminy w DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 129
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i 1-fenylopiperazyny w DME. ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 130
2-Amino-4-(4-benzoilopiperazyn-1-ylo)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i fenylopiperazyn-1-ylometanonu w DME. ES-MS m/e (%): 397 (M+Na+, 25), 375 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 131
2-Amino-4-chloro-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 4,2 g (18,1 mmola) 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)pirymidyno-5-karbonitrylu w 50 ml dioksanu dodano 50 ml (100 mmoli) 2M roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w 300 ml octanu etylu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Otrzymane kryształy odsączono i wysuszono pod próż nią . Następnie rozpuszczono je w 150 ml wody i mieszanin ę zoboję tniono z uż yciem 1M roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymane kryształ y odsą czono i przemyto wodą , w wyniku czego otrzymano 3,3 g (90%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białawej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 201 ([M-H]-, 100).
b) 2-Amino-4-chloro-6 -furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Hulla (J. Chem. Soc. 1957, 4845), w trakcie mieszania zawiesinę 3,26 g (16,1 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w 3,7 ml (40,3 mmola) tlenochlorku fosforu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono dichlorometanem i ostrożnie wlano do 100 ml intensywnie mieszanej lodowatej wody, tak aby utrzymać temperaturę około 10°C. Fazy rozdzielono i fazę wodną jeszcze wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu) otrzymano 0,16 g (4%) 2-amino-4-chloro-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci pomarańczowej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 222 (M{37Cl}+, 34), 220 (M{35Cl}+, 100), 143 (30).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d y 132 i 133
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-winylopirymidyno-5-karbonitryl i 2-amino-4-etylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
a) Trifluorometanosulfonian 2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-ylu
W trakcie mieszania do zawiesiny 0,5 g (2,47 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml dichlorometanu dodano 1,11 ml (4,95 mmola) 2,6-di-tert-butylopirydyny i mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków przez 30 minut. W trakcie mieszania wkroplono w 0°C 0,41 ml (2,47 mmola) bezwodnika trifluorometanosulfonowego i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano do mieszaniny reakcyjnej 3 g żelu krzemionkowego, a następnie zatężono ją pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu), a następnie po roztarciu w eterze/heksanie otrzymano 0,25 g (30%) trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-ylu w postaci jasnobrązowej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 334 (M+, 100), 173 (62), 69 (50).
b) 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-winylopirymidyno-5-karbonitryl i 2-amino-4-etylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 250 mg (0,75 mmola) trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-ylu w 15 ml dioksanu w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano 0,22 ml (0,75 mmola) winylotributylo-stannanu, 86 mg (0,07 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 1,5 ml (3,0 mmole) 2M wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę, po czym fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (1/1 octan etylu/heksan), a następnie po roztarciu w eterze otrzymano 6 mg (4%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-winylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 213 (M+H+, 100). Otrzymano także (jako produkt uboczny) 3 mg (2%) 2-amino-4-etylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 215 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 134
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
a) 2,6-Diamino-4-furan-2-ylo-4H-tiopirano-3,5-dikarbonitryl
Zastosowawszy metodę Elghandoura i innych (Ind. J. Chem. 1997, B36, 79), w trakcie mieszania do roztworu 3,98 g (60,3 mmola) malononitrylu, 6,04 g (60,3 mmola) cyjanotioacetamidu, 5,0 ml (60,3 mmola) furfuralu w 100 ml etanolu i 5 ml DMF w 0°C wkroplono 0,4 ml (3,0 mmole) trietyloaminy i miesznie kontynuowano w 0°C przez 2 godziny. Otrzymane kryształy odsączono i przemyto lodowatym eterem, w wyniku czego otrzymano 10,4 g (71%) 2,6-diamino-4-furan-2-ylo-4H-tiopirano-3,5-dikarbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 244 (M+, 100), 211 ([M-SH]+, 64), 60 (50).
b) 6-Amino-4-furan-2-ylo-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3,5-dikarbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 310 mg (1,27 mmola) 2,6-diamino-4-furan-2-ylo-4H-tiopirano-3,5-dikarbonitrylu w 20 ml etanolu dodano 7,5 ml 25% roztworu wodorotlenku amonu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość roztarto w eterze, w wyniku czego otrzymano 170 mg (55%) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3,5-dikarbonitrylu w postaci ciemnoczerwonej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 242 (M+, 100).
c) 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 210 mg (0,87 mmola) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3,5-dikarbonitrylu w 25 ml metanolu dodano 0,16 ml (0,87 mmola) roztworu metanolanu sodu (5,4M roztwór w metanolu) i 0,11 ml (1,73 mmola) jodku metylu, a potem mieszanie kontynuowano przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml lodowatej wody i otrzymane kryształy odsączono, a potem wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 135 mg (61%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirydyno-3,5-dikarbonitrylu w postaci jasnobrązowej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 256 (M+, 49), 255 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 44 otrzymano:
P r z y k ł a d 135
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfonylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
Analogicznie jak w przykładzie 132 otrzymano:
P r z y k ł a d 136
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-izopropenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-ylu, kwasu izopropenyloboronowego, tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w dioksanie/wodzie. EI-MS m/e (%): 226 (M+, 74), 225 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 125 otrzymano:
P r z y k ł a d 137
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-izopropylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-izopropenylopirymidyno-5-karbonitrylu, wodoru i palladu na węglu drzewnym w THF. ES-MS m/e (%): 229 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 132 otrzymano:
P r z y k ł a d 138
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-ylu, kwasu fenyloboronowego, tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w dioksanie/wodzie. ES-MS m/e (%): 263 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 139 (E)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-styrylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-ylu, kwasu (E)-styryloboronowego, tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu sodu w dioksanie/wodzie. ES-MS m/e (%): 289 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 125 otrzymano:
P r z y k ł a d 140
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenetylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z (E)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-styrylopirymidyno-5-karbonitrylu, wodoru i palladu na węglu drzewnym w THF. ES-MS m/e (%): 291 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 127 otrzymano:
P r z y k ł a d 141
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenyloetynylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-ylu, fenyloacetylenu, chlorku bis-(trifenylofosfina)palladu(II), trifenylofosfiny, trietyloaminy i jodku miedzi (I) w THF. EI-MS m/e (%): 286 (M+, 100).
P r z y k ł a d 142
2-Amino-4-benzyloamino-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 2,65 g (10,7 mmola) 2-amino-4-(metylotio)-6-(2-tienylo)pirymidyno-5-karbonitrylu w 200 ml dichlorometanu dodano 2,79 g (10,7 mmola) 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyny i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymane kryształy odsączono i przemyto 30 ml dichlorometanu, w wyniku czego otrzymano 1,54 g (55%) 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 264 (M+, 20), 218 (32), 201 (20), 159 (100).
b) 2-Amino-4-benzyloamino-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 150 mg (0,57 mmola) 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w 3 ml dioksanu dodano 0,16 ml (1,42 mmola) benzyloaminy i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/3), a następnie po roztarciu w eterze/heksanie otrzymano 118 mg (68%) 2-amino-4-benzyloamino-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 143
2-Amino-4-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy w dioksanie. ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 144
2-Amino-4-(2-morfolin-4-yloetyloamino)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-(2-aminoetylo)morfoliny w dioksanie. ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 145
2-Amino-4-(2-fenyloamino-etyloamino)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i N-fenyloetylenodiaminy w dioksanie. ES-MS m/e (%): 337 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 146
2-Amino-4-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i tyraminy w dioksanie. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 147
2-Amino-4-(2-metoksyetyloamino)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-metoksyetyloaminy w dioksanie. ES-MS m/e (%): 276 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 148
Chlorowodorek 2-amino-4-(2-dimetyloaminoetoksy)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu
2-Amino-4-(2-dimetyloaminoetoksy)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl w postaci wolnej zasady otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-dimetyloaminoetanolu i DBU w dioksanie. Następnie tę wolną zasadę przeprowadzono w chlorowodorek z użyciem 2N eterowego roztworu HCl w eterze w temperaturze pokojowej i rekrystalizacji z metanolu/acetonitrylu/eteru. ES-MS m/e (%): 290 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 149
2-Amino-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w dioksanie. EI-MS m/e (%): 309 (M+, 53), 308 ([M-H]+, 48), 292 ([M-NH3]+, 32), 108 (100), 92 (50), 65 (49).
P r z y k ł a d 150
2-Amino-4-(3-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
a) 3-(3-Metylofuran-2-ylo)-3-oksopropionitryl
Zastosowawszy metodę Turnera i Jacksa (J. Org. Chem. 1989, 54, 4229), w trakcie mieszania do roztworu 9,4 ml (179 mmoli) acetonitrylu w 250 ml bezwodnego THF w atmosferze argonu w -78°C wkroplono 78,9 ml (78,9 mmola) roztworu bis(trimetylosililo)amidku litu (1M roztwór w THF) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór 5,0 g (35,7 mmola) 3-metylo-2-furanu metylu w 20 ml THF i mieszanie kontynuowano w trakcie powolnego ogrzewania się mieszaniny reakcyjnej do -20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadzono przez zgłębnik do intenywnie mieszanego 1M roztworu kwasu chlorowodorowego w 0°C. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie eterem i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/4) otrzymano 4,43 g (83%) 3-(3-metylofuran-2-ylo)-3-oksopropionitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 149 (M+, 20), 109 ([M-CH2CN]+, 100).
b) 2-(3-Metylofurano-2-karbonylo)-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitryl
Zastosowawszy metodę Rudorfa i Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329), roztwór 4,4 g (29,5 mmola) 3-(3-metylofuran-2-ylo)-3-oksopropionitrylu w 30 ml bezwodnego DMSO wkroplono w trakcie mieszania do zawiesiny 2,4 g (59,0 mmoli, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 20 ml DMSO w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono 1,8 ml (29,5 mmola) disulfidu węgla w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, a potem wkroplono 3,7 ml (59,0 mmoli) jodku metylu w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano przez jeszcze 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 2 litrów lodowatej wody i wytrącony osad odsączono, wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 7,45 g (99%) 2-(3-metylofurano-2-karbonylo)-3,3-bismetylosulfanyloakrylonitrylu w postaci bladożółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 271 (M+NH4+, 33), 254 (M+H+, 100).
c) 2-Amino-4-(3-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 0,7 g (17,5 mmola, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 70 ml DMF w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano porcjami 6,32 g
PL 203 805 B1 (39,5 mmola) węglanu guanidyny i mieszanie kontynuowano w 40°C przez 30 minut. Następnie wkroplono roztwór 7,4 g (29,2 mmola) 2-(3-metylofurano-2-karbonylo)-3,3-bismetylosulfanyloakrylonitrylu w 15 ml DMF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 2 litrów lodowatej wody, a potem wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 6,12 g (85%) 2-amino-4-(3-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 247 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 151
2-Amino-4-(3-metylofuran-2-ylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(3-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 152
2-Amino-4-benzyloamino-6-(3-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(3-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu i benzyloaminy w DME. EI-MS m/e (%): 305 (M+, 40), 304 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 153
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 3-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 293 (M+, 54), 276 ([M-NH3]+, 36), 92 (100), 65 (44), 39 (23).
P r z y k ł a d 154
2-Amino-6-benzylosulfanylo-4-furan-2-ylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 150 mg (0,55 mmola) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3,5-dikarbonitrylu w 20 ml metanolu dodano 0,11 ml (0,55 mmola) roztworu metanolanu sodu (5,4M roztwór w metanolu) i 0,15 ml (1,10 mmola) bromku benzylu i mieszanie kontynuowano przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml lodowatej wody i mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, a następnie roztarto w etrze, w wyniku czego otrzymano 80 mg (44%) 2-amino-6-benzylosulfanylo-4-furan-2-ylopirydyno-3,5-dikarbonitrylu w postaci jasnobrązowej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 332 (M+, 46), 331 ([M-H]+, 30), 299 (29), 91 (100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 155
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-4-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 4-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 293 (M+, 100), 92 (40), 65 (39).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 156
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, N-(2-hydroksyetylo)aniliny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 157
2-Amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
a) Kwas 5-metylo-2-pirośluzowy
Zastosowawszy metodę Shapira i innych (Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 11, 1463), w trakcie mieszania do roztworu 80,3 g (2,00 mole) wodorku sodu w 330 ml wody w 0-5°C wkroplono 18 ml (0,35 mola) bromu. Następnie wkroplono w ciągu 90 minut 25 ml (0,25 mola) 5-metylo-2-furfuralu i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 45 minut w 0-5°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem i fazy rozdzielono. Fazę wodną zakwaszono do pH 1 z użyciem stężonego kwasu chlorowodorowego i wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 19,1 g (60%) kwasu 5-metylo-2-pirośluzowego w postaci beżowej krystalicznej substancji stałej. 1H NMR δ (CDCl3, 250 MHz): 8,00-6,60 (1H, v. br. s), 7,24 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,17 (1H, d, J = 3,4 Hz), 2,42 (3h, s).
b) 5-Metylo-2-pirośluzan metylu
W trakcie mieszania do roztworu 25,0 g (198 mmoli) kwasu 5-metylo-2-pirośluzowego w 160 ml THF i 100 ml DMF dodano 110 g (793 mmoli) węglanu potasu i 49 ml (787 mmoli) jodku metylu
PL 203 805 B1 i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między eter i wodę, fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (heksan, a następnie octan etylu/heksan 1/9) otrzymano 27,8 g (100%) 5-metylo-2-pirośluzanu metylu w postaci żółtego oleju. EI-MS m/e (%): 140 (M+, 44), 109 ([M-OMe]+, 100).
c) 3-(5-Metylofuran-2-ylo)-3-oksopropionitryl
Zastosowawszy metodę Turnera i Jacksa (J. Org. Chem. 1989, 54, 4229), w trakcie mieszania do roztworu 5,6 ml (107 mmoli) acetonitrylu w 20 ml bezwodnego THF w atmosferze argonu w -78°C wkroplono 47,0 ml (47,09 mmola) roztworu bis(trimetylosililo)amidku litu (1M roztwór w THF) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut, a potem wkroplono roztwór 3,0 g (21,4 mmola) 5-metylo-2-pirośluzanu metylu w 20 ml THF i mieszanie kontynuowano w trakcie powolnego ogrzania się mieszaniny reakcyjnej do -20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadzono za pomocą zgłębnika do intensywnie mieszanego 1M roztworu kwasu chlorowodorowego w 0°C. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie eterem i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/1) otrzymano 1,77 g (55%) 3-(5-metylofuran-2-ylo)-3-oksopropionitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 149 (M+, 24), 109 ([M-CH2CN]+, 100), 53 (30).
d) 2-(5-Metylofurano-2-karbonylo)-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitryl
Zastosowawszy metodę Rudorfa i Augustina [Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329), roztwór 1,77 g (11,9 mmola) 3-(5-metylofuran-2-ylo)-3-oksopropionitrylu w 10 ml bezwodnego DMSO wkroplono w trakcie mieszania do zawiesiny 0,95 g (23,7 mmola, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 10 ml DMSO w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono 0,72 ml (11,9 mmola) disulfidu węgla w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, a potem wkroplono 1,48 ml (23,7 mmola) jodku metylu w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 300 ml lodowatej wody, a potem wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,67 g (89%) 2-(5-metylofurano-2-karbonylo)-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 254 (M+H+, 100).
e) 2-Amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 0,41 g (10,3 mmola, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 20 ml DMF w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano porcjami 2,22 g (12,3 mmola) węglanu guanidyny i mieszanie kontynuowano w 40°C przez 1 godzinę. Następnie wkroplono roztwór 2,60 g (10,3 mmola) 2-(5-metylofurano-2-karbonylo)-3,3-bismetylosulfanyloakrylonitrylu w 10 ml DMF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną wlano do 700 ml lodowatej wody i wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, a potem heksanem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,38 g (94%) 2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 246 (M+, 64), 245 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 158
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenetylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-fenyloetanotiolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 345 (M+Na+, 14), 323 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 159
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 3-fenylopropanotiolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 359 (M+Na+, 39), 337 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 160
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenoksyetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-fenoksyetyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
Analogicznie jak w przykładzie 154 otrzymano:
P r z y k ł a d 161
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-fenetylosulfanylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
Związek otrzymano z 6-amino-4-furan-2-ylo-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3,5-dikarbonitrylu, bromku 2-fenyloetylu i metanolanu sodu w metanolu. EI-MS m/e (%): 346 (M+, 4), 242 ( [M-PhCH=CH2]+, 100), 91 (16).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 162
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 6-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 330 (M+Na+, 10), 308 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 163
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(2-hydroksyetylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 164 (RS)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(1-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (RS)-a-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 165 (RS)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(1-metylopiperydyn-3-yloksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 3-hydroksy-1-metylopiperydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 300 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 166
2-Amino-4-benzyloamino-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu i benzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 167
2-Amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, 6-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 168
2-Amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 169
2-Amino-4-etoksy-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, etanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 245 (M+H+, 100), 217 ([M+H-CH2=CH2]+, 80).
