[go: up one dir, main page]

PL197406B1 - Sposób kontrolowanego stereochemicznie wytwarzania izomerycznie czystych związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia - Google Patents

Sposób kontrolowanego stereochemicznie wytwarzania izomerycznie czystych związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia

Info

Publication number
PL197406B1
PL197406B1 PL344043A PL34404399A PL197406B1 PL 197406 B1 PL197406 B1 PL 197406B1 PL 344043 A PL344043 A PL 344043A PL 34404399 A PL34404399 A PL 34404399A PL 197406 B1 PL197406 B1 PL 197406B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
compound
group
hydrogen
Prior art date
Application number
PL344043A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344043A1 (en
Inventor
Michael Reggelin
Timo Heinrich
Bernd Junker
Jochen Antel
Ulf Preuschoff
Original Assignee
Solvay Pharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Gmbh filed Critical Solvay Pharm Gmbh
Publication of PL344043A1 publication Critical patent/PL344043A1/xx
Publication of PL197406B1 publication Critical patent/PL197406B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób kontrolowanego stereochemicznie wytwarzania zwi azków o ogólnym wzorze la': w którym: grupa R 1 R 2 CH- w pozycji 5 cyklicznego szkieletu podstawowego i grupa hydroksylowa w pozycji 3 cyklicznego szkieletu podstawowego znajduj a si e ka zdorazowo w stosunku do siebie w pozycji trans i w którym podstawnik R 4 w pozycji 4 i grupa hydroksylowa w pozycji 3 cyklicznego szkieletu podstawowego znajduj a si e ka zdorazowo w pozycji cis, przy czym: n oznacza 0 lub 1, R 1 oznacza wodór, R 2 oznacza wodór, R 3 oznacza wodór; R 4 oznacza wodór lub ni zszy alkil, R 3 i R 4 wspólnie oznaczaj a la ncuch C 3 -C 6 -alkilenowy, R 5 oznacza wodór, R 6 oznacza wodór; R 7 oznacza wodór; R 8 oznacza wodór, ewentualnie jedno- do czterokrotnie nienasycony mono- lub bicykliczny uk lad pier scieniowy zawieraj acy 3 do 10 atomów w egla lub prosto la ncuchowy lub rozga leziony C 1-12 -alkil, który mo ze by c podstawiony ni zsz a grup a alkoksylow a lub . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu kontrolowanego stereochemicznie wytwarzania nowych i znanych związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia oraz nowych produktów pośrednich w tym sposobie.
Wynalazek dotyczy następnie nowych związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia, które mogą być wytwarzane w postaci czystych izomerów i które wykazują własności przydatne w wielu dziedzinach stosowania.
Stereoizomery związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia, w szczególności pochodne pirolidyny lub piperydyny o wysokim stopniu podstawienia, stanowią materiały wyjściowe potrzebne do różnorodnych zastosowań i przykładowo znajdują zastosowanie jako składniki chiralnych katalizatorów w syntezach asymetrycznych (patrz. Kobayashi i in., Chemistry Letters (= Chem. Lett.) (1991) 1341-1344), jako części składowe biologicznie czynnych alkaloidów (patrz np. Williams i in.,
Journal of Organic Chemistry (= JOC) 57 (1992) 6527-6532 i cytowane tam referencje; Jaeger i in.,
Angewandte Chemie 102 (1990) 1180-1182) oraz jako części składowe związków interesujących farmakologicznie (patrz np. Laschat i in., Synthesis 4 (1997) 475-479).
Ponadto dekahydrochinolina i pirolidyna wytworzone przykładowo sposobem według wynalazku lub o bliskiej budowie wykazują interesujące działanie fizjologiczne (patrz np. Kuzmitskii i in., Vesti Akad. Navuk BSSR, Ser. Khim. Navuk 3 (1979) 82-85/Chemical Abstracts nr 91: 117158c; Lash i in., Journal of Heterocyclic Chemistry 28 (1991) 1671-1676).
Dyskutowane jest tam także zastosowanie poprzednio podanej pirolidyny do wytwarzania układu pierścieniowego porfiryny.
Z podanych pozycji literaturowych znane są częściowo także sposoby wytwarzania tego typu związków azacyklicznych.
Określone enancjomery tych związków można otrzymać opisanymi tam sposobami zwykle przez konwencjonalne rozdzielanie racematu.
Podano tam także sposoby wytwarzania nie według wynalazku, według których można wytwarzać wybrane pojedyncze czyste izomery podstawionych azacykli.
Ogólny sposób syntezy czystych izomerów wysokopodstawionych azacykli o kontrolowanej stereoizomerii nie jest z podanej literatury znany.
Ponadto znana jest już synteza pochodnej tetrahydrofuranu o kontrolowanej stereoizomerii przez reakcję 2-alkenylosulfoksyimidów z 2-t-butylodimetylosililoksypropanalem (= TBS-laktoaldehyd) i następującą dalej cyklizację indukowaną fluorem (patrz Reggelin i in., JACS, 118 (1996) 4765-4777; Reggelin i in., Liebigs Annalen der Chemie/RECUEIL (1997) 1881-1886).
Opisanym tam sposobem nie można jednak wytworzyć związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia.
W dokumencie opublikowanym w internecie pod hasłem „www.iucr.ac.uk” przez M. Bolte, Acta Crystallographica Section C QA0017 ([= (IUCr) Acta C Paper QA 0017] znany jest już związek w postaci (2S,3S,4S,5S)-(N-t-butyloksykarbonylo)-2-benzylo-4,5-dimetylo-3-hydroksypirolidyny. Wytwarzania tego związku w podanym ujawnieniu nie opisano.
Zadaniem niniejszego wynalazku było oddanie do dyspozycji sposobu kontrolowanego stereochemicznie wytwarzania nowych i znanych związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia, za pomocą którego można w szerokim zakresie sterować rodzajem i ilością podstawników i które można wytwarzać w postaci czystych izomerów.
Ponadto zadaniem wynalazku było oddanie do dyspozycji nowych związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia, w szczególności w postaci czystych izomerów dla wielu dziedzin stosowania.
Stwierdzono obecnie niespodziewanie, że można wytwarzać związki azacykliczne o wysokim stopniu podstawienia, w których można w szerokim zakresie zmieniać rodzaj i ilość podstawników, z dobrą wydajnością, w szczególności w postaci czystych izomerów, jeśli podda się reakcji pochodne metaliczne związków 2-alkenylosulfoksyimidowych z α- lub β-aminoaldehydami z chronionym atomem N, które w pozycji α i/lub β mogą wykazywać opisany w opisie typ podstawienia.
PL 197 406 B1
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób stereochemicznie kontrolowanego wytwarzania
w którym: grupa R1R2CH- w pozycji 5 cyklicznego szkieletu podstawowego i grupa hydroksylowa w pozycji 3 cyklicznego szkieletu podstawowego znajdują się każdorazowo w stosunku do siebie w pozycji trans i w którym podstawnik R4 w pozycji 4 i grupa hydroksylowa w pozycji 3 cyklicznego szkieletu podstawowego znajdują się każdorazowo w pozycji cis, przy czym:
n oznacza 0 lub 1,
R1 oznacza wodór
R2 oznacza wodór, 3
R3 oznacza wodór;
R4 oznacza wodór lub niższy alkil
R3 i R4 wspólnie oznaczają łańcuch C3-C6-alkilenowy,
R5 oznacza wodór,
R6 oznacza wodór;
R7 oznacza wodór;
R8 oznacza wodór, ewentualnie jedno- do czterokrotnie nienasycony mono- lub bicykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-12-alkil, który może być podstawiony niższą grupą alkoksylową lub
R5 i R8 wspólnie z atomami węgla, z którymi są związane mogą tworzyć aromatyczny układ C6, który z 2 do 4 dalszymi atomami węgla może być skondensowany do bicyklicznego układu pierścieniowego zawierającego łącznie 8 do 10 atomów węgla, z łącznie 3 do 5 wiązaniami podwójnymi, przy czym atomy węgla tego układu pierścieniowego C6-C10 nie związane z podstawnikami w R5 i R8 mogą być zastąpione jednokrotnie przez azot,
R9 oznacza wodór lub grupę ochronną grupy aminowej i ich soli addycyjnych z kwasami, przy czym ewentualnie istniejące grupy reaktywne w związku o wzorze la' mogą być blokowane przez odpowiednie grupy ochronne, charakteryzujący się tym, że
a) związek o ogólnym wzorze II
4 101 w którym R3 i R4 oznaczają podstawniki okreś lone wyż ej, R101 oznacza podstawnik okreś lony wyż ej dla R1 za wyjątkiem ewentualnie podstawionej grupy metylenowej, Ar oznacza fenyl, ewentualnie pod10 stawiony jedno- do trzykrotnie niższym alkilem, R10 oznacza niższy alkil lub fenyl podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jednokrotnie niższym alkilem lub grupą hydroksylową chronioną przez odpowiednią grupę ochronną lub fenylo(niższy)alkil, ewentualnie podstawiony jednokrotnie w pierścieniu fenylowym niższym alkilem a R1101 oznacza ochronną grupę sililową, poddaje się kolejno po
PL 197 406 B1 sobie reakcji z zasadą odpowiednią do deprotonizacji, jak przykładowo litowymi pochodnymi niższych alkili, związkiem metaloorganiczym o ogólnym wzorze VII
XM2(OR12)3 νπ w którym X oznacza chlorowiec, M2 oznacza czterowartościowy metal przejściowy i R12 oznacza niższy alkil, fenyl lub fenylo(niższy)alkil i stereoizomerem związku o ogólnym wzorze VIII o
II (CR5R6)n *C^R? r13-n^ ^r801
VIII
6 7 801 8 w którym R5, R6, R7 i n posiadają podane wyż ej znaczenie, R801 oznacza podstawnik R8, przy czym istniejące grupy reaktywne jeżeli jest to pożądane blokowane są przez grupy ochronne odporne na zasady, R901 oznacza wodór lub wspólnie z R801 tworzy łańcuch C3-C4-alkilenowy, a R13 oznacza grupę ochronną grupy aminowej, która przy jej odszczepianiu pozostawia nukleofilowy azot, do wytworzenia stereoizomeru związku o ogólnym wzorze IX
w którym R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R901, R10, R1101, R12, R13, n, Ar i M2 posiadają wyżej podane znaczenie;
b) otrzymany związek o wzorze IX przez obróbkę reagentem odpowiednim do usunięcia grupy
R13 przekształca się w związek o ogólnym wzorze Xa
PL 197 406 B1
801
901 w którym R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R901, R10, n i Ar posiadają wyżej podane znaczenie, R1 oznacza wodór lub ochronną grupę sililową i o ile R901 oznacza wodór, blokuje się atom azotu w cyklicznym szkielecie podstawowym powstałego związku o wzorze Xa grupą ochronną odporną na zasady i odszczepia się ewentualnie jeszcze istniejąca ochronną grupę sililową R11 i
c) w celu wytworzenia związku o ogólnym wzorze la
w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R801 i n posiadają znaczenia podane wyż ej, zaś R902 oznacza grupę ochronną odporną na zasady lub wspólnie z R801 tworzy łańcuch C3-C4-alkilenowy;
ca) otrzymany związek o wzorze Xa lub związek otrzymany przez odszczepienie ochronnej grupy sililowej R11 poddaje się reakcji z reagentem odpowiednim do redukcyjnego rozszczepienia wiązania sulfonoimidoiloalkilowego, jak przykładowo nikiel Raneya, naftylolit lub jodek samaru-(II), do otrzymania związku o ogólnym wzorze Ib
w którym R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R902 i n posiadają wyż ej podane znaczenie lub 101 cb) w otrzymanym związku o wzorze Xa, w którym R101 nie oznacza wodoru, rozszczepia się wiązanie sulfonoimidoiloalkilowe po elektrofilowej aktywacji jednostki sulfonoimidoilowej w warunkach eliminacji indukowanej zasadami, do otrzymania związku o wzorze Ic
w którym R3, R4, R5, R6, R7, R801, R902 i n posiadają wyżej podane znaczenie, a R102 oznacza C1-C5-alkil lub fenylo(niższy)alkil, ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenylowym jedno- lub wielokrotnie niższym alkilem, niższym chlorowcoalkilem, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem, którego niższy łańcuch alkilenowy może zawierać 1 do 5 atomów węgla i o ile jest to pożądane ponownie odszczepia się istniejące grupy ochronne w związku la i jeżeli jest to pożądane uwolnioną ewentualnie grupę NH- w pozycji 1 cyklicznego szkieletu podstawowego poddaje się reakcji z reagen6
PL 197 406 B1 tem zdolnym do N-alkilowania lub do tworzenia amidu lub blokuje grupą ochronną grupy aminowej, do otrzymania związku o wzorze la'.
