[go: up one dir, main page]

PL173303B1 - Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych

Info

Publication number
PL173303B1
PL173303B1 PL92295044A PL29504492A PL173303B1 PL 173303 B1 PL173303 B1 PL 173303B1 PL 92295044 A PL92295044 A PL 92295044A PL 29504492 A PL29504492 A PL 29504492A PL 173303 B1 PL173303 B1 PL 173303B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL92295044A
Other languages
English (en)
Other versions
PL295044A1 (en
Inventor
Takehiko Naka
Yoshiyuki Inada
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of PL295044A1 publication Critical patent/PL295044A1/xx
Publication of PL173303B1 publication Critical patent/PL173303B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Gyroscopes (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków hete- rocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym R oz- nacza alkil, cykloalkil, lub alkil zwiazany z pierscieniem poprzez grupe -O- lub -S-, R oznacza oksadiazolil, oksatiadiazolil, tiadiazolil, triazolil, oksadiazynyl, tiazolidynyl lub imidazolinyl, z których kazdy zawiera grupe karbonylowa, grupe tiokarbony- lowa lub utleniony atom siarki i jest ewentualnie pod- stawiony grupa karbonylowa, grupa acetoksymety- lowa, grupa trójfluorometylowa, grupa metylowa lub grupe hydroksylowa, a grupa o wzorze 2 oznacza gru- pe wybrana sposród grup o wzorach 3,4,5,6 i 7, z tym, grupy o wzorach 3 do 7, oprócz podstawienia grupa R1 , moga byc ewentualnie podstawione, a takze soli tych zwiazków, znam iennym , ze zwiazek o ogól- nym wzorze 32, w którym R i grupa o wzorze 2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie alkilowaniu zwiazkiem o ogólnym wzorze 33, w którym L oznacza atom chlorowca a R ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie powstaly zwiazek przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, poddajac go hydrolizie, lub otrzy- many zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w jego far- maceutycznie dopuszczalna sól. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o działaniu farmakologicznym, użytecznych jako środki lecznicze zwłaszcza w leczeniu nadciśnienia i chorób układu krążenia.
Układ renina-angiotensyna ma udział w homeostatycznej czynności regulowania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi, objętości płynów ustrojowych, równowagi elektrolitów itp. i jest związany z układem wydzielania aldosteronu. Związek pomiędzy układem renina-angiotensyna i nadciśnieniem został wyjaśniony w wyniku badań nad inhibitorami enzymu przekształcaj ącego angiotensynę II (A II) (inhibitorami ACE), który to enzym wytwarza angiotensynę II o silnym działaniu zwężającym naczynia. Ponieważ angiotensyna zwęża naczynia krwionośne podnosząc ciśnienie krwi poprzez receptory angiotensyny II w błonie komórkowej, antagoniści angiotensyny II, podobnie jak inhibitory ACE, byliby użyteczni w leczeniu nadciśnienia wywołanego angiotensyną. Doniesiono, że liczne analogi angiotensyny II, takie jak saralazyna, [Sari .Ile8] AII, itp., mają silne działanie antagonistów angiotensyny II. Wiadomojednak, że gdy peptydowi antagoniści podawani są nie doustnie, ich działanie nie jest przedłużone, a gdy podawani są doustnie, to są oni nieskuteczni [M.A. Ondetti i D.W. Cushman, Annual Report in Medicinal Chemistry, 13, 82-91 (1978)].
Z drugiej strony, dla rozwiązania problemów występujących w przypadku tych peptydowych antagonistów angiotensyny II prowadzono badania nad nie peptydowymi antagonistami angiotensyny II. W wyniku najwcześniejszych badań w tej dziedzinie otrzymano pochodne imidazolu mające działanie antagonistów angiotensyny II, ujawnione w opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr S56(1981) - 71073- S56(1981) - 71074, S57(1982) - 92270 i S58(1983) - 57768 oraz opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 355 040 i 4 340 598, itd. różniej lepsze pochodne imidazolu ujawniono w europejskich opisach patentowych nr 0 253 310, 0 291 969, 0 324 377,403 158, publikacji międzynarodowej W0-9100277 oraz opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr S63(1988) - 23868 i H 1(1989) 117876, pochodne pirolu, pirazolu i triazolu ujawniono w europejskich opisach patentowych nr
173 303
0323 841 i 0409 332 oraz opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym Hl(1989) 287071, pochodne benzimidazolu ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 880 804, europejskich opisach patentowych nr 0392 317,0399 732 i 0400 835 oraz opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym nr H3(1991) - 63264, pochodne azaindenu ujawniono w europejskim opisie patentowym nr 0399 731, pochodne pirymidonu ujawniono w europejskim opisie patentowym nr 0407 342, a pochodne chinazolinonu ujawniono w europejskim opisie patentowym nr 0411 766, jako związki będące antagonistami angiotensyny II.
Jednakże, antagoniści angiotensyny Π powinni mieć silne i długotrwałe działanie antagonistyczne w stosunku do działania angiotensyny II po podaniu doustnym, aby stały się terapeutycznie użytecznymi lekami. Jak podano w znanych dotychczas źródłach literaturowych, za korzystną cechę budowy silnego antagonisty angiotensyny II uważa się obecność grupy kwasowej, np. grupy tetrazolowej lub grupy karboksylowej w bifenylowym łańcuchu bocznym, a zwłaszcza grupy tetrazolowej jako najkorzystniejszej i prowadzi się badania kliniczne związków z grupą tetrazolową jako środków hipotensyjnych (Ύ. Christen, B. Waeber, J. Nussberger, R.J. Lee, P.B.M.W.M. Timmermans i H.R. Brunner, Am. J. Hypertens., 4,3505 (1991)]. Jednak wiadomo, że stosowane do ich wytwarzania związki z pierścieniem tetrazolowym i związki azydowe stwarzają niebezpieczeństwo wybuchu, co stanowi poważny problem w produkcji na skalę przemysłową.
Obecnie otrzymano nowe związki z grupą heterocykliczną zamiast grupy tetrazolowej lub karboksylowej mające silne działanie antagonistyczne w stosunku do działania angiotensyny II i działanie hipotensyjne po podaniu doustnym i stanowiące użyteczne środki lecznicze.
Przyjęto, że związki przejawiające czynność blokowania układu renina-angiotensyna, klinicznie użyteczne w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroby związane z nadciśnieniem, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca, itp.), udar mózgowy, zapalenie nerek, miażdżyca itp., powinny mieć silne działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny Π oraz wywierać silne i długotrwałe działanie antagonistyczne w stosunku do działania angiotensyny II i działanie hipotensyjne po podaniu doustnym i przez lata prowadzono szerokie i intensywne badania nad związkami o działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny Π.
W wyniku tych badań otrzymano nowe związki heterocykliczne o silny działaniu antagonistycznym na receptory angiotensyny Π oraz silnym i długotrwałym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II i działaniu hipotensyjnym po podaniu doustnym.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki heterocykliczne o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil lub alkil, ewentualnie związany z pierścieniem poprzez grupę o wzorze -O- lub poprzez grupę o wzorze -S-, w którym m oznacza liczbę całkowitą 0 - 2, R2 oznacza oksadiazolil, oksatiadiazolil, tiadiazolil, triazolil, oksadiazynyl, tiazolidynyl lub imidazolinyl, z których każdy zawiera grupę karbonylową, grupę tiokarbonylową lub utleniony atom siarki, i jest ewentualnie podstawiony grupą karbonylową, grupą acetoksymetylową, grupą trój fluoromety Iową, grupą metylową lub grupąhydroksylową, a grupa o wzorze 2 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 3,4, 5, 6, 7,11, 12,13,14,15 i 16, a także soli tych związków.
Charakterystyczną cechą związków o wzorze 1 jest to, że zawierają one ugrupowanie o wzorze 2, wktórym a ib, tworzące grupę heterocykliczną, niezależnie oznaczają 1 lub 2 ewentualnie podstawione atomy węgla lub heteroatomy, c oznacza ewentualnie podstawiony atom węgla lub heteroatom, a w grupie o wzorze 2 podstawniki przy sąsiednich dwóch atomach tworzących pierścień są ewentualnie ze sobązwiązane i tworzą 5- lub 6-członowy pierścień wspólnie z dwoma atomami tworzącymi pierścień. Związki takie mogą mieć ewentualnie postać soli.
Korzystnie wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R1 i R2 mająwyżej podane znaczenie, a i b tworzące grupę heterocykliczną niezależnie oznaczają 1 lub 2 ewentualnie podstawione atomy węgla lub heteroatomy, c oznacza ewentualnie podstawiony atom węgla lub heteroatom, a także sole tych związków, albo związki o wzorze 1 a, w którym R1 i R2 mająwyżej podane znaczenie, a i e tworzące grupę heterocykliczną niezależnie oznaczają 1 lub 2 ewentualnie podstawione
173 303 atomy węgla lub heteroatomy, d i f tworzące grupę heterocykliczną, niezależnie oznaczają ewentualnie podstawiony atom węgla lub heteroatom, b i c niezależnie oznaczają ewentualnie podstawiony atom węgla lub azotu, a także sole tych związków.
Alkil oznacza prosty lub rozgałęziony niższy alkil mający 1 do około 8 atomów węgla, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, heksyl, heptyl lub oktyl.
Cykloalkil oznacza niższy cykloalkil mający 3 do około 6 atomów węgla, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
Wśród wyżej wymienionych grup R1 korzystny jest alkil (np. C,.5-alkil).
Podstawnik R1 może być związany poprzez heteroatom, stanowiący atom tlenu lub atom siarki, przy czym korzystny jest alkil związany poprzez heteroatom (np. metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl, secbutoksyl, t-butoksyl, pentoksyl, izopentoksyl, heksyloksyl, grupa metylotio, etylotio, propyłotio, izopropylotio, butyłotio, izobutylotio, secbutylotio, t-butylotio, izobutylotio, sec-butylotio, t-butylotio, pentylotio, izopentylotio, heksylotio, i podobne).
Korzystnymi grupami R2, takimi jak pierścień oksadiazolowy lub tiadiazolowy, są grupy mające jednocześnie grupę -NH lub -OH jako donor protonu i grupę karbonylową, tiokarbonylowąlub sulfinylowąjako akceptor protonu. A ponieważ grupa heterocykliczna R2 może tworzyć skondensowany pierścień poprzez związanie podstawników pierścienia, korzystne są 5- lub 6-członowe grupy heterocykliczne, a korzystniejsze są grupy 5-członowe. Wśród nich, jako R2, korzystna jest grupa o wzorze 22, w którym i oznacza -O- lub -S-, j oznacza> = O, > = S lub> S(O)m, a m ma wyżej podane znaczenie. Grupa R2 może być podstawiona w dowolnej pozycji orto, meta lub para, korzystnie w pozycji orto.
Grupa heterocykliczna R2 może istnieć w postaciach tautomerycznych, np. w postaci trzech tautomerów o wzorach 23,24 i 25 przedstawionych na schemacie 1, i grupa heterocykliczna R2 obejmuje te wszystkie tautomery.
Typowe przykłady związków heterocyklicznych z grupą o wzorze 2 przedstawiono szczegółowo poniżej, przy czym w wymienionych poniżej wzorach R1 ma wyżej podane znaczenie.
Przykładami związków z grupąo wzorze 2 sązwiązki o wzorze 26, w których R1 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę o wzorze 27, w której R2 ma wyżej podane znaczenie, do których należą, ale nie wyłącznie, związki zawierające jako grupę o wzorze 2, przedstawioną wzorem 26a, grupy o wzorach 3,4,5,6 i 7, albo związki o wzorze 28, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę o wzorze 27, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, do których należą np. związki zawierające jako grupę o wzorze 2 grupy o wzorach 11,12,13,14,15 i 16.
Związki heterocykliczne o wzorze 26, oprócz grup R i R1 i Rla, mogązawierać jako podstawnik grupę R3 zdolną do tworzenia anionu lub grupę dającą się w niego przekształcić. Podstawnik R3 znajduje się w pierścieniu sąsiadującym z pierścieniem, do którego przyłączony jest podstawnik R, korzystnie w pozycji sąsiedniej do pozycji podstawnika R (pozycja atomu f).
Przykładami grupy R3 zdolnej do tworzenia anionu lub grupy dającej się w niego przekształcić są ewentualnie zestryfikowany karboksyl, tetrazolil, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu (-NHSO2CF3), ugrupowanie kwasu fosforowego i ugrupowanie kwasu sulfonowego. Te grupy mogą być zabezpieczone ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem i mogą to być dowolne grupy, jeśli tylko są zdolne do tworzenia anionu w warunkach biologicznych lub fizjologicznych (np. in vivo drogą takich reakcji jak utlenianie, redukcja lub hydroliza za pomocą enzymów in vivo) względnie chemicznie.