P r z y k ł a d 170
2-Amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu i fenyloetylenodiaminy w DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100), 242 ( [M+H-PhNH2]+, 30).
P r z y k ł a d 171
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(tetrahydropiran-4-yloksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, tetrahydro-2H-piran-4-olu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 304 (M+NH4+, 23), 287 (M+H+, 100), 203 ([M+HC5H8O]+, 30).
P r z y k ł a d 172
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(1-metylopiperydyn-4-yloksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 4-hydroksy-1-metylopiperydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 300 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 173
2-Amino-4-cykloheksyloksy-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, cykloheksanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 299 (M+H+, 50), 217 (M+H-C6H10+, 100).
P r z y k ł a d 174
2-Amino-6-etoksy-4-furan-2-ylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
a) 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 680 mg (2,66 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirydyno-3,5-dikarbonitrylu w 25 ml dichlorometanu dodano 1,39 g (5,32 mmola) 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyny i mieszanie kontynuowano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto zimnym dichlorometanem i otrzymano 670 mg (93%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylo-pirydyno-3,5-dikarbonitrylu w postaci jasnobrązowej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 295 (M+Na+, 70), 273 (M+H+, 100).
b) 2-Amino-6-etoksy-4-furan-2-ylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 300 mg (1,10 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirydyno-3,5-dikarbonitrylu w 15 ml bezwodnego DME dodano 0,23 ml (3,86 mmola) etanolu i 0,25 ml (1,65 mmola) DBU, a potem mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/4) a potem po roztarciu w eterze/heksanie otrzymano 21 mg (8%) 2-amino-6-etoksy-4-furan-2ylopirydyno-3,5-dikarbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 254 (M+, 90), 226 (100), 198 (44), 143 (26).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 175
2-Amino-6-cykloheksyloksy-4-furan-2-ylopirydyno-3,5-dikarbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirydyno-3,5-dikarbonitrylu, cykloheksanolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 308 (M+, 12), 226 ([M-C6H10]+, 100).
P r z y k ł a d 176
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirydyno-3,5-dikarbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirydyno-3,5-dikarbonitrylu, 2-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 317 (M+, 66), 92 (100), 65 (55).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 177
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenyloalliloksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, alkoholu (E)-cynamonowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 178 (RS)-2-Amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(1-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, (RS)-a-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 344 (M+Na+, 20), 322 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 179
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-(aminometylo)pirydyny w DME. ES-MS m/e (%): 293 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 180
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 1,1 g (4,74 mmola) 2-amino-4-(2-furylo)-6-(metylotio)pirymidyno-5-karbonitrylu w 15 ml etanolu w atmosferze argonu dodano 1,05 g (14,2 mmola) tiolanu sodu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 20 ml wody i mieszaninę nieznacznie zakwaszano przez wkroplenie stężonego kwasu chlorowodorowego. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,90 g (87%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 217 ([M-H]-, 100).
PL 203 805 B1
b) 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 200 mg (0,92 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-tiokso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml etanolu dodano 0,69 (1,84 mmola) roztworu etanolanu sodu (2,67M roztwór w etanolu) i 117 mg (0,92 mmola) chlorowodorku 2-(chlorometylo)pirydyny i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono między dichlorometan i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w eterze i otrzymano 205 mg (72%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 310 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 181
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-metylobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 182
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 3-metylobenzyloaminy w DME ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 183
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-metylobenzyloaminy w DME ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 184
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 3-metoksybenzyloaminy w DME ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 185
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-metoksybenzyloaminy w DME ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 186
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-metoksybenzyloaminy w DME ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 187
2-Amino-4-(2-benzyloaminoetyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i benzyloetylenodiaminy w DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100), 228 ([M+H-BnNH2]+, 45).
P r z y k ł a d 188
N-[2-(2-Amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-yloamino)etylo]-4-chlorobenzenosulfonoamid
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlrowodorku N-(2-aminoetylo)-p-chlorobenzenosulfonoamidu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 419 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 189 (RS)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(1-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 2-(aminometylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-metylochinoliny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 361 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 190
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(chinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku 2-aminometylochinoliny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 191
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(naftalen-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfiylopirymidyno-5-karbonitrylu i C-naftalen-2-ylometyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 342 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 192 (RS)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 2-(aminometylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 193
N-[2-(2-Amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-yloamino)etylo]benzenosulfonoamid Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku N-(2-aminoetylo)benzenosulfonoamidu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 385 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 194
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metanosulfonylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 4-metanosulfonylobenzyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 370 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 195
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenylosulfanyloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i sulfidu
2-aminoetylofenylu w DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 196
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(naftalen-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-naftalenometanolu i DBU DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 197
2-Amino-4-(2-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-aminobenzyloaminy w DME ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
Przykład 198
2-Amino-4-(4-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-aminobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 199
2-Amino-4-(2-benzenosulfonyoetyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku N-(2-aminoetylo)benzenosulfonoamidu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 370 (M+H+, 100). Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 200
2-Amino-4-[2-(3-amino-4-nitrofenyloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i N5-(2-aminoetylo)-2-nitrobenzeno-1,5-diaminy w DME. ES-MS m/e (%): 403 (M+Na+, 50), 381 (M+H+, 100), 269 (46).
P r z y k ł a d 201
2-Amino-4-[2-(5-chloropirydyn-2-yloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 2-[(2-aminoetylo)amino]-5-chloropirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+H+, 100). P r z y k ł a d 202
2-Amino-4-[2 -(2,6-dimetylofenyloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i N-(2,6-ksylilo)etylenodiaminy w DME. ES-MS m/e (%): 349 (M+H+, 100), 228 ( [M+H-C8H11N]+, 65).
P r z y k ł a d 203
4-[(2-Amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-yloamino)metylo]benzenosulfonoamid Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 4-(aminoetylo)benzenosulfonoamidu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 369 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 204
2-Amino-4-(4-dimetyloaminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku 4-dimetyloaminobenzyloamiy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 205
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 324 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 206
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(5-nitropirydyn-2-yloamino)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-(2-aminoetyloamino)-5-nitropirydyny w DME. ES-MS m/e (%): 389 (M+Na+, 15), 367 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 207
2-Amino-4-[2-(3-cyjanopirydyn-2-yloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 2-(2-aminoetylo)aminonikotynonitrylu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 369 (M+Na+, 12), 347 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 208
2-Amino-4-[2-(4-chlorofenyloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, maleinianu N-(p-chlorofenylo)etylenodiaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 357 (M{37Cl}+H+, 40), 355 (M{35Cl}+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 209
2-Amino-4-(4-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 4-bromobenzyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 372 (M{81Br}+H+, 95), 370 (M{79Br}+H+, 100). P r z y k ł a d 210
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(chinolin-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl W trakcie mieszania do roztworu 400 mg (1,98 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w 15 ml DMF dodano 1,93 g (5,94 mmola) węglanu cezu i 847 mg (3,96 mmola) chlorowodorku 2-(chlorometylo)chinoliny i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w 100°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w eterze/metanolu i otrzymano 110 mg (16%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(chinolin-2-ylometoksy)pitymidyno-5-karbonitrylu w postaci pomarańczowej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 344 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 211 (RS)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(1-metylo-2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 1-fenyloamino-2-aminopropanu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 212
2-Amino-4-(4-dietyloaminometylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (4-aminometylobenzylo)dietyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 377 (M+H+, 100), 304 ([M+H-Et2NH]+, 40).
P r z y k ł a d 213
4-[(2-Amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-yloamino)metylo]-N-izopropylobenzamid Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku kwasu p-aminometylobenzoesowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 377 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 214
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(pirydyn-2-yloamino)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i N1-pirydyn-2-yloetano-1,2-diaminy w DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 215 (RS)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(1-naftalen-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (RS)-1-(2-naftylo)etanolu DBU w DME. ES-MS m/e (%): 357 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 216
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(2-izopropyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i N-izopropyloetylenodiaminy DME. ES-MS m/e (%): 287 (M+H+, 100), 228 ( [M+H-iPrNH2]+, 40)
P r z y k ł a d 217
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(naftalen-1-yloamino)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku N-(1-naftylo)etylenodiaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 371 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 218 (S)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(1-naftalen-2-yloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (S)-(-)-1-(2-naftylo)etyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 219 (R)-2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(1-naftalen-2-yloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (R)-(-)-1-(2-naftylo)etyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 220
2-Amino-4-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny w DME. ES-MS m/e (%): 318 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 221
2-Amino-4-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i piperonyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 222
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-trifluorometoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-(trifluorometoksy)benzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 376 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 223
Ester benzylowy kwasu [2-(2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-yloamino)etylo]karbaminowego
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku estru benzylowego kwasu (2-aminoetylo)karbaminowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 401 (M+Na+, 20), 379 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 224
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-(trifluorometylo)benzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 225
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 3-(trifluorometylo)benzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 226
2-Amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 3,4-dimetylobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 227
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku C-(4-metylopirydyn-2-ylo)metyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 228
6-Amino-4-benzyloamino-2-furan-2-ylonikotynonitryl
a) (E lub Z)-3-Amino-3-furan-2-yloakrylonitryl
Zastosowawszy metodę Gupta i innych (Tetrahedron 1990, 46, 3703) oraz Bullocka i Gregory'a (Can. J. Chem. 1965, 43, 332), w trakcie mieszania do roztworu 0,53 ml (10,0 mmoli) acetonitrylu
PL 203 805 B1 w 25 ml bezwodnego THF w atmosferze argonu w -78°C dodano 6,25 ml (10,0 mmoli) roztworu n-butylolitu (1,6M roztwór w heksanie) i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Następnie wkroplono 0,87 ml (10,0 mmoli) 2-furonitrylu i mieszanie kontynuowano przez 45 minut w -78°C. Mieszaninę rekcyjną zadano w 0°C 3 ml wody, a następnie rozdzielono ją między eter i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,10 g (82%) (E lub Z)-3-amino-3-furan-2-yloakrylonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej, którą umieszczono w lodówce. EI-MS m/e (%): 134 (M+, 100).
b) (E lub Z)-2 -(Aminofuran-2-ylometyleno)-3-oksopentanodinitryl
Zastosowawszy zmodyfikowaną metodę Kappe'a i innych (Monatsh. Chem. 1983, 114, 953) oraz Toledo'a i innych (Chem. Mater. 1994, 6, 1222), w trakcie mieszania do roztworu 8,06 g (94,8 mmola) kwasu cyjanooctowego w 70 ml bezwodnego dioksanu w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano 9,03 ml (94,8 mmola) bezwodnika octowego i 6,35 g (47,4 mmola) (E lub Z)-3-amino-3-furan-2-yloakrylonitrylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 90 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny i przemyto kolejno wodą i solanką . Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, a następnie roztarto w zimnym metanolu, w wyniku czego otrzymano 3,16 g (33%) (E lub Z)-2-(aminofuran-2-ylometyleno)-3-oksopentanodinitrylu w postaci jasnobrązowej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 219 (M+NH4+, 100), 202 (M+H+, 42).
c) 6-Amino-2-furan-2-ylo-4-okso-1,4-dihydropirydyno-3-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Toledo'a i innych (Chem. Mater. 1994, 6, 1222), w trakcie mieszania do roztworu 2,61 g (13,0 mmoli) (E lub Z)-2-(aminofuran-2-ylometyleno)-3-oksopentanodinitrylu w 30 ml bezwodnego etanolu w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano 4,86 ml (13,0 mmoli) roztworu etanolanu sodu (2,67M roztwór w etanolu) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę . Nastę pnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próż nią i pozostał o ść rozpuszczono w minimalnej ilości wody, a potem zakwaszono do pH 4,5 z użyciem lodowatego kwasu octowego. Otrzymane kryształy odsączono i przemyto kolejno wodą i eterem, w wyniku czego otrzymano 2,41 g (93%) 6-amino-2-furan-2-ylo-4-okso-1,4-dihydropirydyno-3-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 200 ([M-H]-, 100).
d) Trifluorometanosulfonian 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu
W trakcie mieszania do zawiesiny 2,41 g (12,0 mmoli) 6-amino-2-furan-2-ylo-4-okso-1,4-dihydropirydyno-3-karbonitrylu w 25 ml dichlorometanu w 0°C dodano 5,38 ml (24,0 mmole) 2,6-di-tert-butylopirydyny i 2,00 ml (12,0 mmoli) bezwodnika trifluorometanosulfonowego i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próż nią . Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/1) a następnie po roztarciu w eterze/heksanie otrzymano 2,05 g (51%) trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 351 (M+NH4+, 100), 334 (M+H+, 11).
e) 6-Amino-4-benzyloamino-2-furan-2-ylonikotynonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 250 mg (0,75 mmola) trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu w 10 ml DME dodano 0,82 ml (7,56 mmola) benzyloaminy i mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 72 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między dichlorometan i wodę. Fazy rozdzielono, a następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w eterze/heksanie i otrzymano 79 mg (38%) 6-amino-4-benzyloamino-2-furan-2-ylonikotynonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 291 (M+H+, 100).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 229
6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(2-fenyloaminoetyloamino)nikotynonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu i N-fenyloetylenodiaminy w DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 210 otrzymano:
P r z y k ł a d 230
6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(pirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl
Związek otrzymano z 6-amino-2-furan-2-ylo-4-okso-1,4-dihydropirydyno-3-karbonitrylu, chlorowodorku chlorku 2-pikolilu i węglanu cezu w DMF. ES-MS m/e (%): 293 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 228 otrzymano:
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 231
6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)nikotynonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu, merkaptanu 2-pirydyloetylowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 323 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 232
6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(4-trifluorometylobenzyloamino)nikotynonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu i 4-trifluorometylobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 359 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 233
2-Amino-4-(2-cykloheksyloaminoetyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Roztwór 200 mg (0,53 mmola) estru benzylowego kwasu [2-(2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-yloamino)etylo]karbaminowego i 0,055 ml (0,53 mmola) cykloheksanonu w 10 ml dioksanu i w 5 ml etanolu mieszano z 10% palladem na węglu drzewnym w ilości dodanej końcem łopatki pod ciśnieniem 0,1 MPa wodoru przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu katalizatora drogą odsączenia mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość roztarto w eterze, w wyniku czego otrzymano 80 mg (46%) 2-amino-4-(2-cykloheksylo-aminoetyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 327 (M+H+, 100), 228 ([M+H-C6H11NH2]+, 40).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 234
2-Amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-bromobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 372 (M{81Br}+H+, 95), 370 (M{79Br}+H+, 100).
