CZ301026B6 - Použití kompozice inhibující interakci LT-ß a jeho receptoru pro výrobu prípravku k lécení folikulárního lymfomu - Google Patents
Použití kompozice inhibující interakci LT-ß a jeho receptoru pro výrobu prípravku k lécení folikulárního lymfomu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301026B6 CZ301026B6 CZ20002751A CZ20002751A CZ301026B6 CZ 301026 B6 CZ301026 B6 CZ 301026B6 CZ 20002751 A CZ20002751 A CZ 20002751A CZ 20002751 A CZ20002751 A CZ 20002751A CZ 301026 B6 CZ301026 B6 CZ 301026B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ltβ
- receptor
- antibodies
- cells
- antibody
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 title claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 42
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 30
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 claims description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 9
- 102100026894 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 claims description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 claims description 8
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 7
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 3
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims description 2
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 abstract description 71
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 37
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 30
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 30
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 23
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 22
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 21
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 19
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 101150073396 LTA gene Proteins 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 15
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 14
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000000285 follicular dendritic cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 10
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 10
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 7
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 7
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 101000764294 Homo sapiens Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 3
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- -1 LTβ Proteins 0.000 description 2
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 2
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000012178 germinal center formation Effects 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- SIFXMYAHXJGAFC-WDSKDSINSA-N Arg-Asp Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SIFXMYAHXJGAFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N Arg-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YSUVMPICYVWRBX-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- OGMDXNFGPOPZTK-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OGMDXNFGPOPZTK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTQDELBZOMWXRS-IWGUZYHVSA-N Asp-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NTQDELBZOMWXRS-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100024001 Caenorhabditis elegans moma-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- GRNOCLDFUNCIDW-ACZMJKKPSA-N Cys-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N GRNOCLDFUNCIDW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N Cys-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS)C(O)=O YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- OCEHKDFAWQIBHH-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N OCEHKDFAWQIBHH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WXOFKRKAHJQKLT-BQBZGAKWSA-N Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS WXOFKRKAHJQKLT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HQOGXFLBAKJUMH-CIUDSAMLSA-N Glu-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HQOGXFLBAKJUMH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- JBJNKUOMNZGQIM-PYJNHQTQSA-N His-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JBJNKUOMNZGQIM-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- MWXBCJKQRQFVOO-DCAQKATOSA-N His-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MWXBCJKQRQFVOO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- NFHJQETXTSDZSI-DCAQKATOSA-N Leu-Cys-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NFHJQETXTSDZSI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- JPNRPAJITHRXRH-BQBZGAKWSA-N Lys-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N Phe-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 241000219506 Phytolacca Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- QXNSKJLSLYCTMT-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Asp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O QXNSKJLSLYCTMT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XJROSHJRQTXWAE-XGEHTFHBSA-N Pro-Cys-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJROSHJRQTXWAE-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- AJNGQVUFQUVRQT-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 AJNGQVUFQUVRQT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100481754 Rattus norvegicus Lta gene Proteins 0.000 description 1
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JJKSSJVYOVRJMZ-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N JJKSSJVYOVRJMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CTRHXXXHUJTTRZ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CTRHXXXHUJTTRZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- JMQUAZXYFAEOIH-XGEHTFHBSA-N Thr-Arg-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O JMQUAZXYFAEOIH-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N Thr-Cys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- HEJJDUDEHLPDAW-CUJWVEQBSA-N Thr-His-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O HEJJDUDEHLPDAW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- KZTLJLFVOIMRAQ-IHPCNDPISA-N Trp-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZTLJLFVOIMRAQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- JQOMHZMWQHXALX-FHWLQOOXSA-N Tyr-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JQOMHZMWQHXALX-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000487 effect on differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004987 germinal b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-histidyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000007188 immune regulating pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000005296 lymph node development Effects 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003826 marginal zone b cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
- C07K14/5255—Lymphotoxin [LT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
- C07K16/242—Lymphotoxin [LT]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Vynález se týká farmaceutických prípravku, obsahujících inhibitory lymfotoxinové signální dráhy. Tyto prípravky jsou užitecné k lécení folikulárních lymfomu.
Description
Použití kompozice inhibující interakci LT-β a jeho receptoru pro výrobu přípravku k léčení folikulárního lymfomu
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických přípravků, obsahujících inhibitory lymfotoxinové signální dráhy. Tyto přípravky jsou užitečné k léčení lymfomů, které pocházejí z germinálních center, tj. folikulámích lymfom.
io
Dosavadní stav techniky
Cytokiny příbuzné nádorovému nekrotickému faktoru (TNF, „Tumor Neerosis Factor“) jsou mediátory hostitelské obranné a imunitní regulace. Členy této proteinové rodiny se vyskytují ve formě ukotvené na buněčnou membránu, kdy působí lokálně prostřednictvím vzájemného kontaktu mezi buňkami, nebo se vyskytují jako vylučované proteiny, které jsou schopné difundovat ke vzdálenějším cílům. Paralelní rodina receptorů upozorňuje na výskyt těchto molekul vedoucí k iniciaci buněčné smrti nebo buněčné proliferace a diferenciace v cílové tkání. V současnosti rodina TNF ligandů a receptorů obsahuje nejméně 11 známých párů receptor-ligand: TNF:TNFR, LT-a:TNF-R, LT-a/p:LT-p-R, FasL:Fas, CD40L:CD40, CD30L:CD30, CD27L: CD27, OX40LOX40 a 4-1 BBL:4-1 BB.
Členy rodiny TNF mohou být nejlépe popsány jako hlavní přepínače v imunitním systému pro řízení přežívání buněk a diferenciace. V současnosti jsou známy pouze dva secemované cytokiny, a sice TNF a LTa, na rozdíl od většiny ostatních členů rodiny TNF zakotvených v membráně. Zatímco membránové formy TNF byly dobře charakterizovány a pravděpodobně mají jedinečnou biologickou funkci, funkcí seceroovaných TNF je všeobecná signalizace „poplachu“ buňkám vzdáleným od místa události, která příslušnou událost vyvolala. Sekrece TNF může znásobit udá30 lost vedoucí k dobře známým změnám ve výstelce cév a v buňkách v místě zánětu. Naproti tomu členy TNF rodiny vázané na membránu předávají signál prostřednictvím receptoru typu TNF pouze buňkám v přímém kontaktu. Tak např. pomocné T-buňky poskytují „pomoc“ zprostředkovanou CD40 pouze takovým B-buňkám, se kterými se dostanou do přímého kontaktu prostřednictvím interakcí TCR. Podobná omezení na bezprostřední buněčný kontakt se týkají schopnosti indukovat buněčnou smrt u dobré prozkoumaného systému Fas.
Většina komplexů LTa/β asociovaných s membránou (povrchových LT) má stechiometrii LTal/p2 (Browning a kol., Cell 72: 847-856, 1993, Browning a kol., J.immunol. 154: 3346, 1995). Povrchové LT ligandy se nevážou na TNF-R s vysokou afinitou a neaktivují signální dráhu TNF-R. Avšak LTp receptor (LTp-R) váže tyto povrchové lymfotoxinové komplexy s vysokou afinitou (Crowe a kol., Science 264: 707-710,1994).
Signalizace LTp-R, podobně jako signalizace TNF-R, má antiproliferativni účinek a může mít cytotoxický účinek na nádorové buňky. V současně projednávané patentové přihlášce původců předkládaného vynálezu (přihláška US 08/378 968) jsou popsány přípravky a způsoby pro selektivní stimulaci LTP-R užitím Činidla aktivujícího LTp-R. Agens aktivující LTp-R je užitečné pro inhibicí růstu nádorových buněk, aniž by současně vedlo k aktivaci zánětlivé reakce nebo imunoregulační dráhy indukované TNF-R.
