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TWI449523B - 福莫特羅（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）及二丙酸倍氯米松（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）之醫藥噴霧劑配方 - Google Patents

福莫特羅（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）及二丙酸倍氯米松（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）之醫藥噴霧劑配方 Download PDF

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TWI449523B
TWI449523B TW099133496A TW99133496A TWI449523B TW I449523 B TWI449523 B TW I449523B TW 099133496 A TW099133496 A TW 099133496A TW 99133496 A TW99133496 A TW 99133496A TW I449523 B TWI449523 B TW I449523B
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TW
Taiwan
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formoterol
beclomethasone dipropionate
fumarate dihydrate
formoterol fumarate
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Gaetano Brambilla
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Chiesi Farma Spa
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Publication of TW201119644A publication Critical patent/TW201119644A/zh
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Description

福莫特羅(formoterol)及二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)之醫藥噴霧劑配方
本發明係有關用於藉吸入投予藥物之醫藥調配物。更明確言之，本發明係有關一種用於加壓定量劑量吸入器(MDI’s)包含二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)及福莫特羅(formoterol)鹽之醫藥調配物。
本發明也係有關該等醫藥調配物之製備方法及其用於治療之用途。
已知加壓定量劑量吸入器(pMDI’s)為藉吸入將醫藥活性成分投予呼吸道之裝置，其係由含有多劑例如數十劑或甚至數百劑的容器組成，及此等劑量係藉適當定量閥遞送。
用於pMDI’s之調配物典型地係由一種或多種活性物質於液化推進劑之懸浮液或溶液組成，該推進劑係用來將含有活性成分的個別固體粒子或小液滴呈噴霧劑射出至呼吸道。
最常用的噴霧劑推進劑為氫氟烷類(HFAs；亦稱氫氟碳酸或HFCs)，更明確言之，1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)及1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)。