P r z y k ł a d 235
2-Amino-4-(2-chlorobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-chlorobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 328 (M{37Cl}+H+, 30), 326 (M{35Cl}+H+, 100).
P r z y k ł a d 236
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (3-metylopirydyn-2-ylo)metanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 237
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (5-metylopirydyn-2-ylo)metanolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 307 (M+, 76), 290 (28), 278 (16), 122 (100), 106 (78), 79 (30), 77 (38).
P r z y k ł a d 238
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku C-(5-metylopirydyn-2-ylo)metyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100). Analogicznie jak w przykładzie 228 otrzymano:
P r z y k ł a d 239
6-Amino-2-furan-2-ylo-4-[(chinolin-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu i 2-(aminometylo)chinoliny w DME. ES-MS m/e (%): 342 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 240
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(izochinolin-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, izochinolin-3-ylometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 344 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 241
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(izochinolin-3-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku C-izochinolin-3-ylometyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 242
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(3-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku C-(3-metylopirydyn-2-ylo)metyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 243
2-Amino-4-fenylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 244
2-Amino-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 340 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 228 otrzymano:
P r z y k ł a d 245
6-Amino-2-furan-2-ylo-4-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu i 2-pikoliloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 246
2-Amino-4-(4-fluorofenylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
a) 2,2-Dicyjano-1-metylosulfanylowinylocyjanamidek sodu
Zastosowawszy metodę Kristinssona i Kristiansena (patent europejski nr 244360), w trakcie mieszania do roztworu 39,0 g (267 mmoli) węglanu N-cyjanoimido-S,S-dimetylu w 500 ml etanolu w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano 17,6 g (267 mmoli) malononitrylu i 100 ml (267 mmoli) roztworu etanolanu sodu (2,67M roztwór w etanolu), a potem mieszanie kontynuowano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymane kryształy odsączono i otrzymano 24,0 g (48%) 2,2-dicyjano-1-metylosulfanylowinylocyjanamidku sodu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. Dalsze 23,0 g (46%) otrzymano drogą zatężenia ługu macierzystego i po roztarciu w eterze. ES-MS m/e (%): 163 (M-, 100).
b) 2-Amino-4-chloro-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Zastosowawszy zmodyfikowaną metodę Kristinssona i Kristiansena (patent europejski nr 244360), 15,0 g (80,6 mmola) 2,2-dicyjano-1-metylosulfanylowinylocyjanamidek sodu przeprowadzono w stan zawiesiny w 4 00 ml 4M eterowego roztworu chlorowodoru w 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano 200 ml lodowatej wody. Otrzymane kryształy odsączono i przemywano wodą (około 500 ml) do momentu, gdy w cieczach po przemyciu nie było jonu chlorkowego i w końcu przemyto 100 ml zimnego eteru, w wyniku czego otrzymano 14,4 (89%) w postaci bladożółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 203 (M{37Cl}+H+, 38), 201 (M{35Cl}+H+, 100).
c) 2-Amino-4-(4-fluorofenylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 0,50 g (2,49 mmola) 2-amino-4-chloro-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml toluenu w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano 384 mg (2,74 mmola) kwasu p-fluorobenzenoboronowego, 288 mg (0,25 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 638 mg (4,98 mmola) bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (1/1 octan etylu/heksan) i roztarciu w eterze/heksanie otrzymano 350 mg (54%) 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 260 (M+, 37), 259 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 247
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (4-metylopirydyn-2-ylo)metanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 248
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-winylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 4-winylobenzyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 318 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 249
2-Amino-4-(4-etylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Roztwór 50 mg (0,16 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-winylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml etanolu mieszano z 10% palladem na węglu drzewnym w ilości dodanej końcem łopatki pod ciśnieniem 0,1 MPa wodoru przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu katalizatora drogą odsączenia mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu) a następnie po roztarciu w eterze/heksanie otrzymano 12 mg (24%) 2-amino-4-(4-etyloben-zyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 228 otrzymano:
P r z y k ł a d 250
6-Amino-2-furan-2-ylo-4-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu i C-(5-metylopirydyn-2-ylo)metyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 328 (M+Na+, 30), 306 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 251
2,6-Diamino-4-furan-2-ylonikotynonitryl i 6-amino-4-furan-2-ylo-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Elnagdia i Eriana (Arch. Pharm. 1991, 324, 853-858), w trakcie mieszania do roztworu 5,00 g (37,3 mmola) (E lub Z)-3-amino-3-furan-2-yloakrylonitrylu w 50 ml dioksanu w temperaturze pokojowej dodano 7,46 (74,5 mmola) 2-cyjanotioacetamidu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 72 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/1, a następnie octan etylu) otrzymano 1,40 g (17%) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitrylu w postaci pomarańczowej krystalicznej substancji stałej, ES-MS m/e (%): 218 (M+H+, 100) i 0,46 g (6%) 2,6-diamino-4-furan-2-ylonikotynonitryl w postaci pomarańczowej krystalicznej substancji stałej, ES-MS m/e (%): 201 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 252
6-Amino-4-furan-2-ylo-2-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)nikotynonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 100 mg (0,46 mmola) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitrylu w 3,4 ml etanolu dodano 0,60 ml (1,60 mmola) roztworu etanolanu sodu (2,67M roztwór w etanolu) i 368 mg (1,38 mmola) bromowodorku 2-(2-bromoetylo)pirydyny, a potem mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono między dichlorometan i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w eterze i otrzymano 112 mg (76%) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)nikotynonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 323 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 253
6-Amino-4-furan-2-ylo-2-metylosulfanylonikotynonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 150 mg (0,69 mmola) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-tiokso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitrylu w 3 ml metanolu dodano 0,13 ml (0,69 mmola) roztworu metanolanu sodu (5,4M roztwór w etanolu) i 0,04 ml (0,69 mmola) jodku metylu, a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono między dichlorometan i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w eterze i otrzymano 113 mg (71%) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-metylosulfanylonikotynonitrylu w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 232 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 254
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku(6-metylopirydyn-3-ylo)metanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)
PL 203 805 B1
Analogicznie jak w przykładzie 246 otrzymano:
P r z y k ł a d 255
2-Amino-4-(3-fluorofenylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, kwasu m-fluorobenzenoboronowego, tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu potasu w toluenie. EI-MS m/e (%): 260 (M+, 40), 259 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 256
6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl W trakcie mieszania do roztworu 1,24 g (3,75 mmola) trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu w 5 ml DME dodano 0,55 g (4,50 mmola) (3-metylopirydyn-2-ylo)metanolanu sodu i mieszaninę mieszano w 100°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między dichlorometan i wodę. Fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu, a następnie metanol/octan etylu 1/20) a potem po roztarciu w eterze/heksanie/octanie etylu otrzymano 18 mg (2%) 6-amino-2-furan-2-ylo-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 329 (M+Na+, 60), 307 (M+H+, 100).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 257
6-Amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetoksy)nikotynonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu i 2-(pirydyn-2-ylo)etylanu sodu w DME. ES-MS m/e (%): 329 (M+Na+, 90), 307 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 246 otrzymano:
P r z y k ł a d 258
2-Amino-4-(2-fluorofenylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, kwasu o-fluorobenzenoboronowego, tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i węglanu potasu w toluenie. ES-MS m/e (%): 261 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 259
2-Allilosulfanylo-6-amino-4-furan-2-ylopirydyno-3,5-dikarbonitryl Ten związek jest znany z literatury chemicznej.
P r z y k ł a d 260
2-Amino-6-benzylosulfanylo-4-tiofen-2-ylopirydyno-3,5-dikarbonitryl Ten związek jest znany z literatury chemicznej.
P r z y k ł a d 261
2-Allilosulfanylo-6-amino-4-tiofen-2-ylopirydyno-3,5-dikarbonitryl Ten związek jest znany z literatury chemicznej.
P r z y k ł a d 262
2-Amino-6-metylosulfanylo-4-tiofen-2-ylopirydyno-3,5-dikarbonitryl Ten związek jest znany z literatury chemicznej.
P r z y k ł a d 263
2-Amino-5-cyjano-4-furan-2-ylo-6-merkaptotionikotynoamid Ten związek jest znany z literatury chemicznej.
P r z y k ł a d 264
2'-Amino-6'-etoksy-[3,4']bipirydynylo-3',5'-dikarbonitryl Ten związek jest znany z literatury chemicznej.
P r z y k ł a d 265
2-Amino-6-propoksy-[4,4']bipirydynylo-3,5-dikarbonitryl Ten związek jest znany z literatury chemicznej.
P r z y k ł a d 266
2,4-Diamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl Ten związek jest znany z literatury chemicznej.
P r z y k ł a d 267
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-izopropylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl a) 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-izopropenylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
PL 203 805 B1
W trakcie mieszania do zawiesiny 1,00 g (4,03 mmola) 2-amino-4-metanosulfinylo-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w 30 ml DME dodano 1,48 g (8,06 mmola) chlorowodorku 4-izopropenylobenzyloaminy i 1,50 ml (10,1 mmola) DBU i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 100 ml wody, a potem otrzymane kryształy odsączono i otrzymano 200 mg (15%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-izopropenylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
b) 2-Amino-4-furan-2-ylo-6-(4-izopropylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Roztwór 200 mg (0,60 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-izopropenylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu w 15 ml etanolu i 15 ml dioksanu mieszano z 10% palladem na węglu drzewnym w ilości dodanej końcem łopatki pod ciśnieniem 0,1 MPa wodoru przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu katalizatora drogą odsączenia mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii HPLC otrzymano 2 mg (1%) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-izopropylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 268
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(pirydyn-3-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 3-pikoliloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 293 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 269
2-Amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 2-aminometylo-3-chloro-5-(trifluorometylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 397 (M{37Cl}+H+, 30), 395 (M{35Cl}+H+, 100).
P r z y k ł a d 270
2-Amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (3,5-dimetylopirydyn-2-ylo)metanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 271
2-Amino-4-[(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku C-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylo)metyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 272
2-Amino-4-(3-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(3-fluorofenylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 273
2-Amino-4-(4-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (2-pirydylo)etanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 274
2-Amino-4-(3-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(3-fluorofenylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (2-pirydylo)etanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 275
2-Amino-4-(4-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 276
2-Amino-4-(2-fluorofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-fluorofenylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i wody w dichlorometanie. ES-MS m/e (%): 231 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 277
2-Amino-4-(2-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-fluorofenylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, (2-pirydylo)etanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 278
2-Amino-4-(2-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-fluorofenylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 279
2-Amino-4-(2-fluorofenylo)-6-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-fluorofenylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-pikoliloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 280
6-Amino-4-furan-2-ylo-2-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl
a) 6-Amino-4-furan-2-ylo-2-metanosulfinylonikotynonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 600 mg (2,59 mmola) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-metylosulfanylonikotynonitrylu w 10 ml dichlorometanu dodano 1,36 g (5,19 mmola) 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyny i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymane kryształy odsączono i przemyto dichlorometanem, w wyniku czego otrzymano 500 mg (78%) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-metanosulfinylonikotynonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 247 (M+, 26), 230 (12), 201 (100), 184 (24), 172 (27), 156 (28), 129 (24), 102 (13).
b) 6-Amino-4-furan-2-ylo-2-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 250 mg (1,01 mmola) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-metanosulfinylonikotynonitrylu w 10 ml DME dodano 0,41 ml (4,04 mmola) 2-pikoliloaminy i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między wodę i dichlorometan. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu) a następnie po roztarciu w eterze otrzymano 100 mg (34%) 6-amino-4-furan-2-ylo-2-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitrylu w postaci białawej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 281
2-Amino-4-(3-fluorofenylo)-6-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(3-fluorofenylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-pikoliloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 282
2-Amino-4-(4-fluorofenylo)-6-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i 2-pikoliloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 283
2-Amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 2,19 g (10,9 mmola) 2-amino-4-chloro-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 40 ml benzenu w temperaturze pokojowej dodano 2,40 g (12,0 mmoli) 2-(4-metylofuran-2-ylo)benzo[1,3,2]dioksaborolu, 252 mg (0,22 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 11 ml (22,0 mmoli) 2M wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w 90°C przez 16 godzin, a następnie zatężono pod próżnią. Po chromatografii (1/3 octan etylu/heksan then 1/1 octan etylu/heksan) otrzymano 1,26 g (47%) 2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 246 (M+, 61), 245 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 284
2-Amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 2-aminometylo-3-chloro-5-(trifluorometylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 407 (M{37Cl}+H+, 30), 405 (M{35Cl}+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 285
2-Amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 2-aminometylo-3-chloro-5-(trifluorometylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 411 (M{37Cl}+H+, 45), 409 (M{35Cl}+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 286
2-Amino-4-furan-2-ylo-6-[(5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu i C-(5-trifluorometylopirydyn-2-ylo)metyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 361 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 228 otrzymano:
P r z y k ł a d 287
6-Amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-2-furan-2-ylonikotynonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu, chlorowodorku 2-aminometylo-3-chloro-5-(trifluorometylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 396 (M{37Cl}+H+, 40), 394 (M{35Cl}+H+, 100).
P r z y k ł a d 288
6-Amino-4-(4-aminobenzyloamino)-2-furan-2-ylonikotynonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 6-amino-3-cyjano-2-furan-2-ylopirydyn-4-ylu i 4-aminobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 289
2-Amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo) pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(4-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, merkaptanu 2-(2-pirydylo)etylowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 290
2-Amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(4-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(2-hydroksyetylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 150 otrzymano:
P r z y k ł a d 291
2-Amino-4-izoksazol-5-ilo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z estru etylowego kwasu izoksazolo-5-karboksylowego, acetonitrylu i butylolitu w THF. Następnie poddano działaniu wodorku sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. A potem poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 233 (M+, 45), 206 ([M-HCN]+, 100), 151 (33).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 292
2-Amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-(4-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(4-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu i 2-aminometylo-3-chloro-5-(trifluorometylo)pirydyny w DME. ES-MS m/e (%): 411 (M{37Cl}+H+, 35), 409 (M{35Cl}+H+, 100).
P r z y k ł a d 293
2-Amino-4-(1-etoksywinylo)- 6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 1,00 g (5,37 mmola) 2,2-dicyjano-1-metylosulfanylowinylocyjanamidu sodu w 10 ml kwasu octowego w 5°C wkroplono 10 ml roztworu kwasu bromowodorowego (33% w kwasie octowym) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie mieszaninę wlano do 100 ml lodowatej wody. Otrzymane kryształy odsączono i przemywano wodą (około 500 ml) do chwili, gdy w cieczy po przemyciu nie było jonu bromkowego. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/4) otrzymano 1,09 g (83%) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 246 (M{81Br}+, 93), 244 (M{79Br}+, 94), 165 ([M-Br]+, 100).
b) 2-Amino-4-(1-etoksywinylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 300 mg (1,22 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml dioksanu w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano 0,41 ml (1,22 mmola) (1-etoksywinylo)tributylostannanu i 86 mg (0,12 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina) palladu(II). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 2 g żelu krzemionkowego i mieszaninę zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (heksan, a następnie 1/1 octan etylu/heksan), a potem po roztarciu w eterze/heksanie otrzymano 140 mg (48%)
PL 203 805 B1
2-amino-4-(1-etoksywinylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 236 (M+, 17), 221 ([M-CH3]+, 61), 207 ( [M-C2H5]+, 32), 192 ([M-C3H8]+, 100).