Současný výzkum genového zaměřování („gene targeting“) předpokládá úlohu LTa/β ve vývoji sekundárních lymfatických orgánů (Banks etal., J. Immunol. 155, 1685-1693, 1995, DeTogni etal., Science 264, 703-706, 1994) Skutečně myši sdeficitem LTa postrádají lymfatické uzliny (LN) a Peyerovy ostrůvky (PP). Jejich sleziny mají narušenou architekturu a exprese funkčních markérů na buňkách marginální zóny sleziny je pozměněna (Banks etal., 1995, De Togni et al.,
1994, Hatsumoto et al., Science 271, 1289-1291, 1996). Žádná z těchto vlastností nebyla popsáCZ 301026 B6 na u myš í s geneticky vyřazenou funkcí („knock ouť‘) TNF receptorů (Erickson et al., Nátuře
372, 560-563, 1994, Pfefferetak, Cell 73, 457—467, 1993, Rothe etal., Nátuře 364, 798-802,
1993). Původce vynálezu nedávno definoval roli membránových komplexů LTa/β ve vývoji sekundárních lymfatických orgánů tím, že ukázal, že potomstvo myší, kterým byla v průběhu gestace injikována rozpustná forma ίΤβ-R fúzovaného s úsekem Fc lidského IgGl (LT[3-R-Ig) postrádá většinu lymfatických uzlin a vykazuje narušenou architekturu sleziny (Rennert et al., 1996, Surface lymphotoxin alpha/beta complex is requíred for the development of peripheral lymphoid organs, J. Exp. Med. 184, 1999-2006). V jiné studii bylo ukázáno, že myši s podobným konstruktem LTp-R-Ig, jehož exprese začala tři dny po narození, měly lymfatické uzliny. Ale ío měly narušenou architekturu sleziny a několik markérů slezinné marginální zóny nebylo exprimováno (Ettinger etak, Disrupted splenic architecture, but normál lymph node development in mice expressing a soluble LT|3—R/IgGl fusion protein, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 93: 13 102-7). Tyto údaje společně ukazují, že zde existuje dočasný požadavek na membránové funkce LT pro zprostředkování účinků na vývoj sekundárních lymfatických orgánů, ale bez účinku na architekti turu sleziny.
Systém TNF se také účastní ve vývoji sleziny. Buňky marginální zóny sleziny myší deficitních na TNF neexprimují makrofágové markéry nebo MAdCAM-l (Alexopoulou et ak, 60th Int. TNF Congress, Eur. Cytokine Network, 228, 1996, Pasparakis etal,, 60th Int. TNF Congress, Eur.
Cytokine Network, 239, 1996). Myši deficitní v TNF-R55 také postrádají (ale nikoliv MOMA1) v marginální zóně sleziny (Neumann et ak, J. Exp. MEd. 184, 259-264, 1996, Matsumoto et ak. Science 271, 1289-1291,1996).
Lymfatická tkáň nebo tkáň podobného typu nevzniká jen v průběhu vývoje, ale také při určitých patologických stavech, jako jsou např. chronické záněty, v procesu zvaném neolymfoorganogeneze (Picker a Butcher, Annu. Rev. Immunol. 10, 561-591, 1992, Kratz etak, J. Exp. Med. 183, 1461-1471, 1996). Tyto procesy jsou zjevně ovlivňovány členy rodiny TNF. U transgenních myši s genem LTa řízeným promotorem genu inzulínu potkana (RIP-LT) se vyvinuly chronické zánětlivé léze s charakterem organizované lymfatické tkáně (Kratz et J. Exp. Med. 1183, 146130 1 471, 1995, Picarella etak, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 89,10 036-10 040, 1992).
Vyhodnocení funkce LT v průběhu imunitní odpovědi závislé na T buňkách pomocí myší deficitních v LTa ukázalo na nezbytnost LT pro vytváření GC, a zřejmě také pro udržování organizované struktury folikulámích dendritických buněk (FDC) a pro imunitní humorální odpověď (Banks etak, J. Immunol. 155, 1685-1693, 1995, Matsumoto etak, Science 271, 1289-1291, 1996, Matsumoto et ak, Nátuře 382, 462^166, 1996). Myši deficitní v TNF-R55 také postrádají FDC, nevyvíjí se u nich GC a nejsou schopny optimální imunitní odpovědi na ovčí červené krvinky (SRBC), To předpokládá, že TNF-R55 může být spouštěn rozpustným LT nebo TNF ve většině takových odpovědí (LeHir etak, J. Exp. Med, 183, 2367-2372, 1996, Alexopoulou etak, 60th
Int. TNF Congress, Eur. Cytokine Network, 228, 1996, Pasparakis et ak, 60th Int. TNF Congress, Eur. Cytokine Network, 239, 1996).
Receptor LTp, Člen rodiny receptorů TNF, specificky váže povrchové LT ligandy. LTp-R váze heteromerické LT komplexy (převážně LTal/p2 a LTa2/pi), ale neváže ani TNF ani LTa (Crowe a kok, Science 264: 707-710, 1994) mRNA pro ίΤβ-R byla nalezena v lidské slezině, brzlíku i dalších orgánech spojených s imunitou. Ačkoliv výzkum exprese LTp-R je teprve v počáteční fázi, profil exprese ίΤβ-R je podobný profilu p55-TNF-R, kromě toho, že LTp-R chybí naT a B buňkách periferní krve a na liniích T a B buněk.
Komplexy povrchových lymfotoxinů (LT) byly charakterizovány v hybridomových T buňkách CD4+ (II-23.D7), které exprimují vysokou hladinu LT (Browning et ak, J. Immunol. 147: 1230— 1237, 1991, Androlewicz etak, J, Biol. Chem. 267: 2542-2547, 1992). Exprese a biologická funkce LTp-R, LT podjednotek a povrchových LT komplexů jsou popsány v přehledu Ware, C. F., „The ligands and receptors of the lymphotoxin systém“, v: Pathways for Cytolysis. Current
Topics Microbiol. Immunol. Springer-Verlag, s. 175-218, 1995, který je zahmut formou odkazu.
Exprese LTa je indukována a LTa je primárně secemován aktivovanými T a B lymfocyty a cytotoxickými „zabíječskými“ buňkami (NK, „natural kíller“). LTa je produkován v rámci pomocných T buněk podskupinou Thl, ale nikoliv podskupinou Th2 buněk. LTa byl takénalezen v melanocytech. Mikroglie a T buňky v lezích u pacientů s roztroušenou mozkomíš5 ní sklerózou reagují pozitivně s antisétem antí-LTa (Selmaj et al., J. Clin. Invest. 87, 949-954, 1991).
Lymfctoxin β (zvaný také p33) je exprimován na povrchu myších i lidských T lymfocytů, linií T buněk, linií B buněk a „zabíječských“ buněk aktivovaných lymfokinem (LAK). ίΤβ je předlo mětem současně projednávaných patentových přihlášek stejných původců, a sice PCT/US91/04588, publikované 9. ledna 1992 jako dokument WO 92/00329, a PCT/US93/11669, publikované 23. června 1994 jako WO 94/13808, které jsou zahrnuty formou odkazu.
Povrchové, LT komplexy jsou exprimovány primárně aktivovanými T lymfocyty (pomocnými, 15 Thl i zabíječskými buňkami) a B lymfocyty a zabíječskýmí buňkami, jak se dá ukázat analýzou pomocí FACS nebo imunohistologickou analýzou užitím protilátek anti-LT nebo rozpustných fúzních proteinů ΕΤβ-R-Fc. V projednávané přihlášce stejného původce US 08/505 606 podané
21. července 1995 jsou popsány přípravky a způsoby užívající rozpustné ίΤβ receptory a protilátky specifické proti ίΤβ receptorů a ligandu jako léčivo pro léčení imunitních chorob zpro20 stredkovaných Thl buňkami. Povrchové LT byly také nalezeny na klonech lidských cytotoxických T lymfocytů (CTL), v aktivovaných periferních mononukleámích lymfocytech (PML), lymfocytech periferní krve aktivovaných IL-2 periferních B lymfocytech aktivovaných buď mitogenem z Phytolacca americiana nebo anti-CD40 (PBL), a různých T a B buněk pocházejících z lymfoidních nádorů, Zapojení cílových buněk nesoucích alloantigen specificky indukuje expresi povrchových LT u klonů CD4T a CD8+ CTL.
Původce vynálezu popsal několik imunologických funkcí povrchového LT a ukázal vliv LTa/β vazebného činidla na vyvolání a charakter imunoglobulinové odpovědi, udržování buněčné organizace sekundární lymfatické tkáně včetně účinku na diferenciační stav folikulámích dendritíc30 kých buněk a vytváření germinálních center, a také úroveň exprese adresinů, která ovlivňuje buněčný transport. Původce tak definoval terapeutické využití vazebných činidel povrchových LTa/β a LTa receptorů.
Studie ukázaly, že B buňky jsou aktivovány v lymfatických uzlinách (LN) a slezině po setkání s různými antigeny. Ve specializovaných strukturách LN a sleziny, které se nazývají germinální centra, kde se tvoří oblasti bohaté na B buňky, B buňky dozrávají a tvoří se paměťové B buňky (1). B buňky jsou schopné nádorové transformace po většinu svého vývoje (2). Transformace B buněk vede k lymfomům, a lymfomy pocházející z B buněk germinálních center se nazývají folikulámí lymfomy. Přesné vymezení různých druhů lymfomů se stále provádí a zpřesňuje, neboť se nachází stále více povrchových markérů, které umožňují přesněji stanovit původ buněk. Folikulámí lymfomy lze rozdělit do mnoha podskupin na základě stádia nebo typu B buněk, které proliferují, a také prognóza je velmi odlišná v závislosti na typu buněk. Konvenční chemoterapeutické režimy jsou schopné pomoci a léčit pacienty s buňkami nízkého stupně. Nicméně někteří z těchto pacientů jsou rezistentní k chemoterapii a mají špatnou prognózu.