噴霧劑裝置諸如pMDI的功效為將劑量沈積在肺臟的適當位置。沈積係受數項因素影響，其中最重要的因素之一為氣動粒徑。噴霧劑調配物中的固體粒子及/或小液滴可藉其質量中數氣動直徑(MMAD)特徵化。
可呼吸粒子一般係被視為具有小於5微米的MMAD之粒子。
常見藉吸入遞送的活性物質包括支氣管擴張劑類，諸如β-2腎上腺素受體激動劑類及抗膽鹼激性劑類、皮質類固醇類、抗過敏藥類及可有效藉吸入投予的其它活性成分，如此提高活性材料之治療指數，與減低其副作用。
福莫特羅亦即2’-羥-5’-[(RS)-1-羥-2{[(RS)-對-甲氧-α-甲基苯乙基]胺}乙基]甲醯苯胺，特別為其反丁烯二酸鹽，乃目前臨床上用於支氣管氣喘及相關病症之治療的眾所周知之β-2腎上腺素受體激動劑。
二丙酸倍氯米松為強力抗發炎性類固醇，亦即(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羥-10,13,16-三甲基-3-側氧-17-[2-(丙醯基氧)乙醯基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊烷[a]菲-17-基丙酸酯，可由寬廣多種品牌獲得，用於發炎性呼吸病症的預防及/或治療。
藉加壓定量劑量吸入器(pMDI’s)共同投予福莫特羅鹽及二丙酸倍氯米松，於氣喘的治療與控制上提供顯著優點。
目前市售調配物含有活性成分溶解於HFA 134a與作為助溶劑的乙醇之混合物。
當該調配物係呈溶液形式時係不存在有懸浮藥物粒子的體積貢獻，而產生泰半係由溶液中的藥物濃度所界定之更細微顆粒的小液滴雲。
本溶液調配物的主要優點係關皮質類固醇於溶液呈細小液滴的存在，具有改良的肺沈積作用，及改良之滲透入呼吸樹的細支氣管肺泡末端部，其中已知發炎對氣喘症狀的自發性惡化上扮演某種角色。
但雖依據WO 01/89480之教示調整表觀pH用以改良其化學安定性，但因福莫特羅於溶液的安定性有限，該調配物於冰箱溫度(自+2℃至+8℃)儲存時間不超過15個月，而於室溫不超過5個月。
特別於亞熱帶及熱帶國家，此等安定性特徵並非最佳化。
福莫特羅係呈懸浮粒子存在的HFA調配物顯然較少遭遇化學安定性問題。
另一方面，可用來溶解皮質類固醇之乙醇量並非適合或最適宜用來確保懸浮藥物的物理安定性。確實眾所周知若懸浮藥物於介質具有些微溶解度，則一種稱作為奧斯華粗化(Ostwald ripening)方法可導致粒子大小的成長。奧斯華粗化的功效對諸如需要以低劑量調配的藥物諸如福莫特羅特別嚴苛。
綜上所述，鑑於前述問題，高度較佳提供一種用於加壓定量劑量吸入器(pMDI’s)的包含福莫特羅及二丙酸倍氯米松之噴霧劑醫藥調配物，其具有化學安定性及物理安定性二者，來允許比較先前技術之調配物於室溫具有更長的儲存壽命。
本發明之目的係提供一種用於加壓定量劑量吸入器(pMDI’s)的包含醫藥上可接受之福莫特羅鹽及二丙酸倍氯米松之噴霧劑醫藥調配物，其具有化學安定性及物理安定性二者，來允許比較先前技術之調配物於室溫具有更長的儲存壽命。
如此，本發明提供一種用於加壓定量劑量吸入器(pMDI’s)之醫藥噴霧劑配方，包含：
(a)0.001% w/w至0.05% w/w之福莫特羅醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；
(b)0.05% w/w至0.16% w/w之二丙酸倍氯米松(BDP)；
(c)2.0% w/w至4.8% w/w乙醇；
(d)HFA 134a，
其特徵在於HFA 134a為唯一推進劑，及福莫特羅鹽係呈微粉化形式懸浮於該配方，同時該皮質類固醇係全然溶解。
依據另一態樣，本發明提供一種加壓定量劑量吸入器pMDI，包含填充以本發明之醫藥調配物之一噴霧罐，及用以遞送治療上有效劑量之活性成分之一定量閥。
於又另一態樣，本發明包含一種於哺乳動物預防及/或治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病諸如氣喘或慢性阻塞性肌疾(COPD)之方法，該方法包含藉吸入投予有效量之前述調配物。