P r z y k ł a d 294
2-Amino-4-metylosulfanylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 600 mg (2,45 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 12 ml bezwodnego DMF w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano 1,08 g (2,94 mmola) 2-(tributylostannylo)pirydyny, 86 mg (0,12 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) i 195 mg (2,45 mmola) tlenku miedzi(II). Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w 100°C przez 16 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 2 g żelu krzemionkowego i mieszaninę zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (heksan, a następnie 1/8 octan etylu/heksan), a potem po roztarciu w eterze/heksanie otrzymano 120 mg (20%) 2-amino-4-metylosulfanylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białawej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 243 (M+, 95), 242 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 295
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
a) Tributylo-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)stannan
W trakcie mieszania do roztworu 0,35 ml (7,13 mmola) 2,3-dihydrofuranu w 10 ml bezwodnego THF w atmosferze argonu w -78°C dodano 4,7 ml (7,2 mmola) roztworu tert-butylolitu (1,5M roztwór w pentanie) i mieszanie kontynuowano przez 5 minut w -78°C, a potem 15 minut w 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do -78°C i wkroplono 1,92 ml (7,13 mmola) chlorku tributylocyny i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanin ę rekcyjną rozdzielono między eter i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,37 g (93%) tributylo-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)stannanu w postaci ż ó łtej cieczy, którą zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. EI-MS m/e (%): grupa sygnałów przy 303 ([M-C4H9]+, 100).
b) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)- 6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 700 mg (2,86 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 25 ml bezwodnego dioksanu w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano 1,13 g (3,14 mmola) tributylo-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)stannanu i 281 mg (0,40 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II). Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w 100°C przez 18 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (octan etylu/heksan 1/1) otrzymano 325 mg (49%) 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 257 (M+Na+, 47), 235 (M+H+, 100).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 296
2-Amino-4-(5,6-dihydro-4H-piran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 3,4-dihydro-2H-piranu, tert-butylolitu i chlorku tributylocyny w THF. Następnie poddano działaniu 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu i chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) w dioksanie. ES-MS m/e (%): 271 (M+Na+, 39), 249 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 297
2-Amino-4-pirydyn-2-yl-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100).
Przykład 298
2-Amino-4-(2-metoksyfenylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 250 mg (1,02 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml toluenu w temperaturze pokojowej dodano 310 mg (2,04 mmola) kwasu 2-metoksybenzenoboronowego, 118 mg (0,10 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 262 mg (2,04 mmola) węglanu potasu. Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w 100°C przez 16 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między octan etylu i wodę. Fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a potem zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/4, a następnie octan etylu /heksan 1/2) a potem po roztarciu w heksanie otrzymano 80 mg (29%) 2-amino-4-(2-metoksyfenylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 272 (M+, 32), 257 ([M-CH3]+, 100), 241 (17).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 299
2-Amino-4-metylosulfanylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl W trakcie mieszania do roztworu 500 mg (7,34 mmola) pirazolu w 15 ml diglimu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano 0,90 ml (7,34 mmola) wodorku potasu (35% dyspersja w oleju) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 2 godziny. Następnie dodano 1,50 g (6,12 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 16 godzin, a potem ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 2 g żelu krzemionkowego i mieszaninę zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (octan etylu/heksan 1/3) otrzymano 390 mg (27%) 2-amino-4-metylosulfanylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 232 (M+, 61), 231 ([M-H]+, 100).
P r z y k ł a d 300
2-Amino-4-(1-etoksywinylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl W trakcie mieszania do zawiesiny 200 mg (0,85 mmola) 2-amino-4-(1-etoksywinylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 16 ml dioksanu dodano 546 mg (3,38 mmola) 2-pirydyn-2-yloetanotiolanu sodu i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość roztarto w eterze. Kryształy odsączono i ług macierzysty zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu i kryształy dodatkowo oczyszczono drogą HPLC, w wyniku czego otrzymano 4,0 mg (1%) 2-amino-4-(1-etoksywinylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białawej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 328 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 301
N-(5-Cyjano-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirymidyn-2-ylo)benzamid
Zastosowawszy metodę Rudorfa i Augustina (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576), roztwór 250 mg (1,04 mmola) 2-(furano-2-karbonylo)-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitrylu, 205 mg (1,25 mmola) N-(aminoiminometylo)benzamidu i 0,36 ml (2,61 mmola) trietyloaminy w 5 ml DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między octan etylu i wodę. Fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a potem zatężono pod próżnią. Po chromatografii (heksan, a następnie octan etylu/heksan 1/1) otrzymano 199 mg (57%) N-(5-cyjano-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirymidyn-2-ylo)benzamidu w postaci białawej amorficznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 359 (M+Na+, 36), 337 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 302
2-Amino-4-(2-metoksyfenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(2-metoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, 2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 364 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 303
2-Amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i 3,4-dimetylobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 304
N-[5-Cyjano-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyn-2-ylo]benzamid Związek otrzymano z N-(5-cyjano-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyn-2-ylo)benzamidu, merkaptanu 2-pirydyloetylowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 428 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 305
2-Amino-4-metylosulfanylo-6-pirydyn-3-ylopirymidyno-5-karbonitryl W trakcie mieszania do zawiesiny 2,45 g (10,0 mmoli) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 65 ml dioksanu w temperaturze pokojowej dodano 2,18 g (20,0 mmoli) kwasu 3-pirydynoboronowego, 1,15 g (1,00 mmol) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 20 ml (40,0 mmoli) 2M wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin, a następnie zatężono pod próżnią. Po chromatografii (1/4 octan etylu/heksan) otrzymano 460 mg (20%) 2-amino-4-metylosulfanylo-6-pirydyn-3-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 243 (M+, 100), 242 ([M-H]+, 70).
PL 203 805 B1
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 306
2-Amino-4-pirydyn-3-yl-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-3-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, merkaptanu 2-pirydyloetylowego i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 334 (M+, 35), 333 ([M-H]+, 100), 138 (52), 106 (33).
P r z y k ł a d 307
2-Amino-4-benzyloamino-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i benzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 303 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 308
2-Amino-4-(2-fenyloaminoetyloamino)-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i N-fenyloetylenodiaminy w DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 309
2-Amino-4-pirydyn-2-ylo-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-trifluorometylobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 371 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 310
2-Amino-4-pirazol-1-ilo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, merkaptanu 2-pirydyloetylowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 324 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 311
2-Amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu i 3,4-dimetylobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 312
2-Amino-4-pirydyn-2-yl-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 304 (M+, 100), 275 (33), 197 (50), 92 (30), 65 (34).
P r z y k ł a d 313
2-Amino-4-pirydyn-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(2-hydroksyetylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 314
2-Amino-4-metylosulfanylo-6-oksazol-2-ilpirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Tributylostannanylooksazol
W trakcie mieszania do roztworu 1,00 g (14,5 mmola) oksazolu w 25 ml bezwodnego THF w atmosferze argonu w -78°C wkroplono 9,14 ml (14,6 mmola) roztworu n-butylolitu (1,6M roztworu w heksanie) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w -78°C. Wkroplono 3,91 ml (14,5 mmola) chlorku tributylocyny i mieszanie kontynuowano przez 15 minut w -78°C, a potem przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w 50 ml heksanu. Nierozpuszczone sole litu odsączono i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 4,90 g (95%) 2-tributylostannanylooksazolu w postaci jasnożółtej cieczy, którą zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. 1H NMR δ CDCI3, 250 MHz): 7,84 (1H, s), 7,18 (1H, s), 1,67-1,53 (6H, m), 1,42-1,29 (6H, m), 1,20 (6H, t, J = 8 Hz), 0,89 (9H, t, J = 7 Hz).
b) 2-Amino-4-metylosulfanylo-6-oksazol-2-ilopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 2,37 g (9,67 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 50 ml bezwodnego DMF w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano 4,50 g (12,6 mmola) 2-tributylostannanylooksazolu, 889 mg (0,97 mmola) tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0), 1,48 g (4,84 mmola) trifenyloarsyny i 185 mg (0,97 mmola) jodku miedzi(I). Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w 95°C przez 48 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między octan etylu i wodę. Fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (octan etylu/heksan 1/1, a następnie
PL 203 805 B1 octan etylu) otrzymano 182 mg (7%) 2-amino-4-metylosulfanylo-6-oksazol-2-ilopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 234 (M+ H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 315
2-Amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 2-aminometylo-3-chloro-6-(trifluorometylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 408 (M{37Cl}+H+, 25), 406 (M{35Cl}+H+, 100).
P r z y k ł a d 316
2-Amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, 3,5-dimetylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 332 (M+, 100), 303 (34), 120 (31).
P r z y k ł a d 317
2-Amino-4-benzyloamino-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu i benzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 318
2-Amino-4-(2-fenyloamino-etyloamino)-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu i N-fenyloetylenodiaminy w DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 319
2-Amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku 2-aminometylo-3-chloro-6-(trifluorometylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 397 (M{37Cl}+H+, 25), 395 (M{35Cl}+H+, 100).
P r z y k ł a d 320
2-Amino-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, 3-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 321
2-Amino-4-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu, 5-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 322
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Amino-4,6-dichloropirymidyno-5-karbaldehyd
Zastosowawszy metodę Bella i innych (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41), w trakcie mieszania do 97,0 ml (1,06 mola) tlenochlorku fosforu ochłodzonego w 5°C w 2-szyjnej kolbie wkroplono 32,5 ml (0,42 mola) DMF. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a potem dodano w małych porcjach w ciągu 30 minut 25,0 g (0,20 mola) 2-amino-4,6-dihydroksypirymidyny. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 4,5 godziny, a potem wlano ostrożnie do ochłodzonej do 10°C wody i pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Otrzymane kryształy odsączono i wyekstrahowano 4 x 450 ml gorącego octanu etylu. Płączone organiczne ekstrakty zatężono pod próżnią i pozostałość roztarto w 50 ml octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 22,5 g (60%) 2-amino-4,6-dichloropirymidyna-5-karbaldehydu w postaci pomarańczowej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 195 (M{37Cl, 37Cl}+, 5), 194 ([M{37Cl, 37Cl}-H]+, 12), 193 (M{37Cl, 35Cl}+, 29), 192 ([M{37Cl, 35Cl}-H]+, 70), 191 (M{35Cl, 35Cl}+, 40), 190 ([M{35Cl, 35Cl}-H]+, 100).
b) Oksym 2-amino-4,6-dichloropirymidyno-5-karbaldehydu
Zastosowawszy metodę Bella i innych. (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41), w trakcie mieszania do roztworu 29,6 g (154 mmoli) 2-amino-4,6-dichloropirymidyno-5-karbaldehydu w 3 litrach kwasu octowego w 2-szyjnej kolbie w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór 11,8 g (170 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 2,3 litrach etanolu. Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i w tym czasie wystąpiła krystalizacja. Kryształy odsączono i otrzymano 26,8 g (84%)
PL 203 805 B1 oksymu 2-amino-4,6-dichloropirymidyno-5-karbaldehydu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 209 ([M{37Cl, 37Cl}-H]-, 20), 207 ([M{37Cl, 35Cl}H]-, 55), 205 ([M{35Cl, 35Cl}-H]-, 100).
c) 2-Amino-4-chloro-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Bella i innych (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41), gazowy chlorowodór przepuszczano pęcherzykami w ciągu 2 minut przez roztwór 6,00 g (29,0 mmoli) oksymu 2-amino-4,6-dichloropirymidyno-5-karbaldehydu w 800 ml kwasu octowego w 115°C. Następnie mieszaninę mieszano w 115°C przez 16 godzin, a potem ochłodzono do temperatury pokojowej. Otrzymane kryształy odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w 100 ml eteru i otrzymano 4,60 g (93%) 2-amino-4-chloro-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 172 (M{37Cl}+, 23), 170 (M{35Cl}+, 71), 129 (53), 43 (100).
d) 2-Amino-6-okso-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 500 mg (2,93 mmola) 2-amino-4-chloro-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml DME dodano 0,61 g (4,4 0 mmola) 2-merkaptoetylopirydyny i 1,10 ml (7,33 mmola) DBU, a potem mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną rozdzielono między wodę i octan etylu, a potem fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (dichlorometan, a następnie metanol/dichlorometan 5/95) a potem po roztarciu w eterze/metanolu otrzymano 310 mg (39%) 2-amino-6-okso-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 274 (M+H+, 100).
e) Trifluorometanosulfonian 2-amino-5-cyjano-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyn-4-ylu
W trakcie mieszania do zawiesiny 300 mg (1,10 mmola) 2-amino-6-okso-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml dichlorometanu dodano 0,49 ml (2,20 mmola) 2,6-ditertbutylopirydyny i mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków przez 30 minut. Następnie wkroplono w 0°C 0,18 ml (1,10 mmola) bezwodnika trifluorometanosulfonowego i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5 ml metanolu, dodano 2 g żelu krzemionkowego i mieszaninę zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu) otrzymano 290 mg (65%) trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyn-4-ylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 406 (M+H+, 100).
f) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 290 mg (0,72 mmola) trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyn-4-ylu w 10 ml dioksanu i 2 ml DMF w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano 2 83 mg (0,79 mmola) tributylo-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)stannanu i 50 mg (0,07 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II). Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między wodę i octan etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (octan etylu, a następnie 5/95 metanol/octan etylu) i po roztarciu w eterze otrzymano 20 mg (9%) 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnobrązowej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 348 (M+Na+, 30), 326 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 323
2-Amino-4-pirazol-1-ilo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 324
2-Amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-pirydyn-3-ylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirydyn-3-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i 3,4-dimetylobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 325
2-Amino-4-pirazol-1-ilo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(2-hydroksyetylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 326
2-Amino-4-pirazol-1-ilo-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu i 4-trifluorometylobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 327
2-Amino-4-benzyloamino-6-(2-metoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(2-metoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu i benzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 328
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-(3,4-dimetylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 200 mg (1,17 mmola) 2-amino-4-chloro-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml dioksanu w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano 463 mg (1,29 mmola) tributylo-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)stannanu i 82 mg (0,12 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II). Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w 100°C przez 16 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (octan etylu/heksan 1/1, a następnie octan etylu, a potem 5/95 metanol/octanem etylu) otrzymano 65 mg (27%) 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 205 (M+H+, 100).
b) Trifluorometanosulfonian 2-amino-5-cyjano-6-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)pirymidyn-4-ylu
W trakcie mieszania do zawiesiny 300 mg (1,47 mmola) 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml dichlorometanu dodano 1,32 ml (5,88 mmola) 2,6-di-tertbutylopirydyny i mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków przez 10 minut. Następnie wkroplono w 0°C 0,24 ml (1,47 mmola) bezwodnika trifluorometanosulfonowego i mieszanie kontynuowano w 0°C przez 1,5 godziny. Dodano 3 g żelu krzemionkowego i mieszaninę zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu) otrzymano 40 mg (8%) trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-pirymidyn-4-ylu w postaci białawej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 337 (M+H+, 100).