Tudíž i přes pokroky v léčení nádorů stále přetrvává potřeba nových přístupu v léční nádorů, zejména rezistentních k chemoterapii, a také potřeba nových léčebných režimu s menšími vedlejšími účinky, než mají současné terapie.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití sloučeniny, která inhibuje interakci ίΤβ s receptorem pro výrobu léku k léčení nádorů. Předkládaný vynález poskytuje přípravky k léčeni nádorů jako jsou folikulámí lymfomy: Tyto nové léky mají značné výhody ve srovnání s dosud známými a nabízejí možnost alternativní terapie v případě nádorů rezistentních k současné chemoterapii.
Ί
Výhodné provedení předkládaného vynálezu se týká léčení subjektu, který trpí folikulámím lymfomem, kdy se subjektu podává účinné množství přípravku, který blokuje interakci heteromeru
LTa/β s receptorem. Podle výhodných provedení vynálezu přípravky obsahuji, přičemž výčet není omezující, rozpustné receptory lymfotoxinu β, protilátky namíření proti ίΤβ receptorům a protilátky namířené proti povrchovým LT ligandům. Výhodnější jsou rozpustné receptory lymfotoxinu β, které mají vazebnou doménu ligandu, která může selektivně vázat povrchový LT ligand, jako je např. rozpustná forma LTp-R fúzovaná s Fc doménou humánního imunoglobulinu. Kromě toho k výhodným přípravkům patří monoklonální protilátky, které jsou namířeny proti ΕΤβ receptorům, včetně humanizovaných a chimérických protilátek nebo jinak modifikovalo ných protilátek.
V jiném provedení se předkládaný vynález týká léčení subjektu trpícího folikulámím lymfomem, kdy se podává blokující činidlo, dokud nedojde k regresi nebo zastavení růstu nádoru. Činidla blokující LT dráhu se mohou podávat v kombinaci s jinými činidly, která jsou užitečná při léčení nádorů, jako jsou např. chemoterapeutika. Kromě toho je možné podávat přípravky podle předkládaného vynálezu společně s ozařováním nebo transplantací kostní dřeně.
V ještě dalším provedení předkládaného vynálezu se činidlo blokující ίΤβ-β. podává společně s činidlem blokujícím dráhu jiných členů rodiny TNF. Např. činidlo blokující TNF se může podá20 vat současně nebo střídavě s činidlem podle předkládaného vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
V této části je vynález ještě podrobněji popsán, aby mohl být zcela vysvětlen a pochopen, ajsou zde definovány použité termíny.
Termín „imunoglobulinová odpověď“ nebo „humorální odpověď“ se v tomto textu užívá k označení imunitní odpovědi zvířete na cizorodý antigen, při které zvíře produkuje protilátky proti uve30 děnému antigenu. Třída Th2 pomocných T buněk je důležitá pro produkci protilátek s vysokou afinitou.
Termín „zárodečné centrum“ (nebo „germinální centrum“) označuje folikul B buněk, které se vytvářejí po imunizaci antigenem. Objevení se takového histologického místa souvisí s optimál35 ním vytvářením paměti, přepínáním isotypů, somatickou hypermutací a tedy afinitním zráním imunitní odpovědi.
Termín „marginální zóna“ nebo „oblast typu marginální zóny“ se týká histologicky popsaného kompartmentu sekundární lymfatické tkáně obsahující především makrofágy marginální zóny (MZM), metalofilní makrofágy (MM), B buňky marginální zóny a retikulocyty, a také T buňky a dendritické buňky. Vyústění arteriálního krevního řečiště do oblastí marginálních sinusů umožňuje přímý přístup antigenu k buňkám a podporuje buněčné reakce na antigen v těchto místech.
Termín „pomocná T buňka (Th buňka)“ označuje funkční podtřídu T buněk, které pomáhají generovat cytotoxické T buňky a které spolupracují s B buňkami a stimulují tak tvorbu protilátek. Pomocné T buňky rozpoznávají antigen ve spojení s molekulami MHC II. třídy a poskytují kontaktně závislé a kontaktně nezávislé (cytokiny) pro efektorové buňky.
Termín „doména Fc„ protilátky označuje část molekuly obsahující kloubovou oblast, doménu
CH2 a CH3, ale neobsahuje místo vážící antigen. Termín je také použit k označení odpovídající oblasti IgM nebo protilátky jiného isotypu.
Termín „protilátka anti-LT -J3-receptor“ popisuje jakoukoliv protilátku, která se specificky váže k alespoň jednomu epitopu na receptorů ίΤβ.
Termín „protilátka anti-LT“ popisuje jakoukoliv protilátku, která se specificky váze k alespoň jednomu epitopu na LTa, LTp, nebo komplexu LTa/β.
Termín „signální dráha LTp-R“ („signalizace LTp-R“) označuje molekulární reakce spojené s celou metabolickou cestou přenosu signálu LTp-R a další molekulární reakce, které k ní vedou.
Termín „činidlo blokující LTp-R“ označuje takové činidlo, které naruší vazbu ligandu na LTpR, shlukování LTp-R na buněčném povrchu nebo signalizaci LTp-R, nebo které způsobí změnu vtom, jak je signál dráhy LTp~R interpretován v buňce. Činidlo blokující LTp-R, které působí v kroku vazby ligand-receptor, inhibuje vazbu LT ligandu na LTp-R alespoň o 20 %. Příklady činidla blokujícího LTp-R zahrnují rozpustné molekuly LTp-R-Fc a protilátky anti-LTa, anti— LTp, anti-LTa/p a anti-LTp-R. Výhodně protilátky nereagují křížově se secemovanou formou LTa.
Termín „biologická aktivita LTp-R“ znamená 1) schopnost molekuly LT-p-R nebo jejích derivátů soutěžit o rozpustný nebo povrchový LT ligand vážící se k rozpustné nebo povrchové molekule LT-p-R, nebo 2) nativní aktivitu LT-β jako je schopnost stimulovat regulační imunitní odpověď nebo obecně cytotoxickou aktivitu.
Termín „LT ligand“ znamená heteromerický komplex LTa/β nebo jeho derivát, který se specificky váže na receptor LTp.
Termín „vazebná doména LTp-R ligandu“ popisuje část nebo části LTp-R, které se účastní specifického rozpoznání a interakce s ligandem LT.
Termíny „povrchový LT“ a „povrchový LT komplex“ označují komplex, skládající se z podjednotky LTa a podjednotky LTp vázané na membránu, mutovaných, pozměněných a chimérických forem jedné nebo více podjednotek, kterýž to komplex je prezentován na povrchu buňky. „Povrchový ligand LT“ znamená povrchový LT komplex nebo jeho derivát, který se specificky váže na receptor LTp.
Termín „subjekt“ zde znamená zvíře nebo jednu Či několik buněk pocházejících ze zvířete. Výhodně je zvíře savcem. Buňky jsou v jakékoliv formě, včetně, ale ne výlučně, buněk obsažených ve tkáni, shluku buněk, imortalizovaných, transfekovaných nebo transformovaných buněk, a také buněk pocházejících ze zvířete, které bylo fyzikálně nebo fenotypově změněno.
Jak již bylo zmíněno výše, transformace B buněk vede ke vzniku lymfomů, a transformace B buněk pocházejících z germinálních center, specializovaných struktur vyskytujících se v lymfatických uzlinách a ve slezině v oblastech bohatých na B buňky, vede ke vzniku lymfomů nazý40 váných folikulámí lymfomy. Germinální centra B buněk vyžadují specifické prostředí pro dozrávání a proliferaci dendritické buňky poskytují jak antigen tak i většinou specifické signály pro B buňky germinálních center, které spouštějí dozrávání, přežívání a proliferaci buněk. Studie na SJL myších, které spontánně vytvářejí sarkomy retikulámích buněk (RCS, původní název tohoto druhu nádorů) poskytly transplantovatelné buněčné a také in vitro linie buněk RCS (CRCS), které jsou vhodné jako model pro zkoumání interakce mezi hostitelem a nádorem (3,4). Tyto RCS vznikají často v LN myší SJL, jsou heterogenní a obsahují různé typy hematopoetických buněk. Významné důkazy ukazují na to, že tyto lymfomy pocházejí z germinálních center a pro své přežívání a proliferaci vyžadují různé signály nebo faktory poskytované hostitelem (5,6). Možnost měnit tyto signály nezbytné k přežívání poskytuje prostředek, jak kontrolovat růst těchto nádorů.