Dalszym przedmiotem wynalazku są nowe związki azacykliczne.
Jeśli o podstawnikach podanych w związku o wzorze I lub w innych związkach opisanych w ramach niniejszego wynalazku mówi się, że zawierają lub oznaczają niższy alkil, to może on być rozgałęziony lub nie rozgałęziony i zawiera zwykle 1 do 4 atomów węgla.
O ile w okreś leniach podstawników w związkach o wzorze I lub o wzorze X mówi się, że składniki podstawników mogą zawierać reszty związane jedno lub wielokrotnie, przykładowo reszty związane z pierścieniem fenylowym, mogą one stanowić zwykle pochodne jedno- do trójpodstawionych. O ile w związkach według niniejszego wynalazku jeden lub więcej atomów węgla może być podstawione przez heteroatomy takie, jak tlen, siarka lub azot, może być zastąpione zwykle jeden do trzech atomów węgla. Korzystnie jeden atom węgla może być zastąpiony heteroatomem. O ile podstawniki mogą zawierać jedno lub więcej wiązań podwójnych, cykliczne podstawniki, w zależności od wielkości pierścienia mogą zawierać zwykle 1-4 wiązania podwójne i mogą korzystnie tworzyć układy aromatyczne. Podstawniki alifatyczne, w zależności od długości łańcucha, mogą przykładowo zawierać 1 do 3 wiązań podwójnych.
Korzystnie można wytwarzać związki o wzorze la, w których podstawniki R1 i R2 każdorazowo oznaczają wodór. Szczególnie korzystnie można wytwarzać związki o ogólnym wzorze Ib, zwłaszcza wówczas, gdy podstawnik R101 oznacza wodór.
Podstawnik R3 może oznaczać korzystnie wodór lub może wspólnie z podstawnikiem R4 tworzyć ewentualnie zmostkowany łańcuch C3-C6-alkilenowy. Korzystnie można wytwarzać takie czyste postaci izomerycznych związków o wzorze I, w których R4 nie oznacza wodoru, lecz przykładowo niższy alkil. O ile podstawnik R4 oznacza podstawnik inny niż wodór, reakcja zamykania pierścienia do związku o wzorze Xa przebiega w etapie b) ze szczególnie dużą selektywnością i związki o wzorze la i I otrzymane ze związków Xa można otrzymać ze szczególnie małą zawartością produktów ubocznych. O ile R3 i R4 oznaczają wspólnie ewentualnie zmostkowany układ C3-C6-alkilenowy, łańcuch alkilenowy zawiera korzystnie 3 do 4 atomów węgla. O ile łańcuch alkilenowy jest zmostkowany, łańcuch mostkujący może obejmować korzystnie 1 atom węgla, który korzystnie może być podstawiony dwukrotnie niższym alkilem. R3 i R4 mogą tworzyć wspólnie z atomem, na którym są związane, zwłaszcza układ 7,7-dimetylobicyklo[3.1.1]heptanu.
O ile podstawnik R8 zawiera lub oznacza ewentualnie zestryfikowany karboksyl, grupa karboksylowa może być zestryfikowana zwykłymi alkoholami nie zawierającymi przeszkadzających grup sterycznych, przykładowo cykloalifatycznymi lub prostołańcuchowymi lub rozgałęzionymi alifatycznymi alkoholami C1-C6, zawierającymi ewentualnie jedno lub więcej wiązań podwójnych, które ewentualnie mogą być podstawione jedno- lub wielokrotnie chlorowcem lub niższym alkoksylem, lub też fenylo(niższymi)alkiloalkoholami podstawionymi ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno lub wielokrotnie niższym alkilem, niższym chlorowcoalkilem, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem. O ile R8 oznacza lub zawiera grupę karbonyloaminową podstawioną ewentualnie jedno- lub dwukrotnie na azocie, grupa aminowa zawarta w nim może być podstawiona przykładowo jednokrotnie przez C3-C8-cykloalkilo(niższy)alkanoil lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony alifatyczny C1-Cs-alkanoil, który może być ewentualnie podstawiony jedno- lub wielokrotnie chlorowcem lub niższym alkoksylem lub grupa aminowa może być jednokrotnie podstawiona fenylo(niższym)alkanoilem podstawionym ewentualnie w pierścieniu fenylowym jedno- lub wielokrotnie niższym alkilem, niższym chlorowcoalkilem, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem lub grupa aminowa może być podstawiona przykładowo jedno- lub dwukrotnie cykloalifatycznym lub prostołańcuchowym lub rozgałęzionym alifatycznym C1-C6-alkilem, który ewentualnie może być podstawiony jedno lub wielokrotnie chlorowcem lub niższym alkoksylem, lub też fenylo(niższym)alkilem podstawionym ewentualnie w pierś cieniu fenylowym jedno- lub wielokrotnie niż szym alkilem, niż szym chlorowcoalkilem, niż szym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem, lub też grupa aminowa może być chroniona przykładowo odpowiednia grupą ochronną. O ile R8 oznacza lub zawiera ewentualnie podstawiony mono- lub bicykliczny układ pierścieniowy o 3 do 10 atomach węgla, może on oznaczać przykładowo cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, fenyl, p-bromofenyl lub 3-indolil.
Przykłady związków według wynalazku o wzorach I, la, Ib i/lub Ic, które bez problemów można wytworzyć sposobem według wynalazku zawierają jako podstawniki R8 lub R801 wodór, niższy alkil, fenyl, (niższy)alkilofenyl lub (niższy)alkiloksy(niższy)alkil lub zawierają 6-członowy skondensowany pierścień aromatyczny utworzony przykładowo także z R8 względnie R801 R5, R6 i R7. Można także
PL 197 406 B1 wytworzyć bez problemów związki według wynalazku o wzorach I, la, Ib i/lub Ic, w których podstawniki R801 wraz z R901 tworzą łańcuch C3-C4-alkilenowy.
Odpowiednie grupy ochronne, które można stosować w ramach związków podanych w niniejszym wynalazku są przykładowo znane z publikacji McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, wyd. Plenum Press lub Green, Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis”, wyd. Wiley Interscience Publication.
Deprotonizacja związków o wzorze II za pomocą odpowiednich zasad i reakcja deprotonizowanych związków o wzorze II z reagentami metaloorganicznymi o wzorze VII, a następnie reakcja z aminoaldehydami o wzorze VIII do związków o wzorze IX w etapie a) może być prowadzona w polarnym lub słabo polarnym aprotycznym rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, przykładowo w eterach cyklicznych lub (niższych)alkiloeterach o otwartym łańcuchu, takich jak eter dietylowy (= eter) lub tetrahydrofuranie (= THF), w niskocząsteczkowych polieterach glikoli etylenowych, takich jak eter dietylenodimetylowy (= diglime) lub w podstawionych benzenach takich jak toluen lub ksylen. Korzystnie mogą być stosowane słabo polarne rozpuszczalniki takie, jak podstawione benzeny, zwłaszcza toluen. O ile jako rozpuszczalnik stosuje się toluen, otrzymuje się szczególnie duże wydajności produktu o wzorze IX, względnie otrzymanych z niego produktów o wzorze Xa.
Reakcję korzystnie prowadzi się w jednym reaktorze, deprotonizując za pomocą odpowiedniej zasady korzystnie czysty izomer 2-alkenylosulfoksyimidu o wzorze II w wymienionym poprzednio rozpuszczalniku w niskiej temperaturze, przykładowo w temperaturze między -100°C a -50°C, korzystnie w temperaturze -78°C, przez okoł o 5 do 30 minut, transmetalizują c zdeprotonizowaną postać zwią zku o wzorze II w lekko podwyż szonej temperaturze, przykł adowo mię dzy -20°C a 10°C, korzystnie w 0°C za pomocą metaloorganicznego reagenta o wzorze VII i na koniec poddając reakcji otrzymany produkt ponownie w niższej temperaturze między -100°C a -50°C, korzystnie w temperaturze -78°C, z odpowiednim N-chronionym aminoaldehydem o wzorze VIII.
Jako zasady do deprotonizacji związku o wzorze II nadają się korzystnie litowe pochodne niższych alkili, takie jak n-butylolit. Zwykle zasadę można stosować z lekkim nadmiarem, przykładowo w stosunku molowym od okoł o 1:1,05 do okoł o 1:1,20 w przeliczeniu na ilość zwią zku o wzorze II. W reagentach metaloorganicznych o wzorze VII X moż e oznaczać chlorowiec, korzystnie chlor. Jako czterowartościowy metal przejściowy M2 można stosować przykładowo cyrkon, lecz korzystnie jednak tytan. Jako podstawniki R12 nadają się przykładowo rozgałęzione lub nie rozgałęzione niższe grupy alkilowe, korzystnie izopropyl. Szczególnie korzystnie jako związki o wzorze VII można stosować chlorotris(izopropoksy)tytan. Związek metaloorganiczny można stosować korzystnie z lekkim nadmiarem, przykładowo w stosunku molowym od około 1,1:1 do około 1,3:1 w przeliczeniu na ilość wprowadzonego związku o wzorze II.
Związki o wzorze VIII stanowią chronione α- lub β-aminoaldehydy i mogą być one korzystnie stosowane w postaci czystych izomerów. Jako grupy ochronne R13 w związkach o wzorze VIII wytwarzające przy ich odszczepianiu nukleofilowy atom azotu nadają się korzystnie grupy ochronne ruchliwe wobec zasady. Jako grupę R13 można stosować szczególnie korzystnie ochronną grupę fluoren-9-ylo-metyloksykarbonylową (= FMOC). Odszczepianie ochronnej grupy R13 i reakcję zamykania pierścienia można korzystnie prowadzić w jednym etapie reakcji, jeśli jako grupę ochronną stosuje się FMOC.
W wyjściowym związku o wzorze VIII podstawnik R801 posiada znaczenie podane dla podstawnika R8, przy czym w każdym wypadku zawarte w R8 grupy reaktywne, przykładowo hydroksy, amino, merkapto lub karboksy każdorazowo blokuje się znanymi grupami ochronnymi odpornymi na zasady, przykładowo odpornymi na nienukleofilowe lub słabo nukleofilowe zasady, takie jak pirydyna, w celu uniknięcia reakcji ubocznych. Czyste postaci izomeryczne aminoaldehydów o wzorze VIII są znane lub mogą być wytwarzane w znany sposób ze znanych związków. Można więc otrzymać przykładowo aldehydy o wzorze VIII przez znane oszczędzające utlenianie do aldehydów odpowiednich pierwszorzędowych alkoholi. Jako oszczędzające utlenianie nadają się takie sposoby utleniania, które nie powodują racemizacji centrum chiralności w związkach o wzorze VIII, przykładowo utlenianie aktywowanym chlorkiem oksalilu (= utlenianie Swerna) lub utlenianie za pomocą 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)onem (= periodinan; utlenianie Dess-Martina, patrz np. B. J. C. Martin i in. JACS 113 (1991) 7277-7287; D. B. Dess, J. C. Martin, Journal of Organic Chemistry 48 (1983) 4155-4156). O ile utlenianie przebiega podaną wyżej metodą Dess-Martina, aminoaldehyd o wzorze VIII można wytworzyć jednym ze sposobów podanych w powyższej literaturze lub jednym ze sposobów analogicznych do nich. Przykładowo alkohol wstępny wchodzący w grę dla aldehydu o wzorze VIII można poddać reakcji w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, przykładowo w chlorowcowanym
PL 197 406 B1 niższym alkanie, takim jak dichlorometan, z niewielkim nadmiarem triacetoksyperjodinanu, przykładowo w stosunku molowym 1,2:1 do około 1,4:1 w przeliczeniu na wprowadzony związek o wzorze VIII. Reakcję można prowadzić w temperaturach między -20°C a temperaturą pokojową, korzystnie w 0°C.
