PL198817B1 - Preparaty roztworów steroidów do podawania wziewnego i sposób wytwarzania i sposób wytwarzania tych preparatów - Google Patents

Abstract

1. Stabilny preparat farmaceutyczny do wdychania metod a nebulizacji, stanowi acy roztwór ste- roidu w no sniku, znamienny tym, ze: a) st ezenie steroidu mie sci si e w zakresie od 0,01% do 0,1%; b) no snikiem jest mieszanina wody i glikolu propylenowego w stosunku obj eto sciowym miesz- cz acym si e w zakresie od 60:40 do 30:70; c) pH mie sci si e w zakresie od 3,5 do 5,0 i jest regulowane przy u zyciu stezonego mocnego kwasu; przy czym udzia l procentowy cz astek nebulizowanego sk ladnika aktywnego posiadaj acych MAD poni zej 6 µm jest wy zszy ni z 70%, za s skuteczno sc nebulizacji jest wy zsza ni z 20%. 11. Sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych do wdychania metod a nebulizacji, okre- slonych jak w zastrz. 1, znamienny tym, ze: a) przygotowuje si e roztwór sk ladnika aktywnego w glikolu propylenowym w temperaturze 40-50°C; b) otrzymany roztwór ch lodzi si e a nast epnie rozcie ncza si e wod a; c) koryguje si e pH za pomoc a st ezonego mocnego kwasu; d) roztwór filtruje si e i dozuje do pojemników. PL PL PL PL

Description

Stan techniki

Podawanie leków przez nebulizację jest stosowane od szeregu lat i stanowi podstawę leczenia chorób utrudniających oddychanie, takich jak astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli.

Jedną z zalet wziewnej drogi podawania w stosunku do drogi ogólnoustrojowej stanowi możliwość dostarczania leku bezpośrednio do miejsca działania, przy uniknięciu ogólnoustrojowych działań niepożądanych, co skutkuje szybszym uzyskaniem efektu klinicznego i wyższym wskaźnikiem terapeutycznym.

Wśród różnorodnych leków aktywnych wobec układu oddechowego duże znaczenie mają kortykosteroidy, takie jak dipropionian beklometazonu, propionian flutykazonu, flunizolid i budezonid. Wymienione leki można podawać w postaci aerozoli ciśnieniowych lub stosując naddźwiękowe lub strumieniowe nebulizatory.

Odnośnie podawania przy pomocy nebulizatorów strumieniowych, zazwyczaj steroid albo jest zawieszony w postaci zmikronizowanej w soli fizjologicznej, albo rozpuszczony w mieszaninach wodno-alkoholowych w obecności substancji pomocniczych, takich jak substancje buforujące, stabilizujące i konserwuj ą ce.

W szczególności budezonid, jeden ze steroidów najczęściej stosowanych z wykorzystaniem tej drogi podawania na podstawie korzystniejszego współczynnika aktywności miejscowej/ogólnoustrojowej, jest dostępny na rynku jedynie w postaci zawiesiny wodnej (Pulmicort®), zawierającej ponadto kwas cytrynowy, cytrynian sodu, polisorbat 80 i wersenian sodowy.

Generalnie, zawiesiny są mniej jednorodne wewnętrznie niż roztwory, w dodatku podczas ich przechowywania mogą pojawić się problemy ze stabilnością fizyczną, wynikające z tworzenia się aglomeratów lub placków trudnych do ponownego zdyspergowania.

Powyższa niedogodność może z kolei stanowić przyczynę problemów z rozdzielaniem, a co za tym idzie jednorodnością dawki przy napełnianiu pojemników; poza tym brak jednorodności mógłby mieć wpływ na dawkowanie leku lub przynajmniej powodować słabszą skuteczność terapeutyczną leku ze względu na niecałkowite przeniesienie dawki z pojemnika do zbiornika nebulizatora przez pacjenta.

Co więcej, skuteczność formy podawania zależy od osiadania odpowiedniej ilości cząstek w miejscu działania. Jeden z najbardziej decydujących parametrów okreś lających część wdychanego leku, która osiągnie niższe odcinki dróg oddechowych pacjenta, stanowi wielkość cząstek opuszczających urządzenie. Dla zapewnienia skutecznego przenikania do oskrzelików i pęcherzyków, a wskutek tego zapewnienia wysokiej frakcji wdychanej, średnia aerodynamiczna średnica cząstek (MAD) powinna być mniejsza niż 6 mikronów ^m).

Cząstki o większej MAD w rzeczywistości osiadają w górnych odcinkach dróg oddechowych, to jest w części ustnej gardła i mogą stanowić przyczynę miejscowych działań ubocznych; inaczej mówiąc, mogą ulegać absorbcji, przyczyniając się do ogólnoustrojowych działań ubocznych.