Jeden typ buněk, které se nazývají folikulámí dendritické buňky (FDC), má rozhodující význam pro vytváření a funkci germinálních center. Má se za to, že na přežívání a udržování germinálních center B buněk se podílejí mnohé faktory. Zejména členy rodiny TMF cytokinů, které jsou signálními ligandy na buněčném po vrchu, se na tom podílejí jak ze strany B buněk, např. CD40, tak ze strany FDC, např. receptory TNF a lymfotoxinu (LT). Myši s deficitní LT nebo TNF osou . s.
mají také defektní FDC a tudíž postrádají germínální centra (7). Osa TNF je kritická pro vývoj
FDC, í když zřejmě existují i „downstream“ funkce. Osa LT se zdá být více kritická pro udržování FDC ve funkčním stavu. Systém LT zahrnuje signalizaci z různých lymfocytů pozitivních na ligandy na buňky pozitivní na receptory, které jsou pravděpodobně deriváty jiných buněk než kostní dřeně, např, deriváty FDC, aby se FDC udržely v plně funkčním stavu. Původce vynálezu zjistil, že zablokování této signální dráhy, buďto např. protilátkami k LT ligandům nebo rozpustným fúzním proteinem receptor-imunoglobulin, vede ke ztrátě zralých FDC (Mackay a Browning, 1998, Nátuře V. 395, 26-27). Kromě toho inhibice LT dráhy vede ke ztrátě tvorby germinálních center a k určité desorganizaci sleziny (8).
io
Původce předkládaného vynálezu poprvé publikoval v této přihlášce, že inhibitory LT dráhy ruší interakci mezi B buňkami folikulámího lymfomu a jejich okolím, tj. FDC, a vedou ke zpomalení nebo zastavení růstu nádorů. Tudíž takové inhibitory jsou užitečné k léčení těchto úporných nádorů v primární terapii nebo k doplnění konvenční chemoterapie. Specificky, i když v oboru byla známa domněnka, že aktivace LT dráhy by se mohla využít v nádorové terapii, původce překvapivě zjistil, že přechodné zablokování LT dráhy vede ke zpomalení nebo zastavení růstu nádorů jako jsou např. folikulámí lymfomy.
V širším smyslu se předkládaný vynález týká přípravků k léčení nádorů nebo lymfomů, konkrétno ně folikulámího lymfomu, tím, že se subjektu podává účinné množství přípravku, který inhibuje
LT dráhu. Takový přípravek může obsahovat rozpustný LTp receptor, fúzní protein obsahující LTp-R, protilátky proti LTJ3-R a protilátky proti LT ligandům. Takové inhibující přípravky výhodně obsahují farmaceuticky přijatelný nosič.
Subjektem je výhodně savec, nejvýhodněji člověk.
Přípravek podle vynálezu se podává subjektu, dokud není patrný ústup nebo zastavení růstu nádoru. Doba léčení je tedy velmi proměnlivá a může být od několika týdnů po několik měsíců, v některých případech i značně delší. Odborník je schopen určit, kdy došlo k ústupu nebo zasta30 vení růstu nádoru, a lze k tomu užít jakoukoli v oboru známou metodu. Použití markérů FACS k rozdělení B lymfomů se značně zlepšilo a lze* očekávat, že lymofomy jistých subtypů bude možné zvládat terapií pomocí přípravků podle předkládaného vynálezu.
Je pravděpodobné, že také další regulační molekuly imunitního systému, jako jsou např. ostatní členy rodiny TNF, se podílejí na udržování architektury orgánů imunitního systému a tudíž přispívají k vytváření prostředí vhodného k proliferaci lymfomů. Tudíž kombinování inhibice LT dráhy s dalšími drahami může být účinným prostředkem k léčení některých subjektů. Tak např. je možné užít inhibitorů LT dráhy v kombinaci např. s činidlem blokujícím CD40/ligand CD40 dráhu. Může to být jakékoliv činidlo blokující tuto dráhu, tedy např. protilátky, rozpustné ligandy nebo receptory. Je výhodné podávat protilátky proti ligandu CD40 v kombinaci s inhibitory LT dráhy. Pokud se podává více než jedno činidlo blokující dráhu členů TNF rodiny, přípravky je možné podávat v podstatě současně, nebo střídavě, jedno činidlo po druhém. Odborník snadno určí nej účinnější způsob pro léčení konkrétního pacienta v závislosti na nádoru, jaký je léčen a stavu pacienta.
Konvenční chemoterapeutické protokoly se mohou užít k eliminaci zbytků nádoru po přípravky podle předkládaného vynálezu, neboje lze v některých případech použít současně nebo také před přípravky podle vynálezu. Inhibitory LT dráhy lze užít k zastavení růstu lymfomů před tím, než se nastoupí konvenční chemoterapeutický režim. Je pravděpodobné, že ztráta signálů podporují50 cích růst a/nebo přežívání způsobí, že lymfom se stane citlivější k chemoterapeutickým činidlům, a tudíž je výhodné podávat inhibitory LT dráhy před podáváním tradičních chemoterapeutických činidel.
CZ 301U26 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Léčení nádorů SJL RCS inhibitory LT dráhy redukuje LN/velikost nádoru
Myši SJL byly léčeny buďto 3 dny před transplantací nádoru (D-3), nebo v době transplantace (DO) a nebo 3 dny po transplantaci (D3) podáním 0,3 až 0,4 mg fúzního proteinu myší LTBRío hígGl íntraperitoneálním způsobem. Transplantace nádoru byla provedena v podstatě jak bylo popsáno v (9). 5 x 106 buněk RCS zbavených T buněk bylo iv injikováno a ponecháno, aby se usadilo v orgánech a začalo růst. Po 5 až 7 dnech mesenteriální, brachiální a axilámí LN byly vyjmuty a byla stanovena jejich hmotnost a vyjádřena jako procento celkové tělesné hmotnosti.
Tabulka 1 ukazuje, že velikost uzlin byla snížena ve všech pokusech. Velikost sleziny byla také 15 snížena v jednom ze 3 pokusů, ale toto snížení nebylo velké. Snížení hmotnosti LN bylo 50% s jediným podáním a 80 až 90 % při několikanásobném podání.
V jiném provedení vynálezu je potřeba podávat inhibitory LT dráhy současně s radiační terapií, nebo před a nebo po této terapii. Odborníkovi je přitom zřejmé, že výhodná terapie je založena na posouzení individuálních charakteristik jako je stav pacienta a typ nádoru, který je léčen,
Inhibující protilátky anti-LTp-R a jiná činidla blokující LTp-R lze identifikovat způsobem, který byl již drive popsán (v současně projednávané přihlášce USA č. 08/378 968).
Tabulka 1
Inhibiční účinek LTBR-Ig na růst RCS u normálních myší SJL
| Injikování myši (den:dávka v mg) | Hmotnost LN * (n) | P | Hmotnost sleziny 3 | P |
| Experiment i | ||||
| kontrolní hulgG (utraceny D5} | 2, 70+0, 37(7) | 3,13±0,37(7) | ||
| mLTpR-Ig3 (DO,+3:0,4, 0,3) | 1,42+0,15(4) | < 0,001 | 3,29±0,13 (4) | NS D |
| Experiment 2 | ||||
| kontrolní hulgG (utraceny D7) | 3,35+0,21(3) | 4,04+0, 34 (3) | ||
| mLTpR-Ig (DO,+3:0,3, 0,2) | 2,37±0,24(4) | 0,0024 | 3,04+0,19(4) | 0,004+ |
| Experiment 3 | ||||
| kontrolní hulgG (utraceny D6) | 2,34±0,ll(5) | 2,93±0,57(5) | ||
| (D-3:0,4) | 1,10+0,33(3) | 0,0024 | 2,27+1,39(3) | NS |
| mLTpR-Ig (D-3,0:0,4, 0,3) | 0,73±0,02(3) | <0,0001 | 3,95+0,53(3) | 0,046Ť |
| mLTPR-Tg (D0:0,3) | 0,92±0,10(3) | <0,0001 | 3,25±0,l{3) | NS |
-7CZ 301026 B6 a Hmotnost orgánu je vyjádřena v procentech celkové tělesné hmotnosti. Hmotnost LN bez léčení je typicky 0,5 % tělesné hmotnosti.
b NS = není významný c mLTpR-lgje fúzní protein extracelulámí domény LTpR a úseků CH2 a CH3 hlgGl
Činidlo blokující LTp-R podle jednoho provedení tohoto vynálezu obsahuje rozpustnou molekulu LTp receptorů. Sekvence extracelulámího úseku lidského LT-fí-R, uvedená zde jako sekvence id. č. 1, kóduje doménu vážící ligand. Na základě znalosti sekvence id. Č. 1 a využitím postupů rekombinantní DNA v oboru dobře známých, je možné klonovat funkční fragment domény vázalo jící ligand do vektoru a pak exprimovat ve vhodné hostitelské buňce, a tak připravit rozpustnou molekulu LTp-R.