Pierwszorzędowe alkohole odpowiadające aldehydom o wzorze VIII są znane lub mogą zostać wytworzone znanymi sposobami ze znanych związków wstępnych. Pierwszorzędowe alkohole można przykładowo wytworzyć znanymi sposobami redukcji, przykładowo przez redukcję kompleksowymi wodorkami metali alkalicznych, takimi jak wodorek litowoglinowy z odpowiednich wolnych wstępnych związków w postaci wolnych aminokwasów karboksylowych. Korzystnie nadają się aminokwasy już istniejące w czystej izomerycznej postaci, przykładowo w postaci wolnego enancjomeru, takie jak znane, naturalnie występujące, 20 α-aminokwasów tworzących białka. Mogą być także stosowane dostępne handlowo, przykładowo z firmy ChiroTech, Cambridge, (katalog „The ChiroChem™ Collection, Series l, FMOC unnatural aminoacids for medicinal and Combinatorial chemists” SCRIPT nr 2311/20.02.1998, str. 15) czyste izomery α-aminokwasów pochodzenia nie naturalnego.
W celu wytworzenia związków o wzorze I, w którym n = 1, można wychodzić celowo ze znanych, przykładowo z publikacji Nohira i in., Bulletin of Chemical Society of Japan 43, (1970) str. 2230 i dalsze, czystych izomerów β-aminokwasów. Ponadto nadające się według wynalazku czyste izomery β-aminokwasów można wytworzyć także z czystych izomerów α-aminokwasów przez homologizowanie, przykładowo przez homologizowanie metodą Arndta-Eisterta według sposobu opisanego w publikacji D. Seebach i in., Helvetica Chimica Acta (= HCA) 79 (1996) 913-941; 2043 i następne i Synlett (1997) str. 437 i następne. β-Aminokwasy α-chiralne, w których R5 oznacza podstawnik inny niż wodór, można otrzymać w znany sposób, przykładowo przez asymetryczne alkilowanie chiralnych oksazolidynonów za pomocą chlorometyloamidów sposobem opisanym przez D. Seebach'a i in., w Synlett (1997) str. 437 i następne lub też innymi znanymi sposobami.
Pożądane grupy ochronne R13 można wprowadzić znanymi sposobami do związków o wzorze VIII lub ich poprzednio wymienionych związków wstępnych.
W etapie postępowania a) podczas reakcji między chiralnym aminoaldehydem o wzorze VIII i chiralnym produktem przejściowym powstałym z 2-alkenylosulfoksyimidu o wzorze II przez deprotonizację i tramsmetalizowanie powstają w sulfoksyimidach o wzorze IX dwa nowe stereoatomy węgla. Te nowe stereoatomy węgla stanowią w związku o wzorze IX atomy C-3 i C-4. Podstawniki R4 na C-4 i OM2(OR12)3 na atomie C-3 podczas tworzenia winylosulfoksyimidu o wzorze IX w sposobie według wynalazku przyjmują z reguły w stosunku do siebie orientację „anty” z wysoką selektywnością, przynajmniej 95%. Konfiguracją absolutną na nowo powstających centrach chiralności C-4 i C-3 steruje się tu podczas reakcji każdorazowo przez konfigurację absolutną na atomie siarki w związkach o wzorze II w rozumieniu reakcji regio- i diastereokontrolowanej. O ile atom siarki w związku o wzorze II wykazuje konfigurację R, to prochiralna grupa karbonylowa w aldehydach o wzorze VIII zostanie naruszona od strony si. O ile atom siarki w związku o wzorze II wykazuje konfigurację S, to prochiralna grupa karbonylowa w aldehydach o wzorze VIII zostanie naruszona od strony re. Absolutna konfiguracja związków o wzorze IX ustalona w ten sposób, ustala także stereochemię związków o wzorach la, Ib i Ic na odpowiednich centrach chiralnych jako orientację „cis”. Konfiguracja absolutna na chiralnym atomie węgla aminoaldehydu o wzorze VIII nie wywiera wpływu na stereochemie na atomach węgla C-4 i C-3 w związkach o wzorze IX.
Obróbka związku o wzorze IX reagentem odpowiednim do od-szczepienia grupy ochronnej R13 w etapie b) w celu otrzymania związku o wzorze Xa, może przebiegać w bezpośrednim połączeniu z etapem a) in situ w znany sposób, bez potrzeby izolowania związku o wzorze IX. Reakcję można prowadzić dlatego w wyżej wymienionych rozpuszczalnikach i w wyżej podanych temperaturach między -100°C a -50°C, korzystnie -78°C. Grupy ochronne ruchliwe wobec zasady mogą być odszczepiane przykładowo za pomocą znanych, rozpuszczalnych w mieszaninie reakcyjnej nie nukleofilowych lub słabo nukleofilowych zasad. O ile jako grupa ochronna dla aminy R13 zostanie zastosowana grupa FMOC, jako zasada do jej odszczepienia korzystna jest piperydyna. Zasadę stosuje się zwykle w ilości większej niż stechiometryczna, przykładowo w stosunku molowym od około 5:1 do około 15:1, korzystnie około 10:1 w przeliczeniu na wprowadzoną ilość związków o wzorze IX powstałych ze związków o wzorze II. Po dodaniu zasady można podnieść temperaturę najpierw do 0°C, a następnie do temperatury pokojowej i obrabiać mieszaninę reakcyjną w zwykły sposób, przy czym ewentualnie powstające produkty uboczne można oddzielić w znany sposób, przykładowo przez krystalizację i/lub chromatografię.
PL 197 406 B1
Przez odszczepienie grupy ochronnej grupy aminowej R13 ze związków o wzorze IX, korzystnie przez odszczepienie indukowane zasadami, rozpoczyna się reakcja zamknięcia pierścienia do związku o wzorze Xa. W szczególności dla związku o wzorze IX, w którym R4 nie stanowi wodoru, reakcja cyklizacji przebiega w ten sposób, że reszta sulfonoimidoilowa w pozycji 5 powstającego związku o wzorze Xa, korzystnie przyjmuje pozycję „trans” do grupy hydroksylowej w pozycji 3 powstającego szkieletu pierścienia.
W powstają cych azacyklach, które zawierają drugorzę dowy atom azotu w pierś cieniu, moż na następnie ten atom azotu w znany sposób dalej poddawać reakcji ze związkiem, który zawiera grupę odpowiednią do reakcji z drugorzędową aminą. Można przykładowo prowadzić reakcję atomu azotu ze znanymi kwasami karboksylowymi, w celu utworzenia wiązań peptydowych. Wymieniony atom azotu można także alkilować, w sposób także znany, przykładowo w reakcji z chlorowcoalkilem, takim jak halogenek fenylo(niższy)alkilowy, przykładowo z chlorkiem benzylu. W sposób uprzednio opisany lub za pomocą innych znanych sposobów można blokować atom azotu także zwykłą grupą ochronną dla grupy aminowej, korzystnie grupą odporną na zasady. Korzystne jest w szczególności, blokowanie atomu azotu w pierścieniu w związkach o wzorze Xa za pomocą grupy ochronnej odpornej na zasady, gdy powinno się wytworzyć związki o wzorze Ib. Jako grupy ochronne odporne na zasady nadają się korzystnie grupy ochronne tworzące karbaminian, w szczególności grupa ochronna t-butyloksykarbonylowa (= BOC).
Ze związków o wzorze Xa można ponownie odszczepić wszystkie grupy ochronne, pożądanie także w znany sposób, ewentualnie selektywnie. Może wiec być w szczególności korzystne odszczepienie ze związków o wzorze Xa ochronnych grup sililowych R11 istniejących jeszcze po etapie b) przed reakcją z reagentem do redukcyjnego rozszczepiania wiązania sulfonyloimidolioalkilowego w etapie ca) w znany sposób, o ile to odszczepienie sililowej grupy ochronnej nie zachodzi spontanicznie w etapie b). Jako przykład sililowej grupy ochronnej, która odszczepia się zwykle spontanicznie w etapie b) bez potrzeby dodatkowej obróbki można wymienić trimetylosilil (= TMS).
Związki o wzorze Xa lub związki otrzymane przez odszczepienie grupy ochronnej ze związków Xa stanowią nowe związki o korzystnych własnościach i mogą one służyć jako produkty pośrednie do wytwarzania związków o wzorze I.
Znany jest już związek w postaci (2S,3R,4R,5R,Ss)-2-benzylo-3-hydroksy-5-{N-[(S)-1-hydroksy-3-metylobut-2-ylo]-4-metylofenylosulfonoimidoilometylo}-4-metylo-1-(4-metylofenylosulfonylo)pirolidyny z dokumentu opublikowanego w internecie pod hasł em „www.iucr.ac.uk” przez M. Bolte, Acta Crystallographica Section C QA0019 ([= (IUCR) Acta C Paper QA 0019]. W podanym ujawnieniu nie opisano żadnego sposobu wytwarzania tego związku.
Redukcyjne rozszczepianie wiązania sulfonoimidoilowoalkilowego w otrzymanym związku o wzorze Xa lub zwią zku otrzymanego ze zwią zku o wzorze Xa przez opisan ą wyż ej reakcję atomu azotu pierścienia z etapu ca) w celu wytworzenia związku o wzorze Ib, można prowadzić w polarnych lub słabo polarnych rozpuszczalnikach lub w mieszaninie tych rozpuszczalników podanych dla uprzednio opisanej reakcji związków o wzorze II ze związkami o wzorze VII. Korzystnie można stosować THF. Reakcję można prowadzić w temperaturach między -20°C a temperaturą pokojową, korzystnie w 0°C. Jako reagenty do rozszczepiania wiązania sulfonoimidoiloalkilowego nadają się przykładowo środki redukujące, takie jak Ni-Raneya, naftalenek litu lub jodek samaru (II). Korzystnie stosuje się jodek samaru (II).
O ile odsiarczanie prowadzi się za pomocą jodku samaru (II), związek ten można otrzymać in situ z samaru i dijodometanu. Dijodek samaru (II) zwykle stosuje się tu w ilości większej niż stechiometryczna, przykładowo w stosunku molowym od około 3:1 do około 7:1 w przeliczeniu na wprowadzony związek o wzorze Xa. W celu przeprowadzenia reakcji do mieszaniny reakcyjnej ze związku o wzorze Xa i dijodku samaru dodaje się źródła protonów, takiego jak związek dostarczający protonów rozpuszczalny w stosowanym rozpuszczalniku. Jako źródło protonów może służyć przykładowo niższy alkohol, taki jak metanol. Korzystnie stosuje się bezwodny metanol. Odpowiednia ilość źródła protonów może przykładowo wynosić między 2 a 5 równoważników w przeliczeniu na jeden równoważnik siarki zawartej w związku o wzorze Xa. Szczególnie korzystnie można tu stosować związki o wzorze Xa, w których drugorzędowy atom azotu pierścienia blokowany jest przez karbaminianową grupę ochronną, korzystnie grupę ochronną BOC.
Rozszczepienie wiązania sulfonoimidilowoalkilowego w warunkach indukowanego zasadami redukcyjnego usuwania w otrzymanym związku o wzorze Xa, w którym R101 nie oznacza wodoru lub w zwią zku powstał ym ze zwią zku o wzorze Xa w opisanej wyż ej reakcji atomu azotu pierś cienia w eta10
PL 197 406 B1 pie ca) do wytworzenia związku o wzorze Ic może być prowadzone w polarnych lub słabo polarnych rozpuszczalnikach podanych dla uprzednio opisanej reakcji związków o wzorze II ze związkami o wzorze VII lub także w rozpuszczalnikach w postaci częściowo schlorowcowanych niższych alkili, takich jak dichlorometan. Korzystnie można stosować dichlorometan.
Jako zasady do rozszczepiania wiązania sulfonoimidoiloalkilowego przez β-usuwanie nadają się nie nukleofilowe zasady organiczne, takie jak bicykliczne amidyny, przykładowo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen (= DBN) lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (= DBU). Korzystnie można stosować DBU. Reakcje prowadzi się celowo tak, że grupa sulfonyloimidoilowa wyżej wymienionego związku o wzorze Xa ulega elektrofilowemu aktywowaniu w znany sposób. W tym celu można związek o wzorze Xa w temperaturach między -25°C a -15°C poddać reakcji z odpowiednim związkiem tworzącym dobrą grupę odchodzącą z grupy sulfonylowej lub tetrafluoroboranem (niżej)alkiloksoniowym, takim jak tetrafluoroboran trimetylooksoniowy znany jako sól „Meerwein”. Reagenty, które przez połączenie z grupą sulfonylową mogą tworzyć dobrą grupę odchodzącą stanowią przykładowo estry lub halogenki kwasów sulfonowych, takie jak chlorek kwasu metanosulfonowego, chlorek kwasu trifluorometanosulfonowego, ester metylowy kwasu trifluorometanosulfonowego (= Methyl-Triflat) lub ester trimetylosililowy kwasu trifluorometanosulfonowego (= TMS-Triflat). Korzystnie można stosować Metyl-Triflat. Zwykle powstałą mieszaninę reakcyjną po przeprowadzonej reakcji pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie dodaje wymienioną zasadę.
