PL203279B1 - Zastosowanie czynnika hamującego oddziaływanie pomiędzy LT-ß i jej receptorem - Google Patents
Zastosowanie czynnika hamującego oddziaływanie pomiędzy LT-ß i jej receptoremInfo
- Publication number
- PL203279B1 PL203279B1 PL342063A PL34206399A PL203279B1 PL 203279 B1 PL203279 B1 PL 203279B1 PL 342063 A PL342063 A PL 342063A PL 34206399 A PL34206399 A PL 34206399A PL 203279 B1 PL203279 B1 PL 203279B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- antibodies
- lte
- receptor
- cells
- tnf
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 27
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 title abstract description 77
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 title abstract description 71
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 title description 13
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 33
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 29
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 11
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 32
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 32
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 32
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 29
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 102100026894 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 22
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 21
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 21
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 21
- 101150073396 LTA gene Proteins 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 18
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 210000000285 follicular dendritic cell Anatomy 0.000 description 15
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 13
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 12
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 8
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 6
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 5
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 4
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 3
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 3
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- WRDANSJTFOHBPI-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WRDANSJTFOHBPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- IAUSCRHURCZUJP-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IAUSCRHURCZUJP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QKHWNPQNOHEFST-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O QKHWNPQNOHEFST-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- ZVWXMTTZJKBJCI-BHDSKKPTSA-N Ala-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 ZVWXMTTZJKBJCI-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- SIFXMYAHXJGAFC-WDSKDSINSA-N Arg-Asp Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SIFXMYAHXJGAFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- OSASDIVHOSJVII-WDSKDSINSA-N Arg-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OSASDIVHOSJVII-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YWENWUYXQUWRHQ-LPEHRKFASA-N Arg-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O YWENWUYXQUWRHQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- BYLSYQASFJJBCL-DCAQKATOSA-N Asn-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BYLSYQASFJJBCL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VBKIFHUVGLOJKT-FKZODXBYSA-N Asn-Thr Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O VBKIFHUVGLOJKT-FKZODXBYSA-N 0.000 description 1
- KVPHTGVUMJGMCX-BIIVOSGPSA-N Asp-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O KVPHTGVUMJGMCX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- 102000007499 CD27 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100024001 Caenorhabditis elegans moma-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N Cys-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000015212 Fas Ligand Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HQTDNEZTGZUWSY-XVKPBYJWSA-N Glu-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O HQTDNEZTGZUWSY-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- NIKBMHGRNAPJFW-IUCAKERBSA-N His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NIKBMHGRNAPJFW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000764535 Homo sapiens Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000764294 Homo sapiens Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NFHJQETXTSDZSI-DCAQKATOSA-N Leu-Cys-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NFHJQETXTSDZSI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N Phe-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- QXNSKJLSLYCTMT-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Asp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O QXNSKJLSLYCTMT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N Thr-Cys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- HEJJDUDEHLPDAW-CUJWVEQBSA-N Thr-His-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O HEJJDUDEHLPDAW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- KZTLJLFVOIMRAQ-IHPCNDPISA-N Trp-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZTLJLFVOIMRAQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JQOMHZMWQHXALX-FHWLQOOXSA-N Tyr-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JQOMHZMWQHXALX-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010078114 alanyl-tryptophyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-histidyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 208000024326 hypersensitivity reaction type III disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000007188 immune regulating pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005296 lymph node development Effects 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000004647 pro-inflammatory pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
- C07K14/5255—Lymphotoxin [LT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
- C07K16/242—Lymphotoxin [LT]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie czynnika hamującego oddziaływanie pomiędzy LT-β i jej receptorem. Wynalazek należy do dziedziny terapeutycznych zastosowań inhibitorów szlaku limfotoksyny w leczeniu nowotworów, w szczególności do leczenia chłoniaków pochodzących z ośrodków namnażania (chłoniaki grudkowe).
Cytokiny związane z czynnikiem martwicy nowotworów (TNF) są mediatorami obrony i regulacji odporności gospodarza. Przedstawiciele tej rodziny występują w postaci zakotwiczonej w błonie, działając miejscowo przez kontakt pomiędzy komórkami, albo jako białka wydzielnicze zdolne do dyfundowania do bardziej odległych miejsc docelowych. Równoległa rodzina receptorów sygnalizuje obecność tych cząsteczek prowadząc do zapoczątkowania śmierci komórki albo proliferacji komórkowej i różnicowania w tkankę docelową. Obecnie, rodzina ligandów i receptorów TNF obejmuje przynajmniej 11 uznanych par receptor - ligand: TNF:TNF-R; LT-a:TNF-R; LT-a/e:LT-e-R; FasL:Fas; CD40L:CD40; CD30L:CD30; CD27L:CD27; OX40L:OX40 i 4-1BBL:4-1BB.
Przedstawicieli rodziny TNF można najlepiej opisać jako główne przełączniki układu odpornościowego, kontrolujące zarówno przeżywanie jak i różnicowanie komórek. Jedynie TNF i LTa są obecnie uznawane za cytokiny wydzielnicze, w przeciwieństwie do innych, głównie związanych z błoną członków rodziny TNF. O ile postaci TNF związane z błoną są dobrze scharakteryzowane i możliwe jest, że wykazują unikalne biologiczne działania, wydzielniczy TNF działa jak ogólny alarm sygnalizujący komórkom bardziej odległym od miejsca wyzwolenia sygnału. Tak więc, wydzielenie TNF może zwielokrotnić zjawisko prowadzące do dobrze opisanych zmian w wyściółce naczyń i stanie zapalnym komórek. W przeciwieństwie, zawiązani z błoną przedstawiciele rodziny wysyłają sygnały przez receptory typu TNF jedynie do komórek w bezpośrednim kontakcie. Przykładowo, limfocyty T dostarczają za pośrednictwem CD40 „pomocy jedynie tym limfocytom B, które wchodzą z nimi w bezpośredni kontakt przez oddziaływanie TCR. Podobne ograniczenia dotyczące kontaktu międzykomórkowego na zdolność do indukowania śmierci komórkowej dotyczą dobrze zbadanego układu Fas.
Większość kompleksów LTa/β związanych z błoną („powierzchniowa LT) wykazuje stechiometrię LTa1/e2 (Browning i in.. Cell 72:847-56 (1993); Browning i in., J. Immunol. 154:33-46 (1995)). Ligandy powierzchniowej LT nie wiążą się z TNF-R z wysokim powinowactwem i nie aktywują sygnalizacji TNF-R. Jednakże receptor LTe (LTe-R) wiąże te kompleksy powierzchniowej limfotoksyny z dużym powinowactwem (Crowe i in.. Science 264:707-10 (1994)).
Sygnalizacja LTe-R, podobnie jak sygnalizacja TNF-R, wywiera działanie antyproliferacyjne i może być cytotoksyczna dla komórek nowotworowych. W zgłoszeniu patentowym USA o numerze 08/378 968 ujawniono kompozycje i sposoby do wybiórczego pobudzania LTe-R przez czynniki aktywujące LTe-R. Czynniki aktywujące LTe-R są przydatne do hamowania wzrostu komórek nowotworowych bez równoczesnej aktywacji wywołanych przez TNF-R szlaków prozapalnych i immunoregulacyjnych.
Ostatnie badania nad kierowaniem do genu sugerują rolę LTa/β w rozwoju wtórnych narządów limfatycznych (Banks i in., J. Immunol. 155:1685-1693 (1995); De Togni i in.. Science 264:703-706 (1994)). W rzeczywistości, myszy z niedoborem LTa pozbawione są węzłów chłonnych (LN) i kępek Peyera (PP), struktura ich śledziony jest zaburzona, zaś ekspresja funkcjonalnych znaczników na komórkach strefy brzeżnej śledziony jest zmieniona (Banks i in., 1995; De Togni i in., Science 264:703-706 (1994); Matsumoto i in.. Science 271:1289-1291 (1996)). Żadna z tych charakterystyk nie została opisana dla myszy pozbawionych receptora TNF (Erickson i in., Nature 372:560-563 (1994); Pfeffer i in., Cell 73:457-467 (1993); Rothe i in.. Nature 364:798-802 (1993)). Zgłaszający określili ostatnio rolę kompleksów błonowych LTa/e w rozwoju wtórnych narządów limfatycznych przez wykazanie, że potomstwo myszy, którym wstrzyknięto w ciąży rozpuszczalną postać mysiego LTe-R poddanego fuzji z częścią ludzkiej Fc IgG1 (LTe-R-Ig), jest pozbawione większości węzłów chłonnych i wykazuje zniszczoną architekturę śledziony (Rennert i in., 1996, „Surface Lymphotoxin alpha/beta complex is required for the development of peripheral lymphoid organs. J. Exp. Med. 184:1999-2006). W innym badaniu wykazano, że myszy transgeniczne pod względem podobnego konstruktu LTe-R-Ig, którego ekspresja rozpoczynała się trzy dni po urodzeniu, posiadają LN (węzły chłonne). Jednakże, ich struktura śledzionowa była zniszczona, zaś niektóre znaczniki komórek strefy brzeżnej śledziony nie ulegały ekspresji (Ettinger i in., „Disrupted spienić architecture, but normal lymph node development in mice expressing a soluble LTe-R/IgG1 fusion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:13102-7). Razem dane te wskazują, że istnieje wymóg czasowy dla funkcjonowania błonowej LT,
PL 203 279 B1 aby pośredniczyć w oddziaływaniu na rozwój wtórnych narządów limfatycznych, ale nie w oddziaływaniu na strukturę śledziony.