最後，本發明係針對一種皮質類固醇用於吸入用噴霧劑配方之用途，該配方包含福莫特羅醫藥上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分，及HFA 134與乙醇之混合物作為載媒劑，用於減低該福莫特羅鹽於該載媒劑之溶解度，其中該載媒劑具有以介電常數εm 表示在約9.5至約11.0間，較佳為約9.5至約10.5間之極性。
該皮質類固醇優異地係選自於由二丙酸倍氯米松及其溶劑合物、布迪松耐(budesonide)及其差向異構物、氟堤卡松(fluticasone)及其酯諸如丙酸酯及糠酸酯、糠酸摩米松(mometasone)、氟尼索萊(flunisolide)及西可索(ciclesonide)所組成的組群，較佳係選自二丙酸倍氯米松。
(定義)
「活性藥物」、「活性成分」、「活性物」、「活性化合物」、「活性物質」、及「治療劑」係作為同義詞使用。
福莫特羅包括兩個非對稱中心，因此可呈四種不同立體異構物形式存在；此外，其反丁烯二酸鹽可呈兩種不同立體異構物形式存在，例如1：1及2：1。
「反丁烯二酸福莫特羅」一詞係指其中福莫特羅可為可能的異構物各自或呈實質上純質形式，或以任一比例混合，較佳係呈(R,R)與(S,S)立體異構物之外消旋混合物之鹽。
「% w/w」及「% w/v」表示法分別表示該組分相對於組成物的總重或總體積之重量百分比。與「% w/v」相對應的「% w/w」可藉由測定載媒劑之密度求出。
「每日治療有效劑量」表示當吸入器致動時，每次藉吸入所投予的活性成分量。
「致動」表示藉單次致動(例如機械或呼吸)而自該裝置釋放活性成分。
「質量中數氣動直徑」表示當吸入器致動時50%重量比氣霧化粒子的直徑。
「助溶劑」表示具有比推進劑的極性更高極性之物質。
「化學安定性調配物」其中活性成分之安定性及儲存壽命符合ICH指南Q1A有關「新穎活性物質(及醫療產品)之安定性測試」的要求之調配物。
「物理安定性」係指其中懸浮的活性成分經歷長時間實質上粒徑不會成長，容易再度分散，以及當再度分散時，不會太快凝聚而妨礙其恆定給藥劑量之調配物。
「可呼吸分量」係指將達到病人深度肺臟的活性粒子百分比之指數。
可呼吸分量，也稱作為細粒分量，係依據常用藥典報告的程序，使用適當試管試驗裝置，諸如多階段式串級衝擊器或多階段式液體衝壓器(MLSI)評估。可呼吸分量係藉可呼吸劑量與所遞送劑量間之比計算。
所遞送劑量係自裝置內的累加沈積量計算；而可呼吸劑量(細粒劑量)係相當於粒子≦4.7微米自第三階段(S3)至過濾器(AF)的沈積計算。
依據全球氣喘防治組織(Global Initiative for Asthma(GINA))指導方針2002，「輕度持續性氣喘」係定義為一種氣喘形式，其特徵為每週症狀少於二日，每月夜間氣喘症狀少兩次，及一秒的強制呼氣量(FEV1 )高於80%，而變異度介於20%至30%。
已知各種純質溶劑的ε值，溶劑混合物之介電常數εm 係藉下式估算：
εm =(%溶劑1 /100)ε1 +(%溶劑2 /100)ε2 +...(%溶劑n /100)εn
純質HFA 134a及乙醇之介電常數分別為9.51及25.7(索維(Solvay)之SolkaneHFA 134a專題；Duncan Q等人，醫藥系統之介電分析，1995年，Taylor及Francis，倫敦)。
以w/w表示的濃度為估值，並未補償HFA 134a與乙醇間的密度不匹配。但精確數值易由熟諳技藝人士測定。
本發明提供一種用於加壓定量劑量吸入器(pMDI’s)之醫藥噴霧劑配方，包含：
(a)0.001% w/w至0.05% w/w之福莫特羅醫藥上可接受之鹽或溶劑合物；
(b)0.05% w/w至0.16% w/w之二丙酸倍氯米松(BDP)；
(c)2.0% w/w至4.8% w/w乙醇；
(d)HFA 134a，
其特徵在於HFA 134a為唯一推進劑，及福莫特羅鹽係呈微粉化形式懸浮於該配方，同時該皮質類固醇係全然溶解。
較佳該調配物只包含福莫特羅鹽與二丙酸倍氯米松的組合物作為活性成分。
該福莫特羅鹽較佳係呈(R,R)與(S,S)立體異構物之外消旋混合物存在。依據已知方法測定，也較佳係呈結晶形式，更佳具有高於95%，甚至高於98%之結晶度存在。