W otrzymanym związku o wzorze la to względne zorientowanie podstawników sulfonimidoilowych w pozycji 5 i grupy hydroksylowej w pozycji 3 powstałe w etapie b) przez zamknięcie pierścienia do związku Xa jest ustalone w stosunku do siebie jako zorientowanie „trans”. Związki o wzorze I, w których podstawnik YH w pozycji 3 może oznaczać amino lub hydroksy i/lub w których podstawniki YH w pozycji 3 i F-CHR2- w pozycji 5 także mogą do siebie znajdować się w pozycji zorientowanej „cis”, mogą pożądanie być otrzymywane ze związków o wzorze la przez przeprowadzoną jedno- lub wielokrotnie przebiegającą z inwersją, nukleofilową reakcją podstawienia na atomie węgla w pierścieniu w pozycji 3. Tego rodzaju nukleofilowe reakcje podstawienia są znane i mogą być prowadzone przykładowo w warunkach reakcji Mitsunobu (patrz np. Mitsunobu, Synthesis 1 (1981) 1-28).
O ile, przykładowo, pożądane są związki o wzorze I, w których YH oznacza hydroksyl i w których podstawniki OH w pozycji 3 i R1-CHR2- w pozycji 5 są zorientowane w stosunku do siebie w położeniu „cis”, reakcję Mitsunobu można celowo przeprowadzić w ten sposób, że roztwór związku o wzorze la, w którym ponadto wszystkie dalsze istniejące grupy hydroksylowe zablokowane są grupami ochronnymi i trifenylofosfinę, w rozpuszczalniku reakcji obojętnym w warunkach reakcji, takim jak eter cyliczny lub niższy eter alifatyczny, przykładowo eter dietylowy lub THF, dodaje się do wstępnego wsadu w postaci roztworu dietyloazodikarboksylanu (= DEAD) i kwasu, przykładowo kwasu fosforowego lub kwasu karboksylowego, takiego jak kwas benzoesowy. Reakcję można prowadzić korzystnie w temperaturze pokojowej. Wytworzony w ten sposób ester pożądanego związku o wzorze I można następnie jeszcze pożądanie w znany sposób rozszczepić w celu otrzymania wolnej grupy hydroksylowej w pozycji 3.
O ile, przykładowo, pożądane są związki o wzorze I, w których Y oznacza NH i w których podstawnik aminowy w pozycji 3 i podstawnik R1-CHR2- w pozycji 5 są zorientowane w stosunku do siebie w położeniu „cis”, reakcję Mitsunobu można celowo przeprowadzić w ten sposób, że roztwór DEAD w wyżej wymienionym obojętnym rozpuszczalniku dodaje się do wstępnego roztworu trifenylofosfiny, związku o wzorze la, w którym ponadto wszystkie dalsze istniejące grupy hydroksylowe zablokowane są grupami ochronnymi i reagenta odpowiedniego do nukleofilowej substytucji grupy hydroksylowej przez grupę aminową w rodnikach alifatycznych, takiego jak ftalimid. Powstający produkt pośredni, przykładowo N-podstawiony ftalimid, można poddać następnie obróbce w protycznym rozpuszczalniku, takim jak niższy alkanol, przykładowo etanol, za pomocą reagenta odpowiedniego do uwolnienia powstałej aminy o wzorze I, takiego jak hydrazyna.
O ile, przykładowo, pożądane są związki o wzorze I, w których Y oznacza NH i w których podstawnik YH w pozycji 3 i podstawnik R1-CHR2- w pozycji 5 są zorientowane w stosunku do siebie w położeniu „trans”, można w wyżej podanym związku o wzorze la najpierw przeprowadzić opisaną wyżej inwersję atomu węgla w pierścieniu w pozycji 3 otrzymując podstawniki hydroksylowe i w tym produkcie pośrednim o wzorze I można następnie przeprowadzić wyżej opisaną substytucję grupy hydroksylowej przez grupę aminową z ponowną inwersją atomu węgla w pozycji 3 pierścienia.
Otrzymane związki o wzorze I można izolować z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami. Wszystkie istniejące grupy ochronne można pożądanie w znany sposób ewentualnie selektywnie,
PL 197 406 B1 ponownie odszczepić, a grupę YH można pożądanie zablokować znanymi grupami ochronnymi. Uwolnioną ewentualnie grupę NH- w pozycji 1 cyklicznego szkieletu podstawowego można pożądanie poddać reakcji z wyżej wymienionymi reagentami zdolnymi do N-alkilowania lub tworzenia amidów lub zablokować grupą ochronną dla aminy.
Związki o wzorze I, które zawierają zasadowe grupy aminowe można pożądanie przeprowadzić w znany sposób w sole addycyjne z kwasami. Jako kwasy nadają się tu przykładowo kwasy mineralne, takie jak kwas solny lub kwas siarkowy, lub kwasy organiczne, takie jak kwasy sulfonowe, przykładowo kwas metanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy czy też kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas winowy lub kwas cytrynowy.
Związki o ogólnych wzorach la, Ib i Ic stanowią nowe związki i przedstawiają sobą cenne materiały wyjściowe, przykładowo do wytwarzania chiralnych katalizatorów do syntez asymetrycznych, do wytwarzania biologicznie czynnych alkaloidów lub porfiryn oraz do wytwarzania związków interesujących z punktu widzenia farmaceutycznego.
Związki wyjściowe o wzorze II można wytworzyć w znany sposób.
Przykładowo można wytworzyć związki o ogólnym wzorze IIa
101 4 10 1101 w których R101, R4, R10, R1101 i Ar posiadają podane wyżej znaczenie, poddając reakcji stereoizomer związku o ogólnym wzorze III
w którym Ar i R10 posiadają wyż ej podane znaczenie, ze zwią zkiem o ogólnym wzorze IV
101 4 1 w którym R101 i R4 posiadają wyż ej podane znaczenie, a M1 oznacza jednowartoś ciowy metal alkaliczny lub metal ziem alkalicznych i grupę zawierającą atom chlorowca i blokując podczas tej przemiany
1101 wszystkie wolne grupy hydroksylowe za pomocą sililowej grupy ochronnej R1101.
Przemianę stereoizomeru cyklicznego sulfonoimidanu o wzorze III z alkenometalem o wzorze IV do czystego izomeru 2-alkenylosulfoksyimidu o wzorze II można przeprowadzić w aprotycznym rozpuszczalniku polarnym lub słabo polarnym podanym poprzednio dla reakcji związków o wzorze II ze związkami o wzorze VII. Korzystnie można stosować THF.
Reakcję można prowadzić mieszając reagenty w temperaturze od -100°C do -50°C, korzystnie w temperaturze -78°C w wyżej podanym rozpuszczalniku i pozostawiając powstałą mieszaninę reakcyjną przez krótki czas, np. 2 do 10 minut w tej temperaturze do przereagowania, a następnie pozostawiając do podgrzania do wyższej temperatury, w zakresie niższym od temperatury pokojowej, przykładowo od -20°C do 0°C. W razie potrzeby można dla dokończenia reakcji jeszcze dodatkowo mieszać przez pewien czas w temperaturze w zakresie -20°C do 0°C. Korzystne jest stosować związki
PL 197 406 B1 o wzorze IV w iloś ciach wyż szych niż stechiometrycznej. Przykł adowo moż na poddawać reakcji 1,5 do
2,5 mola związku o wzorze IV z 1 molem związku o wzorze III.
W cyklicznych sulfonoimidanach o wzorze III Ar moż e korzystnie oznaczać 4-metylofenyl 10 (= p-toluil). R10 może oznaczać zwłaszcza metyl, izopropyl, izobutyl lub fenyl, a zwłaszcza izopropyl.
Aby przeprowadzić pożądane stereochemicznie kontrolowane wytwarzanie związku o wzorze I, powinno się stosować sulfonoimidany o wzorze III w postaci czystych izomerów. Za czysty izomer w ramach niniejszego wynalazku powinno się uważ a ć zasadniczo nadmiar izomeru (= nadmiar enancjomeru ee lub nadmiar diastereoizomeru de) czystego izomeru wynoszący przynajmniej 95%.
We wzorach podanych w ramach niniejszego wynalazku znak „*” (gwiazdka) oznacza każdorazowo centrum chiralne, które zwykle powstaje jako czyste izomeryczne lub które pochodzi ze zwykle czystych izomerycznie wprowadzonych eduktów.
Jeśli do wytwarzania związków o wzorze I stosuje się związki wyjściowe w postaci nieczystych izomerów, przykładowo racemiczne związki wyjściowe, można naturalnie otrzymać także mieszaniny izomeryczne związków o wzorze I. Jeśli stosuje się sulfonoimidany o wzorze III, w których chiralny atom siarki i chiralny atom węgla z podstawnikiem R10 wykazują różniące się konfiguracje absolutne 10 (tzn. np., gdy atom siarki wykazuje konfigurację R, a atom węgla z podstawnikiem R10 wykazuje konfigurację S) uzyskuje się szczególnie dobre wyniki w odniesieniu do stereochemicznej czystości produktu o wzorze I. Szczególnie korzystnie jako związki o wzorze II można stosować (Rs)-4(R)-izopropylo-2-p-toluilo-4,5-dihydro[1,2A6,3]oksatiazol-2-tlenek i (Ss)-4(R)-izopropylo-2-p-toluilo-4,5-dihydro-[1^6,3]oksatiazol-2-tlenek. Wyrażenia Rs i Ss opisują każdorazowo konfigurację absolutną na chiralnym atomie siarki. Sulfoimidany o wzorze III znane są przykładowo z publikacji Reggelin i in. Tetrahedron Letters (= TL) 33 (1992) 6959-6962 lub Reggelin i in. TL 36. (1995) 5885-5886 i mogą być wytworzone w postaci czystych izomerów sposobami tam podanymi lub analogicznymi do nich.
W związkach metalicznych o wzorze IV jednowartościowa grupa M1 może oznaczać metal alkaliczny, korzystnie lit lub metal ziem alkalicznych i dodatkowo grupę zawierającą chlorowiec. Jako metal ziem alkalicznych korzystny jest magnez. Jako chlorowiec można stosować chlor, brom lub jod. W szczególności jako związki metaliczne o wzorze IV można stosować znane litowe związki alkenylowe lub znane magnezoorganiczne związki alkenylowe, takie jak alkenylowe odczynniki Grignarda.
Zwykle podczas reakcji związku o wzorze III ze związkiem o wzorze IV do związku o wzorze Ila,
1101 wolne grupy hydroksylowe blokuje się sililową grupą ochronną R1101, w celu zapobiegania niepożąda1101 nym reakcjom następczym. Jako ochronną grupę sililową R1101 w związki Ila można korzystnie stosować trimetylosilil (= TMS).
-C5-alkilenowy, które mogą być zmostkowane przez C1-C2-alkilen ewentualnie jednokrotnie lub dwukrotnie podstawiony niższym alkilem, poddając stereo-izomer związku o ogólnym wzorze V
w którym R10, R1101 i Ar posiadają wyżej podane znaczenie, deprotonizowaniu za pomocą zasady odpowiedniej do deprotonizowania i poddając reakcji deprotonizowany związek o wzorze V, ze związkiem o ogólnym wzorze VI
PL 197 406 B1 w którym symbole posiadają wyżej podane znaczenie i tak otrzymany produkt poś redni obrabiając kolejno reagentem, który umożliwia odszczepienie z grupy karbonylowej atomu tlenu pochodzącego ze związku VI i za pomocą podanej uprzednio zasady odpowiedniej do deprotonizacji związku o wzorze V.