W związku z tym, w przypadku zawiesin wodnych trudno jest zachować stały rozkład wielkości cząstek podczas ich przechowywania; ze stanu techniki (Davis S. i in., Int. J. Pharm. 1, 303-314, 1978; Tiano S. i in. Pharm. Dev. Tech. 1, 261-268, 1996; Taylor K. i in. Int. J. Pharm. 153, 93-104, 1997) rzeczywiście znane są doniesienia, że wraz ze zmianą wilgotności otoczenia może się zwiększać wielkość zdyspergowanych cząstek, w następstwie całkowitej lub częściowej rekrystalizacji nawet niewielkiej ilości rozpuszczalnika, w ten sposób wpływając na zwiększenie MAD; wzrost ten może z kolei zaburzyć zarówno skuteczność nebulizacji, która jest odwrotnie proporcjonalna do MAD cząstek jak i skuteczność terapeutyczną, jako że cząstki o MAD większej niż 6 μ^ι nie mogą być dostarczane do preferowanego miejsca działania.

Steroidy takie jak beklometazon lub flutykazon mogą być z powodzeniem formułowane tylko w postaci zawiesiny.

PL 198 817 B1

Pozostałe glukokortykosteroidy, takie jak budezonid lub flunizolid, można także formułować w postaci roztworu, ale, ze względu na ich silną lipofilowość, nie jest możliwe przygotowanie prostych roztworów posiadających pożądane stężenie składnika aktywnego bez zastosowania odpowiedniego współrozpuszczalnika, takiego jak glikol propylenowy, glicerol lub glikol polietylenowy. Wymienione współrozpuszczalniki są jednak mniej lotne niż woda; w konsekwencji, zwiększając osmolarność powodują obniżenie napięcia powierzchniowego całego roztworu zwalniając szybkość parowania kropli wytwarzanych przez nebulizację. Przyczynia się to do wysokiego udziału procentowego cząstek o wielkości przekraczającej 6 μm.

W roztworach preparatów aktualnie dostępnych na rynku, takich jak zawierające flunizolid, nośnik stanowi zazwyczaj mieszaninę roztworu fizjologicznego (0,9% solanka w wodzie) i glikolu propylenowego. Obecność chlorku sodu przyczynia się do znacznego wzrostu osmolarności i mocy jonowej roztworu, który może wpływać na wyższe udziały procentowe cząstek nie ulegających wdychaniu, sprawiając że preparaty nie dają się skutecznie przeprowadzać w aerozol przy pomocy zwykłych nebulizatorów. Nadmierna hipertoniczność może także wywoływać u pacjenta problemy z tolerancją, które paradoksalnie objawiają się kaszlem i skurczami oskrzeli (O'Callaghan C. i in., Lancet, ii, 1424-1425, 1986).

Preparaty wziewne powinny spełniać kolejne ważne wymaganie, które stanowi farmaceutycznie akceptowalny okres przechowywania. W celu zachowania mocy, ograniczenia tworzenia się produktów degradacji i zapobiegania zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu, często stosuje się środki konserwujące i stabilizujące, takie jak przeciwutleniacze i środki chelatujące metale. Ze stanu techniki znane są doniesienia, iż pewne powszechnie stosowane do tego celu substancje mogą także wywoływać reakcje alergiczne lub stanowić przyczynę podrażnienia błony śluzowej układu oddechowego (Menendez R. i in., J. Allergy Glin. Immunol. 84, 272-274, 1989; Afferty P. i in. Thorax 43, 446-450, 1988).

Ponadto, dodatkowo zwiększają one osmolarność.

W świetle potencjalnych problemów i niedogodności związanych z preparatami zawierającymi przeciwzapalne glukokortykoidy, byłoby bardzo korzystne znalezienie preparatów w postaci roztworów nie zawierających środków stabilizujących i/lub konserwujących, zapewniających odpowiedni okres przechowywania, o osmolarności pozwalającej wydajnie generować aerozol dobrze tolerowany przez pacjentów.

Ujawnienie wynalazku

Głównym celem obecnego wynalazku jest opracowanie roztworów preparatów zawierających terapeutycznie skuteczne stężenia przeciwzapalnych glukokortykoidów, zapewniających odpowiedni okres trwałości, bez środków stabilizujących i konserwujących, dobrze tolerowanych przez pacjentów, które można skutecznie przeprowadzić w aerozol przy pomocy typowych nebulizatorów i będących w stanie zapewnić wysoki udział frakcji wdychanej przez wytwarzanie cząstek substancji aktywnej posiadającej MAD mieszczącą się w przeważającej części w zakresie od 1 do 6 μm.

W szczególności, obecny wynalazek ma na celu zapewnienie zoptymalizowanych roztworów budezonidu do podawania przez nebulizację, bez stosowania środków konserwujących i/lub stabilizujących.