福莫特羅鹽之濃度係於自0.001至0.05% w/w，較佳自0.002至0.03% w/w，及更佳自0.0025至0.01% w/w之範圍。
醫藥上可接受之鹽可優異地選自於由反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、西那佛酸鹽(xinafoate)及巴姆酸鹽(pamoate)所組成的組群；較佳福莫特羅係呈反丁烯二酸鹽，更佳為反丁烯二酸福莫特羅二水合物。
優異地，二丙酸倍氯米松(BDP)可呈無水形式，或呈溶劑合物形式諸如一水合物形式使用。
BDP濃度係於0.05至0.16% w/w，較佳0.06至0.12% w/w，及更佳0.07至0.10% w/w之範圍。
出人意表地發現於足夠溶解治療量之二丙酸倍氯米松的乙醇與HFA 134a推進劑之混合物內，該皮質類固醇的存在顯著減低反丁烯二酸福莫特羅二水合物之溶解度，妨礙奧斯華粗化程序的發生，因而阻止粒徑的成長。
此項發現促成福莫特羅鹽之懸浮粒子經歷長時間的物理安定性增高。
福莫特羅鹽存在於懸浮液使得調配物之化學安定性實質上係取決於溶解的BDP之化學安定性，發現BDP於乙醇/HFA 134a混合物可儲存於室溫歷時至少35個月而並未顯著分解劣化。
此外，懸浮藥物之粒徑係受固體藥物微粉化的大小控制，而溶解藥物之粒徑係受吸入器致動時所產生小液滴的大小控制。
因此當致動吸入器時，本發明之調配物為高度有效，特別用於輕度持續性氣喘的治療，獲得福莫特羅與2微米至5微米範圍之MMAD之粒子，該等粒子已知為更為強力的支氣管擴張劑；及帶有更小的MMAD(小於1.5微米)之BDP容易到達呼吸樹的細支氣管肺泡末端部，其中已知發炎對氣喘症狀的自發性惡化上扮演某種角色。
與先前技術之較佳教示相反，先前技術提示使用較低極性HFA 227推進劑或其與HFA 134a之混合物用以製備懸浮調配物，鑑於BDP對福莫特羅鹽的溶解度有出人意表的效果，本發明之噴霧劑調配物可利用HFA 134a作為唯一推進劑，其具有較高蒸氣壓。較佳壓力又轉而導致更有效的霧化與更細小的噴霧。
要言之，於其部分或全部具體例，本發明之優勢包括下述事實：本發明之噴霧劑調配物環保友善，比較先前技術之調配物化學性質更安定，對奧斯華粗化更不敏感，因而物理性質安定，因於乙醇含量低，故可遞送高的可呼吸分量，且容易地經濟地製造。
調配物之載媒劑包含HFA 134a與乙醇之混合物。
較佳該載媒劑之極性以介電常數表示，係在約9.5至約11.0，更佳約9.5至約10.5之範圍。
乙醇含量須占2.0%至4.8% w/w。較佳該含量係占2.2%至4.5% w/w，更佳2.5%至4.0% w/w，又更佳2.6%至3.5% w/w。
於特定具體例，該含量可占3.0%至3.5% w/w。
優異地，本發明之調配物適用於在吸入器的一次或兩次致動(發射)時，遞送治療量之福莫特羅鹽及二丙酸倍氯米松。
舉例言之，該等調配物適用於每次致動時將遞送6至12微克，尤其每次致動時遞送6微克或12微克福莫特羅(呈反丁烯二酸鹽二水合物)；及每次致動時將遞送50至200微克，尤其每次致動時遞送50微克或100微克二丙酸倍氯米松。
依據本發明之調配物將結合適當定量閥使用。較佳調配物係藉可遞送50微升至100微升，例如50微升或63微升或100微升的定量閥致動。
熟諳技藝人士將依據定量閥的體積而調整活性成分濃度至本案所請之範圍。
舉例言之，對6微克福莫特羅劑量(呈反丁烯二酸鹽二水合物)及50微克二丙酸倍氯米松劑量而言，當使用63微升之定量閥時，每次致動所遞送的反丁烯二酸福莫特羅二水合物之終濃度為0.0095%(w/v)，而每次致動所遞送的BDP之終濃度將為0.079%(w/v)。
對6微克福莫特羅劑量(呈反丁烯二酸鹽二水合物)及100微克二丙酸倍氯米松劑量而言，當使用100微升之定量閥時，每次致動所遞送的福莫特羅之終濃度為0.006%(w/v)，而每次致動所遞送的BDP之終濃度將為0.1%(w/v)。