Układ TNF może również działać podczas rozwoju śledziony. Komórki strefy brzegowej myszy z niedoborem TNF nie wyraż ają znaczników makrofagowych albo MAdCAM-1 (Alexopolou i in., 60th Int. TNF Congress, Eur. Cytokine Network, str. 228 (1996); Pasparakis i in., 60th int. TNF Congress, Eur. Cytokine Network, str. 239 (1996)). Myszy z niedoborem TNF-R55 nie wykazują również barwienia na MadCAM-1 (ale nie MOMA-1) w strefie brzeżnej (Neumann i in., J. Exp. Med., 184:259-264 (1996); Matsumoto i in.. Science 271:1289-1291 (1996)). Ekspresja tych znaczników jak obserwowana w śledzionie myszy z niedoborem TNF-R75 wydaje się być prawidłowa (Matsumoto i in.. Science 271:1289-1291 (1996)).
Tkanki przypominające limfoidalne pojawiają się nie tylko podczas procesu rozwoju, ale również pojawiają się podczas niektórych patologicznych wydarzeń określanych ostatnio jako neolimfoorganogeneza (Picker i Butcher, Annu. Rev. Immunol., 10:561-591 (1992); Kratz i in., J. Exp. Med.,
183:1461-1471 (1996)). Przedstawiciele rodziny TNF wyraźnie wpływają na ten proces. Myszy transgeniczne pod względem genu LTa napędzanego promotorem szczurzej insuliny (RIP-LT) rozwijają wywołane przez LT przewlekłe zmiany zapalne o charakterystyce rozwiniętej tkanki limfatycznej (Kratz i in., J. Exp. Med. 1183:1461-1471 (1996); Picarella i in.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10036-10040 (1992)).
Badanie działania LT podczas reakcji odpornościowej zależnej od limfocytów T, przy użyciu myszy z niedoborem LTa, wykazało konieczność LT dla tworzenia GC, prawdopodobnie dla zachowania zorganizowanej struktury komórek dendrytycznych grudek (FDC, ang. follicular dendritic cell) oraz reakcji humoralnej (Banks i in., J. Immunol. 155:1685-1693 (1995); Matsumoto i in.. Science 271:1289-1291 (1996); Matsumoto i in.. Nature 382:462-466 (1996)). Myszy z niedoborem TNF-R55 również nie posiadają FDC, nie rozwijają GC i nie rozwijają optymalnej reakcji przeciwciał wobec erytrocytów owcy (SRBC, ang. sheep red blood celi). Sugeruje to, że TNF-R55 może być wyzwalany przez sygnały rozpuszczalnej LT albo TNF dla większości z tych reakcji (Le Hir i in., J. Exp. Med., 183:2367-2372 (1996); Alexopolou i in., 60th int. TNF Congress, Eur. Cytokine Network, str. 228 (1996); Pasparakis i in., 60th Int. TNF Congress, Eur. Cytokine Network, str. 239 (1996)).
Receptor LTe, członek rodziny receptorów TNF, swoiście wiąże się z ligandami powierzchniowej LT. LTe-R wiąże heteromeryczne kompleksy LT (głównie LTa1/e2 i LTa2/e1), ale nie wiąże TNF albo LTa (Crowe i in.. Science 264:707-10 (1994)). mRNA dla LTe-R spotyka się w ludzkiej śledzionie, grasicy i głównych narządach związanych z układem odpornościowym. Chociaż badania nad ekspresją LTe-R są we wczesnym etapie, wzorzec ekspresji LTe-R wydaje się być podobny do opisanego dla TNF-R55 z takim wyjątkiem, że LTe-R nie występuje na limfocytach T i B krwi obwodowej oraz na liniach komórkowych limfocytów T i B.
Kompleksy powierzchniowej limfotoksyny (LT) zostały scharakteryzowane w komórkach hybrydoma z limfocytów T 004+ (11-23.D7), które wyrażają wysoki poziom LT (Browning i in., J. Immunol., 147:1230-37 (1991); Androlewicz i in., J. Biol. Chem., 267:2542-47 (1992), włączone tu jako odnośniki). Ekspresja i biologiczna rola LTe-R, podjednostek LT i kompleksów powierzchniowej LT została opisana przez Ware i in., w „Pathways for Cytolysis, Current Topics Microbiol. Immunol. SpringerVerlag, 175-218 (1995), włączonej tu na drodze odniesienia.
Ekspresja LTa jest indukowana oraz LTa jest głównie wydzielana przez aktywowane limfocyty T i B oraz komórki NK -naturalni zabójcy (ang. natural killer). Wśród limfocytów pomocniczych T, LTa wydaje się być wytwarzana przez limfocyty Th1, ale nie Th2. LTa wykrywano również na melanocytach. Mikroglej i limfocyty T w zmianach u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym można również stwierdzić barwiąc surowicą odpornościową przeciwko LTa (Selmaj i in., J. Clin. Invest. 87:949-954 (1991)).
Limfotoksyna e (zwana również p33) ulega ekspresji na powierzchni ludzkich i mysich limfocytów T, limfocytów B i aktywowanych limfokinami komórkach zabójcach (LAK, ang. lymphokine activated killer). LTe jest przedmiotem międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT/US91/04588, opublikowanego 9 stycznia 1992 r. jako WO92/00329 oraz PCT/US93/11669, opublikowanego 23 czerwca 1994 r. jako WO94/13808, włączonych tu jako odnośniki.
Kompleksy powierzchniowej LT są wyrażane głównie przez aktywowane limfocyty T (pomocnicze, Th1 i komórki NK) oraz limfocyty B i komórki naturalni zabójcy (NK), co określono analizą FACS albo immunohistologiczną z zastosowaniem przeciwciał przeciwko LT albo rozpuszczalnych białek fuzyjnych LTe-R-Ig. W zgłoszeniu US 08/505 606, dokonanym 21 lipca 1995, ujawniono kompozycje
PL 203 279 B1 i sposoby zastosowania rozpuszczalnych receptorów LTP i przeciwciał przeciwko receptorowi LTP, oraz przeciwciał przeciwko ligandowi jako leków w leczeniu chorób immunologicznych za pośrednictwem limfocytów Th1. Opisano również powierzchniowe LT na klonach ludzkich limfocytów T cytotoksycznych (CTL, ang. cytotoxic T lymphocyte), aktywowanych obwodowych limfocytach jednojądrzastych (PML, ang. peripheral mononuclear lymphocyte), aktywowanych IL-2 limfocytach krwi obwodowej (komórki LAK), aktywowanych mitogenem szkarłatka albo aktywowanych przeciwko CD40 obwodowych limfocytów B (PBL, ang. peripheral B lymphocyte) oraz różnych nowotworów limfoidalnych linii T i B. Udział komórek niosą cych alloantygen swoiś cie indukuje ekspresję powierzchniowych LT przez klony CTL CD8+ i CD4+.
Zgłaszający opisali niniejszym kilka funkcji immunologicznych dla powierzchniowych LT i wykazali, że działanie reagentów wiążących LTa/β na wytwarzanie i charakter reakcji immunoglobulin, utrzymanie komórkowej organizacji wtórnych tkanek limfatycznych, w tym działanie na stan zróżnicowania grudkowych komórek dendrytycznych i tworzenie centów namnażania oraz poziom ekspresji adresyn, które wpływają na kierowanie komórkami. Zgłaszający określili zastosowanie terapeutyczne czynników wiążących powierzchniowe LTa/β i receptor LTa.
Badania wykazały, ze limfocyty B ulegają aktywacji w węzłach chłonnych (LN, ang. lymth node) i śledzionie, po napotkaniu różnych antygenów. W wyspecjalizowanej strukturze zwanej centrum namnażania, która tworzy regiony bogate w limfocyty B LN i śledziony, dojrzewają limfocyty B i tworzą się limfocyty B pamięci1. Limfocyty B są zdolne do transformacji nowotworowej w większości stadiach ich rozwoju2. Transformacja limfocytów B prowadzi do powstania chłoniaków, zaś te, które powstają z limfocytów B w centrach namnażania często zwane są chłoniakami grudkowymi. Dokładne określenie różnych podtypów chłoniaków wciąż się zmienia, ponieważ spotyka się znaczniki powierzchniowe umożliwiające bardziej precyzyjne określenie komórki początkowej. Chłoniaki grudkowe można podzielić na wiele podgrup, w oparciu o stadium albo rodzaj limfocytu B, który proliferuje, zaś rokowanie zależy od rodzaju komórki. Konwencjonalne schematy chemioterapii mogą wpływać na wyleczenie wielu pacjentów z komórkami o niskim stopniu zaawansowania. Mimo to, część pacjentów jest opornych na chemioterapię i ma niekorzystne rokowania.