Przykładami ewentualnie zestryfikowanej grupy karboksylowej jako R3 sągrupy o wzorze -CO-D, w którym D oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawionągrupę aminową (np. aminową, N-CM-alkiloaminową i N,N-dwu-CM-alkiloaminową) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. Cj.g-alkoksyl, w którym alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawionągrupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową lub morfolinową), atomem chlorowce, Cj.g-alkoksylem, grupą C^-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2-keto-l,3-dioksolenylem-4) lub grupy o wzorze
173 303
-OCH(R4)COOR5, w którym R4 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony C,.6-alkil) (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl i neopentyl), prosty lub rozgałęziony C2.6-alkenyl lub C3.8-cykloalkil (np. cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl) a R5 oznacza prosty lub rozgałęziony Cj.6-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl i neopentyl), prosty lub rozgałęziony C2.6-alkenyl, C3_8-cykloalkil (np. cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl), Ci.3-alkil podstawiony C3.8-cykloalkilem (np. cyklopentylem, cykloheksylem lub cyklopentylem) lub ewentualnie podstawionym arylem, takim jak fenyl (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl i cykloheksylometyl), C2.3-alkenyl ewentualnie podstawiony C3.8-cykloalkilem lub ewentualnie podstawionym arylem, takim jak fenyl (np. cynamyl itp., to jest grupy zawierające taki alkenyl jak winyl, propenyl i izopropenyl), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil i naftyl), prosty lub rozgałęziony C,.6-alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, scebutoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl i neopentoksyl), prosty lub rozgałęziony C2.8-alkenyloksyl (np. alliloksyl i izobutenyloksyl), C3.8-cykloalkoksyl (np. cyklopentoksyl, cykloheksyłoksyl i cykloheptyloksyl), Cj^-alkoksyl podstawiony C3.8-cykloalkilem (np. cyklopentylem, cykloheksylem lub cykloheptylem) lub arylem, takim jak ewentualnie podstawiony fenyl (np. benzyloksyl, fenyloetoksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl, itp., to jest grupy zawierające taki alkoksyl jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl i izopropoksyl, C2.3-alkenyloksyl (np. podstawiony C3.8-cykloalkilem (np. cyklopentylem, cykloheksylem lub cykloheptylem) lub arylem, takim jak ewentualnie podstawiony fenyl (np. cynamyloksyl itp., to jest grupy zawierające taki alkenyloksyl jak winyloksyl, propenyloksyl, allioksyl i izopentoksyl) oraz aryloksyl, taki jak ewentualnie podstawiony fenoksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl i naftoksyl). Przykładami podstawnika R3 sąrównież grupy zdolne do tworzenia anionu lub grupy dające się w niego przekształcić (np. tetrazolil, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego ewentualnie zabezpieczone alkilem (np. CM-alkilem) lub acylem (np. C2,5-alkanoilem lub ewentualnie podstawionym benzoilem).
Przykładami podstawnika R3 jest grupa -COOH ewentualnie w postaci soli, -COOCH3, -COOC2H5, -COOtC4H9, -COOC3H7, piwaloiloksymetoksykarbonyl, l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etoksykarbonyl, 5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenyło-4-metoksykarbonyl, acetoksymetoksykarbonyl, propionyloksymetoksykarbonyl, n-butyryloksymetoksykarbonyl, izobutyryloksymetoksykarbonyl, 1 -(etoksykarbonyloksy)etoksykarbonyl, 1 -(acetoksy)etoksykarbonyl, l-(izobutyryloksy)etoksykarbonyl, cykloheksylokarbonyloksymetoksykarbonyl, benzoiloksymetoksykarbonyl, cynamyloksykarbonyl i cyklopentylokarbonyloksymetoksykarbonyl. Jako takie grupy jak powyżej można wymienić dowolne grupy zdolne do tworzenia anionów (np. COO' i aniony pochodne) lub grupy dające się w nie przekształcić w warunkach biologicznych lub fizjologicznych (np. in vivo drogą takich redukcji jak utlenianie, redukcja lub hydroliza katalizowane enzymami in vivo) względnie chemicznie. R3 może oznaczać karboksyl lub jego prekursor w proleku. R3 może też być grupą dającą się przekształcić w anion in vivo, np. biologicznie lub chemicznie.
Związki, w których R3 oznacza grupę zdolną do tworzenia anionu lub grupę dającą się w niego przekształcić (np. ewentualnie zabezpieczone karboksyl, tetrazolil, ugrupowanie karbonaldehydu i hydroksymetyl oraz grupa cyjanowa) chemicznie (np. przez utlenianie, redukcję lub hydrolizę), są użyteczne jako związki pośrednie.
Wśród grup wymienionych jako R3, do korzystnych należą karboksyl, zestryfikowany karboksyl (np. ugrupowanie estru metylowego, estru etylowego lub estru utworzonego przez związanie grupy o wzorze -O-CH(R4)-OCOR5 z karbonylem) oraz ewentualnie zabezpieczone tetrazolil, ugrupowanie karbonaldehydu i hydroksymetyl).
Związki heterocykliczne zawierające grupę o wzorze 2, oprócz grup R, R1 i R3, mogą ewentualnie zawierać dodatkowe podstawniki, przykładowo takie jak atom chlorowca (np. fluoru, chloru i bromu), grupa nitrowa, grupa cyjanowa, ewentualnie podstawiona grupa aminową [np. grupa aminowa, grupa N-CM-ałkiloaminowa (np. metyloaminowa), grupa N,N-dwu-CM-alkiloaminowa (np. dwumetyloaminowa), grupa N-aryloaminowa (np. fenyloamino10
173 303 wa), grupa alicykliloaminowa (np. morfolinowa, piperydynowa, piperazynowa i N-fenylopiperazynowa)], grupy o wzorze -U-R6, w którym U oznacza wiązanie chemicznie, atom tlenu lub siarki albo karbonyl, a R6 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony niższy alkil [np. C, _4-a Iki l ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową), atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą cyjanową lub CM-alkoksylem], grupy o wzorze -(CH2)1-COD', w którym IT oznacza atom wodoru, hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową (np. aminową, grupę N-CM-alkiloaminową i grupę N,N-dwu-CM-alkiloamiową) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. Cj.6-alkoksyl, w którym alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. grupą aminową, grupą dwumetyloaminową, grupą dwuetyloaminową, grupą piperydynową lub grupą morfolinową), atomem chlorowca, C1.6-alkoksylem, grupą C1.6-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2-keto-l,3-dioksolenylem-4) i grupy o wzorze -OCH(R7)-OCOR8, w którym R7 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony Ć,.6-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl i neopentyl lub C5.7-cykloalkil (np. cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl), a R8 oznacza prosty lub rozgałęziony C,_6-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl i neopentyl), prosty lub rozgałęziony C2.8-alkenyl (np.winyl, propenyl, allil i izopropenyl), C5.7-cykloalkil (np. cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl), Cj^-alkil podstawiony C5.7-cykloalkilem (np. cyklopentylem, cykloheksylem lub cykloheptylem) lub arylem, takim jak fenyl (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl lub cykloheksylometyl), C2.3-alkenyl podstawiony C5.7-cykloalkilem (np. cyklopentylem, cykloheksylem lub cykloheptylem) lub arylem, takim jak fenyl (np. cynamyl, itp.), to jest grupy zawierające taki alkenyl jak winyl, propenyl, allil lub izopropenyl), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil i naftyl), prosty lub rozgałęziony C,_6-alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl i neopentoksyl), prosty lub rozgałęziony C2.8-alkenyloksyl (np. alliloksyl lub izobutenyloksyl), C5.7-cykloalkoksyl (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl i cykloheptyloksyl), C1.3-alkoksyl podstawiony C5.7-cykloalkilem (np. cyklopentylem, cykloheksylem lub cykloheptylem) lub arylem, takim jak ewentualnie podstawiony fenyl (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp., to jest grupy obejmujące taki alkoksyl jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl i izopropoksyl), C2.3-alkenyloksyl podstawiony C5.7-cykloalkilem (np. cyklopentylem, cykloheksylem lub cykloheptylem) lub ewentualnie podstawionym arylem takim jak fenyl (np. cynamyloksy itp., to jest grupy zawierające taki alkenyloksyl jak winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl i izopropenyloksyl) i aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl i naftoksyl) a 1 oznacza 0 lub 1 albo tetrazolil, ugrupowanie trójfluorosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego, każde ewentualnie zabezpieczone alkilem (np. CM-alkilem lub acylem (np. C2.5-alkanoilem lub ewentualnie podstawiony benzoilem).
Jeden lub dwa spośród tych podstawników może znajdować się równocześnie w dowolnych pozycjach pierścienia. Gdy istnieje dwa lub większa liczba tych podstawników (korzystnie w przypadku gdy dwa podstawniki są przy dwóch sąsiednich atomach tworzących pierścień, w pozycjach a, b i c dla grup tworzących pierścień) to mogą one być związane z sobą i tworzyć 5lub 6-członową ewentualnie podstawioną, aromatyczną grupę węglowodorową lub grupę heterocykliczną (korzystnie pierścień aromatyczny, taki jak fenyl) ewentualnie zawierającą heteroatom, wspólnie z dwoma atomami tworzącymi pierścień. Te pierścienie mogą być dodatkowo podstawione dowolnymi spośród wyżej opisanych podstawników.
Wśród związków zawierających grupę o wzorze 2, jako związki o wzorze 26 ze skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym korzystne są przykładowo związki zawierające grupy o wzorach 7, 8,9 i 10, w którym R1 i R3 mająwyżej podane znaczenie, a jako związki zawierające grupę o wzorze 2 z pierścieniem heterocyklicznym korzystne są związki o wzorach 17,18,19,20 i 21, w których R, R1 i R3 mająwyżej podane znaczenie.
Wśród związków o wzorze 1 korzystne są związki o wzorze 29, w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony C,.5-alkil ewentualnie związany poprzez heteroatom (np. O, lub S)
173 303 (korzystnie C2^-alkil), R2 oznacza ugrupowanie oksadiazolu lub tiadiazolu, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawionym CM-alkilem (np. metylem, trój feny lornety lem, metoksymetylem, acetoksymetylem, metoksykarbonyloksymetylem, etoksykarbonyloksymetylem, cykloheksyloksykarbonyloksyetylem lub piwaloiloksymetylem) lub acylem (np. C2.5-alkanoiloem lub benzoilem), R3 oznacza grupy o wzorze -CO-D'', w którym θ'' oznacza hydroksyl, grupę aminową grupę N-CM-alkiloaminową grupę N-dwu-CM-alkiloaminową lub grupę Cj.4-alkoksylową w których alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową atomem chlorowca, C2.6-alkanoiloksem (np. acetoksylem lub piwaloiloksylem), l-Cj.6-alkoksykarbonylem (np. metoksykarbonyloksylem, etoksykarbonyloksylem lub cykloheksyloksykarbonyloloksylem) lub CM-alkoksylem, albo tetrazolil ewentualnie zabezpieczony CM-alkilem lub acylem (np. C2.5-alkanoilem lub benzoilem), przy czym związki o wzorze 28 z pierścieniem heterocyklicznym są to związki z grupami o wzorach 17,18, 19, 20 i 21.
Wśród związków o wzorze la korzystne są związki o wzorze 30, w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony Cj.5-alkil ewentualnie związany poprzez heteroatom (np. O, lub S) (korzystnie C^-alkil), R2 oznacza ugrupowanie oksadiazolu lub tiadiazolu, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawionym CM-alkilem (np. metylem, trój fenylometylem, metoksymetylem, acetoksymetylem, metoksykarbonyloksymetylem, etoksykarbonyloksymetylem, cykloheksyloksykarbonyloksyetylem lub piwaloiloksymetylem) lub acylem (np. C2.5-alkanoilem lub benzylem), R3 oznacza atom wodoru, grupy o wzorze -CO-D'', w którym D'' oznacza hydroksyl, grupę aminową grupę N-CM-alkiloaminową grupę N,N-dwu-CM-alkiloaminowąlub grupę CM-alkoksylową w których alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupąaminową atomem chlorowca, C2.6-alkanoiloksylem (np. acetoksylem lub piwaloiloksylem), l-C|_6-alkoksykarbonylem (np. metoksykarbonyloksylem), etoksykarboksyloksylem lub cykloheksyloksykarbonyloksylem) lub CM-alkoksylem, albo tetrazolil ewentualnie zabezpieczony CM-alkilem lub acylem (np. C2_5-alkanoilem lub benzoilem), przy czym związki o wzorze 31 ze skondensowanym pierścieniem heterocyklicznym stanowią związki z grupami o wzorach 8,9 i 10, ewentualnie dodatkowo zawierające wyżej wymienione podstawniki oprócz podstawników R, R1 i R3. Jako związki o wzorze 1 a korzystnie sązwiązki o budowie benzimidazolu, tienoimidazolu lub imidazopirydyny (korzystniej o budowie benzimidazolu lub tienoimidazolu). Związki o wzorze 1 lub la, w których R2 oznacza ugrupowanie hydroksyiminokarbonamidu (-C(NH2)=H-OH) są użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze 1 lub la, w których R2 oznacza ugrupowanie oksadiazolu lub tiadiazolu.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mająwyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 32, w którym R1 i grupa o wzorze 2 mająwyżej podane znaczenie, poddaje się alkilowaniu związkiem o ogólnym wzorze 33, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza atom chlorowca, i ewentualnie powstały związek przekształca się w związek o wzorze 1, poddając go hydrolizie, lub otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wariant sposobu według wynalazku polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i grupa o wzorze 2 mają wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza grupę o wzorze -(H2N)C=N-OH, grupę o wzorze -(H2N)ON-0-COOR12 lub grupę o wzorze -(H5C20-)ON-COOR12, w którym R12 oznacza niższy alkil, poddaje się reakcji tworzenia pierścienia oksadiazolowego, i ewentualnie powstały związek przekształca się w związek o wzorze 1, poddając go hydrolizie, lub otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przebieg reakcji przedstawiono bliżej na schematach na których, o ile nie podano inaczej, wszystkie symbole mają poprzednio podane znaczenia. Na schematach 2 - 6 i 8 -11 ostatni etap reakcji przedstawia alkilowanie lub cyklizację, prowadzoną sposobem według wynalazku. Schematy 12 do 15 przedstawiają reakcje, prowadzące do wytwarzania związków wyjściowych.