Kolejność reakcji dla wytworzenia związków cykloalkenylometylosulfoksyimidowych o wzorze Ilb przez reakcję związków o wzorze V ze związkami o wzorze VI można prowadzić celowo w kolejności w jednym reaktorze. Reakcję stereoizomeru metylosulfoksyimidu o wzorze V z zasadą odpowiednią do jego deprotonizacji oraz następujące dalej etapy reakcji: przemianę deprotonizowanego związku o wzorze V ze zwią zkiem o wzorze VI, obróbkę otrzymanego produktu poś redniego za pomocą reagenta, który umożliwia odszczepienie tlenu pochodzącego z grupy karbonylowej związku o wzorze VI i ponowna obróbka wyż ej podaną zasadą są znane i mogą być przeprowadzone sposobem podanym w publikacji Reggelin i in., JACS, 118 (1996) 4765-4777, lub analogicznymi sposobami.
Grupa Ar oraz podstawnik R10 w związkach o wzorze V mogą posiadać znaczenie podane już poprzednio dla związków o wzorze III.
Jako ochronną grupę sililową R1101 w związkach o wzorze V można korzystnie stosować t-butylodimetylosilil (= TBS).
Analogicznie do danych stereochemicznych podanych poprzednio dla związków o wzorze III jako związki o wzorze V można korzystnie stosować [SS,N(1S)]-N-[1-[[t-butylodimetylosililo)oksy]metylo]-2-metylopropylo]-S-metylo-S-(4-metylofenylo)sulfoksyimid oraz [RS,N(1R)]-N-[1-[[t-butylodimetylosililo)oksy]metylo]-2-metylopropylo]-S-metylo-S-(4-metylofenylo)sulfoksyimid.
Jako zasady do depronizowania związków o wzorze V nadają się przykładowo litowane związki niżej alkilowe, takie jak n-butylolit. Jako reagenty, które umożliwiają odszczepienie atomu tlenu pochodzącego z grupy karbonylowej w związkach o wzorze VI, nadają się związki wymienione poprzednio do tworzenia dobrej grupy odpadowej przez podłączenie z atomem tlenu grupy sulfonylowej w związkach o wzorze Xa. Korzystnie można stosować TMS-triflat.
Acykliczne ketony o wzorze VI są znane. Przykładowo, jako związki o wzorze VI można stosować cyklopentanon, cykloheksanon lub neopinon. Jeśli stosuje się zmostkowane cykliczne ketony jako związki o wzorze VI, korzystne jest, aby mostkujący łańcuch alkilenowy związany był przynajmniej jednym z dwu atomów węgla znajdujących się w położeniu α do grupy karbonylowej. W ten sposób wytwarza się produkty reakcji zachowujące wciąż regionalną kontrolowaną selektywność.
Inną możliwość otrzymywania związków o wzorze Ilb, jest reakcja związku o ogólnym wzorze XII
SePh
ΧΓΙ w którym a i Ph posiadają powyższe znaczenia, każdorazowo z reagentem odpowiednim do ich litującego deselenizowania i następującą dalej reakcję każdorazowo powstającego zdeselenizowanego litowanego produktu pośredniego ze stereoizomerem związku o wzorze III. Selenizowane związki o wzorze XII można otrzymać w znany sposób z odpowiednich alkoholi allilowych przez chlorowcowanie i następujące dalej redukujące selenowanie. Związki o wzorze XII można przykładowo otrzymać sposobem podanym w publikacji Reggelina i in. w JACS 118 (1996) 4765-4777 lub sposobami analogicznymi do nich. Jako przykład alkoholu allilowego, nadający się do wytwarzania selnizowanych związków o wzorze XII można wymienić mirtenol. Wytwarzanie związków o wzorze Ilb przez reakcję związków o wzorze XII ze związkami o wzorze III można prowadzić w znany sposób, przykładowo metodą podaną w ujawnieniu Reggelina i in., JACS 118 (1996) 4765-4777 dotyczącą otrzymywania związków cykloalkenylosulfoksyimidowych, na którą się tu niniejszym wyraźnie powołujemy.
W jednym z wariantów wynalazku można wytworzyć związki o wzorze II, w których R101 ozna101 cza podstawnik inny niż wodór, poddając deprotonizacji związki o wzorze II, w których R101 oznacza wodór za pomocą nadającej się do tego zasady, a następnie alkilując przez poddanie reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym XI
R103-Z
XI w którym R103 posiada znaczenie podane dla R101 z wyjątkiem wodoru, a Z oznacza odszczepialną grupę lotną. Jako zasady dla poprzednio podanej deprotonizacji nadają się przykładowo litowane niższe związki alkilowe, takie jak n-butylolit. Jako odszczepialną grupę lotną Z w związkach o wzorze XI
PL 197 406 B1 można stosować przykładowo chlorowiec, korzystnie brom lub chlor. Reakcję można prowadzić we wszystkich warunkach zwykłych dla tego typu reakcji.
Następujące przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek, bez ograniczania jego zakresu.
Numerowanie atomów pierścienia w przykładowych związkach, zwłaszcza chiralnych atomów węgla prowadzi się zgodnie z numeracją atomów pierścienia podaną w ogólnym wzorze I.
P r z y k ł a d 1 (+)-(2S,3S,4S,5S)-2-izobutylo-3-hydroksy-4,5-dimetylo-N-t-butoksykarbonylo-pirolidyna
A) 6,0 g S-2-amino-4-metylopentanolu z grupą aminową chronioną FMOC (otrzymanego z leucyny przez redukcję wodorkiem litowoglinowym) zawiesza się w 100 ml dichlorometanu w atmosferze azotu i bez dostępu wilgoci i schładza do 0°C. Do tej przedmieszki dodaje się w jednej porcji 10,0 g 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzjodooksol-3(1H)onu (= periodinan) w postaci ciała stałego i miesza powstałą mieszaninę reakcyjną przez dwie godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na pokryty 100 ml eteru roztwór 130 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i 360 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną ekstrahuje się jednokrotnie 100 ml eteru, myje się połączone fazy organiczne nasyconym wodnym roztworem soli kuchennej i suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany w ten sposób chroniony FMOC aldehyd S-2-amino-4-metylowalerianowy bez dalszego oczyszczania stosuje się do dalszej reakcji.
W celu określenia czystości optycznej część otrzymanego aldehydu izoluje się przez krystalizację z eteru/heksanu. Nadmiar enancjomeru oznacza się metodą spektroskopii NMR z dodatkiem chiralnego reagentu przesuwającego w postaci tris-[3-(heptafluoropropylohydroksymetyleno)-d-kamforano]prazeodymu (III) [= Pr(hfc)3]. Przez całkowanie sygnałów z rozdzielonych linii podstawowych protonów aldehydowych oznaczono nadmiar enancjomeru (ee) jako 95%.
B) 1,82 g wiórków magnezu zalewa się około 10 ml eteru dietylowego i aktywuje dodatkiem 500 mg świeżo destylowanego bromku krotylu. Do tego wstępnego wsadu wkrapla się powoli roztwór 10,0 g bromku krotylu (= cis/trans-1-bromo-2-buten) w 100 ml eteru dietylowego w temperaturze 0°C w osłonie argonu i bez dostępu wilgoci. Powstałą mieszaninę ogrzewa się po zakończonym dodawaniu jeszcze przez 30 minut do wrzenia. Powstały eterowy roztwór chlorku krotylomagnezowego oddziela się od nie przereagowanego magnezu i bez dalszej obróbki poddaje dalszej reakcji bezpośrednio w roztworze.
W celu oznaczenia zawartości poprzednio wytworzonego roztworu Grignarda chłodzi się roztwór 180 mg (-)-mentolu i szczypty fenantroliny w 3,0 ml THF do temperatury 0°C. Przez dodanie roztworu Grignarda do tego wstępnego wkładu miareczkuje się do zmiany barwy na czerwoną i oznacza przez ważenie różnicowe potrzebną ilość roztworu Grignarda do następującej przemiany. Z ilorazów odważonej ilości mentolu w mmolach i masy roztworu Grignarda potrzebnego do miareczkowania do zmiany barwy w g uzyskuje się zawartość roztworu Grignarda w mmolach/g.
C) Do schłodzonego do temperatury -40°C roztworu 2,3 g (+)-(Rs)-4(R)-izopropylo-2-p-toluilo4,5-dihydro[1^6,3]oksatiazol-2-tlenku w 40 ml THF wkrapla się pod osłoną argonu i bez dostępu wilgoci 46 g poprzednio o-trzymanego roztworu chlorku magnezowokrotonowego w 100 ml eteru dietylowego. Po zakończonym dodawaniu miesza się jeszcze przez pięć minut w podanej temperaturze, przed pozostawieniem do ogrzania mieszaniny reakcyjnej do 0°C. Miesza się dalsze 45 minut w tej temperaturze i dodaje następnie 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Oddziela się fazę organiczną, fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemianowym (faza ruchoma : początek octan etylu/n-heksan 1:3 obj, a jego skład zmienia się w sposób ciągły do proporcji 3:1). Otrzymuje się 1,4 g (Rs,1R)-N-[1-hydroksymetylo)-2-metylopropylo]-S-(2-butenylo)-p-toluenosulfoksyimid w postaci bezbarwnego oleju, IR (warstwa) = 3440, 1220, 1115 cm-1, skręcalność optyczna [a]D 20 = + 3,3° (c = 0,5 w dichlorometanie).
D) Do 1,4 g uprzednio otrzymanego roztworu sulfoksyimidu ochłodzonego do temperatury 0°C i 0,7 ml etylenodiaminy w 13 ml dichlorometanu pod osłoną argonu i bez dostępu wilgoci wkrapla się 0,6 ml chlorotrimetylosilanu. Po zakończeniu dodawania miesza się jeszcze przez 15 minut w temperaturze 0°C. Następnie pozostawia się do podgrzania do temperatury pokojowej i wylewa się mieszaninę reakcyjną po całkowitym przereagowaniu na mieszaninę 25 ml eteru i 25 g lodu. Ekstrahuje się fazę wodną 3 krotnie eterem każdorazowo porcją 10 ml, łączy się fazy organiczne i suszy nad siarczanem magnezu. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość
PL 197 406 B1 oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, (faza ruchoma : eter/heksan 1:1 obj.). Otrzymuje się 1,75 g (+)-(Rs,1R)-N-[1-trimetylosililoksymetylopropylo)-2-metylo]-S-(2-butenylo)-p-toluenosulfoksyimidu w postaci bezbarwnego oleju, IR (warstwa) = 1240, 1080, 840 cm-1, skręcalność optyczna [a]D20= + 15,5° (c = 1,0 w dichlorometanie).
E) Roztwór 1,47 g poprzednio uzyskanego 2-alkenylosulfoksyimidu z grupą ochronną TMS w 8 ml toluenu schładza się do temperatury -78°C i zadaje 2,75 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie pod osłoną argonu i bez dostępu wilgoci. Miesza się mieszaninę reakcyjną przez 15 minut w tej temperaturze i dodaje następnie 4,8 ml 1-molowego roztworu chlorotris(izopropoksy)tytanu w n-heksanie. Miesza się dalsze 5 minut w temperaturze -78°C, pozostawia do wzrostu temperatury do 0°C i miesza dodatkowo w temperaturze 0°C dalsze 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się ponownie do temperatury -78°C. Do tej wstępnej mieszaniny dodaje się roztwór 2,8 g otrzymanego poprzednio w punkcie A) aminoaldehydu w 8 ml THF. Miesza się dalej przez 60 minut w temperaturze -78°C, dodaje 4 ml piperydyny i pozostawia do ogrzania do temperatury 0°C. Po 10 godzinach mieszaninę reakcyjną wylewa się na 120 ml intensywnie mieszanego nasyconego roztworu węglanu amonu przykrytego 12 ml octanu etylu (= EE). Mieszaninę tę miesza się przez 30 minut i pozostawia do rozdzielenia faz. Fazę organiczną myje się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, a połączone fazy wodne ekstrahuje trzykrotnie EE. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do zawiesiny 0,6 g węglanu potasu w 10 ml metanolu i miesza się przez 60 minut. Odsącza się następnie nie rozpuszczony węglan potasu i przesącz schładza się do temperatury 4°C. Odsącza się wypadły osad, myje go niewielką ilością zimnego metanolu o temperaturze 4°C i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przenosi się do 5 ml toluenu i sączy na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: początek eter/heksan 1:3 obj następnie EE). Polarną frakcję zawierającą pirolidynę zatęża się i przenosi do 4 ml dioksanu. Do tej mieszaniny dodaje się 1,0 g diwęglanu di-t-butylu (= (BOC)2O] i roztwór 0,7 g wodorowęglanu sodu w 8 ml wody. Miesza się przez 10 godzin, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdziela pozostałość między 5 ml wody i 10 ml eteru. Wodną fazę ekstrahuje się trzykrotnie eterem, a połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po ponownym odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (faza ruchoma : eter/heksan 3:1 obj.). Otrzymuje się 1,0 g (Rs,1'R,2S,3S,4S,5R)-N-[1-hydroksymetylo)-2-(metylopropylo)]-S-4-hydroksy-3-metylo-2-(4-metylofenylosulfonoimidoilometylo)-5-izobutylo-N-t-butoksykarbonylo-pirolidynę w postaci bezbarwnej pianki, skręcalność optyczna [a]D20 = - 4° (c = 0,1 w dichlorometanie), IR (warstwa) = 3419, 1674, 1256, 1097 cm-1.