Stąd, mimo postępu w leczeniu nowotworów, pozostaje zapotrzebowanie na leczenie tych nowotworów, zwłaszcza chłoniaków grudkowych zwykle opornych na chemioterapię, jak również schematy leczenia o mniejszej liczbie objawów ubocznych niż istniejące terapie.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie czynnika hamującego oddziaływanie pomiędzy LT-β jej receptorem do wytwarzania leku do leczenia chłoniaka grudkowego u osobnika, korzystnie ssaka, a korzystniej człowieka. Lek otrzymany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest, korzystnie, przeznaczony do podawania osobnikowi poddanemu leczeniu promieniowaniem lub przeszczepowi szpiku. Korzystnie lek ten jest przeznaczony do podawania w kombinacji z przynajmniej jednym czynnikiem chemioterapeutycznym i/lub inhibitorem innego szlaku TNF. Korzystniej innym szlakiem TNF jest szlak CD40/ligand CD40, a inhibitorem szlaku TNF jest przeciwciało przeciwko ligandowi CD40.
Korzystnie czynnikiem hamującym oddziaływanie pomiędzy LT-β jej receptorem stosowanym według wynalazku jest czynnik wybrany z grupy obejmującej rozpuszczalny receptor LT-β, przeciwciała przeciwko LT-α, przeciwciała przeciwko LT-β i przeciwciała przeciwko LT-e-R. Korzystniej rozpuszczalny receptor LT-β obejmuje domenę wiążącą ligand, która wybiórczo wiąże się z ligandem powierzchniowej LT i/lub domenę Fc ludzkiej immunoglobuliny, a przeciwciało przeciwko LT-ji-R jest przeciwciałem monoklonalnym, humanizowanym i/lub chimerycznym.
Niniejszym opisane zostały również sposoby i kompozycje do leczenia nowotworów, takich jak chłoniaki grudkowe, które przezwyciężają niektóre problemy związane z istniejącymi terapiami i oferują alternatywną terapię takich nowotworów, które są oporne na tradycyjną chemioterapię.
Sposoby leczenia osobnika z chłoniakiem grudkowym obejmują podawanie osobnikowi skutecznej ilości kompozycji, która blokuje oddziaływanie heteromeru LT-α/β z jego receptorem, a kompozycje takie obejmują, choć nie wyłącznie: rozpuszczalne receptory limfotoksyny-β, przeciwciała przeciwko receptorowi LT-β oraz przeciwciała przeciwko powierzchniowemu ligandowi LT. Jeszcze korzystniejsze są rozpuszczalne receptory limfotoksyny β o domenie wiążącej, która wiąże się swoiście z powierzchniowym ligandem LT, takie jak, przykładowo, rozpuszczalna postać LTβ-R, poddana fuzji z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny. Oprócz tego, korzystne kompozycje obejmują przeciwciała monoklonalne, które są skierowane przeciwko receptorowi LT-β, w tym przeciwciała, które są humanizowane, chimeryczne albo zmienione w inny sposób.
PL 203 279 B1
W sposobach leczenia osobników z nowotworami grudkowymi, ś rodek blokują cy podaje się do uzyskania regresji albo zatrzymania wzrostu nowotworu. Czynniki blokujące szlak LT można podawać w kombinacji z innymi czynnikami, o których wiadomo, ż e są przydatne w leczeniu nowotworów, takimi jak, przykładowo, schematy chemioterapii. Oprócz tego, sposoby leczenia mogą dalej obejmować leczenie osobnika promieniowaniem albo przeszczepieniem szpiku.
W opisanych niniejszym sposobach leczenia czynniki blokujące Lte-R mogą być podawane w połączeniu z czynnikami blokującymi szlaki innych przedstawicieli rodziny TNF. Przykładowo, czynniki blokujące TNF można podawać w połączeniu, równocześnie albo sekwencyjnie z lekami otrzymanymi zgodnie z zastosowaniem według wynalazku.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek dostarcza rozwiązania umożliwiającego leczenie nowotworów, takich jak nowotwory grudkowe, zwłaszcza chłoniaków grudkowych.
Określenie „reakcja immunoglobulin albo „reakcja humoralna w znaczeniu tu zastosowanym oznacza reakcję zwierzęcia na obcy antygen, przy czym zwierzę wytwarza przeciwciała przeciwko obcemu antygenowi. Limfocyty T pomocnicze klasy Th2 są istotne w skutecznym wytwarzaniu przeciwciał o wysokim powinowactwie.
Określenie „centrum namnażania w znaczeniu tu zastosowanym oznacza wtórne grudki limfocytów B, które tworzą się po immunizacji antygenem. Pojawienie się tego miejsca histologicznego koreluje z optymalnym tworzeniem pamięci, przełączaniem izotypów, hipermutacjami somatycznymi i dojrzewaniem powinowactwa reakcji przeciwciał.
Określenie „strefa brzeżna albo „obszar typu zatoki brzeżnej dotyczy histologicznie opisanego przedziału wtórnych tkanek limfoidalnych, obejmujących głównie makrofagi strefy brzeżnej (MZM, ang. mariginal zone macrophage), makrofagi metalofilowe (MM, ang. metallophilic macrophage), limfocyty B strefy brzeżnej i komórki siateczki, jak również limfocyty T i komórki dendrytyczne. Strumień krwi tętniczej otwiera się do zatok brzeżnych, dając bezpośredni dostęp antygenom do tych komórek i ułatwiając reakcje komórkowe na antygeny w tych miejscach.
Określenie „limfocyty pomocnicze T (Th) w znaczeniu tu zastosowanym dotyczy funkcjonalnej podklasy limfocytów T, które pomagają w wytwarzaniu cytotoksycznych limfocytów T, i które kooperują z limfocytami B pobudzając wytwarzanie przeciwciał. Limfocyty pomocnicze T rozpoznają antygen w powiązaniu z cząsteczkami MHC klasy II i zapewniają zależne od kontaktu i niezależne od kontaktu sygnały (cytokiny) dla komórek efektorowych.
Określenie „domena Fc przeciwciała dotyczy części cząsteczki obejmującej region zawiasowy, CH2 i CH3, ale pozbawionej miejsc wiązania antygenu. Określenie to również obejmuje regiony równoważne IgM albo przeciwciał innego izotypu.
Określenie „przeciwciało przeciwko receptorowi LTe dotyczy dowolnego przeciwciała, które wiąże się swoiście z przynajmniej jednym epitopem receptora LTe.
Określenie „przeciwciało przeciwko LT dotyczy dowolnego przeciwciała, które swoiście wiąże się z przynajmniej jednym epitopem na LTa, LTe albo kompleksie LT-α/β.
Określenie „sygnalizacja LTe-R dotyczy reakcji cząsteczkowych związanych ze szlakiem LTe-R i kolejnymi reakcjami cząsteczkowymi, które z niej wynikają.
Określenie „czynniki blokujący LTeR dotyczy czynnika, który może zmniejszyć wiązanie liganda z LTe-R, skupianie się powierzchniowe LTe-R lub sygnalizację LTe-R, albo który może wpływać na to jak interpretowany jest sygnał LTe-R wewnątrz komórki.
Czynnik blokujący LTe-R, który działa na etapie wiązania może hamować wiązanie liganda LT z receptorem LTe-R o co najmniej 20%. Przykładami czynników blokujących LTe-R są rozpuszczalne cząsteczki LTe-R-Fc oraz przeciwciała przeciwko LTa, przeciwko LTe, przeciwko LT-α/β i przeciwko LTe-R. Korzystnie, przeciwciała nie reagują krzyżowo z wydzielniczą postacią LTa.
Określenie „aktywność biologiczna LTe-R dotyczy: 1) zdolności cząsteczki LTe-R albo pochodnej do współzawodnictwa o rozpuszczalny albo powierzchniowy ligand LT z rozpuszczalną albo powierzchniową cząsteczką LTe-R; 2) natywnej aktywności LT, takiej jak zdolność do stymulowania odpornościowej odpowiedzi regulatorowej albo aktywność cytotoksyczna.
Określenie „ligand LT w znaczeniu tu zastosowanym oznacza heteromeryczny kompleks LT a/e albo jego pochodną, która swoiście wiąże receptor LTe.
Określenie „domena wiążąca ligand LTe-R dotyczy części albo fragmentu LTe-R, który jest związany ze swoistym rozpoznawaniem i oddziaływaniem z ligandem LT.
PL 203 279 B1
Określenie „powierzchniowa LT albo „kompleks powierzchniowy LT odnosi się do kompleksu obejmującego podjednostki LTa i związane z błoną LTe, łącznie ze zmutowanymi, zmienionymi albo chimerycznymi postaciami jednej albo wielu podjednostek, który jest obecny na powierzchni komórkowej. „Ligand powierzchniowej LT dotyczy kompleksu powierzchniowego LT albo jej pochodnej, które mogą swoiście wiązać się z receptorem LT.
Określenie „osobnik dotyczy zwierzęcia, albo jednej lub wielu komórek zwierzęcych. Korzystnie, zwierzęciem jest ssak. Komórki mogą być w dowolnej postaci, włącznie z komórkami zachowanymi w tkance, zbitkach komórkowych, unieśmiertelnionymi, transfekowanymi albo transformowanymi komórkami, oraz komórkami pochodzącymi ze zwierzęcia, które zostało zmienione fizycznie albo fenotypowo.