Jak przedstawiono na schemacie 2, związek o wzorze 1 wytwarza się w reakcji alkilowania związku o wzorze 32 związkiem o wzorze 33. Środek alkilujący stosuje się w obecności zasady. Alkilowanie prowadzi się, stosując na 1 mol związku o wzorze 32 po około 1-3 mole zasady i
173 303 środka alkilującego, zwykle w rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotienek, acetonitryl, aceton lub keton etylowometylowy itp.
Przykładami stosowanych zasad są wodorek sodowy, t-butanolan potasowy, węglan potasowy i węglan sodowy.
Jako środki alkilujące stosuje się podstawione halogenki (np. chlorki, bromki i jodki), podstawione sulfoniany (np. p-toluenosulfoniany). Chociaż warunki reakcji zmieniają się w zależności od zasady i środka alkilującego, użytych w reakcji, to korzystnie reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w ciągu 1-10 godzin.
W reakcji alkilowania otrzymuje się mieszaninę regioizomerów, w zależności od pozycji atomu azotu. Stosunek tych związków w produkcie zmienia się w zależności od stosowanych warunków reakcji i podstawników pierścienia heterocyklicznego, a te związki można łatwo otrzymać jako czyste produkty znanymi metodami wyodrębniania i oczyszczania (np. drogą rekrystalizacji i chromatografii kolumnowej).
Na schemacie 3 przedstawiono wytwarzanie związków o wzorze 1 poprzez cyklizację. Pierwszy etap przedstawia wytwarzanie amidoksymowego związku wyjściowego o wzorze 1 c z cyjanozwiązku o wzorze lb. Otrzymany związek o wzorze lc przekształca się w reakcji cykłizacji sposobem według wynalazku w związek o wzorze ld.
Reakcję wytwarzania wyjściowego związku o wzorze lc prowadzi się stosując około 2 10 moli hydroksyloaminy na 1 mol związku o wzorze lb, zwykle w rozpuszczalniku organicznym.
Przykładami odpowiednich rozpuszczalników sąamidy (np. dwumetyloformamid i dwumetyloacetamid), sulfotlenki (np. dwumetylosulfotienek), alkohole (np. metanol i etanol), etery (np. dioksan i tetrahydrofuran) oraz chlorowcowane węglowodory (np. chlorek metylenu i chloroform).
Gdy stosuje się hydroksyloaminę, to reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady (np. węglanu potasowego, węglanu sodowego, wodorotlenku sodowego, trójetyloamiy, metanolami sodowego, etanolami sodowego lub wodorku sodowego), w ilości około równomolowej, w przypadku użycia jej soli z kwasem nieorganicznym (np. chlorowodorku hydroksyloaminy lub siarczanu hydroksyloaminy) albo jej soli z kwasem organicznym (np. szczawianu hydroksyloaminy). Chociaż warunki reakcji zmieniają się w zależności od użytego reagenta i rozpuszczalnika, to reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze około 50 - 100°C przez około 2-10 godzin po dodaniu do chlorowodorku hydroksyloaminy metanolanu sodowego w dwumetylosulfotlenku.
Tak otrzymany amidoksym o wzorze lc cyklizuje się sposobem według wynalazku poddając go reakcji z chloromrówczanem (np. chloromróczanem metylu lub etylu) w zwykłym rozpuszczalniku organicznym (np. chloroformie, chlorku metylenu, dioksanie, tetrahydrofuranie, acetonitrylu lub pirydynie) w obecności zasady (np. trójetyloaminy, pirydyny, węglanu potasowego lub węglanu sodowego) i otrzymuje się O-acylo-związek.
Korzystnie reakcję zazwyczaj prowadzi się stosując 2-5 moli chloromrówczanu etylu na 1 mol amidoksymu o wzorze lew obecności około 2-5 moli trójetyloaminy w tetrahydrofuranie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w ciągu około 1-5 godzin.
Ogrzewając tak otrzymany o-acylo-związek w zwykłym rozpuszczalniku organicznym otrzymuje się w wyniku cykłizacji związek o wzorze ld.
Przykładami rozpuszczalników są węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen i ksylen), etery (np. dioksan i tetrahydrofuran) i chlorowcowane węglowodory (np. dwuchloroetan i chloroform). Korzystnie oksadiazol wytwarza się ogrzewając o-acyloamidoksym w ksylenie w ciągu około 1-3 godzin w warunkach powrotu skroplin.
Zgodnie ze schematem 4, oksadiazolon o wzorze le otrzymuje się, hydrolizując związek o wzorze 34, wytworzony przez alkilowanie związku o wzorze 32 środkiem alkilującym otrzymanym sposobem przedstawionym na schemacie 12.
Przykładami rozpuszczalników organicznych są etery (np. dioksan i tetrahydrofuran) i alkohole (np. metanol i etanol).
Jako alkalia stosuje się wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i wodorotlenek litowy.
Korzystnie związek o wzorze 34 poddaje się reakcji w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w ciągu około 0,5 - 2 godziny, stosując około 2-10 moli, 0,5 - lnwodorotłenku sodowego.
173 303
Na schemacie 5, przedstawiono reakcję wytwarzania związku o wzorze la przez alkilowanie związku o wzorze 32a a związkiem o wzorze 33. Środek alkilujący stosuje się w obecności zasady.
Reakcję prowadzi się stosując 1-3 mole zasady na 1 - 3 mole środka alkilującego na 1 mol związku o wzorze 32a, zwykle w rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotienek, acetonitry, aceton lub keton etylowometylowy.
Przykładami stosowanych zasad są wodorek sodowy, t-butanolan potasowy, węglan potasowy i węglan sodowy.
Jako środki alkilujące stosuje się podstawione halogenki (np. chlorki, bromki i jodki) i podstawione sulfoniany (np. p-toluenosulfoniany).
Chociaż warunki reakcji zmieniają się w zależności od zasady i środka alkilującego użytych w reakcji, to korzystnie reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w ciągu około 1-10 godzin.
W wyniku tej reakcji alkilowania czasami otrzymuje się mieszaninę regioizomerów w zależności od pozycji atomu azotu, który ma być zalkilowany. Stosunek tych związków w produkcie zmienia się w zależności od stosowanych warunków reakcji i podstawników pierścienia heterocyklicznego, a związek o wzorze la można łatwo otrzymać jako czysty produkt, poddając mieszaninę obróbce znanymi metodami wyodrębniania i oczyszczania, (np. rekrystalizację i chromatografii kolumnowej).
Na schemacie 6, przedstawiono wytwarzanie związków o wzorze lj przez cyklizację sposobem według wynalazku amidooksymu o wzorze li. Pierwszy etap reakcji ilustruje wytwarzanie związku wyj ściowego o wzorze 1 i z cyj anozwiązku o wzorze 1 h w amidoksym o wzorze 1 i.
Reakcję wytwarzania amidooksymowego związku wyj ściowego o wzorze liprowadzi się, stosując hydroksyloaminę w ilości około 2-10 moli na 1 mol związku o wzorze lh, w zwykłym rozpuszczalniku organicznym.
Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są amidy (np. dwumetyloformamid i dwumetyloacetamid), sulfotlenki (np. dwumetylosulfotienek), alkohole (np. metanol i etanol), etery (np. dioksan i tetrahydrofuran), oraz chlorowcowane węglowodory (np. chlorek metylenu i chloroform).
Gdy stosuje się hydroksyloaminę, to reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady (np. węglanu potasowego, węglanu sodowego, wodorotlenku sodowego, trójetyloaminy, metanolanu sodowego, etanolami sodowego lub wodorku sodowego), w ilości około równomolowej. W przypadku użycia jej soli z kwasem nieorganicznym (np. chlorowodorku hydroksyloaminy lub siarczanu hydroksyloaminy). Chociaż warunki reakcji zmieniają się w zależności od użytego reagentu i rozpuszczalnika, to reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze około 50 - 100°C w ciągu około 2-10 godzin, po dodaniu do chlorowodorku hydroksyloaminy metanolanu sodowego w dwumetylosulfotlenku.
Tak otrzymany wyjściowy amidoksym o wzorze li poddaje się reakcji cykłizacji z chloromrówczanem (np. chloromrówczanem metylu lub etylu) w zwykłym rozpuszczalniku organicznym (np. chloroformie, chlorku metylenu, dioksanie, tetrahydrofuranie, acetonitrylu lub pirydynie), w obecności zasady (np. trójetyloaminy, pirydyny, węglanu potasowego lub węglanu sodowego), i otrzymuje się o-acylo-związek.
Korzystnie reakcję zazwyczaj prowadzi się stosując 2-5 moli chloromrówczanu etylu na 1 mol amidoksymu o wzorze li w obecności około 2-5 moli trójetyloaminy w tetrahydrofuranie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w ciągu około 1-5 godzin.
Ogrzewając tak otrzymany o-acylo-amidoksym w zwykłym rozpuszczalniku organicznym otrzymuje się w wyniku cykłizacji związek o wzorze lj.
Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są węglowodory (np. benzen, toluen i ksylen), etery (np, dioksan i tetrahydrofuran) i chlorowcowane węglowodory (np. dwuchloroetan i chloroform). Korzystne warunki reakcji są wówczas, gdy ogrzewa się o-acylo-amidoksym w ksylenie przez około 1-3 godzin w warunkach powrotu skroplin.
173 303
Na schemacie 7 przedstawiono wytwarzanie związku o wzorze 11 w postaci kwasu karboksylowego przez hydrolizę zasadową estru o wzorze lk.
Reakcję tę prowadzi się, stosując alkalia w ilości około 1-3 moli na 1 mol związku o wzorze lk, zwykle w rozpuszczalniku, takim jak wodne roztwory alkoholi (np. metanolu, etanolu i metylocellosolwu).
Przykładami alkali sąwodorotlenek litowy, wodorotlenek sodowy i wodorotlenek potasowy.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury około 100°C, w ciągu około 1-10 godzin, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w ciągu około 3-5 godzin.
Jak przedstawiono na schemacie 8, oksatiadiazol o wzorze 1 o otrzymuje się przez cyklizację aldoksymu o wzorze li, wytworzonego w reakcji przedstawionej na schemacie 6.
Związek o wzorze lo otrzymuje się przez cyklizację aldoksymu o wzorze li za pomocą chlorku tionylu w zwykłym rozpuszczalniku organicznym (np. dwuchlorometanie, chloroformie, dioksanie lub tetrahydrofuranie) w obecności zasady (np. pirydyny lub trójetyloaminy).
Reakcję korzystnie prowadzi się, dodając około 2-10 moli chlorku tionylu do układu reakcyjnego, w trakcie chłodzenia do temperatury od 0 do -30°C, w obecności około 1-3 moli pirydyny na 1 mol aldoksymu o wzorze li i stosując dwuchlorometan jako rozpuszczalnik, w ciągu około 0,5 - 1 godziny.
Na schemacie 9 zilustrowano sposób wytwarzania związku o wzorze lp przez cyklizację sposobem według wynalazku związku o wzorze 40. Pięć pierwszych etapów na tym schemacie ilustruje wytwarzanie wyjściowego związku o wzorze 40.
Dwuaminopochodna o wzorze 37 otrzymuje się, poddając nitropochodnąo wzorze 36, wytworzona ze związku o wzorze 35 sposobem podanym w europejskich opisach patentowych nr 434 038 i 459 136, w znanej reakcji odszczepiania grupy zabezpieczającej i następnie działając na powstały związek środkiem redukującym (np. prowadząc redukcję katalicznąz użyciem niklu Raneya lub palladu na węglu, żelaza-kwasu solnego, chlorku żelazowego-hydrazyny, chlorku cynowego, borowodorku sodowego-chlorku niklowego itp.). Następnie dwuaminopochodną o wzorze 37 poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym lub jego pochodną (np. estrem, bezwodnikiem lub chlorkiem kwasowym), ortoestrem, iminoestrem lub iminotioeterem dla spowodowania zamknięcia pierścienia przez kondensację, i przekształcenia dwuaminopochodnej o wzorze 37 w związek o wzorze 38.
Tak otrzymany związek o wzorze 38 poddaje się reakcji z około 1-2 molami czterofluoroboranu trój ety loksoniowego w chlorowcowanym węglowodorze (np. chlorku metylenu lub chloroformie) w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w ciągu około 0,5 - 2 godziny i otrzymuje się iminoeter o wzorze 39 z dobrą wydajnością.