F) Do zawiesiny 1,67 g samaru w 40 ml THF schłodzonej do temperatury 0°C wkrapla się łącznie 2,4 g dijodometanu. Po zakończeniu dodawania miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C, przed pozostawieniem do podgrzania roztworu do temperatury pokojowej. Miesza się dalsze 60 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodaje roztworu 1,0 g poprzednio uzyskanego związku 2sulfonoimidolometylowego w mieszaninie 1,2 ml metanolu i 2,5 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 godziny, a następnie zadaje 110 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Po pierwszym rozdzieleniu faz zadaje się fazę wodną kroplami 0,5 n wodnego roztworu kwasu solnego tak długo, aż faza stanie się przejrzysta. Wodną fazę ekstrahuje się trzykrotnie eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (faza ruchoma : eter/heksan 3:1 obj) daje 0,5 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego; t.t. = 97°C, skręcalność optyczna [a]D20= + 66° (c = 1,0 w dichlorometanie).
P r z y k ł a d 2 (+)-(2S,3S,4S,5R)-3-hydroksy-5-metylo-2-fenylo-(1-aza-N-t-butoksykarbonylo)bicyklo[3.3.0]oktan
A) Do ochłodzonego do temperatury -78°C roztworu 3,98 g (+)-(Rs)-4(R)-izopropylo-2-p-toluilo-4,5-dihydro [1^6,3]oksatiazol-2-tlenku w 40 ml THF wkrapla się pod osłoną argonu i bez dostępu wilgoci 16,6 ml 1,6 molowego roztworu metylolitu w heksanie. Po zakończonym dodawaniu miesza się jeszcze przez pięć minut w podanej temperaturze, przez pozostawieniem do ogrzania mieszaniny reakcyjnej do 0°C. Miesza się dalsze 45 minut w tej temperaturze i dodaje następnie 160 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Po oddzieleniu fazy organicznej, fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie 20 ml eteru i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 80 ml dichlorometanu i dodaje do niej 3,8 g chlorku t-butylodimetylosililu,
PL 197 406 B1
0,6 g N,N,dimetyloaminopirydyny i 2,4 g etylenodiaminy i miesza przez 18 godzin. Następnie mieszaninę wylewa się na 40 ml mieszaniny wody z lodem oddziela się fazę organiczną i fazę wodną wymywa trzykrotnie każdorazowo 20 ml dichlorometanu. Po wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodu rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie pozostałości na żelu krzemionkowym (faza ruchoma : eter/ heksan = 1:1 obj) dostarcza 6,0 g (-)-RS-N(1R)-N-[1-((t-butylodimetylosililo)oksy)metylo-2-metylopropylo]-S-metylo-S-(4-metylofenylo)sulfoksyimidu w postaci bezbarwnego oleju, skręcalność optyczna [a]D20= - 43,2° (c = 0,8 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 1230, 1130 cm-1.
B) Do schłodzonego do temperatury -78°C roztworu 6,5 g poprzednio uzyskanego metylosulfoksyimidu w 45 ml toluenu wkrapla się 12,45 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie pod osłoną argonu i bez dostępu wilgoci. Miesza się mieszaninę reakcyjną przez 15 minut w tej temperaturze a następnie wkrapla 2,2 g nie rozcieńczonego cyklopentanonu. Po 10 minutach pozostawia się do wzrostu temperatury mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej. Miesza się dodatkowo w temperaturze pokojowej dalsze 30 minut przed schłodzeniem wsadu do temperatury -78°C i wkropleniem
9,2 g trimetylosililotrifluorometylosulfonianu. Po pięciu minutach podgrzewa się do temperatury pokojowej i miesza dalsze trzy godziny.
Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się ponownie do temperatury -78°C i wkrapla się 24,9 ml
1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Po trzech minutach mieszania w podanej temperaturze pozostawia się mieszaninę do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się jeszcze przez 18 godzin. Wylewa się mieszaninę reakcyjną na 160 ml nasyconego roztworu węglanu amonu ekstrahuje dwukrotnie estrem octanowym i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym (faza ruchoma eter/heksan 1:6 obj). Otrzymuje się 5,5 g (-)-RS-N(1R)-N-[1-((t-butylodimetylosililo)oksymetylo-2-metylopropylo]-S-cyklo-pent-1-en-1-ylometylo)-S-(4-metylofenylo)sulfoksyimidu w postaci bezbarwnego oleju, skręcalność optyczna [a]D20 = -2,5° (c = 1,6 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 1240, 1120 cm-1.
C) W sposób opisany poprzednio w punkcie 1E) poddaje się reakcji roztwór 2,95 g poprzednio uzyskanego cyklopentenylosulfoksyimidu w 21 ml toluenu z 4,8 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie, 8,3 ml 1-molowego roztworu chlorotris(izopropoksy)tytanu w n-heksanie, roztwór 5,0 g S-a-aminofenyloetanalu z grupą ochronną FMOC w 40 ml THF i 7 ml piperydyny. Chromatografia na żelu krzemionkowym (faza ruchoma eter/n-heksan 1:3 obj) daje 3,9 g (2S,3S,4S,5R)-RS-N(1R)-N-[1-((t-butylodimetylosililo)oksy)metylo-2-metylopropylo]-3-hydroksy-2-fenylo-5-(4-metylofenylosulfonoimidoilometylo-2-azabicyklo [3.3.0]oktanu. Skręcalność optyczna [a]D20 = + 2,8° (c = 0,6 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 3443, 1251, 1103, 835 cm-1.
D) Do roztworu 3,9 g poprzednio otrzymanego układu bipierścieniowego w 20 ml dichlorometanu i 40 ml wody dodaje się 0,45 g wodorowęglanu sodu i 3,0 g dwuwęglanu di-t-butylu i miesza się przez 12 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozdziela się między 5 ml wody i 10 ml eteru. Oddziela się fazę organiczną i fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie eterem. Suszenie połączonych faz organicznych nad siarczanem sodu, oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: eter/n-heksan = 1:1 obj) daje 4,39 g (-)-(2S,3S,4S,5S)-(RS-N(1R)-N-[1-((t-butylodimetylosililo)oksy)metylo-2-metylopropylo]-3-hydroksy-2-fenylo-5-(4-metylofenylosulfonoimidoilometylo-2-aza-(N-t-butoksykarbonylo)bicyklo[3.3.0]oktanu. Skręcalność optyczna [a]D20 = -6,2° (c = 0,9 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 3473, 1682, 1253, 837 cm-1.
E) Roztwór 0,42 g otrzymanego poprzednio bicyklicznego związku z ochronną grupą na azocie w 6 ml THF ochłodzonego do temperatury 0°C zadaje się 0,25 g fluorku tetrabutyloammoniowego, po 15 minutach podgrzewa się do temperatury pokojowej, a następnie miesza dalsze 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na 10 ml wody, pokrytej 5 ml eteru. Po oddzieleniu fazy organicznej fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie eterem, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: ester octanowy/ n-heksan = 1:1 obj.) daje 0,35 g (-)-(2S,3S,4S,5S)-RS-N-(1R)-N-[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]-3-hydroksy-2-fenylo-5-(4-metylofenylosulfonoimidoilometylo-2-aza-(N-t-butoksykarbonylo)bicyklo[3.3.0]oktanu; [a]D20 = -14,1° (c = 2,7 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 3473, 1681, 1252 cm-1.
F) Do zawiesiny 0,56 g samaru w 13 ml THF ochłodzonej do temperatury 0°C wkrapla się łącznie 0,84 g dijodometanu. Po zakończeniu dodawania miesza się przez 15 minut w podanej temperatuPL 197 406 B1 rze, przed pozostawieniem do podgrzania roztworu do temperatury pokojowej. Miesza się dalsze 60 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodaje roztworu 0,28 g poprzednio uzyskanego związku 5-sulfonoimidoilowego z ochronną grupą N-BOC w mieszaninie 1 ml metanolu i 2 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 godziny a następnie zadaje 110 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Po oddzieleniu fazy organicznej zadaje się fazę wodną 0,5 n wodnym roztworem kwasu solnego tak długo, aż faza stanie się przejrzysta. Przezroczystą fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie eterem, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: eter/heksan 4:1 obj.) daje 0,11 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego; t.t. = 176,8°C, [a]D20= + 50,7° (c = 0,56 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 3439, 1661 cm-1.
P r z y k ł a d 3 (+)-(2S,3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-metylo-2-fenylo-1-aza-(N-t-butoksykarbonylo)bicyklo[3.3.0]oktan
A) 6,3 g (-)-(Ss)-4R-izopropylo-2-p-toluilo-4,5-dihydro[1^6,3]oksatiazolo-2-tlenku poddaje się reakcji z 6,03 g chlorku t-butylodimetylosililowego w sposób opisany w przykładzie 2A). Otrzymuje się
8,7 g (+)-SS-N(1R)-N-[1-((t-butylodimetylosililo)oksy)metylo-2-metylopropylo]-S-metylo-S-(4-metylofenylo)sulfoksyimidu w postaci bezbarwnego oleju, skręcalność optyczna [a]D20= + 89,9° (c = 1,0 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 1251, 1134 cm-1.
B) W sposób opisany uprzednio w punkcie 2B) poddaje się reakcji roztwór 8,04 g poprzednio otrzymanego metylosulfoksyimidu w 65 ml THF z 16,3 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie, 3,1 ml cyklopentanonu, 9,83 ml trimetylosililotrifluorometanosulfonianu i dalszymi 27,19 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Chromatografia na żelu krzemionkowym (faza ruchoma eter/n-heksan = 1:6 obj) daje 7,057 g (+)-SS-N(1R)-N-[1-((t-butylodimetylosililo)oksy)-metylo-2-metylopropylo]-S-cyklopent-1-en-1-ylo-metylo)-S-(4-metylofenylo)sulfoksyimidu w postaci bezbarwnego oleju, skręcalność optyczna [a]D20 = + 54,7° (c = 1,35 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 1251, 1131-1.
C) W sposób opisany w punkcie 1E poddaje się reakcji roztwór 3,17 g poprzednio otrzymanego cyklopentenylosulfoksyimidu w 22 ml toluenu z 5,6 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie,
11,2 ml 1-molowego roztworu chlorotris(izopropoksy)tytanu w n-heksanie, roztwór 4,0 g S-a-aminofenyloetanolu z ochronną grupą FMOC w 20 ml THF i 7,4 ml piperydyny. Chromatografia na żelu krzemionkowym (faza ruchoma eter/n-heksan 1:1 obj) daje 2,4 g (2S,3R,4R,5S)-SS-N(1R)-N-[1-((t-butylodimetylosililo)oksy)metylo-2-metylopropylo]-3-hydroksy-2-fenylo-5-(4-metylofenylosulfonoimidoilometylo-2-azabicyklo[3.3.0]oktanu.
D) Do roztworu 1,58 g poprzednio otrzymanego związku bipierścieniowego w 17 ml dioksanu i 4 ml wody dodaje się 0,35 g wodorowęglanu sodu i 1,21 g diwęglanu di-t-butylu i miesza przez 12 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość rozdziela się między 5 ml wody i 10 ml eteru. Oddziela się fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie eterem. Suszenie połączonych faz organicznych nad siarczanem sodu, oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: eter/n-heksan = 1:1 obj) daje 1,52 g (+)-(2S,3R,4R,5S)-SS-N(1R)-N-[1-((t-butylodimetylosililo)oksy)-metylo-2-metylopropylo]-3-hydroksy-2-fenylo-5-(4-metylofenylosulfonoimidoilometylo-(2-aza-N-t-butoksykarbonylo)-bicyklo[3.3.0]oktanu. Skręcalność optyczna [a]D20 = + 63,2° (c = 1,0 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 3473, 1694, 1254, 836 cm-1.