Jak omówiono powyżej, transformacja limfocytów B prowadzi do chłoniaków, zaś transformacja limfocytów B pochodzących z centrów namnażania, wyspecjalizowanych struktur spotykanych w bogatych w limfocyty B regionach węzłów chłonnych i śledziony, określana jest jako chłoniaki grudkowe. Centra namnażania limfocytów B wymagają swoistego otoczenia do dojrzewania i proliferacji, zaś grudkowe komórki dendrytyczne dostarczają zarówno antygenu, jak i najprawdopodobniej sygnałów dla centrów namnażania wyzwalają dojrzewanie, przeżywanie i proliferację. Badania na myszach SJL, które spontanicznie tworzą mięsaki z komórek siateczki (RCS, wczesne określenie tego rodzaju nowotworów) doprowadziło do otrzymania możliwych to transplantacji linii oraz linii RCS in vitro (CRCS) służących jako model oddziaływania pomiędzy gospodarzem i nowotworem3,4. RCS pojawiają się często w LN myszy SJL i są heterogenne zawierając różne komórki krwiotwórcze. Istotne dowody wskazują, że chłoniaki te pochodzą z centrów namnażania i wymagają wielu sygnałów albo czynników dostarczanych przez gospodarza, aby przeżyć i proliferować5,6. Zdolność manipulacji tych sygnałów dostarcza sposobu kontrolowania wzrostu tych nowotworów.
Inny rodzaj komórek, nazywanych grudkowymi komórkami dendrytycznymi (FDC, ang. follicular dendritic cell), uważany jest za nadrzędną przyczynę tworzenia i działania centrów namnażania. Wiele różnych czynników zostało przypisanych przezywaniu i utrzymywaniu centrów namnażania limfocyttów B. Co ciekawe, członkowie rodziny cytokin typu TNF są ligandami cytokinowymi sygnalizującymi powierzchniowo, które biorą udział zarówno od strony limfocytu B, np. CD40 oraz ze strony FDC np. receptory TNF i limfotoksyny (LT). Myszy z niedoborem osi LT albo TNF wykazują defekt FDC i są pozbawione centrów namnażania7. Uważa się, że oś TNF jest kluczowa dla rozwoju FDC, jakkolwiek istnieją prawdopodobnie działania występujące poniżej w szlaku. Oś LT wydaje się być bardziej kluczowa dla zachowania FDC w stanie czynnościowym. Układ LT obejmuje sygnalizację z różnych limfocytów pozytywnych pod względem liganda do komórek posiadających receptory, które najprawdopodobniej są pochodzenia nieszpikowego, tj. prawdopodobnie pochodzą z FDC, w celu utrzymania FDC w stanie w pełni funkcjonalnym. Zgłaszający stwierdzili, że zablokowanie tego szlaku, przykładowo, przy użyciu przeciwciał przeciwko ligandowi LT albo rozpuszczalnego białka fuzyjnego obejmującego receptor i immunoglobulinę, prowadzi do utraty dojrzałych FDC (Mackay i Browning, 1998 Nature, t. 395:26-27, „Turning Off Follicular Dendritic Cells). Ponadto, zahamowanie szlaku LT prowadzi do utraty tworzenia centrów namnażania i pewnej dezorganizacji śledziony8.
Zgłaszający po raz pierwszy opisali niniejszym, że zahamowanie szlaku LT może zakłócić oddziaływanie pomiędzy grudkowym chłoniakiem z limfocytów B i ich otoczeniem, tj. FDC, i doprowadzić do spowolnienia albo zatrzymania wzrostu nowotworu. Stąd, takie inhibitory są przydatne do zastosowania w konwencjonalnych schematach leczenia. Konkretnie, mimo iż w stanie techniki sugerowano, że aktywacja szlaku LT może być związana z terapią nowotworu, Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdzili, że przemijająca blokada szlaku LT może doprowadzić do spowolnienia albo zatrzymania wzrostu nowotworu, w tym, przykładowo, chłoniaków grudkowych.
Możliwe są zatem sposoby leczenia osobników cierpiących na chłoniaki, w szczególności, chłoniaki grudkowe, przez podawanie skutecznej ilości kompozycji, która hamuje szlak LT. Konkretne kompozycje hamujące mogą obejmować rozpuszczalny receptor LT-β, białka fuzyjne obejmujące LTe-R, przeciwciała przeciwko LTe-R i przeciwciała przeciwko ligandowi LT. Takie kompozycje hamujące korzystnie obejmują nośnik dopuszczalny farmaceutycznie. Osobnik w korzystnym zastosowaniu jest ssakiem, najkorzystniej człowiekiem.
Sposoby leczenia obejmują podawanie kompozycji według wynalazku osobnikowi do chwili zauważenia regresji nowotworu albo zatrzymania wzrostu. Czas leczenia może być różny, zaś leczenie można prowadzić przez kilka tygodni do kilku miesięcy, zaś w niektórych przypadkach jeszcze dłużej. Specjalista w dziedzinie może określić wystąpienie regresji nowotworu albo zahamowanie wzrostu,
PL 203 279 B1 zaś w tym celu można zastosować dowolny znany sposób. Zastosowanie znaczników FACS do podzielenia chłoniaków B znacznie się poprawiło i należy oczekiwać, że chłoniaki określonych podtypów okażą się najbardziej podatne na leczenie tym rodzajem terapii.
Możliwe jest również, że inne cząsteczki regulatorowe układu odpornościowego, takie jak członkowie rodziny TNF mogą być związane z utrzymaniem architektury narządu odpornościowego, a w ten sposób przyczyniać się do zapewnienia korzystnego środowiska dla proliferacji chłoniaka. Stąd, u konkretnych pacjentów korzystne może być skojarzone zahamowanie LT i innych szlaków. Przykładowo, można zastosować inhibitory szlaku LT w kombinacji z, przykładowo, blokerami szlaku CD40/ligand CD40. Można zastosować dowolną kombinację blokującą dany szlak, jak przykładowo, przeciwciała, rozpuszczalne ligandy albo receptory. Korzystne może być podanie przeciwciał przeciwko ligandowi CD40 w kombinacji z inhibitorami szlaku LT. Przy podawaniu więcej niż jednego blokera szlaku TNF, kompozycję można podawać osobnikowi zasadniczo równocześnie, albo alternatywnie, jeden z blokerów może być podawany sekwencyjnie względem drugiego. Specjalista w dziedzinie łatwo określi najskuteczniejszą terapię dla konkretnego osobnika, opierając się na charakterystyce leczonego nowotworu i stanie pacjenta.
Konwencjonalne protokoły chemioterapii można zastosować w celu wyeliminowania pozostałości nowotworu po leczeniu kompozycją otrzymaną zgodnie z zastosowaniem według wynalazku, zaś w niektórych przypadkach, można zastosować równocześnie albo przed kompozycją otrzymaną zgodnie z zastosowaniem według wynalazku. Inhibitory szlaku LT można zastosować w celu zahamowania wzrostu chłoniaka przed wdrożeniem konwencjonalnej chemioterapii. Jest możliwe, że utrata sygnałów wspomagających wzrost/przetrwanie może spowodować, że chłoniak będzie bardziej podatny na czynniki chemioterapeutyczne, a w ten sposób, korzystne jest podawanie inhibitora szlaku LT przed podaniem tradycyjnych środków chemioterapeutycznych.
P r z y k ł a d 1: Leczenie nowotworów RCS SJL przy użyciu inhibitora szlaku LT zmniejsza całkowitą wielkość LN/guza
Myszy SJL traktowano 3 dni przed wszczepieniem nowotworu (D-3), w momencie wszczepienia (D0) albo 3 dni po wszczepieniu (D3) 0,3 - 0,4 mg białka fuzyjnego obejmującego mysi LTBR-hIgGl przez podanie dootrzewnowe. Wszczepienie guza przeprowadzono zasadniczo jak to opisano9 5x106 komórek RCS z usuniętymi limfocytami T wstrzyknięto dożylnie i pozostawiono do osiedlenia się w narządach i wzrostu. Po 5-7 dniach, LN krezkowe, pachowe i pachwinowe wycięto i obliczono ich ciężar jako procent całkowitego ciężaru ciała. Tabela I pokazuje, że wielkość LN była zmniejszona we wszystkich doświadczeniach. Wielkość śledziony była również zmniejszona w 1 z 3 doświadczeń, ale zmniejszenie ciężaru śledziony nie było zbyt duże. Zmniejszenie ciężaru LN wahało się od około 50% przy pojedynczym leczeniu do 80-90% przy podaniu wielu dawek.
T a b e l a I
Działanie hamujące LTBR-Ig na wzrost RCS u prawidłowych myszy SJL
| Myszom wstrzyknięto (Dzień: dawka mg) | LN Wta (n) | p | Śledziona Wta (n) | p |
| Doświadczenie 1 Kontrola huIgG (zabite D5) | 2,7±0,37 (7) | <0001 | 3,18±0,37 (7) | NSb |
| mLTeR-IgC (D0; +3:0,4; 0,3) | 1,42±0,15 (4) | 3,29±0,18 (4) | ||
| Doświadczenie 2 Kontrola huIgG (zabite D7) | 3,35+0,21 (3) | 0,0024 | 4,04±0,34 (3) | 0,0041 |
| mLTeR-Ig (D0; +3:0,3; 0,2) | 2,37±0,24 (4) | 3,04±0,19 (4) | ||
| Doświadczenie 3 Kontrola huIgG (zabite D6) | 2,34±0,11 (5) | 0,0024 | 2,93±0,57 (5) | |
| mLTeR-Ig (D-3: 0,4) | 1,10±0,38 (3) | <0,0001 | 2,27±1,39 (3) | NS |
| mLTeR-Ig (D-3; 0:0,4; 0,3) | 0,78±0,02 (3) | <0,0001 | 3,95±0,53 (3) | 0,046t |
| mLTeR-Ig (D0:0,3) | 0,92±0,01 (3) | <0,0001 | 3,25±0,15 (3) | NS |
aCiężar narządu jako procent całkowitego ciężaru ciała. Ciężar nie leczonych LN wynosił zwykle 0,5% całkowitego ciężaru ciała bNS = nieistotne cmLTBR-Ig jest białkiem fuzyjnym pomiędzy domeną zewnątrzkomórkową mLTBR i regionem CH2 i CH3 hIgG1
Może być pożądane podanie inhibitorów szlaku LT równocześnie z, przed albo po terapii promieniowaniem. Oczywiste jest dla specjalisty, że korzystna terapia jest oparta na indywidualnych zmiennych, takich jak stan pacjenta i leczony nowotwór.