Następnie iminoeter o wzorze 39 poddaje się reakcji z chloromrówczanem (np. chloromrówczanem metylu lub etylu) w ilości 1-2 moli na 1 mol związku o wzorze 39 w zwykłym rozpuszczalniku organicznym (np. benzenie, toluenie, chlorku metylenu, chloroformie, dioksanie lub pirydynie) w obecności zasady (np. 2,4,6-trójmetylopirydyny, trójetyloaminy, dwumetylopirydyny, metylopirydyny, dwuetyloaniliny itp.) w ilości około 1-2 moli na 1 mol związku o wzorze 39. Konkretniej, reakcje prowadzi się w toluenie w temperaturze 80 - 100°C w ciągu około 1-2 godzin, i otrzymuje się, z dobrą wydajnością, N-alkoksykarbonylopochodną o wzorze 40.
Tak otrzymany acyloiminoeter o wzorze 40 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w ilości około 1-2 moli na 1 mol związku o wzorze 40 i zasadą (np. metanolanem sodowym i etanolanem sodowym lub węglanem sodowym) w alkoholu (np. metanolu lub etanolu) dla spowodowania cyklizacji. Reakcję korzy śmie prowadzi się w temperaturze od około 50°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, w ciągu 3-10 godzin.
Związki o wzorze lp można też wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie 10, przez cyklizację związku o wzorze 44. Trzy pierwsze etapy na tym schemacie ilustrują-wytwarzanie wyjściowego związku o wzorze 44.
Nitrylo-pochodną o wzorze 41, wytworzoną zgodnie ze sposobami ujawnionymi w europejskich opisach patentowych nr 434 038 i 459 136, przeprowadza się w aldoksym o wzorze 42,
173 303 postępując w podobny sposób jak to opisano w przypadku reakcji przedstawionej na schemacie 3. Nisstępnie aldoksym o wzorze 42 poddaje się reakcji z chloromrówczanem np - chloromrówczanem metylu lub etylu (z wytworzeniem związku o wzorze 43) ' w ilości około 1-2 moli na 1 mol związku o wzorze 42, w obecności zasady (np. trójetyloaminy lub pirydyny) w ilości około 1 - 2 moh nii 1 moo związku o-w^t^r^e 42, w zzvykłym nieprotonowym -rozpuszczałoiku ο^ιηίοζnym (np. w benzenie, toluenie, chlorku metylenu, chloroformie, dioksanie lub pirydynie) w zasadniczo taki sam sposób jak to opisano w przypadku schematu 9 Gdy reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie, to zachodzi ona w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej i otrzymuje się, z dobrą wydajnością. O-alkoksykarbonylopochodną o wzorze 44.
Tak otrzymany związek o wzorze 44 poddaje się reakcji cyklizacji w zwykłym rozpuszczalniku organicznym np. metanolu, etanolu, octanie etylu, benzenie, acetonitrylu, acetonie lub N,N-dwumetyloformamidzie) w obecności zasady (np. węglanu potasowego, węglanu sodowego, wodorku sodowego, t-butanolanu potasowego lub l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undecenu-7 (DBU)). Reakcję tę korzystnie prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, w ciągu około 1-20 godzin. Gdy reakcję prowadzi się w octanie etylu w obecności DBU w temperaturze około 50 - 80°C w ciągu około 1-2 godzin, to w wyniku cyklizacji można otrzymać, z dobrą wydajnością, związek o wzorze 1p.
Zgodnie ze schematem 11, pochodnątiadiazolu o wzorze 1 otrzymuje się przez cyklizację aldoksymu o wzorze 1i.
Reakcję tę prowadzi się w zwykłym rozpuszczalniku organicznym, stosując około 1-2 mole, 1,1'-tiokarbonylodwuimidazoluna 1 mol związku o wzorze 1i.
Jako rozpuszczalnik stosuje się np. etery (np. dioksan lub tetrahydrofuran) lub chlorowcowane węglowodory (np. chlorek metylenu lub chloroform).
Reakcję korzystnie prowadzi się, rozpuszczając związek o wzorze 1i w wyżej wspomnianym rozpuszczalniku, dodając do roztworu 1,1'-tiokarbonylodwuimidazol w trakcie mieszania w temperaturze od temperatury 0°C do temperatury pokojowej, i następnie mieszając z żelem krzemionkowym w mieszaninie metanolu i chloroformu w ciągu około 0,5-2 godzin w temperaturze pokojowej.
Produkty reakcji podstawionych na schematach 1 -11 można łatwo wyodrębniać znanymi metodami wodrębniania i oczyszczania, takimi jak np. chromatografia kolumnowa i rekrystalizacja.
Związki o wzorze 1 można przeprowadzać znanymi metodami w ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami. Do takich soli należą np. sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy i kwas azotowy, oraz, w zależności od rodzaju związku, sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas bursztynowy i kwas maleinowy, sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód i potas i sole z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń.
Związki wyjściowe można wytwarzać sposobami opisanymi poniżej.
W szczególności opisano sposoby wytwarzania przykładowych związków należących do związków wyjściowych o wzorze 33.
Zgodnie ze schematem 12, związek o wzorze 48 otrzymuje się, przeprowadzając cyjano-związek o wzorze 45 w aldoksym o wzorze 46, w zasadniczo takich samych warunkach reakcji jak w przypadku reakcji przedstawionej na schemacie 3, i następnie poddając aldoksym o wzorze 46 cyklizacji z wytworzeniem oksadiazolu o wzorze 47, który poddaje się chlorowcowaniu.
Reakcje korzystnie prowadzi się następująco.
Aldoksym o wzorze 46, otrzymany ze związku o wzorze 45 w podobny sposób jak to opisano w przypadku reakcji przedstawionej na schemacie 7, poddaje się reakcji z bezwodnikiem trójchlorooctowym lub sześciochloroacetonem, w ilości 1-10 moli na 1 mol aldoksymu o wzorze 46, zgodnie z metodą opisaną w literaturze [F. Eloy i inni, Helv. Chim. Acta, 49, 1430 (1996)]. Tak otrzymany oksadiazol o wzorze 47 poddaje się reakcji ze środkiem chlorowcującym (np. N-bromosukcynimidem lub N-bromoacetamidem (stosunek molowy wynosi 1 : około 1 -1,5) w chlorowcowanym węglowodorze (np. czterochlorku węglu) w temperaturze od 50°C do tempe16
173 303 ratury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika w ciągu około 1-3 godzin, w obecności katalitycznej ilości inicjatora (np. nadtlenku benzoilu lub azobisizobutyrynitrylu). Reakcję tę można prowadzić w warunkach naświetlania.
Sposób wytwarzania innych podobnych związków wyjściowych objętych wzorem 33, stosowanych do alkilowania w sposobie według wynalazku, ilustruje schemat 13, na którym Rw oznacza ewentualnie przedstawiony alkil, taki jak np. trójfenylometyl, metoksymetyl i cyjanoetyl, lub Ri3 oznacza t-butylodwumetylosilil, a L ma wyżej podane znaczenie.
Kwas karboksylowy o wzorze 49 przeprowadza się w znany sposób w izotiocyjanian acylu, który poddaje się reakcji z alkoholem, otrzymany karbaminian o wzorze 50 poddaje się metylowaniu, a uzyskany węglan o wzorze 51 poddaje się reakcji z hydroksyloaminą, po czym cyklizuje się związek o wzorze 52 przez ogrzewanie.
Dla otrzymania tiokarbaminianu o wzorze 50 z kwasu karboksylowego o wzorze 49, związek o wzorze 49 poddaje się reakcji ze środkiem chlorowcującym (np. chlorkiem tionylu) (stosunek molowy wynosi 1 : około 2 - 5) w chlorowcowanym węglowodorze (np. chloroformie lub chlorku metylenu), w ciągu około 1-5 godzin, w temperaturze od około 50°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika. Tak otrzymany chlorek kwasowy poddaj e się reakcj i z około 2 - 5 molami tiocyjanianu (np. tiocyjanianu sodowego lub potasowego) w eterze (np. dioksanie lub tetrahydrofuranie) w temperaturze od około 50°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika w ciągu około 1-3 godzin i otrzymuje się izocyjanian. Korzystnie jest poddać tak otrzymany izocyjanian ogrzewaniu wraz z około 2-10 molami alkoholu (np. metanolu lub etanolu) w temperaturze od około 50°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika przez około 0,25 -1 godzinę.
Dla otrzymania iminojednotiowęglanu o wzorze 51 ze związku o wzorze 50, korzystnie związek o wzorze 50 poddaje się reakcji zjodkiem metylu (stosunek molowy 1:1 - 2) w rozpuszczalniku organicznym (np. metanolu, etanolu, dwumetyloformamidzie (DMF) lub acetonitrylu) w obecności około 1-2 moli zasady (np. NaOCH3, Na2CO3 lub K2CO3) na 1 mol związku o wzorze 50, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury około 50°C, w ciągu około 10 24 godzin.
Dla otrzymania oksadiazolu o wzorze 53 ze związku o wzorze 51 (poprzez związek o wzorze 52), korzystnie związek o wzorze 51 poddaje się reakcji z hydroksyloaminą (stosunek molowy 1 : około 1 - 2) w alkoholu (np. metanolu lub etanolu) w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury 50°C, w ciągu około 10-20 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w rozpuszczalniku organicznym (np. w toluenie lub w benzenie) w obecności około katalitycznej ilości kwasu (np. kwasu p-toluenosulfonowego) w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika, w ciągu około 1-3 godzin.
Dla otrzymania odmetylowanego związku o wzorze 54 ze związku o wzorze 53, korzystnie nadmiar chlorowodorku pirydyny i związek o wzorze 53 kontaktuj e się w atmosfere azotu w temperaturze około 150 - 160°C w ciągu około 0,5 - 1 godziny.
Dla otrzymania związku o wzorze 55 ze związku o wzorze 54, korzystnie związek o wzorze 54 poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym (np. chlorkiem trójfenylo-metylu, chlorkiem metoksymetylu lub chlorkiem cyjanoetylu) (stosunek molowy 1: około 1 - 2) w rozpuszczalniku organicznym (np. w chloroformie, chlorku metylenu, dioksanie, tetrahydrofuranie lub pirydynie) w obecności około 1-2 moli zasady (np. węglanu potasowego, węglanu sodowego, trójetyloaminy lub pirydyny) w temperaturze od 0C do temperatury pokojowej w ciągu około 1-3 godziny.
Reakcję chlorowcowania związku o wzorze 55 dla uzyskania związku o wzorze 56 można przeprowadzić w zasadniczo taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o wzorze 48 ze związku o wzorze 47, przedstawioną na schemacie 12.
Schemat 14, na którym Rn i L mająwyżej podane znaczenie, ilustruje sposób wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 61.
Kwas karboksylowy o wzorze 49 przeprowadza się w semikarbazyd o wzorze 58 poprzez hydrazyd o wzorze 57 w znany sposób, po czym związek o wzorze 233 poddaje się dehydrocykli173 303 zacji z wytworzeniem oksadiazolonu o wzorze 59, który przeprowadza się, poprzez związek o wzorze 60, w chlorowco-związek o wzorze 61.
Dla otrzymania hydrazydu o wzorze 57 z kwasu karboksylowego o wzorze 49, związki 49 poddaje się reakcji z około 2-5 molami środka chlorowcującego (np. chlorku oksalilu lub chlorku tionylu) w rozpuszczalniku organicznym (np. tetrahydrofuranie, chloroformie lub chlorku metylenu) w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika, w ciągu 1-20 godzin. W tym przypadku korzystnie jest dodać katalityczną ilość dwumetyloformamidu dla przyśpieszenia reakcji. Uzyskany chlorek kwasowy poddaje się reakcji z około 2-5 molami wodzianu hydrazyny w rozpuszczalniku organicznym (np. tetrahydrofuranie lub dioksanie) w temperaturze od pokojowej do około 50°C przez 1-10 godzin z wytworzeniem związku o wzorze 57. Dla uzyskania z niego semikarbazydu o wzorze 58, korzystnie związek o wzorze 49 poddaje się reakcji z 2 - 5 molami izocyjanianu (np. izocyjanianu sodowego lub potasowego) w roztworze wodnym w obecności kwasu (p. kwasu solnego lub siarkowego) w ilości równej ilości użytego izocyj anianu, w temperaturze od 0°C do temperatury pokoj owej, w ciągu 1 - 5 godzin.
Dla otrzymania oksadiazolonu o wzorze 59 z semikarbazydu o wzorze 58, korzystnie ogrzewa się związek o wzorze 58 w rozpuszczalniku organicznym (np. w benzenie lub w ksylenie) w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, w ciągu około 5-20 godzin.
Reakcję wytwarzania chlorowcowanego związku o wzorze 61 z oksadiazolonu o wzorze 60 prowadzi się w podobny sposób jak reakcję przedstawioną na schemacie 13.
Schemat 15 ilustruje sposób wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 63.
Amid o wzorze 62 otrzymuje się w zasadniczo taki sam sposób jak podobny związek na schemacie 14.
Kwas karboksylowy o wzorze 49 poddaje się reakcji z około 2-5 molami środka chlorowcującego (np. chlorku oksalilu lub chlorku tionylu) w rozpuszczalniku organicznym (np. w tetrahydrofuranie, chloroformie lub chlorku metylenu) w temperaturze od pokojowej do temperatury użytego rozpuszczalnika przez około 1-20 godzin. Korzystnie jest przyśpieszyć tę reakcję przez dodanie katalitycznej ilości dwumetyloformamidu. Uzyskany halogenek kwasowy korzystnie poddaje się reakcji z nadmiarem wodnego roztworu wodorotlenku amonowego w rozpuszczalniku organicznym (np. tetrahydrofuranie lub dioksanie) w temperaturze od 0°C do temperatury pokoj owej w ciągu 1-10 godzin, tak że można otrzymać amid o wzorze 62 z dobrą wydajnością.