Rozpustné LTp receptory obsahující sekvenci aminokyselin uvedenou v sekvenci id. č. 1 se mohou připojit k jedné nebo více heterologní proteinové doméně („fúzní doméně“), aby se zvýši15 la in vivo stabilita receptorového fúzního proteinu, nebo aby se modulovala jeho biologická aktivita nebo lokalizace.
Výhodně jsou použity k vytvoření receptorových fúzních proteinů stabilní plazmatické proteiny, které mají typicky poločas oběhu větší než 20 hodin. Takové plazmatické proteiny jsou např, (ale výčet není omezující) imunoglobuliny, sérový albumin, lipoproteiny, apolipoproteiny a transferrin. Sekvence, které zaměří rozpustnou LTp-R molekulu do určitého buněčného nebo tkáňového typu, se mohou také připojit k doméně vázající ligand, aby se vytvořil specificky lokalizovaný rozpustný fúzní protein LTp-R.
Buď celý, nebo funkční úsek z extracelulámí oblasti LTp-R (sekvence, id. č. 1) obsahující doménu vázající ligand, se může fúzovat s konstantním úsekem imunoglobulinu, např. s Fc doménou těžkého řetězce lidského IgGl (Browning a kol., J. Immunol. 154; 33^16, 1995). Rozpustné fúzní proteiny receptor-IgG jsou výhodné, jsou obecně užívaným imunologickým reagens a způsoby jejich přípravy jsou v oboru dobře známy (viz např. patent USA 5 225 538, který je zahrnut formou odkazu).
Funkční doména vázající ligand LT|3-R se může fúzovat s Fc doménou imunoglobulinu (lg) odvozeného z imunoglobulinu jiné třídy či podtřídy než IgGl. Fc domény protilátek patřících do odlišných tříd nebo podtříd mohou aktivovat odlišné druhotné efektorové funkce. K aktivaci doj35 de, když se Fc doména naváže na vhodný receptor. Druhotné efektorové funkce zahrnují např. schopnost aktivovat komplement, křížově reagovat s placentou nebo vázat různé proteiny mikroorganismů.
Pokud by bylo výhodné poškodit nebo usmrtit cílové buňky nesoucí LT ligand, lze vybrat zvláště aktivní Fc doménu (IgGl) pro fúzní receptorový protein. Pokud by bylo žádoucí zacílit fúzní protein LTp-R-Fc na buňku, aniž by se aktivoval komplement, vybere se neaktivní Fc doména IgG4.
Mutace v Fc doméně, které redukují nebo zcela eliminují vazbu na Fc receptor a aktivaci komple45 mentu, byly popsány (Morrison, S., Annu. Rev, Immunol. 10: 239-265, 1992). Těchto mutací, ať už samotných nebo v kombinaci, lze využít k optimalizaci aktivity Fc domén užitých pro vytvoření fúzního proteinu LTp-R-Fc.
Různé aminokyselinové zbytky tvořící spojovací bod ve fúzním proteinu receptor-Ig ovlivňují so strukturu, stabilitu a tedy i konečnou biologickou aktivitu rozpustného LTp receptorového fúzního proteinu. Jedna nebo více aminokyselin se může přidat k C-konci vybraného fragmentu LT(3R, a tak lze modifikovat spojovací bod ve vybrané fúzní doméně.
CZ 3U1UZ0 BO
Také N-konec fúzního proteinu LTp-R se může pozměnit tím, že se mění poloha, ve které je vybraný DNA fragment LTp-R štěpen na svém 5-konci, aby mohl být vložen do rekombinantního expresního vektoru. Stabilita a aktivita každého fúzního proteinu LT-p-R se testuje a optimalizuje užitím rutinních testů a také pomocí testu pro výběr činidla blokujících LTp-R, tak jak je popsán v této přihlášce.
Na základě sekvence LTp-R domény vázající ligand uvnitř extracelulámí domény (sekvence id. č. 1) lze vytvářet různé sekvenční varianty, aby se modifikovala afinita rozpustného LT-β receptoru nebo fúzního proteinu pro LT ligand. Rozpustné molekuly LTp-R podle vynálezu ío mohou soutěžit o navázání povrchového LT ligandu s endogenními receptory LTp-R na povrchu buněk. Dá se předpokládat, že jakákoliv rozpustná molekula obsahující doménu LTp-R vázající ligand, která soutěží s povrchovými buněčnými receptory LTp o navázání LT ligandů, je blokující činidlo ve smyslu předkládaného vynálezu.
V jiném provedení tohoto vynálezu protilátky namířené proti lidskému LTp receptoru (protilátka anti-LTp-R) působí jako činidlo blokující LTp-R, Protilátky anti-LTp-R podle předkládaného vynálezu jsou buďto polyklonální nebo monoklonální protilátky a lze je modifikovat tak, aby bylo dosaženo optimální schopnosti blokovat signální dráhu LTp-R, jejich invivo biologickou dostupnost, stabilitu nebo jiné potřebné znaky.
Polyklonální proti látkové sérum proti lidskému LTp receptoru se připraví konvenčním způsobem tak, že se zvíře jako např. koza, králík, potkan, křeček nebo myš subkutánně injikuje lidským fúzním proteinem „LTp receptor-Ig“ (viz příklad 1) v kompletním Freundově adjuvans, a poté následuje druhá (spouštěcí) intraperitoneální nebo subkutánní injekce s neúplným Freundovým adjuvans. Polyklonální sérum obsahující požadované protilátky se testuje obvyklým imunochemickým způsobem.
Myší monoklonální protilátky proti lidskému fúznímu proteinu LTp receptor-Fc se připraví tak, jak bylo popsáno v přihlášce USA 08/378968. Hybridomová buněčná linie BD.A8.AB9, která produkuje myší monoklonální protilátku BDA8 namířenou proti lidskému LTp-R byla uložena v American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) v souladu s Budapešťskou dohodou dne 12. ledna 1995 pod přístupovým číslem CRL 11964, Všechna omezení dostupnosti pro veřejnost takto uloženého vzorku budou zrušena, jakmile bude udělen patent.
Různé formy protilátek anti-LTp-R mohou být připraveny standardními technikami rekombinantní DNA (Winter a Milstein, Nátuře 349: 293-299, 1991), Například lze vytvořit „chimérické“ protilátky, ve kterých jsou domény vázající antigen ze zvířecí protilátky spojeny s lidskou konstantní doménou (Cabillya kok, US 4,816,567, Morrison a kok, Proč. Nati, Acad. Scí. U.S.A. 81: 6851-6855, 1984), Při klinickém použití bylo pozorováno, chimérické protilátky redukují imunitní reakci vyvolanou zvířecími protilátkami použitými u člověka.
Kromě toho se mohou syntetizovat i rekombinantní „humanizované protilátky“ rozpoznávající LTp-R. Humanizované protilátky jsou chimérické molekuly obsahující většinou sekvence lidského IgG, do nichž byly vloženy úseky, odpovídající za specifickou vazbu santigenem (např.
WO 94/04679). Zvířata se imunizují požadovaným antigenem, odpovídající protilátka se pak izoluje a odstraní se variabilní úsek zodpovědný za specifickou vazbu s antigenem. Úsek, odvozený ze zvířecí molekuly, zodpovědný za specifickou vazbu s antigenem, se potom klonuje do vhodného místa v genu lidské protilátky, ze kterého byla odstraněna oblast specificky vážící antigen. Humanizované protilátky minimalizují užití heteroiogních (mezidruhových) sekvencí v lids50 kých protilátkách, a tudíž s mnohem menší pravděpodobností vyvolávají nežádoucí imunitní odpověď ošetřovaného.
Různé třídy rekombinantních protilátek proti LTp-R se mohou konstruovat jako chimérické nebo humanizované protilátky obsahující variabilní domény protilátek anti-LTp-R a lidských kons55 tantních domén (CH1, CH2, CH3) izolovaných z různých tříd imunoglobulinů, Tak např. proti-9CZ 301026 B6 látky anti-LTp-R-IgM se zvýšenou valencí míst vázajících antigen lze připravit metodami rekombinantní DNA tak, že se klonuje místo vázající antigen do vektoru, který obsahuje konstantní oblast lidského T-řetězce (Arulanandam a kol., J. Exp. Med.. 177: 1439-1450, 1993, Lané a kol., Eur. J. Immunol. 22: 2573-78, 1993, Traunecker a kol., Nátuře 339: 68-70, 1989).