Wspomniany cel osiągnięto wytwarzając preparat farmaceutyczny odpowiedni do wdychania przez nebulizację stanowiący roztwór steroidu, w którym:

a) stężenie steroidu mieści się w zakresie od 0,01% do 0,1%;

b) nośnikiem jest mieszanina wody i glikolu propylenowego w stosunku objętościowym mieszczącym się w zakresie od 60:40 do 30:70;

c) pH mieści się w zakresie od 3,5 do 5,0 i jest regulowane przy użyciu stężonego mocnego kwasu;

przy czym osmolarność jest nie większa niż 7500 mOsm/ml, korzystnie nie większa niż 7000 mOsm/ml, nawet bardziej korzystnie nie większa niż 6800 mOsm/ml, a udział procentowy cząstek nebulizowanego składnika aktywnego posiadających MAD poniżej 6 μm jest wyższy niż 70%, zaś wydajność nebulizacji po 5 minutach jest wyższa niż 20%.

W szczególnej odmianie wynalazku, preparaty wytwarza się stosując nośnik składający się z mieszaniny woda:glikol propylenowy w stosunku objętościowym 50:50, korygując pH za pomocą stężonych mocnych kwasów takich jak kwas solny, do wartości mieszczących się korzystnie w zakresie od 4 do 5. W rzeczywistości stwierdzono jednak nieoczekiwanie, że jeśli pH, zamiast korygować reguluje się przez dodatek zwykłych soli buforujących, takich jak para dwuzasadowy fosforan sodu/kwas cytrynowy, roztwory nie zachowują stabilności przez farmaceutycznie akceptowalny okres czasu. Po dodaniu wspomnianych buforów, w warunkach przyspieszonego starzenia (temperatura 40°C, wilgotność względna [R.H.] 75%), w rzeczywistości obserwuje się 10% lub wyższy spadek zawartości

PL 198 817 B1 już po trzech miesiącach. Przeciwnie, zawartości składnika aktywnego w roztworach, których pH skorygowano do wartości 4,0 lub 4,5 po prostu za pomocą HCl pozostają zasadniczo niezmienione po 18 miesiącach w warunkach długotrwałego starzenia (25°, 60% R.H.) i obserwuje się jedynie lekki spadek zawartości po 6 miesiącach w warunkach przyspieszonego starzenia. Roztwory według wynalazku nie wymagają dodatku środków stabilizujących, takich jak środki chelatujące metale lub innych przeciwutleniaczy.

Jakkolwiek wiadomo ze stanu techniki, że stabilność steroidów posiadających dihydroksyacetonowy łańcuch boczny, takich jak budezonid i flunizolid, zależy od pH i że steroidy te są bardziej stabilne w zakresie pH 3-5 (Das Gupta V., J. Pharm., Sci. 12, 1453, 1983; Timmins P. i in., J. Pharm. Pharmacol. 35, 175, 1983), nigdy dotychczas nie uzyskano stabilnego budezonidu w roztworze w prostych mieszaninach wodno-alkoholowych składających się z wody i glikolu propylenowego; co więcej, nigdy nie ujawniono, że stabilność tak dramatycznie zależy od sposobu nastawiania pH.

Analogicznie nigdy nie doniesiono, że wspomniane roztwory mogą być wydajnie dostarczane przy pomocy nebulizatora do niższych odcinków układu oddechowego.

pH preparatu ma także wpływ na tolerancję nebulizowanego roztworu. Preparaty aerozolowe o pH w zakresie od 4 do 5 są uznawane za dobrze tolerowane przez pacjenta (Moren F. i in., Aerosol in Medicine, Elsevier, Amsterdam, 1993, str. 342). Co więcej, zwykła korekta pH przy pomocy mocnych kwasów powoduje zmniejszenie pojemności buforowej roztworu, skutkiem tego umożliwiając szybkie zmiany pH kropli i uzyskanie wartości bardziej akceptowanych fizjologicznie w momencie dotarcia do powierzchni płuc. Z drugiej strony, korekta naturalnego pH wody do niższych wartości jest szczególnie korzystna, gdy roztwór przechowuje się w szklanych ampułkach, jako że pH wewnątrz takich pojemników ma tendencje wzrostowe podczas przechowywania, wpływając w ten sposób niekorzystnie na stabilność składnika aktywnego.

Jedyny znany preparat budezonidu w postaci roztworu dostępny na rynku stanowi lotion do stosowania miejscowego, zawierający prawie 80% wagowych alkoholi.

Ten rodzaj preparatu, ze względu na tak wysoką zawartość alkoholi, jest oczywiście nieprzydatny do celów inhalacji.