Reakcję wytwarzania halogenku o wzorze 63 z amidu o wzorze 62 korzystnie prowadzi się w zasadniczo taki sam sposób jak podobne reakcje przedstawione na schematach 12 i 13.
Związki o wzorze 1 i ich sole są mniej toksyczne, silnie inhibitują działanie angiotensyny II, zwężające naczynia i zwiększające ciśnienie krwi, oraz wywierają działanie hipotensyjne u zwierząt, a zwłaszcza ssaków (np. ludzi, psów, królików i szczurów), a zatem są one użyteczne jako środki lecznicze nie tylko w leczeniu nadciśnienia, lecz również chorób układu krążenia, takich jak niewydolność serca (przerost serca, niewydolność serca, zawał serca itp.), udar mózgowy i choroby nerek. Związki o wzorze 1 działają także na ośrodkowy układ nerwowy i są użyteczne w leczeniu choroby Alzheimera i otępienia starczego. Mają one też działanie uspokajające i przeciwdepresyjne.
W celach leczniczych związki o wzorze 1 i ich sole można podawać doustnie, nie doustnie, przez inhalację, doodbytniczo lub miejscowo, w postaci środków farmaceutycznych lub preparatów (np. proszków, granulatów, tabletek, pigułek, kapsułek, zastrzyków, syropów, emulsji, eliksirów, zawiesin lub roztworów), zawierających jako substancję czynną co najmniej jeden taki związek sam lub w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami, substancjami pomocniczymi, zarobkami i/lub rozcieńczalnikami.
Środki farmaceutyczne można wytwarzać znanymi sposobami. Podawanie nie doustne obejmuje wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe i podawanie przez infuzję. Preparaty do wstrzykiwania, np. jałowe zawiesiny wodne lub olejowe, można wytwarzać znanym sposobem, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i suspendujące. Jałowe preparaty do wstrzykiwania mogą to być np. roztwory lub zawiesiny, sporządzone z użyciem nietoksycznego rozcieńczalnika do podawania nie doustnego, np. roztwory wodne,
173 303 albo z użyciem rozpuszczalnika dla jałowych preparatów do wstrzykiwania. Do użytecznych zarobek lub dopuszczalnych rozpuszczalników należą woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodowego. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub środek suspendujący można zwykle stosować jałowe nielotne oleje. W tym celu można stosować dowolne nielotne oleje lub kwasy tłuszczowe, w tym naturalne, syntetyczne lub półsyntetyczne oleje tłuszczowe lub kwasy tłuszczowe oraz naturalne, syntetyczne lub półsyntetyczne jedno-, dwu- lub trójglicerydy.
Czopki do podawania doodbytniczego można wytwarzać, mieszając lek z odpowiedniąnie drażniącą osnową, takąjak masło kakaowe lub glikole polietylenowe, stałąw zwykłej temperaturze lecz ciekłą w temperaturze odbytnicy, więc topiącą się w niej i uwalniającą lek.
Stałe preparaty do podawania doustnego mogą stanowić proszki, granulaty, tabletki, pigułki i kapsułki, wspomniane powyżej. Przy sporządzaniu preparatów, substancję czynnamożna zmieszać z co najmniej jednym dodatkiem, takim jak sacharoza, laktoza, cukier celulozowy, mannit, maltyt, dekstryn, skrobia, agary, alginian, chityna, chitozan, pektyna, guma tragakantowa, guma arabska, żelatyna, kolagen, kazeina, albumina oraz syntetyczne lub półsyntetyczne polimery lub glicerydy'. Takie preparaty mogą jeszcze zawierać dodatki, np. nieaktywny rozcieńczalnik, środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezowy, konserwant, taki jak paraben lub kwas sorbinowy, przeciwutleniacz, taki jak kwas askorbinowy, a-tokoferol lub cysteina, dezintegrator, oraz środek wiążący, zagęszczający, buforujący, słodzący, smakowy i zapachowy. Tabletki i pigułki mogąponadto mieć powłoczki rozpuszczalne dopiero w jelitach. Ciekłe preparaty do podawania doustnego są to np. farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, syropy, eliksiry, zawiesiny i roztwory ewentualnie zawierające nieaktywny rozcieńczalnik, np. wodę, zwykle stosowany w farmacji.
Dawka dla danego pacjenta zależy od różnych czynników, takich jak wiek, ciężar ciała, ogólny stanu zdrowia, płeć, dieta, czas podawania, droga podawania, szybkość wydalania, połączenie leków oraz nasilenie leczonej choroby, toteż te i inne czynniki należy brać pod uwagę.
Dawka zmienia się w zależności od leczonych chorób, ich nasilenia, pacjentów i drogi podawania. Gdy środek farmaceutyczny stosuje się w leczeniu nadciśnienia samoistnego u dorosłych ludzi, to korzystnie należałoby podawać dawkę dzienną 1-50 mg doustnie lub 1-30 mg przez wstrzyknięcie dożylne, jako dawkę pojedynczą lub podzieloną na 2 lub 3 poddawki.
Działanie farmakologiczne nowych związków heterocyklicznych wykazano w poniższych próbach.
Próba 1. Inhibitowanie wiązania angiotensyny Π przez receptory angiotensyny
Próbę inhibitowania wiązania angiotensyny II (AII) przez receptory AII przeprowadzono zgonie ze zmodyfikowaną metodą Douglasa i innych [Endocrinology, 102, 685 - 696 (1978)]. Frakcję błony z receptorami A-II uzyskano z bydlęcej kory nadnerczy.
Badany związek (106 M lub 10’7 M) i ^I-angiotensynę II (125I-AII) (1,85 kBg/50 pl) dodano do frakcji błony z receptorami i mieszaninę inkubowano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Związaną z receptorami i wolną ^I-AII rozdzielono, przepuszczając jąprzez sączek Whatman GF(B) i zmierzono radioaktywność 125I-AII związanej z receptorami. Wyniki podano w poniższej tabeli.
Próba 2. Inhibitowanie podnoszącego ciśnienie krwi działania angiotensyny II
W próbie tej stosowano szczury Jcl:SD (samce mające 9 tygodni). Poprzedniego dnia szczurom, uśpionym pentobarbitalem sodowym, wprowadzono zgłębniki do tętnicy i żyły udowej. Zwierzęta głodzono, pozwalając im pić wodę do woli aż do rozpoczęcia próby. W dniu prowadzenia próby, zgłębnik umieszczony w tętnicy połączono z przetwornikiem ciśnienia krwi i za pomocąpoligrafu zarejestrowano średnie ciśnienie krwi. Przed podaniem leku, dla porównania zmierzono zwiększone ciśnienie krwi po dożylnym podaniu AII (100 ng/kg). Leki podawano doustnie w dawce 1 i 3 mg/kg. W każdym przypadku AII podawano dożylnie i mierzono wywołane jej działaniem zwiększone ciśnienie, po czym podawano doustnie lek i ponownie mierzono ciśnienie. Porównując ciśnienie przed podaniem i po podaniu leku określono procentowe inhibitowanie zwiększającego ciśnienie krwi działania AII przez badany lek. Wyniki podano w poniższej tabeli.
173 303
W powyżej opisanych próbach stosowano związki o wzorach wymienionych w tabeli, przy czym numery tych związków odpowiadają numerom przykładów, w których je wytworzono.
Tabela
Numer związku Wzór związku Próba 1 Próba 2
10^M 10‘7M 1 mg/kg 3 mg/kg
1 wzór 64 79 34 +++ +++*’
3 wzór 65 75 33 +++
9 wzór 66 55 19 +++ +++
4 wzór 67 44 17 +++
8 wzór 68 40 8 +++
10 wzór 69 51 17 -H-+
11 wzór 70 41 10 +++
12 wzór 71 78 46 +
13 wzór 72 69 31 +-H-
30 wzór 73 77 35 +++
31 wzór 74 79 41 +++
32c wzór 75 79 40 +-H-
32 wzór 76 75 27 +++
33 wzór 77 70 23 ++
35 wzór 78 79 38 +++
36 wzór 79 60 18 +++
56 wzór 80 94 80 +++
60 wzór 81 84 43 -H-+
a) +++ > 70% > -H- > 50% >+
b)
Wynalazek ilustrująponiższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia. Przykład I. Wytwarzanie kwasu 2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l ,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7
a) Wytwarzanie 3-amino-2[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-benzoesanu metylu Mieszaninę 10 g 2-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metyloamino]-3-nitrobenzoesanu metylu, wytworzonego sposobem podanym w europejskim opisie patentowym nr 0425 921,0,1 g FeCl3 · 6H2O i 1 g węgla aktywnego w mieszaninie 100 ml metanolu i 50 ml tetrahydrofuranu (THF) ogrzewano w ciągu 30 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 7,2 ml wodzianu hydrazyny i mieszaninę ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 14 godzin. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Do pozostałości dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono, rozpuszczalnik odparowano do sucha, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano 6,0 g (64%) jasnożółtych igieł o t.t. 110 - 111°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 5 3,81 (3H, s), 3,97 (2H, br s), 4,23 (2H,d), 6,39(1 H,t), 6,846,93 (2H, m), 7,26 - 7,55 (8H, m), 7,64 (1H, dt), 7,77 (1H, dd).
173 303
b) Wytwarzanie 1 -[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-etoksybenzimidazolokarboksylanu-7 metylu
Do roztworu 2,03 g 3-amino-2-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metyloamino]benzoesanu metylu w 5 ml orto węglanu etylu dodano 0,37 g kwasu octowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą. Rozpuszczalnik odparowano do sucha i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanem etylu/heksanu otrzymano 2,01 g (86%) bezbarwnych kryształów o t.t. 168,5 - 169,5°C.
Analiza elementarna dla ^25^21^03 (%)
Obliczono C 72,98 H5,14 N 10,21
Stwierdzono; C 72,71 H 5,12 N 9,97 ‘H-NMR (200 MHz, CDC13) ; δ 1,42 (3H, t, J=7,lHz), 3,71 (3H, s), 4,63 (2H, q, J=7,lHz), 5,59 (2H, s), 7,09 (2H, d, J=8,4Hz), 7,20 (1H, t, J=7,9Hz), 7,45 - 7,59 (5H, m), 7,69 - 7,80 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J=l,4, 7,8Hz).
IR(KBr) cm-1 : 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280, 1250, 1040, 760, 750.
c) Wytwarzanie 2-etoksy-1 -[(2'-hydroksykarbamidoilo)bifenylilo-4)metylo]-1 H-benzimidazolokarboksylanu-7 metylu
Do mieszaniny 6,95 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 80 ml dwumetylosulfotlenku (DMSO) dodano 5,2 g 28% roztwór NaOCH3 w metanolu, mieszając w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej i po dodaniu 8,22 g związku otrzymanego w etapie b) powyżej mieszaninę mieszano przez 4 godziny w 90°C. Do poddawanej mieszaniu mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody w temperaturze pokojowej. Powstały krystaliczny osad odsączono, przemyto wodąi wysuszono. Otrzymano 8,0 g (90%) białego proszku.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) : δ 1,43 (3h, t), 3,73 (3H, s), 4,67 (2H, q), 5,63 (2H, s), 6,97 7,80 (3h, s).
IR (nujol) cm'1 : 3420, 3320, 1720, 1545, 1430, 1280, 1040, 750.
d) Wytwarzanie 2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo {benzimidazolokarboksylanu-7 metylu
Do poddawanej mieszaniu zawiesiny związku otrzymanego w etapie c) i 0,2 g trójetyloaminy w 30 ml THF wkroplono roztwór 0,22 g chlorowęglanu etylu w 2 ml chlorku metylenu, stosując chłodzenie lodem. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym substancję nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Do pozostałości dodano 5 ml octanu etylu, substancję nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Mieszaninę uzyskanej pozostałości w 10 ml ksylenu refluksowano przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octanu etylu, całość przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość czyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/eteru izopropylowego otrzymano 0,22 g (23%) bezbarwnych słupków o t.t. 195 - 197°C.
Analiza elementarna dla C26N22N4O5 (%):
Obliczono; C 66,38 H4,71 N 11,91
Stwierdzono: C 66,17 H4,66 N 11,84.
‘H-NMR (90 MHz, CDC13) : δ 1,34 (3H, t), 3,77 (3H, s), 4,60 (2H, q), 5,63 (2H, s), 7,00 7,73 (11H, m).
IR (nujol) cm'1) : 2740, 2670, 1775, 1720, 1545, 1450, 1435, 1275, 1040, 750.
e) Wytwarzanie kwasu 2-etoksy-1 - {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7
Związek otrzymany w etapie d) (0,165 g) rozpuszczono w 12 ml metanolu, do roztworu dodano 1 ml 2n wodnego roztworu LiOH i mieszaninę refluksowano przez 3 godziny. Mieszaninę zakwaszono 2n HCl do uzyskania pH 3 i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 20 ml wody i 50 ml chloroformu, a warstwę organiczną przemyto wodąi wy173 303 suszono. Rozpuszczalnik odparowano do sucha, a krystaliczny produkt poddano krystalizacji z octanu etylu. Otrzymano 0,135 g (84%) bezbarwnych słupków o t.t. 156 - 157°C.