對12微克福莫特羅劑量(呈反丁烯二酸鹽二水合物)及100微克二丙酸倍氯米松劑量而言，當使用100微升之定量閥時，每次致動所遞送的福莫特羅之終濃度為0.012%(w/v)，而每次致動所遞送的BDP之終濃度將為0.1%(w/v)。
對6微克福莫特羅劑量(呈反丁烯二酸鹽二水合物)及50微克二丙酸倍氯米松劑量而言，當使用50微升之定量閥時，每次致動所遞送的福莫特羅之終濃度為0.012%(w/v)，而每次致動所遞送的BDP之終濃度將為0.1%(w/v)。
於本發明之調配物中，低量乙醇係用作為溶解BDP的助溶劑，但同時也協助調配物的物理安定性。
但本發明之調配物可包含低量界面活性劑，用以進一步安定化懸浮活性成分與閥門的潤滑作用。
適當已知之界面活性劑包括聚山梨酸酯(polysorbate)20、聚山梨酸酯80、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、三油酸山梨聚糖及卵磷脂。
舉例言之，0.002% w/w至0.05% w/w間之卵磷脂或油酸含量可添加至該調配物。
於一具體例，本發明之調配物也包含適合用於吸入之其它活性成分，諸如蕈毒鹼受體拮抗劑及PDE4抑制劑。
根據本發明之醫藥調配物可填裝入適用於遞送醫藥噴霧劑調配物的噴霧罐內。噴霧罐通常包含容器諸如塑膠瓶、或塑膠被覆的玻璃瓶、或較佳為金屬罐，例如鋁罐其可選擇性地經陽極化、經清漆被覆及/或經塑膠被覆，該容器係以定量閥密封。
較佳鋁罐係使用例如市面上得自普司帕(Presspart)者。
定量閥結合氣密墊來防止推進劑通過閥門洩漏。
氣密墊可包含任何適當彈性體材料，諸如低密度聚乙烯、氯丁橡膠、黑及白丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠、氯丁二烯橡膠、EPDM(例如WO 95/02651所述)及TPE(熱塑性彈性體；例如述於WO 92/11190)。以EPDM為佳。
適當閥門於市面上可得自已知之製造商，例如得自凡洛士(Valois)法國公司、貝斯派英國公司(Bespak plc UK)、新技英國公司(Neotechnic Ltd UK)。較佳使用以代碼000100200376出售的貝斯派閥門。
習知大規模製法及已知之機器可用以製造商用填充妥的噴霧罐的大規模批料。
習知各個填充妥的噴霧罐於使用前裝配入適當通道裝置(channeling device)來形成用以將藥物投予病人肺臟的定量劑量吸入器。適當通道裝置例如包含閥致動器及筒狀或錐狀通道，經此通道，藥物可自填充妥的噴霧罐，透過定量閥而遞送至病人嘴，例如接口件致動器。
於典型配置，閥柄係座落在噴嘴段，該閥柄有個孔口前進至膨大腔室。該膨大腔室有個出口孔延伸入接口件。通常適合具有0.15至0.45毫米範圍之直徑及0.30至1.7毫米長度的致動器(出口)孔口。
較佳可使用具有0.2毫米至0.44毫米直徑的孔口，例如0.22、0.25、0.30、0.33或0.42毫米。
為了避免水分進入調配物內，需要將定量劑量吸入器(MDI)產品再包裹在可對抗水分入侵的可撓性包裝內。
也期望於包裝內部摻混可吸附可能自噴霧罐中洩漏的任何推進劑及助溶劑的材料(例如分子篩)。
選擇性地，填充以本發明之調配物的pMDI裝置可連同有利於吸入器正確使用的適當輔助裝置一起使用。
該等輔助裝置為市面上可購得，依其形狀及尺寸而定，稱作為「間隔器」、「貯器」或「膨大腔室」。
例如，VolumaticTM 為最為人所知與使用的貯器中之一者；而AerochamberTM 為最為人所知與使用的間隔器中之一者。
適當膨大腔室例如係報告於WO 01/49350。
pMDI裝置也可裝配有劑量計數器或劑量指示器，其計數已投予的劑數且以數值顯示，或藉若干其它手段計數剩餘劑數，讓病人瞭解藥物噴霧罐是否已遞送處方的內容物。
本發明之調配物也可用於常用加壓呼吸致動吸入器，諸如以Easi-BreatheTM 及AutohalerTM 註冊商標為人已知的吸入器。
投予本發明之噴霧劑調配物適用於預防及/或治療輕度、中度或重度急性或慢性症狀，或用於呼吸道疾病諸如氣喘及慢性阻塞性肺疾(COPD)的預防性處置。因發炎與存在有黏液所導致的以周邊氣道阻塞為特徵的其它呼吸道病症，諸如慢性阻塞性細支氣管炎及慢性支氣管炎也可自此種調配物獲益。