c) 2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-(3,4-dimetylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 250 mg (0,74 mmola) trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)pirymidyn-4-ylu w 10 ml DME dodano 0,20 g (1,49 mmola) 3,4-dimetylobenzyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną rozdzielono między wodę i octan etylu, a potem fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu) a następnie po roztarciu w eterze/heksanie otrzymano 35 mg (15%) 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-(3,4-dimetylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 329
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)pirymidyn-4-ylu i 4-trifluorometylobenzyloaminy w DME. ES-MS m/e (%): 362 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 330
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-(2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)pirymidyn-4-ylu i N-fenyloetylenodiaminy w DME. ES-MS m/e (%): 323 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 331
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z trifluorometanosulfonianu 2-amino-5-cyjano-6-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)pirymidyn-4-ylu, dichlorowodorku C-(4-metylopirydyn-2-ylo)metyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 309 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 332
2-Amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, 3-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 333
2-Amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, 3,5-dimetylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 334
2-Amino-4-metylosulfanylo-6-(5-metylosulfanylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
a) 3-(5-Bromofuran-2-ylo)-3-oksopropionitryl
Do 1,95 g (48,8 mmola, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 2-szyjnej kolbie wyposażonej w chłodnicę zwrotną wkroplono 30 ml THF i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie wkroplono roztwór 6,4 ml (122 mmola) acetonitrylu i 5,00 g (24,4 mmola) estru metylowego kwasu 5-bromofurano-2-karboksylowego w 20 ml bezwodnego THF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadzono za pomocą zgłębnika do intensywnie mieszanego 1M roztworu kwasu chlorowodorowego w 0°C. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 2/3) otrzymano 3,90 g (75%) 3-(5-bromofuran-2-ylo)-3-oksopropionitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 215 (M{81Br}+, 27), 213 (M{79Br}+, 28), 175 ([M{81Br}-CH2CN]+, 100), 173 ([M{79Br}-CH2CN]+, 100), 38 (59).
b) 2-(5-Bromofurano-2-karbonylo)-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitryl
Zastosowawszy metodę Rudorfa i Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329), roztwór 3,02 g (14,1 mmola) 3-(5-bromofuran-2-ylo)-3-oksopropionitrylu w 25 ml bezwodnego DMSO wkroplono w trakcie mieszania do zawiesiny 1,13 g (28,3 mmola, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 25 ml DMSO w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono 0,85 ml (14,1 mmola) disulfidu węgla w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny, a potem wkroplono 1,8 ml (28,3 mmola) jodku metylu w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano przez jeszcze 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 1 litra lodowatej wody i wytrącony osad odsączono, przemyto heksanem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,91 g (65%) 2-(5-bromofurano-2-karbonylo)-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 319 (M{81Br}+, 10), 317 (M{79Br}+, 10), 304 ([M{81Br}-CH3]+, 30), 302 ([M{79Br}-CH3]+, 45), 238 ([M-Br]+, 100), 223 (26), 210 (38), 195 (29), 175 (76), 173 (79), 95 (39), 38 (36).
c) 2-Amino-4-metylosulfanylo-6-(5-metylosulfanylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 0,36 g (9,11 mmola, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 20 ml DMF w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano porcjami 1,97 g (10,9 mmola) węglanu guanidyny i mieszanie kontynuowano w 40°C przez 30 minut. Następnie wkroplono roztwór 2,90 g (9,11 mmola) 2-(5-bromofurano-2-karbonylo)- 3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitrylu w 10 ml DMF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 700 ml lodowatej wody i wytrącony osad odsączono, przemyto heksane i wysuszono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/1) a następnie po roztarciu w eterze otrzymano 1,01 g (40%) 2-amino-4-metylosulfanylo-6-(5-metylosulfanylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 279 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 335
2-Amino-4-(2-metoksyfenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(2-metoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(2-hydroksyetylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 348 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 336
2-Amino-4-(2-metoksyfenylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(2-metoksyfenylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100).
Przykład 337
2-Amino-4-benzofuran-2-ylo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 1,21 g (4,94 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 3 5 ml toluenu w temperaturze pokojowej dodano 1,60 g (9,88 mmola) kwasu benzo[b]furan-2-boronowego, 0,57 g (0,49 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i 1,27 g (9,88 mmola) węglanu potasu. Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w 100°C przez 16 godzin, a potem zatężono pod próżnią. Po chromatografii (2/3 octan etylu/heksan) otrzymano 178 mg (13%) 2-amino-4-benzofuran-2-ylo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 283 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 338
2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl W trakcie mieszania do roztworu 1,96 g (8,46 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 8 ml DMF wkroplono roztwór 1,58 g (8,88 mmola) N-bromosukcynoimidu w 7 ml DMF i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml lodowatej wody i wytrącony osad odsączono i przemyto wodą, a potem eterem, w wyniku czego otrzymano 2,50 g (95%) 2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnobrązowej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 311 ([M{81Br}-H]-, 100), 309 ([M{79Br}-H]-, 95).
P r z y k ł a d 339
2-Amino-4-(5-metoksyfuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl W trakcie mieszania do roztworu 4 93 mg (1,58 mmola) 2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml DME dodano 2,1 ml (11,3 mmola) roztworu metanolanu sodu (5,4M roztwór w metanolu) i mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml lodowatej wody i wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/1) otrzymano 363 mg (87%) 2-amino-4-(5-metoksyfuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 262 (M+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 340
2-Amino-4-benzofuran-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-benzofuran-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 374 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 341
2-Amino-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, 3-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 342
Ester etylowy kwasu 5-(2-amino-5-cyjano-6-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)furano-2-karboksylowy W trakcie mieszania do roztworu 1,17 g (3,74 mmola) 2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 15 ml DMF w temperaturze pokojowej dodano 343 mg (0,37 mmola) tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu(0) i 287 mg (0,94 mmola) trifenyloarsyny. Monotlenek węgla przepuszczano pęcherzykami przez mieszaninę reakcyjną w ciągu 10 minut, a następnie dodano 2,61 ml (18,7 mmola) trietyloaminy i 10,9 ml (187 mmola) etanolu. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 16 godzin w atmosferze monotlenku węgla (balon). Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (1/1 octan etylu/heksan, a następnie octan etylu) otrzymano 70 mg (6%) estru etylowego kwasu 5-(2-amino-5-cyjano-6-metylosulfanylopirymidyn-4-ylo)furano-2-karboksylowewgo w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 304 (M+, 95), 303 ([M-H]+, 100), 275 (32), 259 (93), 231 (72), 202 (32).
P r z y k ł a d 343
2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl W trakcie mieszania do roztworu 2,03 g (8,73 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 12 ml DMF dodano 1,22 g (9,16 mmola) N-chlorosukcynoimidu i mieszanie kontynuowano w 50°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml lodowatej wody i wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, a potem eterem, w wyniku czego otrzymano 2,19 g (94%) 2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnobrązowej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 268 (M{37Cl} +, 22), 267 ([M{37Cl}-H]+, 42), 266 (M{35Cl}+, 64), 265 ([M{35Cl}-H]+, 100), 231 ([M-Cl]+, 37).
Analogicznie jak w przykładzie 210 otrzymano:
P r z y k ł a d 344
2-Amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-okso-1,6-dihydropirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku chlorku 2-pikolilu i węglanu cezu w DMF. ES-MS m/e (%): 296 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
Analogicznie jak w przykładzie 343 otrzymano:
P r z y k ł a d 345
2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu i N-chlorosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 360 (M{37Cl}+H+, 45), 358 (M{35Cl}+H+, 100).
P r z y k ł a d 346
2-Amino-4-chloro-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Amino-4-chloro-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 2,00 g (9,97 mmola) 2-amino-4-chloro-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 6 ml dichlorometanu i 20 ml DMF dodano 5,21 g (19,9 mmola) 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyny i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość poddano rekrystalizacji z eteru/dichlorometanu, w wyniku czego otrzymano 1,50 g (69%) 2-amino-4-chloro-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 239 (M+Na+, 45), 234 (M+NH4+, 55), 217 (M+H+, 100).
b) 2-Amino-4-chloro-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 50 mg (0,23 mmola) 2-amino-4-chloro-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu w 1 ml DME dodano 28 mg (0,23 mmola) 3-metylo-2-pirydynometanolu i 52 μl (0,35 mmola) DBU i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 5 ml wody i otrzymane kryształy odsączono i przemyto eterem, w wyniku czego otrzymano 22 mg (35%) 2-amino-4-chloro-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 278 (M{37Cl}+H+, 35), 276 (M{35Cl}+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 347
2-Amino-4-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, 5-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 348
2-Amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, 3,5-dimetylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 349
2-Amino-4,6-bis-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 500 mg (2,31 mmola) 2-amino-4-chloro-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml DME dodano 482 mg (3,46 mmola) 2-merkaptoetylopirydyny i 0,88 ml (5,77 mmola) DBU, a potem mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 50 ml wody i otrzymane kryształy odsączono, a potem przemyto octanem etylu, w wyniku czego otrzymano 300 mg (33%) 2-amino-4,6-bis-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 395 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 338 otrzymano:
P r z y k ł a d 350
2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu i N-chlorosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 404 (M{81Br}+H+, 98), 402 (M{79Br}+H+, 100).
P r z y k ł a d 351
2-Amino-4-chloro-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 1,00 g (4,62 mmola) 2-amino-4-chloro-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml DME dodano 642 mg (4,62 mmola) 2-merkaptoetylopirydyny i 1,05 ml (6,92 mmola) DBU, a potem mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 50 ml wody i otrzymane kryształy odsączono, a potem przemyto eterem. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/1, a następnie octan etylu) a potem po roztarciu w eterze otrzymano 300 mg (22%) 2-amino-4-chloro-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 294 (M{37Cl}+H+, 30), 292 (M{35Cl}+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 352
2-Amino-4-[5-(1-etoksywinylo)furan-2-ylo]-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 492 mg (1,58 mmola) 2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 15 ml dioksanu w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano 0,59 ml (1,74 mmola) (1-etoksywinylo)tributylostannanu i 111 mg (0,16 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II). Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w 100°C przez 18 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, a potem dodano 2 g żelu krzemionkowego i mieszaninę zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (1/2 octan etylu/heksan, a następnie 1/1 octan etylu/heksan, a potem octan etylu) a następnie po roztarciu w eterze otrzymano 304 mg (64%) 2-amino-4-[5-(1-etoksywinylo)furan-2-ylo]-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białawej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 302 (M+, 88), 273 ([M-C2H5]+, 100), 243 (43), 231 (52).
P r z y k ł a d 353
2-Amino-4-metylosulfanylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 1,00 g (4,08 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml DME dodano 0,33 ml (4,08 mmola) 2-(hydroksymetylo) pirydyny i 0,62 ml (4,08 mmola) DBU, a potem mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 50 ml wody i otrzymane kryształy odsączono. Po chromatografii (octan etylu) i po roztarciu w eterze otrzymano 180 mg (16%) 2-amino-4-metylosulfanylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 273 (M+, 100), 258 (89), 108 (63), 92 (95), 65 (70), 39 (36).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 354
2-Amino-4-benzyloksy-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, alkoholu benzylowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 273 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 351 otrzymano:
P r z y k ł a d 355
2-Amino-4-benzyloksy-6-chloropirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, alkoholu benzylowego i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 262 (M{37Cl}+, 22), 260 (M{35Cl}+, 60), 91 (100).
P r z y k ł a d 356
2-Amino-4-chloro-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-(hydroksymetylo)pirydyny i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 261 (M+, 75), 184 (46), 108 (95), 92 (100), 65 (70), 39 (45).
P r z y k ł a d 357
2-Amino-4-fenoksy-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
a) 2-Amino-4-metylosulfanylo-6-fenoksypirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 500 mg (2,04 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 5 ml DME dodano 192 mg (2,04 mmola) fenolu i 0,31 ml (2,04 mmola) DBU, a potem mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 15 ml wody i otrzymane kryształy odsączono, a potem roztarto w heksanie, w wyniku czego otrzymano 400 mg (76%) 2-amino-4-metylosulfanylo-6-fenoksypirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 258 (M+, 100).
b) 2-Amino-4-metanosulfinylo-6-fenoksypirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 950 mg (3,68 mmola) 2-amino-4-metylosulfanylo-6-fenoksypirymidyno-5-karbonitrylu w 20 ml dichlorometanu dodano 3,84 g (14,7 mmola) 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyny i mieszanie kontynuowano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze/heksanie, a potem przesączono i otrzymano 270 mg (27%) 2-amino-4-metanosulfinylo-6-fenoksypirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 275 (M+H+, 100).
c) 2-Amino-4-fenoksy-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 270 mg (0,98 mmola) 2-amino-4-metanosulfinylo-6-fenoksypirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml DME dodano 0,33 ml (3,45 mmola) 2-(hydroksymetylo)pirydyny i 0,22 ml (1,48 mmola) DBU, a potem mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 50 ml wody i otrzymane kryształy odsączono, przemyto eterem, w wyniku czego
PL 203 805 B1 otrzymano 40 mg (13%) 2-amino-4-fenoksy-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 358
2-Amino-4,6-bis-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 130 mg (0,50 mmola) 2-amino-4-chloro-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml DME dodano 0,17 ml (1,74 mmola) 2-(hydroksymetylo)pirydyny i 0,11 ml (0,75 mmola) DBU, a potem mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 50 ml wody i otrzymane kryształy odsączono, przemyto eterem, w wyniku czego otrzymano 80 mg (48%) 2-amino-4,6-bis-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 357 (M+Na+, 40), 335 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 359
2-Amino-4-[(izochinolin-3-ylometylo)amino]-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku C-izochinolin-3-ylometyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 360
2-Amino-4-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku C-(4-metylopirydyn-2-ylo)metyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 361
2-Amino-4-[(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku C-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylo)metyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 358 otrzymano:
P r z y k ł a d 362
2-Amino-4-benzyloksy-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-chloro-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu, alkoholu benzylowego i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 356 (M+Na+, 50), 334 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 363
2-Amino-4-(5-bromometylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do zawiesiny 500 mg (2,03 mmola) 2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 20 ml tetrachlorku węgla w atmosferze argonu dodano 397 mg (2,23 mmola) N-bromosukcynoimidu i nadtlenku benzoilu w ilości dodanej końcem łopatki. Mieszanie kontynuowano przez 8 godzin i w tym czasie mieszaninę reakcyjną naświetlano 500 W lampą halogenową. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Po chromatografii (1/1 octan etylu/heksan) a potem po roztarciu w eterze otrzymano 250 mg (38%) 2-amino-4-(5-bromometylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 326 (M{81Br}+, 5), 325 ( [M{81Br}-H]+, 6), 324 (M{79Br}+, 5), 324 ([M{79Br}-H]+, 6), 245 ([M-Br]+, 100).
P r z y k ł a d 364
2-Amino-4-(3-metylopirazol-1-ilo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 2,05 g (8,36 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 15 ml NMP dodano 3,00 g (9,20 mmola) węglanu cezu i 0,74 ml (9,20 mmola) 3-metylopirazolu, a potem mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 400 ml lodowatej wody i wytrącony osad odsączono. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/1, a potem 2/1) otrzymano 230 mg (11%) 2-amino-4-(3-metylopirazol-1-ilo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białej krystalicznej sub stancji stałej. ES-MS m/e (%): 247 (M+H+, 100).