Navíc lze užít standardní techniky rekombinantní DNA, aby se změnila afinita vazby rekombinantních protilátek s antigenem, a to tím, že se změní aminokyseliny sousedící s vazebným místem. Afinitu k antigenu u humanizovaných protilátek lze zvýšit mutagenezi založenou na molekulárním modelování (Queen a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 86: 10 029-10 033, 1989, io WO 94/04679).
Může ,být také třeba zvýšit nebo snížit afinitu protilátek anti-LTp-R k LTp-R podle typu cílové tkáně nebo v závislosti na předpokládaném léčebném postupu. Tak např. z profylaktických důvodu může být výhodné ošetřovat pacienta tak, že se použije konstantní hladina anti-LTp-R se sníženou schopností přenášet signál v signální dráze LTp-R. Inhibiční anti-LTp-R se zvýšenou afinitou k LTp-R mohou být zase výhodné pro krátkodobé ošetřování.
Protilátky anti-LTp-R jako činidlo blokující LTp-R
Protilátky anti-LTp-R, které působí jako činidlo blokující LTp-R, se mohou selektovat testováním jejich schopnosti inhibovat LTp-R indukovanou cytotoxicitu pro nádorové buňky. Testování jiných protilátek namířených proti lidskému LTp receptoru rutinními metodami nebo testy zde popsanými lze identifikovat další anti-LTP-R protilátky, které působí jako činidlo blokující LTp-R u člověka.
K dalšímu výhodnému provedení předkládaného vynálezu patří přípravky, které obsahují protilátky namířené proti LT ligand, které působí jako činidlo blokující LTp-R. Jak bylo již výše popsáno pro protilátky anti-LTp-R, protilátky anti-LT ligand, které působí jako činidlo blokující LTp-R, mohou být jak monoklonální tak polyklonální protilátky a mohou být rutinními postupy modifikovány, aby se modulovaly jejich vazebné vlastnosti pro antigen ajejich imungenicita.
ί
Protilátky anti-LT podle předkládaného vynálezu mohou být namířeny individuálně proti jedné ze dvou podjednotek LT, a to včetně, rozpustných, mutovaných, změněných nebo chimérických forem LT podjednotek. Pokud se užije podjednotek LT, je výhodné, když jsou to LTp pod35 jednotky. Pokud se užijí LT-α podjednotky, je výhodné, když se výsledné anti-LTa protilátky váží s povrchový-m LT ligandem a nereagují křížově se secemovaným LTa ani nemodulují aktivitu TNF-R,
Alternativně se mohou připravit protilátky namířené proti homomerickým (LTP) nebo hetero40 merickým (LTa/β) komplexům, složeným z jedné nebo více LT podjednotek, a pak testovat na aktivitu blokující LTp-R. Výhodně je jako antigen užit komplex LTal/p2. Jak bylo již zmíněno výše, je výhodné, když se výsledné anti-LTa 1/β2 protilátky váží s povrchovým LT ligandem a nereagují křížově se secemovaným LTa ani nemodulují aktivitu TNF-R.
Produkce polyklonálních protilidských protilátek LTa je popsána v již podané patentové přihlášce původce WO 94/13808. Také monoklonální protilátky anti-LTa a anti-LTp byly publikovány (Browning a kol., J. Immunol. 154: 33-46, 1995).
Přípravky podle vynálezu
Přípravky podle vynálezu obsahují jakékoliv sloučeniny, které blokují interakci LTp s receptorem LTp a tudíž inhibují signální dráhu LT. Ke sloučeninám anti-LT patří jak polyklonální protilátky tak monoklonální protilátky (mAb), a také deriváty protilátek jako jsou chimérické molekuly, humanizované molekuly, molekuly s redukovanou efektorovou funkcí, bispecifické molekuly a konjugáty protilátek.
Předkládaný vynález zahrnuje i molekuly anti-LTp a anti-LTp receptor jiných typů Jako jsou úplné protilátkové fragmenty Fab, F (ab')2 fragmenty, úseky VH nebo úseky Fy, jednořetězcové protilátky (viz např. WO 96/23071), polypeptidy, fúzní konstrukty polypeptidů, fuze receptoru, malé molekuly jako např. malé semi-peptídové sloučeniny nebo sloučeniny jiné než peptidy, které jsou schopné blokovat LT dráhu.
Různé formy protilátek je možné připravit standardními technikami rekombinantní DNA (Winter a Milstein, Nature 349: 293-299, 1991). Např. je možné konstruovat takové chimérické protilátky, kde vazebná doména pro antigen z protilátky zvířete je spojena s lidskou konstantní domé10 nou (Cabilly et al., patentová přihláška USA 4 816 567). Chimérické protilátky redukují pozorovanou imunitní odpověď vyvolanou zvířecím protilátkami, když jsou použity v klinických aplikacích pro lidské pacienty.
Kromě toho se mohou syntetizovat rekombinantní „humanizované“ protilátky. Takovéto humani15 zované protilátky jsou protilátky, původně získané ze savce jiného než člověka, kde byly metody genové inženýrství využity k nahrazení některých nebo všech aminokyselin, které nejsou nutné pro vazbu antigenu aminokyselinami z odpovídajících úseků lehkého nebo těžkého řetězce lidského imunoglobulinu (chiméry obsahují hlavně sekvence IgG, do nichž byly vloženy úseky zodpovědných za specifickou vazbu antigenu, viz např. mezinárodní patentová přihláška
WO 94/04679). Zvířata se imunizují požadovaným antigenem, pak se izoluje příslušná protilátka a odstraní se z ní část variabilního úseku zodpovědná za specifickou vazbu antigenu. Usek vázající antigen ze zvířete se pak klonuje do vhodného místa genu lidské protilátky, ze kterého byl odstraněn úsek vázající antigen. Humanizované protilátky minimalizují použití heterologních (tj. mezidruhových) sekvencí v lidských protilátkách, které pak s menší pravděpodobností vyvolají imunitní odpověď u léčeného pacienta.
Podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné protilátky primátů nebo tzv. „primatizované“ protilátky.
V přípravcích podle předkládaného vynálezu se mohou také užít protilátkové fragmenty nebo univalentní protilátky. Univalentní protilátky obsahují dimer „těžký řetězec/lehký řetězec“ vázaný k úseku Fc (tzv. stonku) druhého těžkého řetězce. Úseky Fab jsou takové úseky obou řetězců, které jsou přibližně shodné nebo analogické se sekvencemi obsahujícími větvící se úsek tvaru y těžkého řetězce a celé lehké řetězce, a které dohromady (jako agregáty) vykazují protilátkovou aktivitu. Protein Fab obsahuje agregáty jednoho těžkého a jednoho lehkého řetězce (všeobecně známé jako Fab) a také tetramery, které odpovídají dvouramenným segmentům protilátky tvaru Y (všeobecně známé jako F(ab)2), ať už jsou kovalentně či nekovalentně agregovány, pokud jsou agregáty schopny selektivní reakce s konkrétním nebo rodinou antigenů.
Kromě toho lze použít standardní techniky rekombinantní DNA pro změnu vazebné afinity rekombinantních protilátek s jej ich antigeny tím, že se změní zbytky aminokyselin v blízkosti vazebného místa pro antigen.
Subjekty
Subjekty, pro které je určen přípravek podle předkládaného vynálezu, trpí folikulámím lymfomem.
Způsoby podávání
Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv způsobem, který je lékařsky přijatelný. K takovým způsobům podávání patří injekční parenterální podávání, a sice, intravenózní, intravaskulámí, intraarteriální, subkutánní, intramuskulámí, intraperitoneální, intratumorové, intreperitoneální, intraventrikulámí, intraepidurální. jsou také vhodné další způsoby jako je perorální, nazální, oftalmický, rektální nebo topický. Lékové formy s prodlouženým uvol_ 1 1 ňováním léčiva jsou zvláště výhodné, např. depotní injekce. Některé formy činidel blokujících
LT mohou být vhodné pro perorální podává a mohou být formulovány do suspenzí nebo pilulek.
Dávkování a frekvence podávání
Velikost dávky a frekvence dávek konkrétní sloučeniny podávané pacientovi k léčení určité nemoci posoudí ošetřující lékař na základě celé řady faktorů. Obecné dávkování je stanoveno v klinických testech, které zahrnují extenzivní experimenty ke stanovení prospěšného účinku a vedlejších nežádoucích účinků při různých dávkách pacientovi. Ale i když takovéto doporučení ío existuje, ošetřující lékař často mění takové dávkování na základě úvahy týkající se pacientova věku, zdravotního stavu, hmotnosti, pohlaví a případné současné léčby jinými přípravky. Stanovení optimální dávky konkrétního přípravku blokujícího LT k léčení folikulámího lymfomu je tedy v kompetenci odborníka v oboru medicíny a farmacie.