Opis patentowy EP 794767 (Falk) ujawnia roztwory budezonidu o pH poniżej 6, w zastosowaniu do wytwarzania wlewów i pianek doodbytniczych. Preparaty te określane są jako stabilne, ale analizując obecnie przykłady należy stwierdzić, że tylko preparaty wodno-alkoholowe obejmujące zastosowanie przeciwutleniaczy takich jak wersenian sodu lub środków kompleksujących, takich jak cyklodekstryny, są stabilne przez farmaceutycznie akceptowalny okres czasu (co najmniej 6 miesięcy).

Gdy wspomniane środki konserwujące nie występują, zawartość składnika aktywnego zmniejsza się o ponad 30% przy temperaturze 40°C już po 4 tygodniach. Minimalne wymagania odnośnie stabilności opisane w Zaleceniach dla produktów leczniczych do stosowania u ludzi - Jakość i Biotechnologia, t. 3A, 1998, str.127-134, rozważają spadek zawartości składnika aktywnego mniejszy niż 5% po przechowywaniu w warunkach przyspieszonego starzenia (temperatura 40°C, 75% R.H.) przez 6 miesięcy. W opisie EP 794767, proste 0,0033% roztwory w wodzie o różnych wartościach pH, badano jedynie po 14 dniach przechowywania. Roztwory w samym glikolu propylenowym, który skądinąd stanowi nośnik nieprzydatny do podawania przez nebulizację, są jak stwierdzono stabilne tylko przy pH 2,8. Zatem opis EP 794767 nie zawiera wskazówek na temat wytwarzania farmaceutycznie akceptowalnych preparatów budezonidu w postaci roztworów wodno-alkoholowych nie zawierających dodatku środków stabilizujących, które dawałyby się skutecznie nebulizować.

W opisie DE 19625027 zastrzeż one są roztwory leków takich jak flunizolid i budezonid, stabilizowanych przez dodanie kwasu organicznego lub nieorganicznego, do wytwarzania aerozoli ciśnieniowych, wykorzystujących jako propelant nośnik zawierający co najmniej 70% etanolu. Wspomniane roztwory, ze względu na wysoką zawartość procentową etanolu, znanego z działania drażniącego, nie są przydatne do nebulizacji i zawsze zawierają EDTA.

W roztworach według wynalazku, składających się z fizjologicznie akceptowalnej wybranej ilości glikolu propylenowego w stosunku do wody mieszczącego się w zakresie objętościowym od 60:40 do 30:70, możliwe jest także uniknięcie stosowania środków konserwujących, na co wskazuje biomasa, utrzymująca się przez cały okres trwałości produktu w granicach dozwolonych przez Farmakopeę Europejską.

Ponieważ roztwory według wynalazku są stabilne bez stosowania środków stabilizujących i konserwujących, możliwe jest utrzymanie ich osmolarności na poziomie niższym w stosunku do znanych preparatów w postaci roztworów, a w ten sposób jednoczesna poprawa skuteczności nebulizacji i zwię kszenie udział u kropli wdychanych.

PL 198 817 B1

W rzeczywistości stwierdzono, i to stanowi dalszy przedmiot wynalazku, że preparaty składające się z prostych roztworów woda:glikol propylenowy znacznie łatwiej ulegają nebulizacji niż odpowiednie preparaty, zawierające chlorek sodu i/lub sole działające jako środki buforujące lub stabilizujące. Co więcej, preparaty według wynalazku mogą dostarczać znacznie większych ilości składnika aktywnego posiadającego MAD w zakresie od 1 do 6 μm, w ten sposób zapewniając frakcje znacznie lepiej wdychane.

Davis S., w Int. J. Pharm. 1, 71-83 donosi, że w przypadku stosowania mieszaniny woda:glikol propylenowy do nebulizacji 0,1% flunizolidu, optymalny dla uzyskania wydajnej nebulizacji udział procentowy glikolu wynosi około 50-60% objętościowych, ale nie podaje żadnych wskazówek odnośnie wytwarzania stabilnych roztworów w tym nośniku bez dodania także środków stabilizujących lub soli buforujących. Ponadto, w Int. J. Pharm. 1, 85-83, 1978, w badaniach mających na celu zbadanie jako nośnika układu woda - glikol propylenowy - etanol, Davis sugeruje, jakoby obecność alkoholu zwiększała wydajność całkowitą z nebulizatora. Jak można ocenić na podstawie Tabeli 2 z tego samego artykułu, skuteczność nebulizacji roztworu bez alkoholu jest rzeczywiście raczej niska (1 ml w ciągu 21 minut).