Analogicznym sposobem otrzymano:
P r z y k ł a d 365
2-Amino-4-(4-metylopirazol-1-ilo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, 4-metylopirazolu i węglanu cezu NMP. EI-MS m/e (%): 246 (M+, 85), 245 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 366
2-Amino-4-pirazol-1-ilo-6-(pirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, 3-pirydynometanolu i DBU DME. EI-MS m/e (%): 293 (M+, 100), 92 (60), 65 (29), 39 (24)
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 367
2-Amino-4-pirazol-1-ilo-6-[(chinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, chlorowodorku C-chinolin-2-ylometyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 368
2-Amino-4-(izochinolin-3-ylometoksy)-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, izochinolin-3-ylometanolu DBU w DME. ES-MS m/e (%): 366 (M+Na+, 60), 344 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 369
2-Amino-4-(naftalen-2-ylometoksy)-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-naftalenometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 365 (M+Na+, 100), 343 (M+H+, 40).
P r z y k ł a d 370
2-Amino-4-(5-hydroksymetylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl W trakcie mieszania do zawiesiny 100 mg (0,31 mmola) 2-amino-4-(5-bromometylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 5 ml wody i 5 ml acetonu dodano 104 mg (0,61 mmola) azotanu srebra i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej w ciemności. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią . Po chromatografii (1/1 octan etylu/heksan, a następnie aceton) otrzymano 28 mg (35%) 2-amino-4-(5-hydroksymetylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci pomarańczowej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 262 (M+, 100), 261 ([M-H]+, 90).
Analogicznie jak w przykładzie 364 otrzymano:
P r z y k ł a d 371
2-Amino-4-(4-jodopirazol-1-ilo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, 4-jodopirazolu i wę glanu cezu w NMP. EI-MS m/e (%): 359 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 372
2-Amino-4-(4-metylopirazol-1-ilo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(4-metylopirazol-1-ilo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 373
2-Amino-4-(2-metylobenzyloamino)-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-metylobenzyloaminy i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 328 (M+Na+, 35), 306 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 374
2-Amino-4-(3-metylopirazol-1-ilo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(3-metylopirazol-1-ilo)pirymidyno-5-karbonitrylu,
2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 364 otrzymano:
P r z y k ł a d 375
2-Amino-4-(3,5-dimetylopirazol-1-ilo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, 3,5-dimetylopiazolu i węglanu cezu w NMP. EI-MS m/e (%): 259 ([M-H]- 100).
P r z y k ł a d 376
2-Amino-4-(5-metoksymetylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
a) 3-(5-Metoksymetylofuran-2-ylo)-3-oksopropionitryl
Zastosowawszy metodę Turnera i Jacksa (J. Org. Chem. 1989, 54, 4229), w trakcie mieszania do roztworu 11,4 ml (216 mmoli) acetonitrylu w 50 ml bezwodnego THF w atmosferze argonu w -78°C wkroplono 95,0 ml (95,0 mmoli) roztworu bis(trimetylosililo)amidku litu (1M roztwór w THF) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut, a potem wkroplono roztwór 7,34 g (43,1 mmola) estru metylowego kwasu 5-metoksymetylofurano-2-karboksy-lowego w 20 ml THF i w trakcie mieszania pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się powoli do -20°C w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadzono za pomocą zgłębnika do intensywnie mieszanego 1M roztworu kwasu chlorowodorowego w 0°C. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie eterem i połączone fazy organiczne wysuszono nad
PL 203 805 B1 siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu) otrzymano 7,73 g (99%) 3-(5metoksymetylofuran-2-ylo)-3-okso-propionitrylu w postaci pomarańczowej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 179 (M+, 23), 148 ([M-OCH3]+, 40), 147 ([M-CH3OH]+, 44), 139 ([M-CH2CN]+, 45),
111 ( [M-COCH2CN]+, 100).
b) 2-(5-Metoksymetylofurano-2-karbonylo)-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitryl
Zastosowawszy metodę Rudorfa i Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329), roztwór 1,00 g (5,58 mmola) 3-(5-metoksymetylofuran-2-ylo)-3-oksopropionitrylu w 15 ml bezwodnego DMSO wkroplono w trakcie mieszania do zawiesiny 487 mg (11,2 mmola, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 15 ml DMSO w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono 0,34 ml (5,58 mmola) disulfidu węgla w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny, a potem wkroplono 0,70 ml (11,2 mmola) jodku metylu w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml lodowatej wody i wytrącony osad odsączono, przemyto heksanem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,12 g (71%) 2-(5-metoksymetylofurano-2-karbonylo)-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitrylu w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 283 (M+, 7), 282 ([M-H]+, 6), 268 ([M-CH3]+, 50), 266 ([M-OH]+, 35), 252 ([M-OCH3]+, 21), 238 ([M-CH2OCH3]+, 100), 139 (61).
c) 2-Amino-4-(5-metoksymetylofuran-2-ylo)- 6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Rudorfa i Augustina (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576), roztwór 1,00 g (3,53 mmola) 2-(5-metoksymetylofurano-2-karbonylo)-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitrylu, 0,52 g (4,23 mmola) azotanu guanidyny i 1,23 ml (8,83 mmola) trietyloaminy w 20 ml DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 300 ml wody, a potem wytrącony osad odsączono, przemyto heksanem, wysuszono pod próżnią, po czym po roztarciu w eterze otrzymano 502 mg (52%) 2-amino-4-(5-metoksymetylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 276 (M+, 85), 274 ([M-H]+, 23), 261 ([M-CH3]+, 20), 245 ([M-OCH3]+, 100), 111 (30).
P r z y k ł a d 377
2-Amino-4-(5-cyjanofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
a) 5-Cyjanoacetylofurano-2-karbonitryl
Do 1,67 g (41,7 mmola, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 2-szyjnej kolbie wyposażonej w chłodnicę zwrotną wkroplono 150 ml THF i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie wkroplono roztwór 11,0 ml (208 mmola) acetonitrylu i 6,30 g (41,7 mmola) estru metylowego kwasu 5-cyjanofurano-2-karboksylowego w 100 ml bezwodnego THF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadzono za pomocą zgłębnika do intensywnie mieszanego 1M roztworu kwasu chlorowodorowego w 0°C. Mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 1/1) otrzymano 2,90 g (43%) 5-cyjanoacetylofurano-2-karbonitrylu w postaci pomarańczowego oleju. EI-MS m/e (%): 160 (M+, 19), 120 ([M-CH2CN]+, 100).
b) 5-(2-Cyjano-3,3-bis-metylosulfanyloakryloilo)furano-2-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Rudorfa i Augustina (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329), roztwór 2,90 g (18,1 mmola) 5-cyjanoacetylofurano-2-karbonitrylu w 10 ml bezwodnego DMSO wkroplono w trakcie mieszania do zawiesiny 1,45 g (36,2 mmola, 60% dyspersji w oleju mineralnym) wodorku sodu w 10 ml DMSO w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono 1,09 ml (18,1 mmola) disulfidu węgla w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny, a potem wkroplono 2,26 ml (36,2 mmola) jodku metylu w trakcie zewnętrznego chłodzenia w łaźni wodnej i mieszanie kontynuowano przez jeszcze 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 1 litra lodowatej wody i wytrącony osad odsączono, przemyto heksanem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 3,50 g (73%) 5-(2-cyjano-3,3-bis-metylosulfanyloakryloilo)furano-2-karbonitrylu w postaci zielonej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 264 (M+, 25), 263 ([M-H]+, 30), 249 ([M-CH3]+, 40), 195 (37), 120 (100).
c) 2-Amino-4-(5-cyjanofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Zastosowawszy metodę Rudorfa i Augustina (J. Prakt. Chem. 1978, 320, 576), roztwór 300 mg (1,13 mmola) 5-(2-cyjano-3,3-bis-metylosulfanyloakryloilo)furano-2-karbonitrylu, 166 mg (1,36 mmola) azotanu guanidyny i 0,40 ml (2,84 mmola) trietyloaminy w 5 ml DMF ogrzewano w temperaturze
PL 203 805 B1 wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 250 ml wody, wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, a potem połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu) otrzymano 120 mg (41%) 2-amino-4-(5-cyjanofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 256 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 338 otrzymano:
P r z y k ł a d 378
2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu i N-bromosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 98).
P r z y k ł a d 379
2-Amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-(5-bromofuran-2-ylo)-pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i N-bromosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 451 (M{81Br}+H+, 100), 449 (M{79Br}+H+, 95).
P r z y k ł a d 380
2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu i N-bromosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 90). Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 381
2-Amino-4-(5-metoksymetylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-(5-metoksymetylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitrylu, 2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 368 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 382
2-Amino-4-(2-chloro-benzyloamino)-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-metanosulfinylo-6-pirazol-1-ilopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-chlorobenzyloaminy i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 327 (M{37Cl}+, 10), 325 (M{35Cl}+, 35), 290 ([M-CI]+, 100). Analogicznie jak w przykładzie 338 otrzymano:
P r z y k ł a d 383
2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu i N-bromosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 95).
P r z y k ł a d 384
2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-[(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-[(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i N-bromosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 401 (M{81Br}+H+, 100), 399 (M{79Br}+H+, 90).
Analogicznie jak w przykładzie 377 otrzymano:
P r z y k ł a d 385
2-Amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z estru metylowego kwasu 4-bromofurano-2-karboksylowego, wodorku sodu i acetonitrylu w THF. Następnie poddano działaniu wodorku sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. A potem poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. ES-MS m/e (%): 313 (M{81Br}+H+, 65), 311 (M{79Br}+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 338 otrzymano:
P r z y k ł a d 386
2-Amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5karbonitrylu i N-bromosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 387 (M{81Br}+H+, 100), 385 (M{79Br}+H+, 85). Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 387
2-Amino-4-(5-cyjanofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-(5-cyjanofuran-2-ylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 347 ([M-H]+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 388
2-Amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 404 (M{81Br}+H+, 85), 402 (M{79Br}+H+, 100).
P r z y k ł a d 389
N-Benzoilo-N-[5-cyjano-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyn-2-ylo]benzamid
W trakcie mieszania do roztworu 200 mg (0,62 mmola) 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu i 8 mg (0,06 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny w 2 ml pirydyny wkroplono 0,73 ml (6,18 mmola) bromku benzoilu i mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między wodę i octan etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono z użyciem siarczanu sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (1/2 octan etylu/heksan, a następnie 1/1 octan etylu/heksan, a potem octan etylu) i po roztarciu w eterze otrzymano 100 mg (30%) N-benzoilo-N-[5-cyjano-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyn-2-ylo]benzamidu w postaci białej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 532 (M+H+, 68).
P r z y k ł a d 390
2-Amino-4-metylosulfanylo-6-pirazyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 1,11 g (4,52 mmola) 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu w 10 ml bezwodnego DMF w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej dodano 2,00 g (5,42 mmola) 2-(tri-n-butylostannanylo)pirazyny, 190 mg (0,27 mmola) chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) i 431 mg (5,42 mmola) tlenku miedzi(II). Mieszaninę rekcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash (octan etylu/heksan 1/1, a następnie octan etylu) otrzymano 344 mg (31%) 2-amino-4-metylosulfanylo-6-pirazyn-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu w postaci białawej krystalicznej substancji stałej. EI-MS m/e (%): 244 (M+, 100), 243 ([M-H]+, 40), 190 (55).
P r z y k ł a d 391
2-Amino-4-(5-cyjanometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
W trakcie mieszania do roztworu 0,2 ml (3,72 mmola) acetonitrylu w 25 ml bezwodnego THF w atmosferze argonu w -78°C wkroplono 3,3 ml (1,65 mmola) roztworu bis(trimetylosililo)amidku potasu (0,5M roztwór w toluenie) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Następnie ten roztwór wkroplono za pomocą zgłębnika do roztworu 300 mg (0,75 mmola) 2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu w 25 ml THF w -78°C i mieszanie kontynuowano przez 5 godzin w -78°C i przez 1 godzinę w -40°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zadano wodnym roztworem chlorku amonu. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (octan etylu/heksan 4/1, a następnie octan etylu) otrzymano 22 mg (8%) 2-amino-4-(5-cyjanometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitrylu w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej. ES-MS m/e (%): 385 (M+Na+, 45), 363 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 343 otrzymano:
P r z y k ł a d 392
2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu i N-chlorosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 344 (M{37Cl}+H+, 30), 342 (M{35Cl}+H+, 100).
P r z y k ł a d 393
2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitrylu i N-chlorosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 358 (M{37Cl}+H+, 30), 356 (M{35Cl}+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 364 otrzymano:
P r z y k ł a d 394
2-Amino-4-(4-chloropirazol-1-ilo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, 4-chloropirazolu i węglanu cezu w NMP. EI-MS m/e (%): 269 (M{37Cl}+H+, 30), 267 (M{35Cl}+H+, 100).
P r z y k ł a d 395
2-Amino-4-(4-bromopirazol-1-ilo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-bromo-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitrylu, 4-bromopirazolu i węglanu cezu w NMP. EI-MS m/e (%): 313 (M{81Br}+H+, 95), 311 (M{79Br}+H+, 100).
PL 203 805 B1
Analogicznie jak w przykładzie 377 otrzymano:
P r z y k ł a d 396
2-Amino-4-(4-cyjanofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z estru metylowego kwasu 4-cyjanofurano-2-karboksylowego, wodorku sodu i acetonitrylu w THF. Następnie poddano działaniu wodorku sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. A potem poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 257 (M+, 35), 256 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 343 otrzymano:
P r z y k ł a d 397
2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu i N-chlorosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 344 (M{37Cl}+H+, 35), 342 (M{35Cl}+H+, 100).
P r z y k ł a d 398
2-Amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitrylu i N-chlorosukcynoimidu w DMF. ES-MS m/e (%): 344 (M{37Cl}+H+, 35), 342 (M{35Cl}+H+, 100). Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 399
2-Amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu,
5-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 95). P r z y k ł a d 400
2-Amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 3,5-dimetylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 402 (M{81Br}+H+, 100), 400 (M{79Br}+H+, 95).
P r z y k ł a d 401
2-Amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu,
3-metylo-2-pirydynometanolu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 80). P r z y k ł a d 402
2-Amino-4-(4-cyjanofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-(4-cyjanofuran-2-ylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu,
2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. EI-MS m/e (%): 348 (M+, 90), 347 ([M-H]+, 65), 138 (100), 106 (70).
Analogicznie jak w przykładzie 376 otrzymano:
P r z y k ł a d 403
2-Amino-4-(5-difluorometylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z estru metylowego kwasu 5-difluorometylofurano-2-karboksylowego, bis(trimetylosililo)amidku litu i acetonitrylu w THF. Następnie poddano działaniu wodorku sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. A potem poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. EI-MS m/e (%): 282 (M+, 50), 281 ([M-H]+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 301 otrzymano:
P r z y k ł a d 404
N-(5-Cyjano-4-furan-2-ylo-6-metylosulfanylopirymidyn-2-ylo)-4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}benzamid
Związek otrzymano z 2-(furano-2-karbonylo)-3,3-bis-metylosulfanyloakrylonitrylu, N-(4-{[(2-metoksyetylo)metyloamino]metylo}benzoilo)guanidyny i trietyloaminy w DMF. ES-MS m/e (%): 438 (M+H+, 100).
Analogicznie jak w przykładzie 142 otrzymano:
P r z y k ł a d 405
2-Amino-4-(5-difluorometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl Związek otrzymano z 2-amino-4-(5-difluorometylofuran-2-ylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, 2-merkaptoetylopirydyny i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 374 (M+H+, 100).