Obecně je frekvence dávek stanovena ošetřujícím lékařem, a může jít o jednotlivou dávku nebo opakované dávky, buďto denně nebo v intervalech 2 až 6 dnů, týdne, dvou týdnů nebo měsíce.
Při kombinované terapii podle předkládaného vynálezu se užívají k léčení folikulámího lymfomu jiné přípravky nebo prostředky zaměřené na takový lymfom, jako je ozařování, chemoterapie a jiné způsoby léčení odborníkům známé.
Sloučenina blokující LT podle předkládaného vynálezu se pacientovi podává jako farmaceutický přípravek, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Tento nosič je pro pacienta netoxický a inertní v koncentracích nutných pro účinek blokující sloučeniny nebo jiné účinné látky, takže vedlejší účinky nosiče nijak neoslabují působení účinné látky. Přípravek může obsahovat i další kompatibilní látky, což znamená takové složky, které jsou schopny míšení se sloučeninou blokující LT, aniž by došlo k podstatnému snížení terapeutickou účinnost léčiva. Přípravky podle předkládaného vynálezu vhodné pro perorální podávání mohou být v podobě oddělených jednotek jako jsou tobolky, tablety, pilulky pastilky a papírové sáčky, obsahující předem stanovené účinné látky v podobě prášku nebo granulátu, nebo jako liposomy, suspenze ve vodné nebo jiné kapalině jakožto sirup, nebo elixír, emulze nebo výtažek.
Přípravek podle předkládaného vynálezu může být v nádobce, která zajišťuje sterilitu a ochraňuje aktivitu účinné látky po dobu distribuce a skladování a současně umožňuje pohodlný a účinný způsob podání přípravku pacientovi. Sloučeniny blokující LT formulované pro injekční podávání mohou být dodávány v uzavřené lahvičce vhodné pro odebrání obsahu pomocí injekční stříkačky s jehlou. Taková lahvička je buďto pro jedno nebo pro opakované použití. Přípravek se může dodávat také ve formě předem naplněné injekční stříkačky. V některých případech je přípravek formulován jako kapalný, jindy v suchém nebo lyofilizovaném stavu a vyžaduje rekonstituci standardním nebo současně dodávaným ředidlem. Pokud se přípravek dodává jako kapalný přípravek pro intravenózní podávání, může být v sterilním vaku nebo kontejneru vhodném k napojení na soupravu pro intravenózní podávání nebo katetr. V případě, že se blokující sloučenina podává v perorální formě jako tablety nebo pilulky, je ve skleněné lahvi/kontejneru s odnímatelným uzávěrem. Kontejner je označen údaji jako je jméno sloučeniny, o kterou se jedná, jméno výrobce nebo distributora, indikace, dávkování a další instrukce pro vhodné skladování nebo podávání.
Citovaná literatura
1. Tsiagbe, V.K., Inghirami, G. & Thorbecke, G.J. The physiology of germinal centers. Cril Rev
Immunol 16, 381-421 (1996).
2. Freedman, A.S. & Nadler, L.M. in Carzcer Medicine 3rd Ed. (ed. Holland, J.F.e.a.), 20282068 (Lea&Febiger, London, 1994).
3. Lásky, J.L., Ponzio, N.M. & Thorbecke, G.J. Characterization and growth factor requtrements of SJL lymphomas. I. Development of a B cell growth factor-dependent in vitro cell line, cRCS-X [published erratum appears in J Immunol 1988 Apr 1; 140(7): 2478], J, Immunol
140, 679-87 (1988),
4. Lásky, J.L. & Thorbecke, GJ. Characterization and growth factor requirements of SJL lymphomas. II. Interleukin 5 dependence of the in vitro celt line, cRCS-X, and influence of other cytokines. Eur J Immunol 19, 365-71 (1989).
5. Ponzio, N.M., Brown. P.H. & Thorbecke, G.J. Host-tumor Interactions in the SJL lymphoma model. Intern. Rev, immunol. 1, 273-301 (1986).
6. Tsiagbe, V.K.. etal. Syngeneic response to SJL follicular center B cell lymphoma (reticub cell sarcoma) cells isprimarily in V beta 16+ CD4+T cells. JImmunol 150, 5519-28 (1993).
ío 7. Matsumoto, M., et al. Distinct roles of lymphotoxin alpha and the type I tumor necrosis factor (TNF) receptor in the esrablishment of follicular dendrític cells from nonbone marrowderived cells. JExp Med 186, 1997-2004 (1997).
8. Mackay, F., Majeau, G.R., Lawton, P., Hochman, P.S. & Browning. J,L. Lymphotoxin but not tumor necrosis factor functions to maintain splenic architecture and humoral responsiveness in adult mice. Eur J Immunol 27,2033-42 (1997).
9. Karz, I.R,. Chapman-Alexander, J., Jacobson. E.B,. Lennan, S.P. & Thorbecke, G.J. Growrh of SJL/J derived transplanrable reticulum celt sarcoma as relared to its ability to induce T-cell proliferation in the host. III. Studies on thymectomized and congenitally athymic SJL mice. Cellular Immunol. 65, 84-92 (1981).
Seznam sekvencí (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 1:
(i) CHARAKTERISTIKA SKVENCE:
(A) DÉLKA: 197 aminokyselin (B) TYP: aminokyseliny (C) TYP VLÁKNA:
(D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S ID. Č. 1:
_ π _
| Ser | Gin | Pro | Gin | Ala | Val | Pro Pro | Tyr | Ala | Ser Glu Asn | Gin | Thr Cys |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||
| Arg | Asp | Gin | Glu | Lys | Glu | Tyr Tyr | Glu | Pro | Gin His Arg | Ile | Cys Cys |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||
| Ser | Arg | Cys | Pro | Pro | Gly | Thr Tyr | Val | Ser | Ala Lys Cys | Ser | Arg Ile |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||
| Arg | Asp | Thr | Val | Cys | Ala | Thr Cys | Ala | Glu | Asn Ser Tyr | Asn | Glu His |
| 50 | 55 | 50 | |||||||||
| Trp | Asn | Tyr | Leu | Thr | Ile | Cys Gin | Leu | Cys | Arg Pro Cys | Asp | Pro Val |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||
| Ket | Gly | Leu | Glu | Glu | Ile | Ala Pro | Cys | Thr | Ser Lys Arg | Lys | Thr Gin |
| 55 | 90 | 55 | |||||||||
| Cys | Arg | Cys | Gin | Pro | Gly | Mez Phe | Cys | Ala | Ala Tr? Ala | Leu | Glu Cys |
| 100 | 105 | 110 | |||||||||
| Thr | His | Cys | Glu | Leu | Leu | Ser Asp | Cys | Pro | Pro Gly Thr | Glu | Ala Glu |
| 115 | 120 | 125 | |||||||||
| Leu | Lys | Asp | Glu | Val | Gly | Lye-Gly | Asn | Asn | His cys Val | Pro | Cys Lys |
| 130 | 135 | 140 | |||||||||
| Ala | Gly | His | Phe | GXft | Aáříí | Thr Se.? | Ser | Pra | Ser Ala Arg | cys | Gin Pro |
| 145 | 150 | 155 | x v A· | ||||||||
| gis | Thr | Arg | cys | Clu | Ash | Gin Gly | Leu | Val | Glu Ala Al* | Pro | Gly Thr |
| 16S | 170 | 175 | |||||||||
| Ala | Gin | Seí | Asp | Thr· | Thr | čys; Lys | Asn | Pro | Leu Glu Pro | Leu | Pro pro |
| ISO | 185 | 190 | |||||||||
| Glu | Met | Ser | Gly | Thr |
195
Claims (11)
- io 1. Použití kompozice, která inhibuje interakci mezi LT-β ajeho receptorem, pro výrobu farma ceutického přípravku k zastavení nebo zpomalení rozvoje, závažnosti nebo působení nádoru i pacienta s folikulámím lymfomem.
- 2. Použití podle nároku 1, kdy se kompozice nebo inhibitor interakce mezi LT-β ajeho recep15 torem podává pacientovi.CZ 301U26 B6
- 3. Použití podle nároku 2, kdy pacient je léčen ozařováním nebo transplantací kostní dřeně.
- 4. Použití podle nároku 2 nebo 3, kdy se pacientovi podává v kombinaci alespoň jeden chemo5 terapeutický přípravek a/nebo inhibitor jiné TNF dráhy.
- 5. Použití podle nároku 4, kdy TNF dráha je CD40/ligand CD40 dráha.