Analiza elementarna dla C25H20N4Os · 0,5 C4HSO7 · 0,2 H-,0 (%)
Obliczono: C 64,33 H4,88 N 11,11
Stwierdzono: C 64,37 H4,89 N 11,04
Ή-NMR (90 MHz, CDC13)Ó: 1,47 (3H, t), 4,60 (2H, q), 5,67 (2H, s), 6,97 - 7,77 (11H, m).
IR(nujol) cm'1 : 1775, 1730, 1685, 1540, 1425, 1270, 1030, 750.
Przykład Π.Wytwarzanie2-butylo-1-{[2'-(2-keto-3H-1,2,3,5-oksatiadiazolilo-4)bifenylilo]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 metylu
W 3 ml DMSO rozpuszczono 1,27 g 2-butylo-l-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylanu-7 metylu, wytworzonego znanym sposobem (europejski opis patentowy nr 0425 921) i 0,35 g chlorowodorku hydroksyloaminy. Do roztworu dodano 0,965 g 28% roztworu metanolami sodowego w metanolu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w 90 -100°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml wody i powstały osad odsączono. Przesącz zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano produkt w postaci jasnobrązowego proszku. Produkt (0,427 g) i 3 ml pirydyny rozpuszczono w 3 ml chlorku metylenu. Chłodząc roztwór do -20 do -25°C wkroplono doń 1,19 g chlorku tionylu. Mieszaninę przez chwilę mieszano i w -5 do -10°C wkroplono do niej 3 ml wody. Do mieszaniny dodano 15 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano 20 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano 0,12 g (7%) bezbarwnych słupków o t.t. 124 - 125°C.
Analiza elementarna dla C27H26N4O4S · 0,2 C6H14O · 0,2 H2O (%):
Obliczono: C 64,02 H5,56 N 10,59
Stwierdzono: C 64,11 H, 5,52 N 10,51
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,90 (3H, t), 1,20 - 2,00 (4H, m), 2,63 (2H, t), 3,70 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,73 (2H, d), 7,00 - 7,70 (8H, m), 7,83 - 7,93 (1H, m).
IR(nujol) cm’1 : 1725, 1520, 1435,1410, 1290, 1180,
MS m/z : 502 (M+), 438, 423, 381, 192, 64.
Przykład ΠΙ. Wytwarzanie 2-etoksy-1 - {[2'-(2-keto-3H-1,2,3,5-oksatiadiazolilo-4)bifenylilo]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 metylu
Do roztworu 2,0 g związku otrzymanego w przykładzie I c) w 100 ml THF dodano 0,711 g pirydyny. Mieszaninę wkroplono w ciągu 45 minut, podczas chłodzenia lodem, do roztworu 0,536 g chlorku tionylu w 20 ml chlorku metylenu. Do mieszaniny wkroplono 15 ml wody, podczas chłodzenia lodem i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Do pozostałości dodano 50 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano 100 ml chloroformu. Ekstrakt zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 0,35 g (16%) bezbarwnych słupków o t.t. 109 - 111°C.
Analiza elementarna dla C25H22N4O5S · 0,2 H2O (%)
Obliczono: C 60,77 H4,53 N 11,34 S 6,49
Stwierdzono: C 60,76 H4,49 N 11,11 S 6,48
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,47 (3H, t), 3,73 (2H, s), 4,53 (2H, q), 5,60 (2H, s), 6,90 7,93(llH,m).
IR(nujol) cm’1 : 1720, 1545, 1430, 1280,1040, 750.
Przykład IV. Wytwarzanie 2-etoksy-1 - {[2-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 l-(cykloheksyloksykarbonyloksy/etylu
W 8 ml dwumetyloformamidu rozpuszczono 0,51 g związku otrzymanego w przykładzie I e). Do roztworu dodano 0,3 g chlorku l-(cykloheksyloksykarbonyloksy/etylu, 0,4 g bezwodnego węglanu potasowego i 0,04 g jodku potasowego. Mieszaninę mieszano przez 15 godzin w 80°C, po czym rozpuszczalnik odparowano do sucha. Do pozostałości dodano 100 ml chloroformu, 5 ml wody i 5 ml etanolu i mieszaninę poddano wytrząsaniu. Dolną warstwę zatężono do su22
173 303 cha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowy. Po rekrystalizacji z eteru izopropylowego otrzymano 0,2 g (36%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 108 - 109°C.
Analiza elementarna dla C34H34N4O8 · 0,5 H2O %
Obliczono: C 64,24 H 5,55 N8,81
Stwierdzono: C 64,43 H 5,50 N 8,79 'H-NMR (90 MHz, CDC83): δ 1,07 - 2,00 (16H, m), 4,03 - 4,67 (3H, m), 5,63 (2H, s), 6,57 7,90 (12H, m), 10,57 (1H, szeroki).
Przykład V. Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-4-metylo-1-{[2'-(2,3-dihydro-3-keto-1,2,4-oksadiazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}-1H-tieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6
a) Wytwarzanie (4'-metylobifenylilo-2)karbonylotiokarbaminianu O-metylu
W 40 ml chloroformu rozpuszczono 10 g kwasu 4'-metylobifenylokarboksylowego-2. Do roztworu dodano 7 ml chlorku tionylu i mieszaninę refluksowano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjnąwlano do wody z lodem i warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodąi zatężono, a uzyskany syrop rozpuszczono w 80 ml dioksanu. Do roztworu dodano 9,16 g sproszkowanego tiocyjanianu potasowego i mieszaninę refluksowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono dla ochłodzenia i potem odsączono substancje nierozpuszczalne. Do przesączu dodano 15 ml metanolu i roztwór refluksowano przez 15 minut. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha, a uzyskane kryształy poddano krystalizacji z eteru izopropylowego. Otrzymano 7,4 g (55%) związku tytułowego w postaci białych płytek o t.t. 149 - 150°C.
Ή-NMR (200 MHz, CDCf,) δ: 2,40 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,23 - 7,34 (4H, m), 7,38 - 7,60 (3H, m), 7,74 (1H, dd), 8,37 (1H, br s).
b) Wytwarzanie (4'-metylobifenylilo-2)karbonyloiminojednotiowęglanu dwumetylu
Do roztworu 7,4 g związku otrzymanego w etapie a) w 35 ml metanolu dodano 4,0 g jodku metylu i 5,5 g 28% roztworu metanolami sodowego w metanolu i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość wyekstrahowano octanem etylu/wodą. Warstwę organicznąprzemyto wodąi zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 4,4 g (577% bezbarwnego syropu.
Ή-NMR (200 MHz, CDO3) δ: 2,29 (3H, s), 3,36 (3H, s), 2,37 (3H, s), 7,13 - 7,27 (4H, m), 7,32 - 7,53 (3H, m), 7,93 (1H, m).
z) Wytwarzanie 3-mztpksy-5-(4''-meιtylobifenylllo-2)-1,2,4-oksadiabolu
Do roztworu 1,1 g wodorotlenku potasowego w 20 ml metanolu dodano 1,2 g sproszkowanego chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszaninę poddano intensywnemu wytrząsaniu. Mieszaninę dodano do roztworu 4,4 g związku otrzymanego w etapie b) w 10 ml 95% etanolu i powstałą mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a do pozostałości dodano chloroform. Substancje nierozpuszczalne odsączono, przesącz zatężono do sucha, a pozostałość rozpuszczono w 50 ml toluenu. Roztwór, wraz z katalityczną ilością kwasu p-toluenosulfoepweoo, refluksowano przez 2 godziny, po czym zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 2,5 g (64%) bezbarwnego syropu.
Ή-NMR (200 MHz, CDO3) δ: 2,38 (3H, s), 4,08 (3H, s), 7,11 - 7,21 (4H, m), 7,41 - 7,62 (3H, m), 7,96 (1H, dd).
d) Wytwarzanie 5-(4'-metylobifenylilo-2)-2H-1,2,4-okyadirbzliepnu-3
Mieszaninę 0,5 g związku otrzymanego w etapie c) i 5 g chlorku pirydyniowego ogrzewano przez 30 minut w 155°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu/wodą. Warstwę organiczną zatężono do sucha i otrzymano 0,5 g (100%) jasnożółtych słupków o t.t. 145 - 150°C.
1H-NMR (200 MHz, CDCty δ: 2,36 (3H, s), 7,09 - 7,20 (4H, m), 7,44 - 7,53 (2H, m), 7,58 7,67 (1H, m), 7,88 (1H, dd).
IR(nujol) cm4 : 1605, 1590, 1480, 1340, 815, 750.
e) Wytwarzanie 7-(4'-mztylobifeeylllp-2)-2-trytyle-2l·I-1,2,4-pkyadiabolonu-3
173 303
Do roztworu 1 g związku otrzymanego w etapie d), mieszając, wkroplono 1,0 g chlorku trytylu w 20 ml dwuchlorometanu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,9 g (45%) bezbarwnych słupków o t.t. 181184°C.
1H-NMR (200 MHz, CDCl·,) δ: 2,37 (3H, s), 7,06 (4H, s), 7,16 - 7,43 (17H, m), 7,52 - 7,60 (1H, m), 7,79 (1H, dd).
IR (nujol) cm'1 :1745, 1595, 1580,1440, 1335,1160.
f) Wytwarzanie 5-(4-brOmometylobifenylilo-2)-2-trytylo-2H-1,2,4-oksadiazolonu-3
Mieszaninę 0,9 g związku otrzymanego w etapie e), 0,3 g N-bromosukcynimidu i katalitycznej ilości nadtlenku benzoilu w 20 ml czterochlorku węgla refluksowano przez 1 godzinę, poddając ją naświetlaniu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono dla ochłodzenia i potem odsączono osad. Przesącz zatężono do sucha i otrzymano 1,0 g (99%) związku tytułowego jako jasnożółtego bezpostaciowego proszku.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 4,47 (2H, s), 7,06 - 7,63 (22H, m), 7,85 (1H, dd).
g) Wytwarzanie 2-etylotio-4-metylo-1- {[2'-(2,3-dihydro-3-keto-2-ttr/ty ło-1,2,4-oksadiazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}-1H-tieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu
Do poddawanego mieszaniu roztworu 0,4 g 2-etylotio-4-metylo-1H-tieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu metylu w 10 ml dwumetyloformamidu dodano porcjami 70 mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym) stosując chłodzenie lodem. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 g związku otrzymanego w etapie f) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość wyekstrahowano octanem etylu/wodą. Warstwę organicznąprzemyto wodą i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,6 g (51%) związku tytułowego jako żółtego bezpostaciowego proszku.
>H-NMR (200 MHz, CDCl^) δ : 1,32 (3H, t), 2,66 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,25 (2H, q), 5,75 (2H, s), 7,10 (4H, s), 7,19 (15H, s), 7,26 - 7,43 (2H, m), 7,52 - 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, dd).
IR (nujol) cm'1 :1740, 1685, 1595, 1330, 1315, 1160, 1080.
h) Wytwarzanie 2-etylotio-1 - {[2'-(2,3-dihydro-3-keto-1,2,4-oksadiazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} -4-metylo-1 H-tieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu
Związek (0,6 g) otrzymany w etapie g) rozpuszczono w 15 ml metanolu i 10 ml chloroformu. Do roztworu dodano 0,9 ml 1n HCl i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę organicznąprzemyto wodą i zatężono do sucha. Uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,4 g (95%) związku tytułowego jako jasnożółtego bezpostaciowego proszku.
Analiza elementarna dla C25H22N4O4S2 · 0,4 CIUC^ (%):
Obliczono: C 56/44 H4,25 N 10,36
Stwierdzono: C 56,56 H4,18 N 10,26 ’H-NMR (200 MHz, d6-DMSO)5:1,35 (3H, t), 2,56 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,26 (2H, s), · 5,67 (2H, s), 7,12 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,41 - 7,68 (3H, m), 7,80 (1H, d).
IR (nujol) cm4 : 1685, 1590, 1530, 1355, 1315, 1230, 1160, 1085.
i) Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-1-{[2'-(^,3-<^i^l^:^<±^i^-3-]^(^i^o-1,2,4-oksadiazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} -4-metylo-1 H-tieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6
Związek (0,1 g) otrzymany w etapie h) rozpuszczono w 2 ml tetrahydrofuranu i 1 ml wody'. Do roztworu dodano 25 mg jednowodzianu wodorotlenku litowego i mieszaninę refluksowano przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, do pozostałości dodano wody i odsączono substancje nierozpuszczalne. Przesącz zakwaszono 1n HCl i powstały osad odsączono. Otrzymano 60 mg (62%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego proszku o t.t. 144 147°C.
173 303
Analiza elementarna dla C24H20N4O4S2 (%)
Obliczono: C 58,52 H 4,09 N 11,37
Stwierdzono: C 58,47 H4,25 N 11,35 1 H-NMR (200 MHz, de-DMSO) δ: 1,34 (3H, t), 2,54 (3H, s), 3,25 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,16 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,45 - 7,73 (3H, m), 7,88 (1H, d).
IR (nujol) cm1 : 1650, 1590, 1525, 1310, 1160, 1085.