PL 203 805 B1
P r z y k ł a d 406
Ester 6-(2-amino-5-cyjano-6-furan-2-ylopirymidyn-4-yloksymetylo)pirydyn-3-ylowy kwasu dimetylokarbaminowego
Związek otrzymano z 2-amino-4-furan-2-ylo-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, dimetylokarbaminianu 6-hydroksymetylopirydyn-3-ylu i DBU w DME. ES-MS m/e (%): 403 (M+Na+, 45), 381 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 407
2-Amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z 2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-metanosulfinylopirymidyno-5-karbonitrylu, dichlorowodorku C-(5-metylopirydyn-2-ylo)metyloaminy i DBU w DME. 387 (M{81Br}+H+, 100), 385 (M{79Br}+H+, 95).
Analogicznie jak w przykładzie 376 otrzymano:
P r z y k ł a d 408
2-Amino-4-(5-fluorometylofuran-2-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
Związek otrzymano z estru etylowego kwasu 5-fluorometylofurano-2-karboksylowego, bis(trimetylosililo)amidku litu i acetonitrylu w THF. Następnie poddano działaniu wodorku sodu, disulfidu węgla i jodku metylu w DMSO. A potem poddano działaniu azotanu guanidyny i trietyloaminy w DMF. ES-MS m/e (%): 263 ([M-H]-, 100).

Claims (18)

1. Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych o ogólnych wzorach
A oznacza wiązanie, -S-, -N(R)-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C=C- lub -O-;
R1 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C3-6-cykloalkil lub następujące grupy
-(CH2)n-C(O)O-C1-6-alkil,
-(CH2)n-C(O)O-C1-6-alkilo-fenyl,
-(CH2)n-NH-C(O)O-C1-6-alkilo-fenyl,
-(CH2)n-O-C1-6-alkil,
-(CH2)n-O-fenyl,
-(CH2)n-NH-fenyl,
-(CH2)n-fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C1-6-alkoksyl, C1-6-alkil, CF3-C2-6-alkenyl, atom chlorowca, CF3, OCF3, grupę aminową,
-(CH2)n-N-di-C1-6-alkil, -C(O)NH-C1-6-alkil i -S(O)2-C1-6-alkil, lub
R1 oznacza -(CH2)n-morfolinyl, grupę -(CH2)n-aminową ewentualnie podstawioną C1-6-alkilem lub benzylem, -(CH2)n-piperydyn-1-yl lub -(CH2)n-piperydyn-3-yl ewentualnie podstawione C1-6-alkilem, -(CH2)n-pirydyn-2-yl, -(CH2)n-pirydyn-3-yl lub -(CH2)n-pirydyn-4-yl ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6-alkil, hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, atom chlorowca, CF3 i -OC(O)N(R)2, lub
R1 oznacza
-(CH2)n-NH-pirydyn-2-yl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem lub atomem chlorowca,
PL 203 805 B1
-(CH2)n-piperazyn-4-yl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, fenylem lub karbonylofenylem, -(CH2)n-fenylo-OC(O)-fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupę
-(CH2)n-S-fenyl lub -(CH2)n-S(O)2-fenyl,
-(CH2)n-S-C1-6-alkil,
-(CH2)n(CH=CH)m-fenyl,
-(CH2)n(C^C)m-fenyl,
-(CH2)n-NH-C3-6-cykloalkil,
-(CH2)n-NH-fenyl ewentualnie podstawiony grupą aminową lub grupą nitrową,
-(CH2)n-tetrahydropiran-4-yl,
-(CH2)n-chinolin-2-yl,
-(CH2)n-naftyl lub -(CH2)n-NH-naftyl,
-(CH2)n-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-yl,
-(CH2)n-benzo[1,3]dioksolil,
-(CH2)n-NH-S(O)2-fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca,
-(CH2)n-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem lub
-(CH2)n- furanyl;
R2 oznacza C1-6-alkil lub oznacza fenyl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem, C1-6-alkosylem lub atomem chlorowca, lub oznacza tien-2-yl lub fur-2-yl ewentualnie podstawione C1-6-alkilem, S-C1-6-alkilem, atomem chlorowca, C1-6-alkoksylem, -C(O)O-C1-6-alkilem, -C(=CH2)-O-C1-6-alkilem, -(CH2)n-atomem chlorowca,
-(CH2)n-OH, -(CH2)n-C1-6-alkoksylem, grupą cyjanową, CHF2 lub CH2F, lub
R2 oznacza
2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, izoksazol-5-il, pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl,
-C(=CH2)O-C1-6-alkil,
4.5- dihydrofuran-2-yl,
5.6- dihydro-4H-piran-2-yl, oksazol-2-il, benzofuranyl, pirazyn-2-yl,
-O-(CH2)n-pirydyl ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem,
-S-(CH2)n-pirydyl lub pirazol-1-il ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem lub atomem chlorowca;
R oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; a m oznacza 1 lub 2;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leków do stosowania w leczeniu i profilaktyce choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, w neuroochronie, schizofrenii, lęku, bólu, zaburzeń oddychania, depresji, astmy, reakcji alergicznych, niedotlenienia, niedokrwienia, napadów padaczkowych, nadużywania substancji i uspokojenia polekowego, oraz jako środków zwiotczających mięśnie, przeciwpsychotycznych, przeciwpadaczkowych, przeciwdrgawkowych i kardioochronnych.
2. Zastosowanie związków o ogólnych wzorach II, III i IV według zastrz. 1, do wytwarzania leków do stosowania w leczeniu i profilaktyce zaburzeń depresyjnych i choroby Parkinsona, oraz w neuroochronie.
PL 203 805 B1
3. Zastosowanie zdefiniowane w zastrz. 1 i 2 związków o ogólnym wzorze II, zdefiniowanych w zastrz. 1, w których A oznacza -NH-, a R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym związkami są: 2-amino-4-benzyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4 -furan-2-ylo-6-(2-fenoksyetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-benzyloamino-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(chinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(naftalen-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl, (RS)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenylosulfanyloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-dimetyloaminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[2-(4-chlorofenyloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(pirydyn-2-yloamino)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4- [(benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-chlorobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(izochinolin-3-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(3-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-winylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-etylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno5-karbonitryl,
2-amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5karbonitryl lub
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-(5-bromofuran-2-ylo)-pirymidyno-5-karbonitryl.
5. Zastosowanie zdefiniowane w zastrz. 1 i 2 związków o ogólnym wzorze II, zdefiniowanych w zastrz. 1, w których A oznacza -O-, a R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym związkami są 2-amino-4-etoksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-benzyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2 amino-4-furan-2-ylo-6-fenetyloksypirymidyno-5-karbonitryl,
2 amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropoksy)pirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-cykloheksyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2 -amino-4-furan-2-ylo-6-izopropoksypirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-fenetyloksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl,
PL 203 805 B1
2-amino-4-fenylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)-pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenyloalliloksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(naftalen-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)-pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)-pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(izochinolin-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylopirydyn-2-ylometoksy)-pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-3-ylometoksy)-pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylo-metoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy) pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylo-metoksy)pirymidyno-5-karbonitryl, 2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl lub 2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl.
7. Zastosowanie zdefiniowane w zastrz. 1 i 2 związków o ogólnym wzorze II, zdefiniowanych w zastrz. 1, w których A oznacza -S-, a R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym związkami są 2-amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl,
2 -amino-4-benzylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-butylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-etylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-fenylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenetylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-cyjanometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-cyjanofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl lub
2-amino-4-(5-difluorometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl.
9. Zastosowanie zdefiniowane w zastrz. 1 i 2 związków o ogólnym wzorze II, zdefiniowanych w zastrz. 1, w których A oznacza wią zanie, a R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym związkami są
2-amino-4-furan-2-ylo-6-piperydyn-1-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-6-furan-2-ylopirymidyno-4,5-dikarbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6 -fenylopirymidyno-5-karbonitryl, (E)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-styrylopirymidyno-5-karbonitryl lub
PL 203 805 B1
2-amino-4-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl.
11. Zastosowanie zdefiniowane w zastrz. 1 i 2 związków o ogólnym wzorze III, zdefiniowanych w zastrz. 1, w którym A oznacza -NH-, -O- lub -S-, a R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym związkami są 6-amino-2-furan-2-ylo-4-(pirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl, 6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)nikotynonitryl, 6-amino-2-furan-2-ylo-4-(4-trifluorometylobenzyloamino)nikotynonitryl, 6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(chinolin-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2 -furan-2-ylo-4-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl, 6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl, 6-amino-2-furan-2-ylo-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl lub 6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetoksy)nikotynonitryl.
13. Lek zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze II, III lub IV, zdefiniowany w zastrz. 1 i 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, którymi to związkami są
2-amino-4-benzyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2 -amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenoksyetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-benzyloamino-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(chinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(naftalen-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl, (RS)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenylosulfanyloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-dimetyloaminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[2 -(4-chlorofenyloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(pirydyn-2-yloamino)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno- 5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-chlorobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(izochinolin-3-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(3-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4 -winylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-etylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-(5-bromofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
PL 203 805 B1
2-amino-4-etoksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-benzyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenetyloksypirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-cykloheksyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-izopropoksypirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-fenetyloksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-fenylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenyloalliloksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(naftalen-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6 -(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(izochinolin-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4 -(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
2-amino-4-benzylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-butylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-etylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4 -fenylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4 -furan-2-ylo-6 -fenetylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4 -furan-2-ylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl ,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-cyjanometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-cyjanofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-difluorometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl
2-amino-4-furan-2-ylo-6-piperydyn-1-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-6-furan-2-ylopirymidyno-4,5-dikarbonitryl,
100
PL 203 805 B1
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl, (E)-2-amino-4 -furan-2-ylo-6-styrylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(pirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(4-trifluorometylobenzyloamino)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(chinolin-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetoksy)nikotynonitryl, do stosowania w leczeniu i profilaktyce choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, w neuroochronie, schizofrenii, lęku, bólu, zaburzeń oddychania, depresji, astmy, reakcji alergicznych, niedotlenienia, niedokrwienia, napadów padaczkowych, nadużywania substancji i uspokojenia polekowego oraz do stosowania jako środki zwiotczające mięśnie, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe, przeciwdrgawkowe i kardioochronne.
14. Związki o ogólnym wzorze II, zdefiniowane w zastrz. 1, w których A oznacza -NH-, a R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, którymi to związkami są
2-amino-4-benzyloamino-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenyloaminoetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenoksyetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-benzyloamino-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-metoksybenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(chinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(naftalen-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl, (RS)-2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-fenylosulfanyloetyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-aminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-dimetyloaminobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[2-(4-chlorofenyloamino)etyloamino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno 5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[2-(pirydyn-2-yloamino)etyloamino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-trifluorometylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,4-dimetylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-chlorobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(izochinolin-3-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-[(3-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-winylobenzyloamino)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-etylobenzyloamino)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-[(3-chloro-5-trifluorometylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
PL 203 805 B1
101
2-amino-4-[(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometylo)amino]-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4,5-dihydrofuran-2-ylo)-6-[(4-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]pirymidyno-5-karbonitryl lub
2-amino-4-(2-bromobenzyloamino)-6-(5-bromofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl.
15. Związki o ogólnym wzorze II, zdefiniowane w zastrz 1, w których A oznacza -O-, a R1 i R2 mają znaczenie zdefi niowane w zastrz. 1, którymi to związkami są
2-amino-4-etoksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-benzyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenetyloksypirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-cykloheksyloksy-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-izopropoksypirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-fenetyloksy-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-fenylo-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(pirydyn-2-ylometoksy)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(6-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(pirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenyloalliloksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(naftalen-2-ylometoksy)pirymidymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(izochinolin-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(4-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6 -(6-metylopirydyn-3-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3-fluorofenylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-metylofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)-6-(5-metylofuran-2-ylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylmetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylmetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(5-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3,5-dimetylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl lub
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)pirymidyno-5-karbonitryl.
16. Związki o ogólnym wzorze II, zdefiniowane w zastrz 1, w których A oznacza -S-, a R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, którymi to związkami są
2-amino-4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyn-6-ylo)-6-metylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl
2-amino-4-benzylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-butylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-etylosulfanylo-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2 -amino-4-fenylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenetylosulfanylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(3-fenylopropylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(pirydyn-2-ylometylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)-6-tiofen-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
102
PL 203 805 B1
2-amino-4-(4-metylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-chlorofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-bromofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(5-cyjanometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-4-(4-cyjanofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl lub
2-amino-4-(5-difluorometylofuran-2-ylo)-6-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)pirymidyno-5-karbonitryl.
1
17. Związki o ogólnym wzorze II zdefiniowane w zastrz. 1, w którym A oznacza wiązanie, a R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, którymi to związkami są
2-amino-4-furan-2-ylo-6-piperydyn-1-ylopirymidyno-5-karbonitryl,
2-amino-6-furan-2-ylopirymidyno-4,5-dikarbonitryl,
2-amino-4-furan-2-ylo-6-fenylopirymidyno-5-karbonitryl, (E)-2 -amino-4-furan-2-ylo-6-styrylop i rymidyno-5-karbonitryl lub 2-amino-4-(3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo)-6-furan-2-ylopirymidyno-5-karbonitryl.
18. Związki o ogólnym wzorze III, zdefiniowane w zastrz. 1, w których A oznacza -NH-, -O- lub -S-, a R1 i R2 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, którymi to związkami są
6-amino-2 -furan-2-ylo-4-(pirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetylosulfanylo)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(4-trifluorometylobenzyloamino)nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(chinolin-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-[(5-metylopirydyn-2-ylometylo)amino]nikotynonitryl,
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(3-metylopirydyn-2-ylometoksy)nikotynonitryl lub
6-amino-2-furan-2-ylo-4-(2-pirydyn-2-yloetoksy)nikotynonitryl.
PL365140A 2000-02-25 2001-02-15 Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne PL203805B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00103432 2000-02-25
PCT/EP2001/001679 WO2001062233A2 (en) 2000-02-25 2001-02-15 Adenosine receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365140A1 PL365140A1 (pl) 2004-12-27
PL203805B1 true PL203805B1 (pl) 2009-11-30

Family

ID=8167888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365140A PL203805B1 (pl) 2000-02-25 2001-02-15 Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6586441B2 (pl)
EP (1) EP1261327B1 (pl)
JP (1) JP4064671B2 (pl)
KR (1) KR100521735B1 (pl)
CN (1) CN1438890A (pl)
AR (1) AR035392A1 (pl)
AT (1) ATE293962T1 (pl)
AU (1) AU780527B2 (pl)
BR (1) BR0108611A (pl)
CA (1) CA2398274C (pl)
CZ (1) CZ20023199A3 (pl)
DE (1) DE60110391T2 (pl)
ES (1) ES2240449T3 (pl)
HR (1) HRP20020673A2 (pl)
HU (1) HUP0300029A2 (pl)
IL (1) IL150912A0 (pl)
JO (1) JO2286B1 (pl)
MA (1) MA26878A1 (pl)
MX (1) MXPA02008240A (pl)
NO (1) NO20024006L (pl)
NZ (1) NZ520241A (pl)
PE (1) PE20011259A1 (pl)
PL (1) PL203805B1 (pl)
RU (1) RU2277911C2 (pl)
UY (1) UY26598A1 (pl)
WO (1) WO2001062233A2 (pl)
YU (1) YU63802A (pl)
ZA (1) ZA200206077B (pl)

Families Citing this family (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6702949B2 (en) 1997-10-24 2004-03-09 Microdiffusion, Inc. Diffuser/emulsifier for aquaculture applications
US20110075507A1 (en) * 1997-10-24 2011-03-31 Revalesio Corporation Diffuser/emulsifier
TWI241298B (en) * 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
EP1317266A2 (en) * 2000-08-08 2003-06-11 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Neuroprotective 2-pyridinamine compositions and related methods
GB0100620D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical cokpounds V
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
EP1379269B1 (en) * 2001-04-09 2009-03-04 Neurosearch A/S Adenosine a2a receptor antagonists combined with neurotrophic activity compounds in the treatment of parkinson's disease
US6903109B2 (en) 2001-04-18 2005-06-07 Ortho-Muniel Pharmaceutical, Inc. Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
US6958328B2 (en) 2001-04-18 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
MXPA04002661A (es) * 2001-09-21 2004-11-22 Sanofi Aventis Derivados de pirimidona 4, 3-sustituida.