- 6. Použití podle nároku 4 nebo 5, kdy inhibitor TNF dráhy je protilátka anti-CD40 ligand.io
- 7. Použití podle kteréhokoliv z nároků l až 6, kdy přípravek a/nebo inhibitor interakce mezi LT-β a jeho receptorem je vybrán ze skupiny, kterou tvoří rozpustný LT-β receptor, protilátka anti-LT-α, protilátka anti-LT-β a protilátka anti-LT-p-R.15
- 8. Použití podle nároku 7, kdy sloučenina nebo inhibitor je rozpustný LT-β receptor, který obsahuje ligand vázající doménu, která se selektivně váže k povrchovému LT ligandu, a dále obsahuje Fc doménu humánního imunoglobulínu.
- 9. Použití podle nároku 7, kdy anti-LT^R protilátka je monoklonální protilátka, humanizo20 váná a/nebo chimérická protilátka.
- 10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2 až 9, kdy pacientem je savec.
- 11. Použití podle nároku 10, kdy pacientem je člověk,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7311298P | 1998-01-30 | 1998-01-30 | |
| US7341098P | 1998-02-02 | 1998-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002751A3 CZ20002751A3 (cs) | 2000-12-13 |
| CZ301026B6 true CZ301026B6 (cs) | 2009-10-14 |
Family
ID=26754147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002751A CZ301026B6 (cs) | 1998-01-30 | 1999-01-29 | Použití kompozice inhibující interakci LT-ß a jeho receptoru pro výrobu prípravku k lécení folikulárního lymfomu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1051187B9 (cs) |
| JP (2) | JP4713733B2 (cs) |
| KR (1) | KR100622960B1 (cs) |
| CN (1) | CN1287853C (cs) |
| AT (1) | ATE253930T1 (cs) |
| AU (1) | AU752710B2 (cs) |
| BR (1) | BR9908214A (cs) |
| CA (1) | CA2319698A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301026B6 (cs) |
| DE (1) | DE69912743T2 (cs) |
| DK (1) | DK1051187T3 (cs) |
| EA (1) | EA003862B1 (cs) |
| EE (1) | EE05235B1 (cs) |
| ES (1) | ES2211035T3 (cs) |
| HU (1) | HU226044B1 (cs) |
| IL (2) | IL137489A0 (cs) |
| IS (1) | IS2254B (cs) |
| NO (1) | NO328116B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506529A (cs) |
| PL (1) | PL203279B1 (cs) |
| PT (1) | PT1051187E (cs) |
| SK (1) | SK285725B6 (cs) |
| TR (2) | TR200002203T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999038525A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5406000A (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-31 | Basf Aktiengesellschaft | Method for preventing tumoral growth |
| WO2001058953A2 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Identification of a domain in the tumor necrosis factor receptor family that mediates pre-ligand receptor assembly and function |
| YU28503A (sh) | 2000-10-13 | 2006-05-25 | Biogen Inc. | Humanizovana anti-lt-beta-r antitela |
| BR0308250A (pt) | 2002-03-04 | 2005-01-11 | Aton Pharma Inc | Métodos de indução de diferenciação terminal |
| US7456219B2 (en) | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
| WO2004002431A2 (en) | 2002-07-01 | 2004-01-08 | Biogen, Inc. | Humanized anti-lymphotoyin beta receptor antibodies |
| WO2004016317A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Use of murine genomic regions identified to be involved in tumor development for the development of anti-cancer drugs and diagnosis of cancer |
| US20060122132A1 (en) * | 2002-08-14 | 2006-06-08 | Touw Ivo P | Use of murine genomic regions identified to be involved in tumor developement for the development of anti-cancer drugs and diagnosis of cancer |
| CA2530388A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
| JP2007530588A (ja) | 2004-03-23 | 2007-11-01 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | レセプターカップリング剤およびその治療用途 |
| WO2006074399A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Multispecific binding molecules comprising connecting peptides |
| CN101073665B (zh) * | 2006-05-17 | 2014-11-26 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 淋巴毒素在制备增加化疗药物敏感性的药物中的应用 |
| AU2007311052B2 (en) | 2006-10-20 | 2014-01-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment of demyelinating disorders with soluble lymphotoxin-beta-receptor |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001121A1 (en) * | 1994-07-01 | 1996-01-18 | Genentech, Inc. | Cancer therapy using lymphotoxin |
| WO1997003687A1 (en) * | 1995-07-21 | 1997-02-06 | Biogen, Inc. | SOLUBLE LYMPHOTOXIN-β RECEPTORS AND ANTI-LYMPHOTOXIN RECEPTOR AND LIGAND ANTIBODIES, AS THERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISEASE |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2229449A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-10-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel receptor protein and its use |
-
1999
- 1999-01-29 TR TR2000/02203T patent/TR200002203T2/xx unknown
- 1999-01-29 ES ES99903480T patent/ES2211035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 AT AT99903480T patent/ATE253930T1/de active
- 1999-01-29 BR BR9908214-4A patent/BR9908214A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 EA EA200000798A patent/EA003862B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 EE EEP200000446A patent/EE05235B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 AU AU23488/99A patent/AU752710B2/en not_active Ceased
- 1999-01-29 DE DE69912743T patent/DE69912743T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 IL IL13748999A patent/IL137489A0/xx unknown
- 1999-01-29 TR TR2001/01693T patent/TR200101693T2/xx unknown
- 1999-01-29 PL PL342063A patent/PL203279B1/pl unknown
- 1999-01-29 JP JP2000529257A patent/JP4713733B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 DK DK99903480T patent/DK1051187T3/da active
- 1999-01-29 CN CNB998024902A patent/CN1287853C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 SK SK1130-2000A patent/SK285725B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 CZ CZ20002751A patent/CZ301026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 KR KR1020007008353A patent/KR100622960B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 CA CA002319698A patent/CA2319698A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-29 EP EP99903480A patent/EP1051187B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 HU HU0102363A patent/HU226044B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 NZ NZ506529A patent/NZ506529A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 PT PT99903480T patent/PT1051187E/pt unknown
- 1999-01-29 WO PCT/US1999/001928 patent/WO1999038525A1/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-07-21 IS IS5570A patent/IS2254B/is unknown
- 2000-07-25 IL IL137489A patent/IL137489A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 NO NO20003848A patent/NO328116B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-22 JP JP2010142108A patent/JP2010235621A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001121A1 (en) * | 1994-07-01 | 1996-01-18 | Genentech, Inc. | Cancer therapy using lymphotoxin |
| WO1997003687A1 (en) * | 1995-07-21 | 1997-02-06 | Biogen, Inc. | SOLUBLE LYMPHOTOXIN-β RECEPTORS AND ANTI-LYMPHOTOXIN RECEPTOR AND LIGAND ANTIBODIES, AS THERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISEASE |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Browning J.L. et al.: "Signaling through the lymphotoxin beta receptor induces the death of some adenocarcinoma tumor lines", Journal of Experimental Medicine, Vol 183, 867-878, 1996 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8142779B2 (en) | Treatment of follicular lymphomas using inhibitors of the LT pathway | |
| JP2010235621A (ja) | リンホトキシン（ｌｔ）経路のインヒビターを使用する濾胞性リンパ腫の処置 | |
| EP2040730B1 (en) | Modulation of nkg2d in hbv patients | |
| SK286409B6 (sk) | Použitie činidla blokujúceho lymfotoxín-beta receptor (LT-beta -R) na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie imunologických chorôb | |
| NO320354B1 (no) | Anvendelse av et CD40-bindende protein som har evne til a binde CD40 og hindrer binding av CD40 til CD40-L ved fremstilling av et middel for forebyggelse eller behandling av en neoplasmatisk sykdom. | |
| JPH08507201A (ja) | リンホトキシン‐β、リンホトキシン‐β複合体、それらの薬学的な調製物および治療への使用 | |
| SK98697A3 (en) | Lymphotoxin-'alpha'/'beta' complexes and anti-lymphotoxin-beta receptor antibodies as anti-tumor agents | |
| KR20010013964A (ko) | 치료용 단백질 저해제 증후군에 대한 ｃｄ154 차단 요법 | |
| PL190617B1 (pl) | Zastosowanie czynnika blokującego LT-beta-R, zastosowania kompozycji farmaceutycznej i kompozycja farmaceutyczna | |
| JP2002527403A (ja) | リンホトキシンβ経路の遮断によるウイルス誘導性全身性ショックおよび呼吸窮迫の逆転 | |
| MXPA04004491A (es) | Modulacion de funcion de receptores similares a inmunoglobulina leucocitaria para tratar artritis reumatoide. | |
| EP0786255B1 (en) | Methods of improving allograft or xenograft tolerance by administration of an LFA-3 or CD2 binding protein | |
| RU2170589C2 (ru) | Композиция для ингибирования ангиогенеза, моноклональное антитело, полипептид, способ ингибирования роста опухоли (варианты) | |
| HK1029944B (en) | Treatment of follicular lymphomas using inhibitors of the lymphotoxin (lt) pathway |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150129 |