Przykład VI. Wytwarzanie kwasu 2-butylo-l-{[2'-(2,3-dihydro-2-keto-l,3,4-oksadiazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7
a) Wytwarzanie 4'-metylobifenylokarbohydrazydu-2
Do roztworu 6,4 g kwasu 4'-metylobifenylokarboksylowego-2 w 50 ml tetrahydrofuranu dodano 2 krople Ν,Ν-dwumetyłoformamidu i 4,4 g chlorku oksalilu. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej wkroplono do roztworu 7,5 g jednowodzianu hydrazyny w 50 ml tetrahydrofuranu, mieszając i mieszanie kontynuowano przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono, rozpuszczalnik odparowano do sucha, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z chloroformu/eteru izopropylowego i otrzymano 4,3 g (63%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 98 - 99°C.
Analiza elementarna dla C14H14N2O (%)
Obliczono: C 74,31 H 6,24 N 12,38
Stwierdzono: C 74,17 H 6,17 N 12,46 ’Η-NMR (200 MHz, CDC13) δ ; 2,39 (3H, s), 2,65 (2H, br), 6,52 (1H, br), 7,20 - 7,31 (4H, m), 7,35 - 7,55(3H, m), 7,67 (1H, dd).
IR (KBr) cm’1 : 3280, 3220,1670,1610,1520,1320,1185, 1100, 820, 755.
b) Wytwarzanie l-[2-(4-metylofenylo)benzoilo]semikarbazydu
Do roztworu 4,3 g związku otrzymanego w etapie a) w 20 ml ln HCl wkroplono 20 ml wodnego roztworu izocyjanianu sodowego (1,7 g) i mieszaninę mieszano przez 3,5 godziny. Powstały krystaliczny osad odsączono i podano rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu. Otrzymano 4,5 g (87%) bezbarwnych igieł o tt. 183 - 184°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C15H15N3O2 · 0,3 H2O (%)
Obliczono: C 65,59 H 5,72 N 15,30
Stwierdzono: C 65,79 H 5,61 N 15,38 ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 2,33 (3H, s), 5,71 (2H, br), 7,18 (2H, d), 7,33 - 7,56 (6H, m), 7,84 (1H, s), 9,84 (1H, br)
IR (KBr) cm-1 : 3460, 3230, 1700, 1650, 1520, 1305, 820, 765.
c) Wytwarzanie 2,3 -dihydro-5-(4'-metylobifenylilo-2)-2H-1,2,4-oksadiazolonu-2
Związek (4,0 g) otrzymany w etapie b) zdyspergowano w 100 ml ksylenu i mieszaninę refluksowano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu i otrzymano 2,0 g (53%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 130 - 131 °C.
Analiza elementarna dla Ci5Hi2N2O2 (%)
Obliczono: C 71,42 H4,79 N 11,10
Stwierdzono: C 71,45 H4,79 N 11,05 ‘H-NMR (200 MHz, CDC13)5:2,39 (3H, s), 7,19 (4H, s), 7,37 - 7,60 (3H, s), 7,77 (1H, dd), 8,89 (1H, br).
IR (KBr) cm’1 : 1765,1600, 1490, 1330, 1240, 1035, 960, 925, 815, 770, 750, 715, 700.
d) Wytwarzanie 2,3-dihydro-5-(4'-metylobifenylolilo-2)-3-trójfenylometylo-3H-1,3,4-oksadiazolonu-2
173 303
Do roztworu 2,0 g związku otrzymanego w etapie c) w 25 ml chlorku metylenu dodano 0,89 g trójetyloaminy i 2,5 g chlorku trój feny lometylu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniej szonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowy. Otrzymano 4,0 g (100%) związku tytułowego jako bezbarwnego bezpostaciowego proszku o t.t. 60 - 63°C.
Analiza elementarna dla ^34^26^02 (%)
Obliczono: C 82,57 H 5,30 N5,66
Stwierdzono: C 82,67 H 5,37 N 5,20
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 2,31 (3H, s), 7,00 (2H, d), 7,05 - 7,54 (20H, m), 7,68 (1H, dd).
IR (KBr) cm’1 : 1780, 1490, 1445, 1335,1280,1005, 875, 820, 770, 755, 740, 700.
e) Wytwarzanie 5-(4'-bromometylobifenylilo-2)-2,3-dihydro-3-trójfenylometylo-3H-1,3,4-oksadiazolonu-2
Do roztworu 4,0 g związku otrzymanego w etapie d) w 50 ml czterochlorku węgla dodano 1,4 g N-bromosukcynimidu i 19 mg nadtlenku benzoilu i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 1 godzinę poddając ją naświetlaniu. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 4,3 g (93%) związku tytułowego jak bezbarwnego bezpostaciowego proszku.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 4,42 (2H, s), 7,10 - 7,56 (22H, m), 7,72 (1H, dd).
IR (KBr) cm'1 : 1780, 1490, 1440, 1335, 1260, 1215, 1000, 870, 765, 740, 700.
f) Wytwarzanie 2-{N-[2'-(2,3-dihydro-2-keto-l,3,4-oksadiazolilo-5)bifenylilo-4]metylo-N-waleryloamino} -3-nitrobenzoesanu metylu .Do roztworu 0,86 g związku otrzymanego w etapie e) w 10 ml acetonitrylu dodano 0,42 g 3-nitro-2-waleryloaminobenzoesanu metylu i mieszaninę refluksowano przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodąi wysuszono, rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczoną drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskany oleisty produkt rozpuszczono w 5 ml kwasu trój fluorooctowego i roztwór mieszano przez 30 minut w 60°C. Kwas trój fluoroocto wy odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Otrzymano 0,50 g (63%) związku tytułowego jako żółtego oleistego produktu.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13)Ó: 0,85 (3H, t), 1,18 -1,36 (2H, m), 1,58 -1,.71 (2H, m), 2,05 2,15 (2H, m), 3,69 (3H, s), 4,58 (1H, d), 4,95 (1H, d), 7,06 - 7,16 (4H, m), 7,34 (1H, dd), 7,41 7,54 (2H, m), 7,62 (1H, t), 7,77 (1H, dd), 8,02 (1H, dd), 8,17 (1H, dd), 8,97 (1H, br).
IR (substancja czysta) cm’1:1815,1780.1730,1660,1530,1445,1390,1370,1340,1285, 1260,1230, 750.
g) Wytwarzanie 2-butylo-1 - {[2'-(2,3-dihydro-2-keto-1,3,4-oksadiazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 metylu
Do roztworu 0,50 g związku otrzymanego w etapie f) w 10 ml metanolu dodano 1 ml stężonego HCl i 0,34 g sproszkowanego żelaza. Mieszaninę refluksowano przez 24 godziny. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość rozcieńczono wodąi mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu/chloroformu i otrzymano 73 mg (16%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 204 - 205°C.
Analiza elementarna dla C28H26N4O4 (%)
Obliczono: C 69,70 H 5,43 N 11,61
Stwierdzono: C 69,43 H 5,49 N 11,59
173 303 ‘H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,94 (3H, t), 1,36 - 1,55 (2H, m), 1,79 - 1,94 (2H, m), 2,94 (2H, t), 3,73 (3H, s), 5,78 (2H, s) 6,84 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,21 - 7,36 (2H, m), 7,41 - 7,57 (2H,
m), 7,64 (1H, dd), 7,77 (1H, dd), 7,96 (1H, dd), 9,35 (1H, br).
IR(KBr) cm1 : 1760, 1710, 1600,1430, 1405, 1335,1270, 750.
h) Wytwarzanie lzaasu 2-butylo- ν- l2'-(2,3-dihydro-2-keto- - ,3,4-o.ksadiazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7
Dt roztworu 30 mg związku otrzymanego w etapie g) w 1 ml metanolu dodano 0,5 ml 1a NaOH i mieszaninę refluksowano przez 1,5 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozcieńczono wodąi mieszaninę zakwaszono 1n HCl do uzyskania pH 3 - 4. Wytrącone kryształy odsączono i poddano rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu. Otrzymano ‘6 mg (54%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 247 - 248°C.
Analiza elementarna dla C27H24N4O4 · 0,5 H2O (%)
Obliczono: C 6^,^1 H 5,28 N 11,73
Stwierdzono: C 68,19 H 5,21 N 11,89 ‘H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,98 (3H, t), 1,40 -1,60 (2H, m), 1,81 -1,97 (2H, m), 3,05 (2H, t), 5,87 (2H, s), 6,86 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,28 (1H, t), 7,36 - 7,62 (3H, m), 7,67 (1H, dd), 7,83 (1H, dd), 7,99 (‘H, dd).
IR(KBr) cm4 : 1770, 1700, 1600, 1410, 1230, 740.
Przykład VII. Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-‘-{[2'-(2,3rdi2ydeo-2rket2-‘,3,4rokuadiazo^o- 5 )bifenylil2-4]metyl2 } -4-metylotieno [3,4-d] imidez2l2kerb2kuyloweg2r6
a) Wytwarzanie 2-etyl2ti2-1-{[2,r(2,3-dihydror2-ketOr(,3,4rokuadiezolilo-5)bifenyiil2r4]metylo}r4rmetylotien2[d,4rd]imidez:2lokarbokuylanur6 metylu
Do roztworu 0,26 g 2-etyloti2-4-metylotien2[3,4-d]imidezol2kaeb2kuyleaUr6 metylu w 2 ml N,Nrdwumetyl2foememidu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 44 mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym) i mieszaninę mieszano przez ‘ 5 minut. Po dodaniu 0,57 g n-(4'-bromometylobifenylil2-2)-2,3-dwumetylo-3-trójfenyl2metylo-1,d,4-okue0iez2lor 00-2 mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i po rozcieńczeniu wodą wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodąi wysuszono, rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 5 ml kwasu trójflu2ro2ct2wego. Roztwór mieszano przez 30 minut w 60°C i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanem etylu otrzymano 0,‘7 g (33%) związku tytułowego w postaci żółtych słupków o t.t. 220 - 221°C.
Analiza elementarna dla C2ńH22N4O4S2 (%)
Obliczono: C ^^2^7 H4,38 N ‘1,06
Stwierdzono: C 59‘18 H4,50 N 10,91 ‘H-NMR (200 MHz, CDO3) δ : ‘,42 (3H, t), 2,62 (3H, s), 3,30 (2H, q), 3,75 (3H, s), 5,70 (2H, s), 7,13 - 7,23 (4H, m), 7,34 - 7,58 (3H, m), 7,77 (1H, dd), 8,83 (1H, br).
IR (substancja czysta) cm-1: 1770, ‘695, ‘600, ‘530, ‘445,1340,1320,1240,1195,1 ‘65, ‘085, ‘000, 750.
b) Wytwarzanie kwasu 2-etyl2tio-1r{[2'r(2,3rdihydro-2-keto-‘,3,4rokuadiazolilo-n)bifer ayiil2r4]metylo}-4-metylotien2[d,4r0]imidezol2karb2ksylowegOr6
Do roztworu 0,‘2 g związku otrzymanego w etapie a) w 6 ml tetee2ydrofueeau dodano roztwór 60 mg jednowodzianu wodorotlenku litowego w 3 ml wody i mieszaninę mieszano przez 60 minut · w 50 - 60°C. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodąi roztwór zakwaszono 1n HCl do uzyskania pH 3-4. Wytrącone kryształy odsączono i poddano rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu. Otrzymano 72 mg (60%) związku tytułowego w postaci żółtych słupków o t.t. ‘95 - 196°C (rozkład).
173 303
Analiza elementarna dla C-24H20N4O4S2 · 0,2 H2O (%)
Obliczono: C 58, 10 H4,14 N 11,29
Stwierdzono: C 58,13 H4,22 N 11,22.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dgjó: 1,34 (3H, t), 2,55 (3H, s), 3,25 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,42 (1H, dd), 7,49 - 7,67 (2H, m), 7,76 (1H, dd), 12,40 (1H, br).
IR (KBr) cm'1 : 1760, 1685, 1600, 1440, 1330, 1185, 1160, 1080, 960, 925, 760, 750.
Przykład VHI. Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6
a) Wytwarzanie 2-etylotio-4-metylo-1 -[2'-(5-trójchlorometylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4-]metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu
Do roztworu 3 g 2-etylotio-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu w 20 ml DMF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 0,56 g wodorku sodowego (60%, olej) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Podczas chłodzenia lodem, do mieszaniny dodano 6,1 g bromku [2'-(5-trójchlorometylo-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny dodano wody i mieszaninę 'wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszony ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Otrzymano 4,15 g (58%) związku tytułowego jako produktu o konsystencji syropu.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t), 2,62 (3H, s), 3,29 (2H, q), 3,77 (3H, s), 5,71 (2H, s), 7,16 (4H, s), 7,42 - 7,62 (3H, m), 7,83 - 7,88 (1H, m).
IR (substancja czysta) cm’1:1690,1600,1450,1430,1345,1330,1315,1230,1190,1160, 1090, 840, 820, 800, 755, 730.
b) Wytwarzanie 2-etylotio-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metyło} -4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu
Do roztworu 4,15 g związku otrzymanego w etapie a) w 50 ml CH3OH/ 10 ml CHC13 dodano 10 ml InNaOH imieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono ln HCl do pH 4 i po dodaniu wody wyekstrahowano CHC13. Ekstrakt przemyto wodą wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu/heksanu otrzymano 3,15 g (91%) bezbarwnych słupków o t.t. 240 - 241°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C25H22N4O4S2 (%)
Obliczono: C 59,27 H4,38 N 11,06
Stwierdzono: C 59,07 H4,26 N 11,00 ‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t), 2,61 (3H, s), 3,29 (2H, q), 3,75 (3H, s), 5,74 (2H, s), 7,26 (4H, s), 7,42 (1H, dt), 7,51 (1H, dd), 7,61 (1H, dt), 7,85 (1H, dd), 7,90 (1H, br s).