PL 203 279 B1
Hamujące przeciwciała przeciwko LT3-R i inne czynniki blokujące LT-3-R można zidentyfikować stosując opisane uprzednio sposoby (zgłoszenie US 08/378 968).
Czynniki blokujące LT3-R obejmują rozpuszczalne cząsteczki receptora LT-β. Wiadomo, że sekwencja zewnątrzkomórkowej części ludzkiego LTe-R odpowiada domenie wiążącej ligand (patrz, Sekw. nr id.: 1). Stosując tę informację o sekwencji z Sekw. nr id.: 1 i techniki rekombinowanego DNA dobrze znane w stanie techniki, można klonować funkcjonalne fragmenty kodujące domenę wiążącą ligand LTe-R do wektora i wyrażać w odpowiednim gospodarzu z wytworzeniem rozpuszczalnej cząsteczki LTe-R.
Rozpuszczalny receptor LT-β obejmujący sekwencje amino-kwasowe wybrane spośród pokazanych jako Sekw. nr id.: 1 można przyłączyć do jednej albo wielu domen białka heterologicznego („domeny fuzyjne) w celu zwiększenia stabilności in vivo białka fuzyjnego receptora albo w celu modulowania jego aktywności biologicznej albo lokalizacji.
Korzystnie, do konstruowania białek fuzyjnych receptora stosuje się stabilne białka osocza, które zwykle wykazują okres półtrwania w krążeniu ponad 20 godzin. Takie białka osocza obejmują, choć nie są ograniczone do immunoglobulin, albuminy surowicy, lipoprotein, apolipoprotein i transferryny. Do domeny wiążącej LTe-R można również przyłączyć sekwencje, które mogą kierować rozpuszczalną cząsteczkę LTe-R do określonej komórki albo rodzaju tkanki, w celu wytworzenia swoiście umiejscowionego białka fuzyjnego LTe-R.
Całość albo część funkcjonalną regionu zewnątrzkomórkowego LTe-R (Sekw. nr id.: 1) obejmującą domenę wiążącą ligand LTe-R można poddać fuzji z regionem stałym immunoglobuliny, jak domena Fc łańcucha ciężkiego ludzkiej IgGl (Browning i in., J. Immunol. 154:33-46 (1995)). Korzystne są białka fuzyjne rozpuszczalnego receptora-IgG i są one powszechnymi reagentami immunologicznymi, zaś sposoby ich konstruowania są znane w stanie techniki (patrz, np. patent USA nr 5 225 538, włączony tu jako odnośnik).
Funkcjonalne domeny wiążące ligand LTe-R można poddać fuzji z domeną Fc immunoglobuliny (Ig), pochodzącej z klasy albo podklasy immunoglobulin innej niż IgGl. Domeny Fc przeciwciał należących do różnych klas albo podklas Ig mogą aktywować różne wtórne funkcje efektorowe. Aktywacja zachodzi gdy domena Fc wiąże się przez swój receptor Fc. Wtórne funkcje efektorowe obejmują zdolność do aktywowania układu dopełniacza, przenikania przez łożysko i wiązania różnych białek drobnoustrojów.
Jeżeli będzie korzystne uszkodzenie albo zniszczenie komórek niosących ligand LT, można wybrać szczególnie aktywną domenę Fc (IgG1) do wytworzenia białka fuzyjnego LTe-R-Fc. Alternatywnie, jeżeli będzie korzystne kierowanie fuzji LTe-R-Fc do komórki bez wyzwalania układu dopełniacza, można wybrać nieaktywną domenę Fc IgG4.
Opisano mutacje w domenach Fc, które zmniejszają albo eliminują wiązanie receptorów Fc i aktywację dopełniacza (Morrison i in., Annu. Rev. Immunol. 10:239-65 (1992). Te albo inne mutacje można zastosować same albo w kombinacji, w celu optymalizacji aktywności domeny Fc zastosowanej do konstruowania białka fuzyjnego LTe-R-Fc.
Różne reszty aminokwasowe tworzące punkt połączenia białka fuzyjnego receptor-Ig mogą zmieniać strukturę, stabilność i końcową aktywność biologiczną białka fuzyjnego rozpuszczalnego LT-e-R. Do końca C wybranego fragmentu LTe-R można dodać jeden albo wiele aminokwasów w celu modyfikowania punktu połączenia z wybraną domeną fuzyjną.
Koniec N białka fuzyjnego LTe-R może być również różny przez zmianę pozycji, w której fragment DNA wybranego LTe-R jest cięty na końcu 5' w celu wprowadzenia do rekombinacyjnego wektora ekspresji. Stabilność i aktywność każdego z białek fuzyjnych LTe-R można badać i optymalizować stosując rutynowe doświadczenia i testy do wyboru czynników blokujących LTe-R jak to opisano.
Stosując sekwencje domeny wiążącej ligand LTe-R w zewnątrzkomórkowej domenie pokazanej w Sekw. nr id.: 1, można również konstruować odmiany sekwencji aminokwasowej w celu modyfikowania powinowactwa rozpuszczalnego receptora LT-β albo białka fuzyjnego wobec liganda LT. Rozpuszczalne cząsteczki LTe-R mogą współzawodniczyć o wiązanie powierzchniowej LT z endogennymi powierzchniowymi receptorami LT-β. Przewiduje się, że dowolna rozpuszczalna cząsteczka zawierająca wiążącą ligand domenę LTe-R, która może współzawodniczyć z powierzchniowym receptorem LT-β o wiązanie z ligandem LT jest czynnikiem blokującym LT-e-R leżącym w zakresie wynalazku.
Przeciwciała skierowane przeciwko ludzkiemu receptorowi LT-β (przeciwciała anty-LT-ji-R) działają jako czynniki blokujące LTβ-R. Przeciwciała anty-LTβ-R są poliklonalne albo monoklonalne
PL 203 279 B1 (mAb) i mogą być modyfikowane w celu optymalizacji ich zdolności do blokowania sygnalizacji LTe-R, dostępności biologicznej in vivo, stabilności albo innych pożądanych cech.
Surowice poliklonalnych przeciwciał skierowanych przeciwko ludzkiemu receptorowi LT-e można wytworzyć przez zastosowanie konwencjonalnych technik wstrzykiwania podskórnego białka fuzyjnego ludzkiego receptora LTe-Fc (Przykład 1) w kompletnym adiuwancie Freunda, a następnie przypominającego wstrzyknięcia dootrzewnowego albo podskórnego w niekompletnym adiuwancie Freunda. Poliklonalne surowice odpornościowe zawierające pożądane przeciwciała skierowane przeciwko receptorowi LT-e bada się przesiewowo konwencjonalnymi procedurami immunologicznymi.
Mysie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko białku fuzyjnemu obejmującemu ludzki receptor LT-e i Fc wytworzono w sposób opisany w zgłoszeniu USA 08/378,968. Linię komórkową hybrydoma (BD.A8.AB9), która wytwarza mysie przeciwciało przeciwko ludzkiemu LT-e-R, BDAB, zdeponowano 12 stycznia 1995 r. w American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA w oparciu o postanowienia Traktatu Budapeszteńskiego i nadano numer dostępu ATCC HB11798. Wszystkie ograniczenia dostępu publicznego do powyższego depozytu ATCC zostaną nieodwołalnie zniesione po udzieleniu patentu na niniejsze zgłoszenie.
Różne postaci przeciwciał anty-LT-e-R można również wytworzyć stosując standardowe techniki rekombinacji DNA (Winter i Milstein, Nature 349:293-99 (1991)). Przykładowo, można wytworzyć „chimeryczne przeciwciała, w których domenę wiążącą antygen z przeciwciała zwierzęcego łączy się z domeną stałą przeciwciała ludzkiego (np. Cabilly i in., US 4 816 567; Morrison i in.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-55 (1984)). Przeciwciała chimeryczne zmniejszają obserwowane reakcje odpornościowe wywołane przez przeciwciała zwierzęce stosowane w leczeniu ludzi.