Derbacher J. (Atemwegs-Lungenkrank 20, 381-82, 1994), w badaniach podkreślających doniosłość pH i osmolarności roztworów dla wziewnej drogi podawania odnotowuje, między innymi, izotoniczny roztwór budezonidu (282 mOsm/l) o pH 4, ale nie podaje żadnych informacji dotyczących składu nośnika. Co więcej nie jest ujawnione, czy stężenie bądź stabilność składnika aktywnego są odpowiednie do zastosowań farmaceutycznych.

W żadnym przypadku nie jest jednak prawdopodobne, aby budezonid ulegał rozpuszczeniu w środowisku wodnym w stężeniach terapeutycznych, ze względu na jego wysoką lipofilowość.

W odniesieniu do stanu techniki, kompozycje według wynalazku charakteryzują się zatem cechami następującymi:

- steroid, korzystnie stanowiący budezonid w roztworze o stężeniu mieszczącym się w zakresie od 0,001% do 0,1%, korzystnie od 0,025% do 0,05%;

- nośnik składający się z mieszaniny woda:glikol propylenowy w stosunku objętościowym mieszczącym się w zakresie od 60:40 do 30:70%, korzystnie 50:50;

- pH w zakresie od 3,5 do 5,0, korzystnie od 4,0 do 4,5, charakteryzujący się okresem trwałości co najmniej dwa lata i osmolarnością ograniczoną w takim stopniu, że poprawia się skuteczność nebulizacji i zwiększa udział frakcji kropli wdychanych.

Korzystnie osmolarność jest nie większa niż 7500 mOsm/ml, korzystnie nie większa niż 7000 mOsm/ml, nawet bardziej korzystnie nie większa niż 6000 mOsm/ml, w oparciu o obliczenia obniżenia temperatury krzepnięcia.

Podobne kompozycje można wytwarzać z glukokortykoidami acetonidowymi, w szczególności flunizolidem.

Korzystne nośniki dla preparatów według wynalazku stanowią te składające się z mieszaniny woda:glikol propylenowy w stosunku objętościowym mieszczącym się w zakresie od 60:40 do 30:70, korzystnie w stosunku 50:50, przy stężeniu składnika aktywnego w roztworze mieszczącym się w zakresie od 0,001 do 0,1% wagowych.

Wartość pH można korygować stosując dowolny stężony mocny kwas, taki jak HCl i powinna się ona mieścić w zakresie od 3,5 do 5,0, korzystnie od 4,0 do 4,5. Korzystne składniki aktywne stanowią steroidy zazwyczaj podawane w terapii wziewnej chorób układu oddechowego. Szczególnie korzystne są pochodne acetonidowe, takie jak flunizolid. Nawet bardziej korzystne są pochodne acetalowe, takie jak budezonid lub jego epimery.

Otrzymane roztwory można umieścić w odpowiednich pojemnikach, takich jak wielodawkowe fiolki do nebulizacji lub korzystnie w jednodawkowych fiolkach, formowanych lub wytwarzanych przy pomocy technologii gwarantującej napełnianie fiolek w atmosferze gazu obojętnego. Roztworu preparatu można korzystnie wyjaławiać przez filtrację.

Preparaty według wynalazku są zilustrowane szczegółowo za pomocą następujących przykładów.

P r z y k ł a d 1

Otrzymywanie 0,05% roztworu budezonidu o pH 4,0 i badania stabilności l glikolu propylenowego wlano do mieszalnika i ogrzewano do temperatury 40-50°C. Dodano 5 g (0,05%) budezonidu, mieszając przez około 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano taką samą ilość oczyszczonej wody, mieszając przez kolejne 15 minut. pH roztworu skorygowano do 4,0 za pomocą 0,1 N HCl. Roztwór przesączono przez membranę 0,65 mm. Roztwór rozdzielono do 2 ml polipropylenowych jednodawkowych fiolek.

PL 198 817 B1

Składniki	Ilość
Ilość całkowita w preparacie	Ilość na jednostkę dawkowania
Budezonid	5 g	1 mg
Glikol propylenowy	5 l	1 ml
Woda oczyszczona q.s. do 0,1 N HCl, q.s. do	10 l pH ok. 4,0	2 ml

Stabilność fiolek oznaczano zarówno w warunkach długoterminowego (temperatura 25°C, 60% R.H.) jak i przyspieszonego starzenia (temperatura 40°C, 75% R.H.) (R.H. = wilgotność względna). Rezultaty przedstawiono w Tabelach 1 i 2, odpowiednio. Oznaczenia zawartości budezonidu i jego pochodnych (produktów degradacji) dokonywano metodą HPLC.

Kontrolę mikrobiologiczną prowadzono zgodnie z Farmakopeą Europejską, wyd. III.