如前述，更明確言之，本發明之噴霧劑調配物適用於控制患有輕度持續性氣喘病人的症狀。
藉下列實施例可更明白示例說明本發明。
[實施例1]
二丙酸倍氯米松BDP於HFA 134a/乙醇混合物之溶解度係依據Gupta A等人噴霧劑藥物期刊(J Aerosol Medicine)2003,16(2),167-174略微修改如下而測定。
含有過量BDP之小瓶係製備成2%、3%、4%及5%乙醇於HFA 134a。
平衡後，試樣通過0.2微米PTFE過濾器過濾，該過濾器內嵌有使用浸管而裝配有貝斯派EPDM的普司帕標準C126噴霧罐。
結果報告於圖式的曲線，自此外推得知BDP溶解度。
[實施例2]
於有與無0.1% w/w BDP存在下，反丁烯二酸福莫特羅二水合物於HFA 134a：乙醇97.3：2.7(w/w)之溶解度係依據實施例1之方法估算。
於20℃，無BDP時，反丁烯二酸福莫特羅二水合物之溶解度為約0.005微克/微升，相當於約0.0005% w/w。
添加50微升0.1% w/w BDP溶液後，溶解度減低大於半量，亦即降至0.002微克/微升之相當於約0.0002% w/w。
[比較例3]
於有與無0.1% w/w BDP存在下，反丁烯二酸福莫特羅二水合物於HFA 227：乙醇92.5：7.5(w/w)之溶解度係依據實施例2之方法估算。
於20℃，無BDP時，反丁烯二酸福莫特羅二水合物之溶解度為約0.03微克/微升，相當於約0.003% w/w，而此溶解度於BDP存在下不變。
[比較例4]
於有與無0.1% w/w BDP存在下，反丁烯二酸福莫特羅二水合物於HFA 227：乙醇97.3：2.7(w/w)之溶解度係依據實施例2之方法估算。
於20℃，無BDP時，反丁烯二酸福莫特羅二水合物之溶解度為約0.006微克/微升，相當於約0.0006% w/w，而此溶解度於BDP存在下不變。
[實施例5]
噴霧劑調配物之製備係始於研磨所得之具有MMD自2微米的微粉化反丁烯二酸福莫特羅二水合物與市售二丙酸倍氯米松。
該調配物具有組成如下：
反丁烯二酸福莫特羅二水合物　0.0095% w/w
二丙酸倍氯米松　0.079% w//w
乙醇　2.7% w/w
HFA 134　至100%
此種調配物加壓填充入鋁罐內，及裝配具有63微升定量腔室的定量閥。
適用於每次致動時遞送6微克福莫特羅及50微克二丙酸倍氯米松。
噴霧劑效能係依據歐洲藥典第六版，2009(6.5),part 2.09.18，使用安德森串級衝擊器(Andersen Cascade Impactor)評估。二丙酸倍氯米松(BDP)及反丁烯二酸福莫特羅二水合物(FF)之定量係使用HPLC方法執行。
測定下列參數：
i)所遞送劑量係自ACI的累進沈積除以每次實驗的致動次數求出；
ii)可呼吸劑量(細粒劑量=FPD)係得自相當於直徑≦4.7微米粒子的ACI自第三階段(S3)至過濾器(AF)的沈積除以每次實驗的致動次數求出；
iii)可呼吸分量(細粒分量=FPF)，其為可呼吸劑量與所遞送劑量間之百分比；
iv)質量中數氣動直徑(MMAD)，其為以其為中心而發射粒子的質量氣動直徑係均等分布的該直徑；
v)幾何標準差(GSD)，其為氣動粒徑分布之展開之測量值結果摘述於下表。
當致動含有本發明之溶液的加壓定量劑量吸入器pMDI時，該溶液可提供兩種活性成分皆遠高於50%之FPF。
[實施例6]
使用下列組成物製備噴霧劑調配物：
反丁烯二酸福莫特羅二水合物　0.006% w/w
二丙酸倍氯米松　0.1% w/w
乙醇　3.0% w/w
HFA 134　至100%
此種調配物加壓填充入鋁罐內，及裝配具有100微升定量腔室的定量閥。
[實施例7]
使用下列組成物製備噴霧劑調配物：
反丁烯二酸福莫特羅二水合物　0.012% w/w
二丙酸倍氯米松　0.1% w/w
乙醇　3.0% w/w
HFA 134　至100%
此種調配物加壓填充入鋁罐內，及裝配具有50微升定量腔室的定量閥。
[實施例8]