E) Roztwór 1,52 g otrzymanego poprzednio bicyklicznego związku z chronionym azotem w 14 ml THF ochłodzony do temperatury 0°C zadaje się 1,43 g fluorku tetrabutyloammoniowego, po 15 minutach podgrzewa się do temperatury pokojowej, a następnie miesza dalsze 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na 30 ml wody, pokrytej 20 ml eteru. Po oddzieleniu fazy organicznej fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie eterem, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: ester octanowy/n-heksan = 1:3 obj.) daje 0,96 g (+)-(2S,3R,4R,5S)-SS-N-(1R)-N-[1-hydroksymetylo-2-metylopropylo]-3-hydroksy-2-fenylo-5-(4-metylofenylosulfonoimidoilometylo-(2-aza-N-t-butoksykarbonylo)bicyklo[3.3.0] oktanu; skręcalność optyczna [a]D20 = + 54,3° (c = 1,03 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 3446, 1690, 1239 cm-1.
F) Do zawiesiny 2,04 g samaru w 95 ml THF wkrapla się w temperaturze pokojowej 3,4 g dijodometanu i miesza się przez 60 minut. Następnie dodaje roztworu 0,955 g poprzednio uzyskanego związku 5-sulfonoimidoilowego w mieszaninie 1,7 ml metanolu i 3,4 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 godzin, a następnie dodaje 100 ml wody. Do tej mieszaniny dodaje się 0,5 n wod18
PL 197 406 B1 ny roztwór kwasu solnego tak długo, aż zawiesina stanie się przejrzysta. Rozdziela się fazy i fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie eterem, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: eter/heksan 1:3 obj.) daje 0,43 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego zestalonego oleju (pianka) o skręcalności optycznej [a]D 20 = + 34,5° (c = 1,01 w dichlorometanie); IR (warstwa) = 3447, 1669 cm-1.
P r z y k ł a d 4 (-)-(2S,3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-metylo-2-fenylo-1-azabicyklo [3.3.0]oktan
205 mg (+)-(2S,3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-metylo-2-fenylo-1-aza-(N-t-butoksykarbonylo)bicyklo-[3.3.0]oktanu (wytwarzanie patrz przykład 3) rozpuszcza się w atmosferze argonu i bez dostępu wilgoci w mieszaninie składającej się z 1,61 ml 4,0 molowego roztworu chlorotrimetylosilanu w dichlorometanie i 4,84 ml 4,0 molowego roztworu fenolu w dichlorometanie i miesza się przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Następnie wylewa się na 10 ml 10% wodnego roztworu ługu sodowego, oddziela się fazę organiczną, wodną fazę ekstrahuje się dwukrotnie każdorazowo 5 ml dichlorometanu i raz 5 ml eteru i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym (faza ruchoma ester octowy/n-heksan 10:1 obj.). Otrzymuje się 113 mg tytułowego związku; t.t. = 84,5°C; skręcalność optyczna [a]D20= -46,4° (c = 1,04 w dichlorometanie).
P r z y k ł a d 5 (+)-(2S,3S,4R,5S)-3-amino-5-metylo-2-fenylo-1-aza-(N-t-butoksykarbonylo)-bicyklo[3.3.0]oktan
A) Do roztworu 200 mg (-)-(2S,3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-metylo-2-fenylo-1-azabicyklo[3.3.0]oktanu w 1,5 ml THF w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu i bez dostępu wilgoci dodaje się 241 mg trifenylofosfiny i 135 mg ftalimidu. Następnie w ciągu 2 minut dodaje się 0,14 ml DEAD. Po 10 godzinach czasu reakcji oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i przenosi pozostałość do 5 ml eteru. Po odsączeniu nie rozpuszczonej pozostałości i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się surowy produkt w postaci (2S,3S,4R,5S)-5-metylo-2-fenylo-3-ftalimido-1-azabicyklo[3.3.0]oktanu, który bez dalszego oczyszczania stosuje się do dalszych reakcji.
B) 174 mg poprzednio otrzymanego surowego produktu rozpuszcza się w 3 ml dioksanu. Do tej mieszaniny wstępnej dodaje się 220 mg diwęglanu di-t-butylu i 63 mg wodorowęglanu sodu oraz 0,5 ml wody i miesza się powstałą mieszaninę przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przenosi się do wody z eterem. Rozdziela się fazy i fazę wodną ekstrahuje się 2-krotnie każdorazowo 5 ml eteru. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, a następnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (faza ruchoma eter/n-heksan = 1:3 obj.) daje 115 mg oleistego (2S,3S,4R,5S)-5-metylo-2-fenylo-3-ftalimido-1-aza-(N-t-butoksykarbonylo)-bicyklo-[3.3.0] oktanu.
C) Roztwór 115 mg poprzednio otrzymanego ftalimidobicyklo[3.3.0]oktanu w 2 ml etanolu zadaje się 400 mg wodzianu hydrazyny (24%) i powstałą mieszaninę ogrzewa się do wrzenia przez 8 godzin pod chłodnica zwrotną. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, przenosi pozostałość do 10 ml eteru i fazę organiczną ekstrahuje 10 ml 10% wodnego roztworu ługu sodowego. Fazę wodną ekstrahuje się 2 razy każdorazowo 10 ml eteru i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu. Oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się 74 mg krystalicznego związku tytułowego; t.t. = 92,1°C, [a]D 20 = + 24,1° (c = 1,0 w dichlorometanie).
Zgodnie z podanymi poprzednio sposobami można także wytworzyć związki o wzorze I podane w następującej dalej tabeli.
W tabeli zastosowano następujące skróty: i-Bu = izobutyl Bn = benzyl
BOC = t-butyloksykarbonyl
TBOM = t-butyloksymetyl
Ph = fenyl
Z = rozkład podczas ogrzewania
N.N = brak danych
PL 197 406 B1
Prz., nr R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 Konfiguracja absolutna na atomie węgla, nr Y n t.t. [°C] [a]D20
2 2a 3 4 5
6 N.N
7 H H H H — — H Bn BOC S — R — R O 0 108,5 -37,7
8 H H H H — — H i-Bu BOC S — R — R O 0 olej +28,2
9 H H H H — — H TBOM BOC S — R — R O 0 115,7 +24,5
10 H H H CH3 — — H Bn BOC S — R R R O 0 127,8 -37,3
11 H H H CH3 — — H TBOM BOC S — R R R O 0 olej + 14,8
12 H H H H — — H Bn BOC S — S — S O 0 107,7 +6,5
13 H H H H — — H i-Bu BOC S — S — S O 0 olej -37,3
14 H H H H — — H TBOM BOC S — S — S O 0 93,1 + 1,8
15 H H H CH3 — — H Bn BOC S — S S S O 0 91,0 +26,7
16 H H H CH3 — — H i-Bu BOC S — R R R O 0 97,0 -20,0
17 H H H CH3 — — H TBOM BOC S — S R S O 0 187,2 -20,8
18 H H -(CH2)3- — — H Bn BOC S — R R S O 0 136,7 +8,2
19 H H -(CH2)3- — — H Bn H S — R R S O 0 117,2 -60,7
20 H H -(CH2)3- H H H H H — — S R S O 1
21 H H -(CH2)4- H H H H H — — S R S O 1
22 H H -(CH2)3- =CH-CH=CH-CH= H — — R R S O 1
23 H H -(CH2)3- — — H Bn BOC S — S S S NH 0 94,6 + 48,9
24 H H -(CH2)3- — — H Bn BOC S — S S S NH 0 Sól-HCl (Z.)
25 H H -(CH2)3- H H H H BOC — — S R S O 1 olej -17,7
26 H H -(CH2)4- H H H H BOC — — S R S O 1 olej -19,8
Zastrzeżenia patentowe

Claims (16)

1. Sposób kontrolowanego stereochemicznie wytwarzania związków o ogólnym wzorze la':
w którym:
grupa R1R2CH- w pozycji 5 cyklicznego szkieletu podstawowego i grupa hydroksylowa w pozycji 3 cyklicznego szkieletu podstawowego znajdują się każdorazowo w stosunku do siebie w pozycji trans i w którym podstawnik R4 w pozycji 4 i grupa hydroksylowa w pozycji 3 cyklicznego szkieletu podstawowego znajdują się każdorazowo w pozycji cis, przy czym:
n oznacza 0 lub 1,
PL 197 406 B1 1
R1 oznacza wodór 2
R2 oznacza wodór, 3
R3 oznacza wodór;
R4 oznacza wodór lub niższy alkil,
R3 i R4 wspólnie oznaczają łańcuch C3-C6-alkilenowy,
R5 oznacza wodór,
R6 oznacza wodór;
R7 oznacza wodór;
8
R8 oznacza wodór, ewentualnie jedno- do czterokrotnie nienasycony mono- lub bicykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-12-alkil, który może być podstawiony niższą grupą alkoksylową lub
R5 i R8 wspólnie z atomami węgla, z którymi są związane mogą tworzyć aromatyczny układ C6, który z 2 do 4 dalszymi atomami węgla może być skondensowany do bicyklicznego układu pierścieniowego zawierającego łącznie 8 do 10 atomów węgla, z łącznie 3 do 5 wiązaniami podwójnymi, przy czym atomy węgla tego układu pierścieniowego C6-C10 nie związane z podstawnikami w R5 i R8 mogą być zastąpione jednokrotnie przez azot,
R9 oznacza wodór lub grupę ochronną grupy aminowej i ich soli addycyjnych z kwasami, przy czym ewentualnie istniejące grupy reaktywne w związku o wzorze la' mogą być blokowane przez odpowiednie grupy ochronne, znamienny tym, że
a) związek o ogólnym wzorze II w którym R3 i R4 oznaczają podstawniki określone wyżej, R101 oznacza podstawnik określony wyżej dla R1 za wyjątkiem ewentualnie podstawionej grupy metylenowej, Ar oznacza fenyl, ewentualnie pod10 stawiony jedno- do trzykrotnie niższym alkilem, R10 oznacza niższy alkil lub fenyl podstawiony ewentualnie w pierścieniu fenylowym jednokrotnie niższym alkilem lub grupą hydroksylową chronioną przez odpowiednią grupę ochronną lub fenylo(niższy)alkil, ewentualnie podstawiony jednokrotnie w pier1101 ścieniu fenylowym niższym alkilem, a R1101 oznacza ochronną grupę sililową, poddaje się kolejno po sobie reakcji z zasadą odpowiednią do deprotonizacji, jak przykładowo litowymi pochodnymi niższych alkili, związkiem metaloorganicznym o ogólnym wzorze VII w którym X oznacza chlorowiec, M2 oznacza czterowartościowy metal przejściowy i R12 oznacza niższy alkil, fenyl lub fenylo(niższy)alkil i stereoizomerem związku o ogólnym wzorze VIII .cu*) (CR5R6)n
4^r7 r13-n^ V
VIII
R901 w którym R5, R6, R7 i n posiadają podane wyżej znaczenie, R801 oznacza podstawnik R8, przy czym istniejące grupy reaktywne jeżeli jest to pożądane blokowane są przez grupy ochronne odporne na 901 801 13 zasady, R901 oznacza wodór lub wspólnie z R801 tworzy łańcuch C3-C4-alkilenowy, a R13 oznacza grupę ochronną grupy aminowej, która przy jej odszczepianiu pozostawia nukleofilowy azot, do wytworzenia stereoizomeru związku o ogólnym wzorze IX
PL 197 406 B1 w którym R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R901, R10, R1101, R12, R13, n, Ar i M2 posiadają wyżej podane znaczenie;
b) otrzymany związek o wzorze IX przez obróbkę reagentem odpowiednim do usunięcia grupy
R13 przekształca się w związek o ogólnym wzorze Xa szkielecie podstawowym powstałego związku o wzorze Xa grupą ochronną odporną na zasady i odszczepia się ewentualnie jeszcze istniejącą ochronną grupę sililową R11 i
902 oznacza gru801 pę ochronną odporną na zasady lub wspólnie z R801 tworzy łańcuch C3-C4-alkilenowy;
ca) otrzymany związek o wzorze Xa lub związek otrzymany przez odszczepienie ochronnej grupy sililowej R11 poddaje się reakcji z reagentem odpowiednim do redukcyjnego rozszczepienia wiązania sulfonoimidoiloalkilowego, jak przykładowo nikiel Raneya, naftylolit lub jodek samaru-(II), do otrzy-
PL 197 406 B1 cb) w otrzymanym związku o wzorze Xa, w którym R101 nie oznacza wodoru, rozszczepia się wiązanie sulfonoimidoiloalkilowe po elektrofilowej aktywacji jednostki sulfonoimidoilowej w warunkach eliminacji indukowanej zasadami, do otrzymania związku o wzorze Ic 102 oznacza C1-C5-alkil lub fenylo(niższy)alkil, ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenylowym jedno- lub wielokrotnie niższym alkilem, niższym chlorowcoalkilem, niższym alkoksylem lub niższym chlorowcoalkoksylem, którego niższy łańcuch alkilenowy może zawierać 1 do 5 atomów węgla i o ile jest to pożądane ponownie odszczepia się istniejące grupy ochronne w związku la i jeżeli jest to pożądane uwolnioną ewentualnie grupę NH- w pozycji 1 cyklicznego szkieletu podstawowego poddaje się reakcji z reagentem zdolnym do N-alkilowania lub do tworzenia amidu lub blokuje grupą ochronną grupy aminowej, do otrzymania związku o wzorze la'.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się związki o wzorze Ib oraz związki powstałe z nich przez odszczepienie ewentualnie istniejących grup ochronnych i przez poddanie reakcji z reagentem zdolnym do N-alkilowania lub do tworzenia amidu z uwolnioną ewentualnie grupą NH- w pozycji 1 cyklicznego szkieletu podstawowego lub związki powstałe przez blokowanie wymienionej ewentualnie uwolnionej grupy NH- grupą ochronną dla grupy aminowej, według zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako grupę ochronną grupy aminowej R w związkach o wzorze VIII stosuje się grupę wrażliwą na zasady, jak przykładowo ochronna grupa fluoren-9-ylometyloksykarbonylowa i w którym w etapie b) procesu jako reagent do usuwania grupy ochronnej R13 stosuje się zasadę, jak przykładowo piperydyna.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako grupę ochronną wrażliwą na zasady stosuje się resztę fluoren-9-ylo-metyloksykarbonylową.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się piperydynę.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej w etapie a) procesu jako rozpuszczalnik stosuje się toluen.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie ca) procesu jako reagent do redukcyjnego rozszczepiania wiązania sulfonoimidoliloalkilowego w związkach o ogólnym wzorze Xa stosuje się jodek samaru(II).