Preparat według wynalazku okazał się trwały przez co najmniej 18 miesięcy przechowywania i nie obserwowano wzrostu poziomu biomasy. Zawartość substancji wynosi w warunkach długoterminowego starzenia powyżej 97%, podczas gdy w warunkach przyspieszonego starzenia - ponad 95%. pH pozostaje zasadniczo nie zmienione w obu przypadkach. Żadne inne parametry technologiczne nie ulegają zmianie.

T a b e l a 1

Roztwór według przykładu 1 - Stabilność w warunkach długoterminowego starzenia (25°C, 60% R.H.)

Analiza	KONTROLA TECHNOLOGICZNA	KONTROLA CHEMICZNA
Wygląd roztworu	Wygląd opakowania	Budezonid (g/100 ml)	Oznaczenie (%)	Zanieczyszczenia i produkty degradacji (% powierzchni)	pH
Przedział ufności	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0450-0,0525	95-105
t=0	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0513	100	0,83	3,92
t=1 miesiąc	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0507	98,8	0,60	3,89
t=3 miesiące	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0514	100,2	0,82	4,00
t=6 miesięcy	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0507	98,8	1,58	3,91
t=12 miesięcy	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0510	99,4	2,17	3,85
t=18 miesięcy	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0500	97,5	2,47	3,92

PL 198 817 B1

T a b e l a 2

Roztwór według przykładu 1 - Stabilność w warunkach przyspieszonego starzenia (40°C, 75% R.H.)

Analiza	KONTROLA TECHNOLOGICZNA	KONTROLA CHEMICZNA
Wygląd roztworu	Wygląd opakowania	Budezonid (g/100 ml)	Oznaczenie (%)	Zanieczyszczenia i produkty degradacji (% powierzchni)	pH
Przedział ufności	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0450-0,0525	95-105
t=0	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0513	100	0,83	3,92
t=1 miesiąc	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0504	98,2	0,84	3,88
t=2 miesiące	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0506	98,6	1,55	4,01
t=3 miesiące	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0501	97,7	2,00	3,97
t=6 miesięcy	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0491	95,7	4,07	3,89

P r z y k ł a d 2

Otrzymywanie 0,05% roztworu budezonidu o pH 4,5 i badania stabilności

Zgodnie z metodyką opisaną w Przykładzie 1 otrzymano roztwór o składzie następującym:

Składniki	Ilość
Ilość całkowita w preparacie	Ilość na jednostkę dawkowania
Budezonid	5 g	1 mg
Glikol propylenowy	5 l	1 ml
Woda oczyszczona q.s. do 0,1 N HCl, q.s. do	10 l pH ok. 4,5	2 ml

Stabilność jednodawkowych fiolek oznaczano zarówno w warunkach długoterminowego (temperatura 25°C, 60% R.H.) jak i przyspieszonego starzenia (temperatura 40°C, 75% R.H.). Rezultaty przedstawiono w Tabelach 3 i 4, odpowiednio.

Oznaczenia parametrów przeprowadzano zgodnie z opisem w Przykładzie 1.

Preparat według wynalazku okazuje się trwały przez co najmniej 18 miesięcy przechowywania i nie obserwuje się wzrostu poziomu biomasy. Masa próbki wynosi powyżej 97% w warunkach długoterminowego starzenia, podczas gdy w warunkach przyspieszonego starzenia wynosi ponad 96%. pH pozostaje zasadniczo nie zmienione w obu przypadkach. Żadne inne parametry technologiczne nie ulegają zmianie.

PL 198 817 B1

T a b e l a 3

Roztwór według przykładu 2 - Stabilność w warunkach długoterminowego starzenia (25°C, 60% R.H.)

Analiza	KONTROLA TECHNOLOGICZNA	KONTROLA CHEMICZNA
Wygląd roztworu	Wygląd opakowania	Budezonid (g/100 ml)	Masa (%)	Zanieczyszczenia i produkty degradacji (% powierzchni)	pH
Przedział ufności	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0450-0,0525	95-105	-	-
t=0	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0508	100	0,88	4,55
t=1 miesiąc	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0505	99,4	0,47	4,44
t=3 miesiące	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0500	98,4	0,76	4,49
t=6 miesięcy	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0496	97,6	1,22	4,47
t=12 miesięcy	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0500	98,4	1,93	4,32
t=18 miesięcy	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0510	100,4	2,46	4,34

T a b e l a 4

Roztwór według przykładu 2 - Stabilność w warunkach przyspieszonego starzenia (40°C, 75% R.H.)