Oprócz tego, można syntetyzować rekombinowane „przeciw ciała humanizowane, które rozpoznają LT-e-R. Przeciwciała humanizowane są chimerami, obejmującymi w większości sekwencje ludzkiej IgG, do których wprowadzono regiony odpowiedzialne za swoiste wiązanie antygenu (np. WO 94/04679). Zwierzęta szczepi się pożądanym antygenem, odpowiednie przeciwciała izoluje się i pobiera część sekwencji regionu zmiennego odpowiedzialnych za swoiste wiązanie antygenu. Pochodzące od zwierząt regiony wiążące antygen klonuje się do odpowiednich pozycji w genach ludzkich przeciwciał, w których usunięto regiony wiążące przeciwciała. Przeciwciała humanizowane minimalizują zastosowanie sekwencji heterologicznych (międzygatunkowych) w przeciwciałach ludzkich i istnieje mniejsze prawdopodobieństwo wywołania reakcji odpornościowej u leczonych osobników.
Konstruowanie różnych klas rekombinowanych przeciwciał anty-LT-e-R można również osiągnąć przez wytworzenie chimerycznych albo humanizowanych przeciwciał obejmujących domeny zmienne anty-LT-e-R i ludzkich domen stałych (CH1, CH2, CH3) wyizolowanych z różnych klas immunoglobulin. Przykładowo, przeciwciała anty-LT-e-R IgM o zwiększonej liczbie miejsc wiązania antygenów można wytworzyć rekombinacyjnie przez klonowanie miejsca wiążącego antygen do wektorów niosących regiony stałe łańcucha T (Arulanandam i in., J. Exp. Med., 177:1439-50 (1993); Lane i in., Eur. J. Immunol. 22:2573-78 (1993); Traunecker i in., Nature 339:68-70 (1989)).
Oprócz tego, można zastosować standardowe techniki rekombinacji DNA w celu zmiany powinowactwa wiązania rekombinowanych przeciwciał z ich antygenami przez zmianę reszt aminokwasowych w sąsiedztwie miejsc wiązania antygenu. Powinowactwo wiązania z antygenem humanizowanego przeciwciała można zwiększyć przez mutagenezę opartą na modelowaniu molekularnym (Queen i in.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:10029-33 (1989); WO 94/4679).
Może być korzystne zwiększenie albo zmniejszenie powinowactwa przeciwciał anty LTe-R wobec LT-e-R zależnie od rodzaju docelowej tkanki albo rodzaju przewidywanego schematu leczenia. Przykładowo, korzystne może być leczenie pacjenta stałym poziomem przeciwciała anty-LTe-R o zmniejszonej zdolności do sygnalizacji przez szlak LT-e w układzie pół-profilaktycznym. Podobnie, przeciwciała hamujące anty-LTe-R o zwiększonym powinowactwie do LT-e-R mogą być korzystniejsze przy krótkotrwałym leczeniu.
Przeciwciała anty-LT-e-R jako czynniki blokujące LT-e-R
Przeciwciała przeciwko LT-e-R, które działają jak czynniki blokujące LTe-R można wyselekcjonować przez badanie ich zdolności do hamowania cytotoksyczności w komórkach nowotworowych wywołanej przez LTe-R. Przez badanie innych przeciwciał skierowanych przeciwko ludzkiemu receptorowi LTe oczekuje się, że można zidentyfikować dodatkowe przeciwciała, które działają jako czynniki blokujące LTe-R u ludzi, stosując rutynowe doświadczenia i opisane tu testy.
Niniejszym opisano również kompozycje i sposoby, które obejmują przeciwciała skierowane przeciwko ligandowi LT, które działają jako czynniki blokujące LTe-R. Jak opisano wyżej dla przeciw10
PL 203 279 B1 ciał anty-LTβ-R, przeciwciała przeciwko ligandowi LT, które działają jako czynniki blokujące LTβ-R mogą być poliklonalne albo monoklonalne i można je modyfikować według rutynowych procedur w celu modulowania ich właściwości wiążących antygen i ich immunogenności.
Przeciwciała anty-LT można wywołać wobec jednej z dwóch podjednostek LT osobno, w tym rozpuszczalnych, zmutowanych, zmienionych i chimerycznych postaci podjednostki LT. Jeżeli podjednostki LT stosuje się jako antygen, korzystnie są to podjednostki LT-β. Jeżeli stosuje się podjednostki LT -α, korzystne jest, aby powstałe przeciwciała wiązały się po ligandem wierzchniowej LT i nie reagowały krzyżowo z wydzielniczą LT-α albo modulowały aktywność TNF-R.
Alternatywnie, przeciwciała skierowane przeciwko homomerycznemu (LT-P) albo heteromerycznemu (LT-α/β) kompleksowi obejmującemu jedną albo wiele podjednostek LT można wywołać i badać przesiewowe w kierunku aktywności jako czynniki blokujące LT-ji-R. Korzystnie, jako antygen stosuje się kompleksy LT-a1^2. Jak omówiono wyżej, korzystne jest, aby powstałe przeciwciała przeciwko LT-a1^2 wiązały się z powierzchnią liganda LT bez wiązania wydzielniczej LT-β i bez zakłócania aktywności TNF-R.
Wytwarzanie poliklonalnych przeciwciał przeciwko ludzkiej LT-α opisano w zgłoszeniu WO 94/13808. Monoklonalne przeciwciała przeciwko LT-α i LT-β również zostały opisane (Browning i in., J. Immunol. 154:33-46 (1995)).
Związki
Związki terapeutyczne przydatne w zastosowaniu według wynalazku obejmują dowolny związek, który blokuje oddziaływanie LT-β z receptorem LT-β, a w ten sposób hamuje szlak LT. Uwzględniane konkretnie związki anty-LT obejmują w szczególności przeciwciała poliklonalne i monoklonalne (mAb), jak również pochodne przeciwciał takie jak cząsteczki chimeryczne, cząsteczki humanizowane, cząsteczki o zmniejszonym działaniu efektorowym, cząsteczki o podwójnej swoistości i koniugaty przeciwciał.
Wynalazek obejmuje również cząsteczki skierowane przeciwko LT-β i receptorom LT-β innych rodzajów, takie jak kompletne fragmenty Fab, związki F(ab')2/ regiony VH, regiony FV, przeciwciała jednołańcuchowe (WO 96/23071), polipeptydy, konstrukty fuzyjne polipeptydów, fuzje receptora LT-β i związki drobnocząsteczkowe, takie jak związki semipeptydowe albo niepeptydowe zdolne do blokowania szlaku LT.
Różne postaci przeciwciał można również wytworzyć stosując standardowe techniki rekombinacji DNA (Winter i Milstein, Nature 349:293-99, 1991). Przykładowo, można wytworzyć przeciwciała „chimeryczne, w których domenę wiążącą antygen z przeciwciała zwierzęcego łączy się z domeną stałą przeciwciała ludzkiego (np. Cabilly i in., US 4 816 567; Morrison i in.. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-55 (1984)). Przeciwciała chimeryczne zmniejszają obserwowane reakcje odpornościowe wywołane przez przeciwciała zwierzęce stosowane w leczeniu ludzi.
Oprócz tego, można syntetyzować rekombinowane „przeciwciała humanizowane. Przeciwciała humanizowane są przeciwciałami początkowo otrzymanymi z niebędącego człowiekiem ssaka, u którego zastosowano technikę rekombinowanego DNA w celu zastąpienia niektórych lub wszystkich aminokwasów niewymaganych do wiązania antygenu przez aminokwasy z odpowiadających regionów łańcucha lekkiego i ciężkiego ludzkiej immunoglobuliny (chimery obejmującego w większości sekwencje ludzkiej IgG, do których wprowadzono regiony odpowiedzialne za swoiste wiązanie antygenu) (np. WO 94/04679). Zwierzęta immunizuje się pożądanym antygenem, odpowiednie przeciwciała izoluje się i pobiera część sekwencji regionu zmiennego odpowiedzialnych za swoiste wiązanie antygenu. Pochodzące od zwierząt regiony wiążące antygen klonuje się do odpowiednich pozycji w genach ludzkich przeciwciał, w których usunięto regiony wiążące przeciwciała. Przeciwciała humanizowane minimalizują zastosowanie sekwencji heterologicznych (międzygatunkowych) w przeciwciałach ludzkich i istnieje mniejsze prawdopodobieństwo wywołania reakcji odpornościowej u leczonych osobników.
W sposobach i kompozycjach tu opisanych przydatne są również przeciwciała naczelnych albo przeciwciała prymatyzowane.
Fragmenty przeciwciał i przeciwciała jednowartościowe można również zastosować w sposobach i kompozycjach opisanych niniejszym. Przeciwciała jednowartościowe obejmują dimer łańcucha ciężkiego/łańcucha lekkiego związany z regionem Fc (albo pniowym) wtórnego przeciwciała. Regiony Fab dotyczą tych części łańcuchów, które są mniej więcej zamienne albo analogiczne z sekwencjami, które obejmują część ramienia Y łańcucha ciężkiego i łańcucha lekkiego w całości i które wspólnie (w agregatach) wykazują aktywność przeciwciała. Białko Fab obejmuje agregaty jednego łańcucha
PL 203 279 B1 ciężkiego i jednego lekkiego (powszechnie znanego jako Fab'), jak również tetramery, które odpowiadają dwóm segmentom ramiennym przeciwciała Y (powszechnie znane jako F(ab')2), niezależnie, czy są połączone kowalencyjnie czy niekowalencyjnie, o ile agregat jest zdolny do wybiórczego reagowania z konkretnym antygenem albo rodziną antygenów. Oprócz tego, można zastosować standardowe techniki rekombinacji DNA w celu zmiany powinowactwa wiązania rekombinowanych przeciwciał z ich antygenami, przez zmianę reszt aminokwasowych w sąsiedztwie miejsc wiążących antygen.