CA2460121C (en) * 2001-09-21 2010-11-02 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI330183B (pl) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
KR20150080013A (ko) 2002-01-28 2015-07-08 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동성 질환에 걸린 환자의 치료용 조성물
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US20040127510A1 (en) 2002-04-16 2004-07-01 Heintzelman Geoffrey R. Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods
TW200409629A (en) 2002-06-27 2004-06-16 Bristol Myers Squibb Co 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JP4860151B2 (ja) * 2002-07-22 2012-01-25 オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド 新規な生物活性分子
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1562938B1 (en) * 2002-11-04 2007-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyrimidine derivatives as jak inhibitors
CA2510170C (en) * 2002-12-16 2011-05-24 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
ES2295816T3 (es) * 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
EP1927594A1 (en) * 2003-01-14 2008-06-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CN1835943B (zh) * 2003-01-14 2012-03-07 阿伦纳药品公司 作为代谢调节剂的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物及其应用
TWI357408B (en) * 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
EP1633756B1 (en) 2003-04-09 2008-12-24 Biogen Idec MA Inc. A2a adenosine receptor antagonists
EP1615931A1 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
US7285550B2 (en) 2003-04-09 2007-10-23 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines and methods of making and using the same
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP1505064A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
GB0323137D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
GB0323138D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W Pyrimidines substituted in the 2,4,6 positions and their different uses
CN1878761A (zh) * 2003-10-03 2006-12-13 奥索-麦克尼尔药品公司 芳基茚并吡啶和芳基茚并嘧啶及其作为腺苷A2a受体拮抗剂的用途
EP1689722A2 (en) 2003-10-10 2006-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
US7517900B2 (en) 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2005040135A1 (ja) * 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
CA2543644A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
BRPI0417478A (pt) * 2003-12-15 2007-05-08 Almirall Prodesfarma Ag 2,6-bis-heteroaril-4-aminopirimidinas como antagonistas de receptor de adenosina
US20080027076A1 (en) * 2003-12-24 2008-01-31 Astrazeneca Ab Pyrimidines With Tie2 (Tek) Activity
CN1989131A (zh) 2004-03-30 2007-06-27 希龙公司 取代的噻吩衍生物用作抗癌药
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
JP4794200B2 (ja) * 2004-04-30 2011-10-19 大塚製薬株式会社 ４−アミノ−５−シアノピリミジン誘導体
GB0416168D0 (en) * 2004-07-20 2004-08-18 Vernalis Cambridge Ltd Pyrmidothiophene compounds
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7767677B2 (en) 2004-09-20 2010-08-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
AR051094A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
WO2006034473A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
CN101084199A (zh) * 2004-10-15 2007-12-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的氨基化合物及其用途
EP1802588A4 (en) * 2004-10-15 2010-02-17 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDONE AND APPLICATIONS THEREOF
US20090137558A1 (en) * 2004-12-03 2009-05-28 Peakdale Molecular Limited Pyridine based compounds useful as intermediates for pharmaceutical or agricultural end-products
US20080275064A1 (en) * 2005-04-11 2008-11-06 Deborah Slee Substituted Pyrimidines as Adenosine Receptor Antagonists
TW200716594A (en) * 2005-04-18 2007-05-01 Neurogen Corp Substituted heteroaryl CB1 antagonists
EP2540296A1 (en) 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
HUE028987T2 (en) 2005-11-01 2017-01-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US20090215801A9 (en) * 2005-11-15 2009-08-27 Astrazeneca Ab, Sodertaije, Swedenastex Thereapeutics Ltd Novel 2-Aminopyrimidinone Derivatives And Their Use
EP1951681A4 (en) * 2005-11-15 2011-06-15 Astrazeneca Ab NEW 2-AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE
DE102006008880A1 (de) * 2006-02-27 2007-09-06 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidinderivate
US20070208040A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-06 Elfatih Elzein A2a adenosine receptor antagonists
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AR061185A1 (es) 2006-05-26 2008-08-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas.
PT2030971E (pt) 2006-06-20 2011-12-15 Ishihara Sangyo Kaisha Agente de controlo de pragas contendo um novo derivado de piridil-metamina ou seu sal
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
US7985745B2 (en) * 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
US8445546B2 (en) 2006-10-25 2013-05-21 Revalesio Corporation Electrokinetically-altered fluids comprising charge-stabilized gas-containing nanostructures
US8609148B2 (en) 2006-10-25 2013-12-17 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
JP5491185B2 (ja) 2006-10-25 2014-05-14 リバルシオ コーポレイション 傷のケアおよび処置の方法
JP5595041B2 (ja) 2006-10-25 2014-09-24 リバルシオ コーポレイション 酸素富化溶液を用いる、眼および他のヒト組織の治療処置の方法
US8784897B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of therapeutic treatment of eyes
US7832920B2 (en) * 2006-10-25 2010-11-16 Revalesio Corporation Mixing device for creating an output mixture by mixing a first material and a second material
US8784898B2 (en) 2006-10-25 2014-07-22 Revalesio Corporation Methods of wound care and treatment
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
WO2008070661A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
EP2102194A1 (en) * 2006-12-08 2009-09-23 F. Hoffmann-Roche AG Substituted pyrimidines and their use as jnk modulators
US20080217501A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-11 Chad Jensen Power a-frame
CL2008000467A1 (es) 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
CN101675059A (zh) 2007-03-01 2010-03-17 中外制药株式会社 大环状化合物
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
DK2134689T3 (da) * 2007-03-16 2014-06-30 Scripps Research Inst Inhibitorer af fokal adhæsionskinase
EP2132197A2 (en) * 2007-03-21 2009-12-16 Almirall, S.A. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
BRPI0813629A2 (pt) * 2007-07-26 2018-07-10 Novartis Ag derivados de pirimidina úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE602008004794D1 (de) 2007-09-14 2011-03-10 Addex Pharmaceuticals Sa 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyridinyl-2'-one
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
SI2212297T1 (sl) 2007-10-12 2011-09-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitorji protein kinaz
US20090263495A1 (en) * 2007-10-25 2009-10-22 Revalesio Corporation Bacteriostatic or bacteriocidal compositions and methods
JP5586470B2 (ja) * 2007-10-25 2014-09-10 リバルシオ コーポレイション 静菌性または殺菌性組成物および方法
US9745567B2 (en) 2008-04-28 2017-08-29 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating multiple sclerosis
US10125359B2 (en) 2007-10-25 2018-11-13 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
US9523090B2 (en) 2007-10-25 2016-12-20 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating inflammation
US8785486B2 (en) 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
CN102014959B (zh) * 2008-03-10 2016-01-20 康奈尔大学 血脑屏障通透性的调节
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
JP5901291B2 (ja) 2008-05-01 2016-04-06 リバルシオ コーポレイション 消化器障害を治療するための組成物および方法
CA2726020C (en) 2008-05-29 2016-08-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and use thereof
PL2323992T3 (pl) * 2008-07-29 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkinylo-pirymidyny
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US20100093714A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-15 Devraj Chakravarty AMIDES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
CN102186477B (zh) 2008-10-16 2013-07-17 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
AR076861A1 (es) 2009-05-12 2011-07-13 Addex Pharma Sa Derivados de 1,2,4-triazolo (4,3-a)piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010130422A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
KR101754664B1 (ko) 2009-12-18 2017-07-06 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 치환된 피리도〔2,3-ｄ〕피리미딘-7(8ｈ)-온스 및 이의 치료 용도
UY33199A (es) 2010-01-26 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int 5-alquinil-pirimidinas.
KR20130016244A (ko) 2010-03-10 2013-02-14 인게니움 파르마코이티칼스 게엠베하 단백질 키나아제의 억제제
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
MX2012012971A (es) 2010-05-07 2013-02-07 Revalesio Corp Composiciones y metodos para mejorar el rendimiento fisiologico y el tiempo de recuperacion.
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
BR112013002375B1 (pt) * 2010-08-05 2020-05-12 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Composto, processo de preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, usos de um composto
EA201300228A1 (ru) 2010-08-12 2013-06-28 Ревалезио Корпорейшн Композиции и способы лечения таупатии
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
WO2012118850A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
CN103958502B (zh) 2011-08-04 2016-02-10 阵列生物制药公司 作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的喹唑啉化合物
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10189825B2 (en) 2012-02-08 2019-01-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
EP3321262B1 (en) 2012-03-01 2021-01-13 Array Biopharma, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
KR20150047597A (ko) 2012-08-27 2015-05-04 어레이 바이오파마 인크. 과증식성 질환의 치료를 위한 세린/트레오닌 키나아제 억제제
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN103819400B (zh) * 2013-09-16 2016-05-04 江西师范大学 一种多组分反应合成具有不对称结构1.4-二氢吡啶及其衍生物的方法
AU2014366329A1 (en) * 2013-12-19 2016-06-02 Archer Daniels Midland Company Sulfonates of furan-2,5-dimethanol and (tetrahydrofuran-2,5-diyl)dimethanol and derivatives thereof
PH12019500127B1 (en) 2014-01-21 2022-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
SMT201900545T1 (it) 2014-01-21 2019-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinazioni comprendenti modulatori allosterici positivi o agonisti ortosterici del recettore glutammatergico metabotropico sottotipo 2 e loro utilizzo
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
US10364227B2 (en) 2015-02-17 2019-07-30 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
EP3258938B1 (en) 2015-02-17 2020-12-02 Arizona Board of Regents on behalf of Arizona State University Phenothiazine analogues as mitochondrial therapeutic agents
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
AU2017294231B2 (en) * 2016-07-05 2021-09-09 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. CONNECTIONS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
KR102811121B1 (ko) 2016-07-29 2025-05-22 스미토모 파마 아메리카, 인크. 화합물 및 조성물 및 이들의 용도
US11390605B2 (en) 2016-08-25 2022-07-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Substituted pyrimidine compounds as multifunctional radical quenchers and their uses
CN106632076B (zh) * 2016-09-20 2019-04-30 中国药科大学 4,6-二苯基嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US10172856B2 (en) 2017-04-06 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators
JOP20190279A1 (ar) * 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
KR20200036008A (ko) 2017-08-02 2020-04-06 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 이소크로만 화합물 및 이의 용도
CN109651358B (zh) * 2017-10-11 2023-04-07 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EP3733659B1 (en) 2017-12-29 2023-12-20 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
CN110240593A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳胺化合物及其制备方法和用途
KR102859841B1 (ko) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
JP7458406B2 (ja) 2018-12-21 2024-03-29 セルジーン コーポレーション Ｒｉｐｋ２のチエノピリジン阻害剤
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
EP3904348A4 (en) * 2018-12-28 2022-10-19 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine compound, preparation method therefor and use thereof
KR20210110288A (ko) 2018-12-28 2021-09-07 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 치환된 아릴 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
AU2020236225B2 (en) 2019-03-14 2025-12-18 Sumitomo Pharma America, Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
EP4038065A1 (en) * 2019-09-30 2022-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted pyrimidine for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US11949004B2 (en) 2021-08-27 2024-04-02 Globalfoundries U.S. Inc. Lateral bipolar transistors with gate structure aligned to extrinsic base
US11986465B1 (en) 2023-11-09 2024-05-21 King Faisal University 2-amino-4-(4-bromophenyl)-6-ethoxypyridine-3,5-dicarbonitrile as an antibacterial compound
US12180162B1 (en) 2023-12-06 2024-12-31 King Faisal University 2-amino-4-(4-bromophenyl)-6-methoxypyridine-3,5-dicarbonitrile as an antibacterial compound

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996228A (en) 1973-12-21 1976-12-07 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
GB9125001D0 (en) * 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH08134044A (ja) * 1994-11-09 1996-05-28 Nippon Shoji Kk 新規ピリミジン化合物、中間体及びそれらの製造法
US5514505A (en) * 1995-05-15 1996-05-07 Xerox Corporation Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members
JPH09301958A (ja) * 1996-05-09 1997-11-25 Nippon Shoji Kk 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
IL137922A0 (en) * 1998-02-17 2001-10-31 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1261327B1 (en) 2005-04-27
ZA200206077B (en) 2003-10-30
IL150912A0 (en) 2003-02-12
AU780527B2 (en) 2005-03-24
UY26598A1 (es) 2001-08-27
WO2001062233A2 (en) 2001-08-30
KR20020082229A (ko) 2002-10-30
ES2240449T3 (es) 2005-10-16
MA26878A1 (fr) 2004-12-20
NO20024006D0 (no) 2002-08-22
AR035392A1 (es) 2004-05-26
RU2277911C2 (ru) 2006-06-20
HUP0300029A2 (en) 2003-05-28
HRP20020673A2 (en) 2004-12-31
JO2286B1 (en) 2005-09-12
BR0108611A (pt) 2003-05-06
EP1261327A2 (en) 2002-12-04
RU2002123338A (ru) 2004-03-20
NO20024006L (no) 2002-08-22
AU5464301A (en) 2001-09-03
MXPA02008240A (es) 2002-11-29
NZ520241A (en) 2004-05-28
YU63802A (sh) 2005-06-10
PL365140A1 (pl) 2004-12-27
CA2398274A1 (en) 2001-08-30
CN1438890A (zh) 2003-08-27
JP2003523380A (ja) 2003-08-05
DE60110391T2 (de) 2006-01-26
CZ20023199A3 (cs) 2003-05-14
CA2398274C (en) 2009-09-22
PE20011259A1 (es) 2001-12-11
WO2001062233A3 (en) 2002-01-03
US20010027196A1 (en) 2001-10-04
JP4064671B2 (ja) 2008-03-19
ATE293962T1 (de) 2005-05-15
DE60110391D1 (de) 2005-06-02
KR100521735B1 (ko) 2005-10-17
US6586441B2 (en) 2003-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203805B1 (pl) Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne
WO2009046416A1 (en) Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
AU2005316312B2 (en) Aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2009049028A1 (en) Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
US6355653B1 (en) Amino-triazolopyridine derivatives
CN101248080B (zh) Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂
US20040254183A1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines inhibiting h. pylori infections
CN104936963B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的硫醚衍生物
EP1444223A1 (en) Aminopyrimidines and -pyridines
AU2004299461A1 (en) 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
CA2485429A1 (en) Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of jak protein kinase
JP2004522777A (ja) Ｇｓｋ−３関連障害の治療のための２−アリルアミノ−ピリミジン
AU2011205485A1 (en) Compounds and methods
EP2702043A1 (en) Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-kinase
WO2014106800A2 (en) Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2003057689A1 (en) Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2016160938A1 (en) N-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carboxamides as trpv3 modulators
CA2559888A1 (en) 2-(amino-substituted)-4-aryl pyramidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
KR20070020397A (ko) 아데노신 수용체 길항제로서의2,6-비스헤테로아릴-4-아미노피리미딘
AU2002350657A1 (en) Aminopyrimidines and pyridines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110215