Analiza	KONTROLA TECHNOLOGICZNA	KONTROLA CHEMICZNA
Wygląd roztworu	Wygląd opakowania	Budezonid (g/100 ml)	Oznaczenie (%)	Zanieczyszczenia i produkty degradacji (% powierzchni)	pH
Przedział ufności	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0450-0,0525	95-105	-	-
t=0	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0508	100	0,88	4,55
t=1 miesiąc	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0502	98,8	0,79	4,42
t=2 miesiące	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0511	100,6	1,62	4,75
t=3 miesiące	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0496	97,6	1,95	4,48
t=6 miesięcy	Roztwór klarowny bezbarwny	Bezbarwne Jednodawkowe	0,0497	97,8	3,8	4,44

PL 198 817 B1

P r z y k ł a d 3

Porównanie stabilności

Zgodnie z metodyką zbliżoną do opisanej w Przykładach 1 i 2, przygotowano 0,05% roztwory porównawcze budezonidu, w których pH nastawiano stosując bufory składające się z pary dwuzasadowy fosforan sodu/kwas cytrynowy w różnych względnych stosunkach procentowych. Każdy roztwór rozdozowywano do 2 ml polipropylenowych jednodawkowych fiolek (roztwory porównawcze 5 do 8). Z kolei przygotowano 0,05% roztwór budezonidu w mieszaninie solanka:glikol propylenowy 50:50 obj/obj, którego naturalnego pH nie korygowano.

Część tego roztworu umieszczono w jednodawkowych fiolkach (roztwór porównawczy 4), podczas gdy pozostałość wlano do ampułki ze szkła bursztynowego i szczelnie zamknięto (roztwór odniesienia 3).

Fiolki zawierające różne roztwory i ampułkę szklaną przechowywano w temperaturze 40°C przez 6 miesięcy. Oznaczano zawartość budezonidu i pH powyższych próbek. Rezultaty zebrano w Tabeli 5.

Z rezultatów uzyskanych dla roztworów buforowanych przy różnych wartościach pH, stosunkowo wysoki spadek zawartości daje się zauważyć już po trzech miesiącach; wspomniane roztwory są zatem mniej stabilne niż te opisane w przykładach 1 i 2.

Także roztwór o naturalnym pH po 6 miesiącach przechowywania w jednodawkowych fiolkach był mniej stabilny niż roztwory opisane w przykładach 1 i 2 (patrz Tabele 2 i 4); co się tyczy tych samych roztworów, ale przechowywanych w ampułkach ze szkła bursztynowego, zawartość substancji dramatycznie spadała, tracąc około 20% mocy. W tym przypadku pH ma tendencję wzrostu podczas przechowywania do około 6. Spadek zawartości masy jest prawdopodobnie związany ze wzrostem pH.

Zatem właściwe pH wyjściowe okazuje się być parametrem najbardziej istotnym dla stabilności tych preparatów. Jeśli chodzi o roztwory budezonidu, wyjściowe pH powinno być nastawiane pomiędzy wartościami 4,0 a 4,5.

T a b e l a 5

Porównanie roztworów z Przykładu 3

Roztwór	Czas 0	1 miesiąc	2 miesiące	3 miesiące	6 miesięcy
(%)	pH	(%)	pH	(%)	pH	(%)	pH	(%)	pH
Roztw.3 - pH 5,7 (szkło)*	100,0	5,7	77,4	6,4	-	-	60,8	6,6	52,5	6,1
Roztw.4 - pH 4,7 (pojed. dawka)*	100,0	4,7	98,6	4,7	-	-	96,6	4,8	93,6	4,7
Roztw.5 - pH 5,20 bufor	100,0	5,2	-	5,2	-		89,1	5,3	-
Roztw.6 - pH 4,26 bufor	100,0	4,3	97,4	4,3	95,0	4,3	93,7	4,4	80,4	4,4
Roztw.7 - pH 4,01 bufor	98,6	4,0	96,8	4,0	94,9	4,0	91,9	4,0	-	-
Roztw.8 - pH 3,36 bufor	99,1	3,3	96,7	3,3	94,8	3,4	90,7	3,4	-	-

* pH naturalne (nie korygowane ani nie buforowane)

P r z y k ł a d 4

Skuteczność nebulizacji roztworu do inhalacji opisanego w Przykładzie 1 określano metodą wielostopniowej analizy zderzania cieczy (MSLI), zgodnie z procedurą opisaną w Farmakopei Europejskiej, wyd. III, 1997, stosując handlowy nebulizator strumieniowy (PARI-BOY) przez czas 5 minut nebulizacji. Aparat MSLI składa się z szeregu szklanych elementów wzajemnie połączonych tak, że tworzą komory umożliwiające rozdzielanie kropel w zależności od ich średnicy aerodynamicznej. Co za tym idzie, cząstki o różnych rozmiarach osiadają w różnych komorach rozdzielczych.

Zgodnie z tym możliwe jest określenie zarówno skuteczności nebulizacji (ilości procentowej nebulizowanego składnika aktywnego) i parametrów użytecznych do określenia frakcji wdychanej, konkretnie

PL 198 817 B1 frakcji cząstek drobnych (ilość i udział procentowy względny cząstek składnika aktywnego o wielkości poniżej 6,8 μm) i frakcji cząstek ultradrobnych (ilość i udział procentowy względny cząstek składnika aktywnego o wielkości poniżej 3 μm).