Osobniki
Osobnikami, dla których przeznaczone jest rozwiązanie według wynalazku są osobniki cierpiące na chłoniaka grudkowego.
Drogi podawania
Opisane powyżej związki można podawać w sposób, który jest dopuszczalny medycznie. Może to obejmować wstrzykiwanie, drogami pozajelitowymi takimi, jak droga dożylna, donaczyniowa, dotętnicza, podskórna, domięśniowa, doguzowa, dootrzewnowa, dokomorowa, podtwardówkowa i inne, jak również droga doustna, donosowa, dooczna, doodbytnicza albo miejscowa. Wynalazek obejmuje również podawanie o przedłużonym uwalnianiu, jak np. przez wstrzyknięcia depot. Niektóre postaci związków blokujących LT mogą być przydatne do podawania doustnego i można je formułować w postaci zawiesin albo pigułek.
Dawkowanie i częstość leczenia
Ilość i częstość dawkowania dla konkretnego związku podawanego pacjentowi dla danej choroby kompleksów odpornościowych stanowi ocenę dokonaną przez lekarza prowadzącego w oparciu o wiele czynników. Ogólne dawkowanie określa się w badaniach przedklinicznych i klinicznych, które obejmują wyczerpujące badania mające na celu określenie korzystnych i szkodliwych działań na pacjenta przy różnych dawkach związku. Nawet po scharakteryzowaniu zaleceń, lekarz często zmienia dawkowanie dla różnych pacjentów uwzględniając wiele czynników, takich jak wiek pacjenta, stan zdrowia, ciężar ciała, płeć i równoczesne leczenie innymi lekami. Określenie optymalnej dawki dla każdego z czynników blokujących LT zastosowanych do leczenia chłoniaka grudkowego stanowi rutynowe działanie specjalisty w dziedzinie farmakologii i medycyny.
Ogólnie, częstość dawkowania określa lekarz prowadzący i może stanowić jedną dawkę albo powtarzaną codziennie, w odstępach 2-6 dniowych, co tydzień, co dwa tygodnie albo co miesiąc.
Terapie skojarzone według wynalazku do leczenia chłoniaka grudkowego wraz z innymi czynnikami stosowanymi w chłoniakach, w tym, choć nie wyłącznie, promieniowaniem, chemioterapią albo innym leczeniem znanym specjaliście.
Związek blokujący LT według wynalazku podaje się pacjentowi w kompozycji dopuszczalnej farmaceutycznie, która może obejmować nośnik dopuszczalny farmaceutycznie. Taki nośnik jest względnie nietoksyczny i nieszkodliwy dla pacjenta w stężeniach zgodnych ze skuteczną aktywnością czynnika blokującego albo innych składników czynnych, tak, że jakiekolwiek efekty uboczne możliwe do przypisania nośnikowi nie przeważają nad korzystnym wpływem składników czynnych kompozycji. Kompozycja może obejmować inne zgodne substancje; zgodne w znaczeniu tu zastosowanym oznacza, że składniki kompozycji farmaceutycznej można połączyć ze związkiem blokującym LT i ze sobą w taki sposób, że nie występuje oddziaływanie pomiędzy nimi, które mogłoby zasadniczo zmniejszyć skuteczność terapeutyczną leku. Formulacje przydatne do podawania doustnego mogą występować jako osobne jednostki, takie jak kapsułki, płatki, tabletki, pigułki albo drażetki podjęzykowe, przy czym każda zawiera określoną ilość związku zwiększającego objętość, jak proszek albo granulki; jako liposomy; albo jako zawiesina w roztworze wodnym albo cieczy nie będącej wodą, jak syrop, nalewka, emulsja albo roztwór musujący.
Kompozycję można dostarczyć w pojemnikach odpowiednich do zachowania sterylności, chroniących aktywność składnika czynnego podczas prawidłowego rozprowadzania i przechowywania, oraz zapewniających wygodny i skuteczny dostęp do kompozycji do podawania pacjentowi. Do formulacji wstrzykiwanych związku blokującego LT, kompozycję można dostarczać w zakorkowanej fiolce, przydatnej do pobierania zawartości przy użyciu igły i strzykawki. Fiolka powinna nadawać się do zastosowania jednorazowego i wielorazowego. Kompozycję można dostarczać jako uprzednio napełnioną strzykawkę. W niektórych przypadkach, zawartość powinna być dostarczona w stanie suchym albo liofilizowanym, który powinien umożliwić odtworzenie standardowym albo dołączonym rozcieńczalnikiem. Gdy związek dostarczany jest jako ciecz do podawania dożylnego, może być dostarczony w sterylnym worku albo zbiorniku umożliwiającym podłączenie do drenu do przetoczenia dożylnego. W przypadku, gdy związek blokujący jest podawany doustnie w postaci tabletki albo pigułki, związek
PL 203 279 B1 można dostarczać w butelce ze zdejmowaną pokrywą. Pojemnik może mieć oznaczenie z informacją dotyczącą rodzaju związku, nazwy producenta albo dystrybutora, sugerowanych dawek, instrukcji prawidłowego przechowywania albo podawania.
Literatura
1. Tsiagbe, V.K., Inghirami, G. & Thorbecke, G.J. The physiology of germinal centers. Crit Rev Immunol 16, 381-421 (1996).
2. Freedman, A.S. & Nadler, L.M. in Cancer Medicine 3rd Ed. (ed. Holland, J.F.e.a.) 2028-2068 (Lea&Febiger, London, 1994).
3. Lasky, J.L., Ponzio, N.M. & Thorbecke, G.J. Characterization and growth factor requirements of SJL lymphomas. I. Development of a B cell growth factor-dependent in vitro cell line, cRCS-X [published erratum appears in J Immunol 1988 Apr 1;140(7):2478]. J.Immunol 140, 679-87 (1988).
4. Lasky, J.L. &. Thorbecke, G.J. Characterization and growth factor requirements of SJL lymphomas. II. Interleukin 5 dependence of the in vitro cell line, cRCS-X, and influence of other cytokines. Eur J Immunol 19, 365-71 (1989).
5. Ponzio, N.M., Brown, P.H. & Thorbecke, G.J. Host-tumor Interactions in the SJL lymphoma model. Intern. Rev. immunol. 1, 273-301 (1986).
6. Tsiagbe, V.K., et al. Syngeneic response to SJL follicular center B cell lymphoma (reticular cell sarcoma) cells is primarily in V beta 16+ CD4+ T cells. J Immunol 150, 5519-28 (1993).
7. Matsumoto, M., et al. Distinct roles of lymphotoxin alpha and the type I tumor necrosis factor (TNF) receptor in the establishment of follicular dendritic cells from nonbone marrow-derived cells. J Exp Med 186, 1997-2004 (1997).
8. Mackay, F., Majeau, G.R., Lawton, P., Hochman, P.S. & Browning, J.L. Lymphotoxin but not tumor necrosis factor functions to maintain splenic architecture and humeral responsiveness in adult mice. Eur J Immunol 27, 2033-42 (1997).
9. Katz, I.R., Chapman-Alexander, J., Jacobson, E.B., Lerman, S.P. & Thorbecke, G.J. Growth of SJL/J derived transplantable reticulum cell sarcoma as related to its ability to induce T-cell proliferation in the host. III. Studies on thymectomized and congenitally athymic SJL mice. Cellular Immunol. 65, 84-92 (1981).