使用下列組成物製備噴霧劑調配物：
反丁烯二酸福莫特羅二水合物　0.019% w/w
二丙酸倍氯米松　0.16% w/w
乙醇　4.7% w/w
HFA 134　至100%
此種調配物加壓填充入鋁罐內，及裝配具有63微升定量腔室的定量閥。
[實施例9]
使用下列組成物製備噴霧劑調配物：
反丁烯二酸福莫特羅二水合物　0.0095% w/w
二丙酸倍氯米松　0.079% w/w
乙醇　2.0% w/w
HFA 134　至100%
此種調配物加壓填充入鋁罐內，及裝配具有63微升定量腔室的定量閥。
圖1為二丙酸倍氯米松BDP於含有遞增量(%，w/w)之乙醇之HFA 134a的溶解度。

Claims (11)

  1. 一種醫藥噴霧劑配方，包含：(a)0.001% w/w至0.05% w/w之福莫特羅(formoterol)反丁烯二酸鹽二水合物；(b)0.05% w/w至0.16% w/w之二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate，BDP)；(c)2.0% w/w至4.8% w/w乙醇；(d)1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)；其中，HFA 134a為唯一推進劑，及福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物係呈微粉化形式懸浮於該配方中，同時該二丙酸倍氯米松係完全溶解。
  2. 如申請專利範圍第1項之配方，其只包含福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物與二丙酸倍氯米松之組合物作為活性成分。
  3. 如申請專利範圍第1項之配方，其中，該乙醇含量係在2.5% w/w至4.5% w/w間。
  4. 如申請專利範圍第3項之配方，其中，該乙醇含量係在2.5% w/w至4.0% w/w間。
  5. 一種加壓定量劑量吸入器，包含一填充有申請專利範圍第1項之醫藥配方之罐，及一用以遞送治療上有效劑量之該福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物及該二丙酸倍氯米松之定量閥。
  6. 如申請專利範圍第5項之加壓定量劑量吸入器，其中，該福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物之劑量為6微克或12微克。
  7. 如申請專利範圍第5項之加壓定量劑量吸入器，其中，該二丙酸倍氯米松之劑量為50微克或100微克。
  8. 一種加壓定量劑量吸入器，包含一填充有申請專利範圍第2項之醫藥配方之罐，及一用以遞送治療上有效劑量之該福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物及該二丙酸倍氯米松之定量閥。
  9. 一種加壓定量劑量吸入器，包含一填充有申請專利範圍第3項之醫藥配方之罐，及一用以遞送治療上有效劑量之該福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物及該二丙酸倍氯米松之定量閥。
  10. 一種加壓定量劑量吸入器，包含一填充有申請專利範圍第4項之醫藥配方之罐，及一用以遞送治療上有效劑量之該福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物及該二丙酸倍氯米松之定量閥。
  11. 一種用於減低吸入用噴霧劑配方中福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物之溶解度之方法，該配方包含福莫特羅反丁烯二酸鹽二水合物作為活性成分，及HFA 134a與乙醇之混合物作為載媒劑，其中該載媒劑具有以介電常數εm 表示在約9.5至約11.0間之極性，該方法係包含添加有效量之二丙酸倍氯 米松至該配方中。
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