Dla porównania nebulizowano jednodawkowe fiolki preparatu aktualnie dostępnego na rynku w postaci zawiesiny wodnej (Pulmicort®) i wielodawkowe fiolki zawierające roztwór 4 z Przykładu 3 (solanka:glikol propylenowy 50:50 obj/obj).

Wyniki zebrano w tabeli 6 jako średnią z trzech oznaczeń.

T a b e l a 6

	Ilość nebulizowanego s.a.	Frakcja cząstek drobnych	Frakcja cząstek ultradrobnych	Wydajność
μ9	μg	(%)	μg	(%)	(%)
Roztwór z Przykł. 1	366	317	(86,7)	172	(47,2)	31,7
Roztwór 4 z Przykł. 3	259	224	(86,5)	127	(49,0)	27,2
Pulmicort®	103	85	(82,5)	47	(45,6)	14,3

s.a. - składnik aktywny

Rezultaty wskazują na znaczną poprawę skuteczności nebulizacji oraz dostarczanych frakcji cząstek drobnych i ultradrobnych dla roztworu według wynalazku w porównaniu z odpowiednim preparatem handlowym. Dostrzegalna poprawa jest także widoczna w stosunku do roztworu solanka:glikol propylenowy 50:50 obj/obj (roztwór 4 z Przykł. 3).

P r z y k ł a d 5

Profil wielkości kropli wytwarzanych przez nebulizację roztworów opisanych w przykładach 1 i 2 określano metodą analizy API Aerosizer, stosując handlowy nebulizator strumieniowy (PARI-BOY).

Dla porównania oznaczano profil rozkładu wielkości kropli roztworu 4 w solance:glikolu propylenowym 50:50 obj/obj, opisanego w przykładzie 3.

Rezultaty przedstawiono w Tabeli 7 jako średnicę ^m), poniżej której mieści się odpowiednio 10%, 50% i 90% kropli.

T a b e l a 7

	Średnia aerodynamiczna średnica kropli [MAD] (μιτι)
10%	50%	90%
Roztwór z Przykł. 1	2,26	3,86	5,79
Roztwór z Przykł. 2	2,03	3,29	4,79
Roztwór 4 z Przykł. 3	3,31	5,21	7,48

Rezultaty wskazują na znaczące przesunięcie w profilu rozmiarów kropli wytwarzanych przez nebulizację roztworów według wynalazku w porównaniu z roztworami w solance:glikolu propylenowym 50:50 obj/obj (roztwór 4 z Przykł. 3) w kierunku wartości niższych.

Claims (11)

1. Stabilny preparat farmaceutyczny do wdychania metodą nebulizacji, stanowiący roztwór steroidu w nośniku, znamienny tym, że:

a) stężenie steroidu mieści się w zakresie od 0,01% do 0,1%;

b) nośnikiem jest mieszanina wody i glikolu propylenowego w stosunku objętościowym mieszczącym się w zakresie od 60:40 do 30:70;

c) pH mieści się w zakresie od 3,5 do 5,0 i jest regulowane przy użyciu stężonego mocnego kwasu;

PL 198 817 B1 przy czym udział procentowy cząstek nebulizowanego składnika aktywnego posiadających MAD poniżej 6 μm jest wyższy niż 70%, zaś skuteczność nebulizacji jest wyższa niż 20%.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że nośnik składa się z wody i glikolu propylenowego w stosunku objętościowym 50:50.

3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że pH mieści się w zakresie od 4,0 do 4,5 i jest regulowane przy użyciu HCl.

4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że steroid jest pochodną acetalową lub acetonidową.

5. Preparat według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że pochodną acetalową jest budezonit lub jego epimery.

6. Preparat według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że pochodną acetonidową jest flunizolid.

7. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że stężenie budezonidu mieści się w zakresie od 0,025% do 0,05%.

8. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że stężenie flunizolidu wynosi 0,1%.

9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że osmolarność jest nie większa niż 7500 mOsm/ml.

10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest stabilny zgodnie z wymaganiami Zaleceń dla produktów do stosowania u ludzi.

11. Sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych do wdychania metodą nebulizacji, określonych jak w zastrz. 1, znamienny tym, że:

a) przygotowuje się roztwór składnika aktywnego w glikolu propylenowym w temperaturze 40-50°C;

b) otrzymany roztwór chłodzi się a następnie rozcieńcza się wodą;

c) koryguje się pH za pomocą stężonego mocnego kwasu;

d) roztwór filtruje się i dozuje do pojemników.