PL 203 279 B1
INFORMACJA DLA IDENTYFIKATORA SEKWENCJI NR: 1 :
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 197 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (C) NICIOWOŚĆ:
(D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: IDENTYFIKATOR SEKW. NR: 1
| Ser 1 | Gin | Pro Gin | Ala 5 | Val | Pro | Pro | Tyr | Ala Ser Glu Asn Gin Thr | Cys | ||||||
| 10 | 15 | ||||||||||||||
| Arg | Asp | Gin | Glu | Lys | Glu | Tyr | Tyr | Glu | Pro | Gin | His | Arg | Ile | Cys | Cys |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Ser | Arg | Cys | Pro | Pro | Gly | Thr | Tyr | Val | Ser | Ala | Lys | Cys | Ser | Arg | Ile |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| Arg | Asp | Thr | Val | Cys | Ala | Thr | Cys | Ala | Glu | Asn | Ser | Tyr | Asn | Glu | His |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Trp | Asn | Tyr | Leu | Thr | Ile | Cys | Gin | Leu | Cys | Arg | Pro | Cys | Asp | Pro | Val |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| Met | Gly | Leu | Glu | Glu | Ile | Ala | Pro | Cys | Thr | Ser | Lys | Arg | Lys | Thr | Gin |
| 85 | 90 | 95 | |||||||||||||
| Cys | Arg | Cys | Gin | Pro | Gly | Met | Phe | Cys | Ala | Ala | Trp | Ala | Leu | Glu | Cys |
| 100 | 105 | 110 | |||||||||||||
| Thr | His | Cys | Glu | Leu | Leu | Ser | Asp | Cys | Pro | Pro | Gly | Thr | Glu | Ala | Glu |
| 115 | 120 | 125 |
PL 203 279 B1
| Leu Lys | Asp | Glu Val Gly Lys 135 | Gly Asn Asn His Cys 140 | Val | Pro | Cys Lys | |||||||||
| 130 | |||||||||||||||
| Ala | Gly | His | Phe | Gin | Asn | Thr | Ser | Ser | Pro | Ser | Ala | Arg | Cys | Gin | Pro |
| 145 | 150 | 155 | «*. v L· | ||||||||||||
| His | Thr | Arg | Cys | Glu | Asn | Gin | Gly | Leu | Val | Glu | Ala | Ala | Pro | Gly | Thr |
| 165 | 170 | 175 | |||||||||||||
| Ala | Gin | Ser | Asp | Thr | Thr | Cys | Lys | Asn | Pro | Leu | Glu | Pro | Leu | Pro | Pro |
| 180 | 185 | 190 | |||||||||||||
| Glu | Met | Ser | Gly | Thr |
195
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie czynnika hamującego oddziaływanie pomiędzy LT-e i jej receptorem do wytwarzania leku do leczenia chłoniaka grudkowego u osobnika.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do podawania osobnikowi poddanemu leczeniu promieniowaniem lub przeszczepowi szpiku.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 lub 2, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do podawania w kombinacji z przynajmniej jednym czynnikiem chemioterapeutycznym i/lub inhibitorem innego szlaku TNF.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że szlak TNF jest szlakiem CD40/ligandCD40.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 3 lub 4, znamienne tym, że inhibitorem szlaku TNF jest przeciwciało przeciwko ligandowi CD40.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1-5, znamienne tym, że czynnik hamujący oddziaływanie pomiędzy LT-e i jej receptorem jest wybrany z grupy obejmującej rozpuszczalny receptor LT-e, przeciwciała przeciwko LT-a, przeciwciała przeciwko LT-e i przeciwciała przeciwko LT-e-R.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że rozpuszczalny receptor LT-e obejmuje domenę wiążącą ligand, która wybiórczo wiąże się z ligandem powierzchniowej LT i/lub domenę Fc ludzkiej immunoglobuliny.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że przeciwciało przeciwko LT-e-R jest przeciwciałem monoklonalnym, humanizowanym i/lub chimerycznym.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1-8, znamienne tym, że osobnikiem jest ssak.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że osobnikiem jest człowiek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7311298P | 1998-01-30 | 1998-01-30 | |
| US7341098P | 1998-02-02 | 1998-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342063A1 PL342063A1 (en) | 2001-05-21 |
| PL203279B1 true PL203279B1 (pl) | 2009-09-30 |
Family
ID=26754147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342063A PL203279B1 (pl) | 1998-01-30 | 1999-01-29 | Zastosowanie czynnika hamującego oddziaływanie pomiędzy LT-ß i jej receptorem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1051187B9 (pl) |
| JP (2) | JP4713733B2 (pl) |
| KR (1) | KR100622960B1 (pl) |
| CN (1) | CN1287853C (pl) |
| AT (1) | ATE253930T1 (pl) |
| AU (1) | AU752710B2 (pl) |
| BR (1) | BR9908214A (pl) |
| CA (1) | CA2319698A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301026B6 (pl) |
| DE (1) | DE69912743T2 (pl) |
| DK (1) | DK1051187T3 (pl) |
| EA (1) | EA003862B1 (pl) |
| EE (1) | EE05235B1 (pl) |
| ES (1) | ES2211035T3 (pl) |
| HU (1) | HU226044B1 (pl) |
| IL (2) | IL137489A0 (pl) |
| IS (1) | IS2254B (pl) |
| NO (1) | NO328116B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ506529A (pl) |
| PL (1) | PL203279B1 (pl) |
| PT (1) | PT1051187E (pl) |
| SK (1) | SK285725B6 (pl) |
| TR (2) | TR200002203T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999038525A1 (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5406000A (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-31 | Basf Aktiengesellschaft | Method for preventing tumoral growth |
| WO2001058953A2 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Identification of a domain in the tumor necrosis factor receptor family that mediates pre-ligand receptor assembly and function |
| YU28503A (sh) | 2000-10-13 | 2006-05-25 | Biogen Inc. | Humanizovana anti-lt-beta-r antitela |
| BR0308250A (pt) | 2002-03-04 | 2005-01-11 | Aton Pharma Inc | Métodos de indução de diferenciação terminal |
| US7456219B2 (en) | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
| WO2004002431A2 (en) | 2002-07-01 | 2004-01-08 | Biogen, Inc. | Humanized anti-lymphotoyin beta receptor antibodies |
| WO2004016317A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Use of murine genomic regions identified to be involved in tumor development for the development of anti-cancer drugs and diagnosis of cancer |
| US20060122132A1 (en) * | 2002-08-14 | 2006-06-08 | Touw Ivo P | Use of murine genomic regions identified to be involved in tumor developement for the development of anti-cancer drugs and diagnosis of cancer |
| CA2530388A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
| JP2007530588A (ja) | 2004-03-23 | 2007-11-01 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | レセプターカップリング剤およびその治療用途 |
| WO2006074399A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Multispecific binding molecules comprising connecting peptides |
| CN101073665B (zh) * | 2006-05-17 | 2014-11-26 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 淋巴毒素在制备增加化疗药物敏感性的药物中的应用 |
| AU2007311052B2 (en) | 2006-10-20 | 2014-01-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment of demyelinating disorders with soluble lymphotoxin-beta-receptor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747023A (en) * | 1994-07-01 | 1998-05-05 | Genentech, Inc. | Cancer therapy using lymphotoxin |
| US5925351A (en) * | 1995-07-21 | 1999-07-20 | Biogen, Inc. | Soluble lymphotoxin-β receptors and anti-lymphotoxin receptor and ligand antibodies as therapeutic agents for the treatment of immunological disease |
| CA2229449A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-10-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel receptor protein and its use |
-
1999
- 1999-01-29 TR TR2000/02203T patent/TR200002203T2/xx unknown
- 1999-01-29 ES ES99903480T patent/ES2211035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 AT AT99903480T patent/ATE253930T1/de active
- 1999-01-29 BR BR9908214-4A patent/BR9908214A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 EA EA200000798A patent/EA003862B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 EE EEP200000446A patent/EE05235B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 AU AU23488/99A patent/AU752710B2/en not_active Ceased
- 1999-01-29 DE DE69912743T patent/DE69912743T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 IL IL13748999A patent/IL137489A0/xx unknown
- 1999-01-29 TR TR2001/01693T patent/TR200101693T2/xx unknown
- 1999-01-29 PL PL342063A patent/PL203279B1/pl unknown
- 1999-01-29 JP JP2000529257A patent/JP4713733B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 DK DK99903480T patent/DK1051187T3/da active
- 1999-01-29 CN CNB998024902A patent/CN1287853C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 SK SK1130-2000A patent/SK285725B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 CZ CZ20002751A patent/CZ301026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 KR KR1020007008353A patent/KR100622960B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 CA CA002319698A patent/CA2319698A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-29 EP EP99903480A patent/EP1051187B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 HU HU0102363A patent/HU226044B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 NZ NZ506529A patent/NZ506529A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 PT PT99903480T patent/PT1051187E/pt unknown
- 1999-01-29 WO PCT/US1999/001928 patent/WO1999038525A1/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-07-21 IS IS5570A patent/IS2254B/is unknown
- 2000-07-25 IL IL137489A patent/IL137489A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 NO NO20003848A patent/NO328116B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-22 JP JP2010142108A patent/JP2010235621A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8142779B2 (en) | Treatment of follicular lymphomas using inhibitors of the LT pathway | |
| JP2010235621A (ja) | リンホトキシン（ｌｔ）経路のインヒビターを使用する濾胞性リンパ腫の処置 | |
| KR20210043602A (ko) | Bcma, nkg2d 및 cd16에 결합하는 다중특이성 결합 단백질 및 이의 사용 방법 | |
| KR100470739B1 (ko) | 항종양제로서의림프독소-α/β복합체및항-림프독소-β수용체항체 | |
| BR112019024620A2 (pt) | Ligante de proteína nkg2d, cd16 e antígeno associado a tumor | |
| NO320354B1 (no) | Anvendelse av et CD40-bindende protein som har evne til a binde CD40 og hindrer binding av CD40 til CD40-L ved fremstilling av et middel for forebyggelse eller behandling av en neoplasmatisk sykdom. | |
| CA2676185C (en) | Pharmaceutical composition, comprising an anti-cd6 monoclonal antibody used in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis | |
| JP2022532249A (ja) | インターロイキンタンパク質の類似体と組み合わせて癌を処置するための治療用組成物及び方法 | |
| KR100567998B1 (ko) | 치료용 단백질 저해제 증후군에 대한 ｃｄ154 차단 요법 | |
| MXPA04004491A (es) | Modulacion de funcion de receptores similares a inmunoglobulina leucocitaria para tratar artritis reumatoide. | |
| HK1029944B (en) | Treatment of follicular lymphomas using inhibitors of the lymphotoxin (lt) pathway | |
| RU2788531C2 (ru) | Белок, связывающийся с nkg2d, cd16 и с опухолеспецифическим антигеном | |
| JPH07165608A (ja) | インターロイキン６リセプター抗体を有効成分とする骨吸収抑制剤 | |
| MXPA99011741A (en) | Cd154 blockade therapy for therapeutic protein inhibitor syndrome |