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w związkach o ogólnych wzorach la', la, Ib, Ic, II, IX i Xa symbol R4 każdorazowo nie oznacza wodoru.
1101
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sililową grupę ochronną R1101 stosuje się grupę t-butylodimetylosililową lub trimetylosililową.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się związki o ogólnym wzorze la', w których R8 oznacza wodór, fenylo(niższy)alkil lub (niższy)alkoksy(niższy)alkil lub R5 i R8 wspólnie z atomami węgla, z którymi są związane, tworzą aromatyczny układ C6-pierścieniowy.
11. Związki o ogólnym wzorze Xa według zastrz. 1 oraz związki otrzymane przez usunięcie ewentualnie istniejących grup ochronnych ze związków o wzorze Xa i sole addycyjne z kwasami wolnych amin o wzorze Xa, w którym każdorazowo podstawnik zawierający siarkę w pozycji 5 i grupa hydroksylowa w pozycji 3 cyklicznego szkieletu podstawowego znajdują się w stosunku do siebie w położeniu trans i w których podstawnik R4 w pozycji 4 i grupa hydroksylowa w pozycji 3 cyklicznego szkieletu podstawowego każdorazowo znajdują się w stosunku do siebie w położeniu cis.
12. Związki o ogólnym wzorze Xa według zastrz. 11, zawierające w cyklicznym szkielecie podstawowym drugorzędowy atom azotu, chroniony przez t-butoksykarbonylową grupę ochronną.
13. Związki o ogólnym wzorze Xa, według zastrz. 12, znamienne tym, że R901 oznacza wodór lub wspólnie z R801 tworzy łańcuch C3-C4-alkilenowy.
PL 197 406 B1
14. Zastosowanie jodku samaru(II) do redukcyjnego usuwania siarki ze związków alkilosulfonoimidoilowych o ogólnym wzorze Xa z zastrz. 1.
15. Zastosowanie (Rs)-4(S)-izopropylo-2-p-toluoilo-4,5-dihydro[1^6,3]oksatiazolo-2-tlenku, (Ss)-4-(S)-izopropylo-2-p-toluoilo-4,5-dihydro[1^6,3]oksatiazolo-2-tlenku, (Rs)-4(R)-izopropylo-2-p-toluoilo-4,5-dihydro[1 ^6,3]oksatiazolo-2-tlenku i (Ss)-4(R)-izopropylo-2-p-toluoilo-4,5-dihydro[1^6,3]-oksatiazolo-2-tlenku w sposobie stereochemicznie kontrolowanego wytwarzania związków azacyklicznych według zastrz. 1.
16. Zastosowanie [SS,N(1S)]-N-[1-[[t-butylodimetylosililo)oksy]metylo]-2-metylopropylo]-S-metylo-S-(4-metylofenylo)sulfoksyimidu i [RS,N(1R)]-N-[1l-[[t-butylodimetylosililo)oksy]metylo]-2-metylopropylo]-S-metylo-S-(4-metylofenylo)sulfoksyimidu w sposobie stereochemicznie kontrolowanego wytwarzania związków azacyklicznych według zastrz. 1.
PL344043A 1998-05-13 1999-05-10 Sposób kontrolowanego stereochemicznie wytwarzania izomerycznie czystych związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia PL197406B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19821418 1998-05-13
PCT/DE1999/001417 WO1999058500A1 (de) 1998-05-13 1999-05-10 Verfahren zur stereochemisch kontrollierten herstellung isomerenreiner hochsubstituierter azacyclischer verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344043A1 PL344043A1 (en) 2001-09-24
PL197406B1 true PL197406B1 (pl) 2008-03-31

Family

ID=7867628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL344043A PL197406B1 (pl) 1998-05-13 1999-05-10 Sposób kontrolowanego stereochemicznie wytwarzania izomerycznie czystych związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6900322B1 (pl)
EP (1) EP1076646B1 (pl)
JP (1) JP4503833B2 (pl)
KR (1) KR20010043475A (pl)
CN (1) CN1252052C (pl)
AR (1) AR016247A1 (pl)
AT (1) ATE272621T1 (pl)
AU (1) AU758192B2 (pl)
BR (1) BR9911770A (pl)
CA (1) CA2331758C (pl)
DE (2) DE19921580A1 (pl)
DK (1) DK1076646T3 (pl)
DZ (1) DZ2787A1 (pl)
ES (1) ES2228074T3 (pl)
HU (1) HUP0101808A3 (pl)
ID (1) ID26787A (pl)
IL (1) IL139519A0 (pl)
NO (1) NO317986B1 (pl)
NZ (1) NZ508043A (pl)
PL (1) PL197406B1 (pl)
PT (1) PT1076646E (pl)
RU (1) RU2225395C2 (pl)
SK (1) SK17122000A3 (pl)
TR (1) TR200003291T2 (pl)
TW (1) TWI220143B (pl)
UA (1) UA66859C2 (pl)
WO (1) WO1999058500A1 (pl)
ZA (1) ZA200006337B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119207B2 (en) 2000-04-10 2006-10-10 Pfizer Inc Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds
AP2002002647A0 (en) * 2000-04-10 2002-12-31 Pfizer Prod Inc Benzoamide piperidine compounds as substance p antagonists
US7968734B2 (en) * 2004-07-01 2011-06-28 Stc.Unm Organocatalysts and methods of use in chemical synthesis
CN103096893B (zh) 2010-06-04 2016-05-04 阿尔巴尼分子研究公司 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5100891A (en) * 1991-01-18 1992-03-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds
TW214545B (pl) 1992-02-17 1993-10-11 Ciba Geigy Ag
US5252747A (en) * 1992-09-11 1993-10-12 Abbott Laboratories Chiral quinolone intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
CA2331758A1 (en) 1999-11-18
DK1076646T3 (da) 2004-09-06
ES2228074T3 (es) 2005-04-01
AU758192B2 (en) 2003-03-20
RU2225395C2 (ru) 2004-03-10
DE59910141D1 (de) 2004-09-09
HK1036624A1 (en) 2002-01-11
WO1999058500B1 (de) 1999-12-29
CN1252052C (zh) 2006-04-19
SK17122000A3 (sk) 2001-04-09
UA66859C2 (uk) 2004-06-15
EP1076646A1 (de) 2001-02-21
PL344043A1 (en) 2001-09-24
TR200003291T2 (tr) 2001-03-21
HUP0101808A2 (hu) 2001-09-28
IL139519A0 (en) 2001-11-25
NO20005666L (no) 2000-11-10
HUP0101808A3 (en) 2002-05-28
NZ508043A (en) 2003-05-30
TWI220143B (en) 2004-08-11
DE19921580A1 (de) 1999-11-25
EP1076646B1 (de) 2004-08-04
WO1999058500A1 (de) 1999-11-18
AR016247A1 (es) 2001-06-20
BR9911770A (pt) 2001-02-06
CA2331758C (en) 2009-01-20
JP2002514624A (ja) 2002-05-21
JP4503833B2 (ja) 2010-07-14
AU5025099A (en) 1999-11-29
DZ2787A1 (fr) 2003-12-01
PT1076646E (pt) 2004-10-29
ATE272621T1 (de) 2004-08-15
US6900322B1 (en) 2005-05-31
ZA200006337B (en) 2001-05-16
NO317986B1 (no) 2005-01-17
CN1299345A (zh) 2001-06-13
NO20005666D0 (no) 2000-11-10
KR20010043475A (ko) 2001-05-25
ID26787A (id) 2001-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2514935C2 (ru) Способ получения стимулятора апоптоза авт-263
KR20190095408A (ko) 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법 및 그의 합성 중간체
KR920003560B1 (ko) 디아자비사이클릭 중간체의 제조
CN104203915B (zh) (3，4‑二氯‑苯基)‑((s)‑3‑丙基‑吡咯烷‑3‑基)‑甲酮盐酸盐和制造方法
Prévost et al. Synthesis of substituted piperidines, decahydroquinolines and octahydroindolizines by radical rearrangement reactions of 2-alkylideneaziridines
PL197406B1 (pl) Sposób kontrolowanego stereochemicznie wytwarzania izomerycznie czystych związków azacyklicznych o wysokim stopniu podstawienia
Steiner et al. Asymmetric synthesis of 3‐hydroxyprolines by photocyclization of C (1′)‐substituted N‐(2‐benzoylethyl) glycine esters
JP2003507453A (ja) ライノウイルスプロテアーゼ・インヒビター及び鍵中間体の調製の為の合成経路
HUP0004582A2 (hu) Új sztereoszelektív eljárások gabapentin-analógok előállítására
Plenio et al. Crown ether-substituted indene and 3, 4-dimethylcyclopentadiene
Coates et al. Efficient synthesis of 3-mono and disubstituted lactams using meerwein eschenmoser [3, 3] sigmatropic rearrangements.
MXPA00008540A (en) Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds
US11649244B2 (en) Method for synthesizing diaza-bridged compound and a diaza-bridged compound
CZ20003623A3 (cs) Způsob stereochemicky řízené výroby izomericky čistých vysoce substituovaných azacyklických sloučenin
JP2000007664A (ja) 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法
US6388083B2 (en) Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone
US6399767B1 (en) Intermediates for the synthesis of vitamin D and steroid derivatives and process for preparation thereof
HU223066B1 (hu) Új eljárás (S)-4-amino-hepta-5,6-dién-sav és intermedierjei előállítására, valamint az intermedierek
HK1036624B (en) Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds
JPH05194568A (ja) 新規なホモキラルジホスフィン類
JP4507390B2 (ja) １−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法
JPH03204859A (ja) ４―ニトロ―１，２―ヒドロカルビルピラゾリジン化合物とその製造方法
Hajipour Asymmetric synthesis of chiral amines and benzazepine alkaloids from chiral sulfoxides
JPH11255741A (ja) 環状イミンおよびその製造方法
EP1187809A1 (en) Process for reduction of (2r)-4-oxoazetidinone-2-carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120510