IR (KBr) cm’1 : 1760, 1680, 1595, 1455, 1450, 1430, 1315, 1230, 1160, 1085,755.
c) Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-l-{[2'-(2,5-dihydro-l,2,4-oksadiazoliln-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6
Do roztworu 0,5 g związku otrzymanego w etapie b) w 5 ml THF/2,5 ml H2O dodano 0,12 g jednowodzianu wodorotlenku sodowego i mieszaninę refluksowano przez 7 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę zakwaszono ln HCl do pH 3. Uzyskane kryształy odsączono i poddano rekrystalizacji z chloroformu/metanolu. Otrzymano 0,36 g (73%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 217 - 219°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C24H20N4O4S · 0,3 H2O (%)
Obliczono: C 57,89 H4,17 N 11,25
Stwierdzono: C 57,89 H4,02 N 11,08.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ: 1,35 (3H, t), 2,55 (3H, s), 3,24 (3H, q),5,71 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,49 - 7,72 (4H, m).
IR (KBr) cm'1: 1750, 1640, 1620, 1585, 1520, 1450, 1305, 1250, 1235, 1155, 760, 750.
173 303
Przykład IX. Wytwarzanie kwasu 2-metoksy-1- {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6
a) Wytwarzanie 2-etylosulfi.nylo-1- {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu
Do roztworu 3,15 g związku otrzymanego w etapie b) w 100 ml chlorku metylenu dodano 1,3g m-chloronadbenzoesanu i mieszaninę mieszano preez 20 minut w temperauirze pokojowej . Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu/heksanu otrzymano 2,60 g (80%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 206 - 208°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C25H22N4O5S2 (%)
Obliczono: C 57,46 H42^4 N 10,72
Stwierdzono: C 57,28 H 4,27 N 10,45.
‘H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (3H, t), 2,71 (3H, s), 3,38 (2H, q), 3,82 (3H, s), 5,98 (1H, d), 6,40 (1H, d), 7,26 (4H, m), 7,41 - 7,64 (3H, m), 7,81 (1H, dd), 8,75 (1H, br s).
IR(KBr) cm4 : 1770, 1685, 1450, 1420, 1315, 1235, 1090, 1050, 1040, 1020, 780, 750.
b) Wytwarzanie 1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-metoksy-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu
Do zawiesiny 0,79 g związku otrzymanego w etapie a) w 20 ml metanolu dodano 0,88 g 28% metanolowego roztworu metanolanu sodowego i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę zakwaszono 1n HCl do pH 4, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,71 g (98%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 207 - 209° (rozkład).
Analiza elementarna dla C24H20N4O5S (%)
Obliczono: C 60,49 H4,23 N11,76
Stwierdzono: C 60,23 H4,29 N 11/19 ‘H-NMR (200 MHz, CDG3) δ : 2,37 (3H, s), 3,73 (3H, s) 3,99 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,25 (4H, s), 7,38 (1H, dd), 7,50 (1H, dt), 7,61 (1H, dt), 7,83 (1H, dd), 8,79 (1H, br s).
IR(KBr)cm-‘: 1750,1685,1610,1570,1525,1450,1440,1430,1375,1330,1230,1055,750.
c) Wytwarzanie kwasu 1-{[2'-(2,5-dih;ydiro-5-^e'to-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-metoksy-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6
Do mieszaniny 0,6 g związku otrzymanego w etapie b) w mieszaninie 10 ml THF/5 ml H2O dodano 0,16 g jednowodzianu wodorotlenku litowego i mieszaninę refuksowano przez 8 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody, mieszaninę zakwaszono 1n HCl do pH 4 i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu otrzymano 0,3 5 g (54%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t -18 - 118°C )rrzłkad).
Analiza elementarna dla 6:23^11^40^ · 0,5 CH3COOC2H5
Obliczono: C 59,28 H4,38 N 11,06
Stwierdzono: C 58,94 H4,15 N 11,18 ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 2,48 (3H, s), 4,06 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,21 - 7,31 (4H, m), 7,49 - 7,72 (4H, m).
IR(KBr) cm4 : 1800, 1660, 1650, 1570, 1450, 1380, 1370, 1330, 1240, 760, 730.
Przykład X. Wytwarzanie kwasu 2-etoksy-1- {[2'^(i2,5 ^(dii^^yi^^o-S-łke^o-1 ^^-oksadiazoh1o-3)bifenylilo-4]mety1z}-4-mety1ztienz[3,4-d]imidazo1okarbzksy1zwego-6
173 303
a) Wytwarzanie 2-etoksy-1- {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4-]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu
Do roztworu 0,1 g sodu w 20 ml etanolu dodano 0,7 g związku otrzymanego w przykładzie IX a) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę zakwaszono 1n HCl do pH 4, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskane kryształy zdyspergowano w metanolu. Do zawiesiny dodano 0,65 g 28% metanolowego roztworu NaOCH3 i mieszaninę refluksowano przez 7 godzin. Po dodaniu wody mieszaninę zakwaszono 1n HCl do pH 4 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu/heksanu otrzymano 0,5 g (76%) związku tytułowego w postaci jasnożółtych słupków o t.t. 215 - 217°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C25H22N4O5S (%)
Obliczono: C 61,21 H4,52 N 11,42
Stwierdzono: C 61,02 H4,32 N 11,28
1H-NMR (200 MHz, CDCL·,) δ : 1,42 (3H, t), 2,45 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,45 (2H, q), 5,59 (2H, s), 7,23 - 7,33 (4H, m), 7,38 (1H, dd), 7,49 (1H, dt), 7,60 (1H, dt), 7,84 (1H, dd), 8,27 (1H, br s).
IR (KBr) cm-1: 1760, 1685,1610,1570,1530, 1460, 1445,1435,1410,1380,1330,1230, 1100,1060, 760.
b) Wytwarzanie kwasu 2-etoksy-1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6
Do zawiesiny 0,4 g związku otrzymanego w przykładzie X a) w mieszaninie 10 ml THF i 5 ml wody dodano 01 g jednowodzianu wodorotlenku litowego i mieszaninę refluksowano przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę zakwaszono 1n HCl do pH 4. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu. Otrzymano 0,31 g (79%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 206 - 208°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C24H20N4O5S (%)
Obliczono: C 60,49 H4,23 N 11,76
Stwierdzono: C 60,27 H4,15 N 11,70.
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, t), 2,46 (3H, s), 4,47 (2H, q), 5,56 (2H, s), 7,27 (4H, s), 7,49 - 7,72 (4H, m).
IR (KBr) cm4.1760, 1650, 1640,1600, 1570, 1525, 1460, 1445, 1330, 1240, 760.
Przykład XI. Wytwarzanie kwasu l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylo-2-n-propoksytieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6
a) Wytwarynia 1 -{[2'-12,5-dihydiO-5-drto--,2,4-oksadiozolilo-3)blfe33ylilo-4]me-y]o}-4-metylo-2-n-propoksytieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu
Do roztworu 0,1 g sodu w 20 ml n-propanolu dodano 0,7 g związku otrzymanego w przykładzie IX a) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody, mieszaninę zakwaszono 1n HCl do pH 4 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane kryształy zdyspergowano w metanolu i do zawiesiny dodano 0,65 g 28% metanolowego roztworu NaOCH3 i mieszaninę refluZsewano przez 7 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody, mieszaninę zakwaszono 1n HCl do pH 4 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodąi wysuszono, rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu/heksanu w postaci jasnożółtych słupków o t.t. 213 - 215°C (rozkład).
Analiza elementarna dla Cs6HsyNyO-S (%)
Obliczono: C 61,89 Η4,'^!9 N 11,10
Stwierdzono: C 611,73 H4,63 N 10,93
173 303
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,98 (3H, t), 1,71-1,91 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,76 (3H, s),
4,37 (2H, t), 5,59 (2H, s), 7,23 - 7,34 (4H, m), 7,37 (1H, dd), 7,49 (1H, dt), 7,60 (1H, dt).
IR (KBr) cm-1:1760,1690,1615, 1570,1530,1460,1445,1430, 1410,1360,1330,1230,
1100, 1060,755.
b) WytWWzame kwesu lr{[2'l(2,2-dih7dro-5-mpt7-l,g,P-8ks3diazoliir-Plbifenylilg-4li metylo} -4-mztylo-2-n-proupksytieeo [3,4-d] imidazolpkarapksylowzgo-6
Do zawiesiny 0,4 g związku otrzymanego w etapie a) w mieszaninie 10 ml THF i 5 ml wody dodano 0,1 g jzdnpwodbireu wodorotlenku litowego i mieszaninę refluksowano przez 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę zakwaszono 1n HCl do pH 4. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z chloroformu/meareolu/zaeru. Otrzymano 0,28 g (72%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 208 - 209° (rozkład).
Analiza elementarna dla C25H22N4O5S · 0,3 HO (%)
Obliczono: C 60,55 H4,59 N 11,30
Stwierdzono: C 60,58 H4,43 N 11,39
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 0,89 (3H, t), 1,65 - 1,82 (2H, m), 2,48 (3H, s), 4,38 (2H, t), 5,59 (2H, s), 7,28 (4H, s), 7,49 - 7,74 (4H, m).
IR (KBr) cm4.1760, 1650, 1645, 1605, 1570, 1530, 1460, 1445, 1325, 1240, 760.
Przykład XII. Wytwarzanie kwasu 2-etylorminp-1-{[2'-(2,7-dihydro-5-keto-1,2,4-okyadirbPlilo-3)bifznylilo4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarbokyylpwzgp-6
a) Wytwarzanie 2-etyloamino-1 - {[2'-(2,5-dihydro-5-ketO-1,2,4-pkyadiazplilo-3)bifznylilo^metylo} -4-metylotieno[3,4-d]imidabolpkrrbokyylanu-6 metylu
Mieszaninę 0,60 g związku parbymrezgp w przykładzie IX a) i 10 ml 70% wodnego roztworu etyloaminy ogrzewano w 80°C w autoklawie przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatężono do sucha i po zakwaszeniu 1n HC1 do pH 4 mieszaninę wyekstrahowano chloroformem, a ekstrakt przemyto wodąi wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu zaylu/metanolu/hekyreu otrzymano 0,28 g (45%) związku tytułowego w postaci jaseoupmarańczowych igieł o t.t. 219 - 221 °C (rozkład).
Analiza elementarna dla C25H23N5O4S · 0,5 CH3COOC2H5 (533,60) (%):
Obliczono: C 60,78 H 5,10 N 13,12
Stwierdzono: C 60,52 H5,15 N 12,93
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,26 (3H, t), 2,40 (3H, s), 3,31 (2H, q), 3,67 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,16 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,38 (1H, dt), 7,47 (1H, dd), 7,58 (1H, dt), 7,72 (1H, dd).
IR (KBr) cm-1.3325,1740,1690,1610,1590,1540,1460,1435,1335,1230,1090,765.
b) Wytwarzanie kwasu 2-etylpamino-1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-okyadirbolilo-3)bifenylilp-4]metylo} -4-metylptizep[3,4-d] imidazρlokarboksylpwzgp-6
Do zawiesiny 0,2 g związku otrzymanego w etapie a) w mieszaninie 5 ml THF i 5 ml wody dodano 51 mg jzdnpwpdbianu LiOH i mieszaninę refluksowano przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę zakwaszono 1n HCl do pH 4. Wytrącone kryształy odsączono i poddano rekrystalizacji z chloroformu/mztaeplu. Otrzymano 0,12 g (67%) związku tytułowego w postaci żółtych kryształów o t.t. 189 - 192°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C24H21N5O4S · 1,0 CH3OH (507,56) (%)
Obliczono: C 59,16 H4,96 N 13,80
Stwierdzono: C 59,34 H4,76 N 14,00
Ή-NMR (200 MHz, DMSO^) δ: 1,1 3 (3H, t), 2,3 4 (3H,, ), 2,2 8 (2H,q), 5,8 4 (2H,,), 0,0 6 (2H, s), 7,22 (2H, d), 7,28 (1H, dd), 7,34 - 7,43 (2H, m), 7,47 (1H, dd).
IR (KBr) cm-1 . 1770, 1700, 1680, 1670, 1650, 1635,1560, 1540, 1510.
173 303
Przykład XIII. Wytwarzanie l-{[2'-(4-acetoksymetylo-4,5-dihydro-5-keto-5II-'1.2,4oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-etoksybenzimidazolokarboksylanu-7 acetoksymetylu.
Do roztworu 1,02 g związku otrzymanego w przykładzie I w 4 ml DMF dodano 413 mg trójetyloaminy. W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do mieszaniny dodano 444 mg chlorku acetoksymetylu i mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 20 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 40 ml dwuchlorometanu, 25 ml wody i 3 ml 2n HCL i mieszaninę poddano wytrząsaniu. Warstwę organiczną oddzielono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z eteru/eteru izopropylowego otrzymano 350 mg -30%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. l32-133°C.
Analiza elementarna dla C3)H28N4O9 -%)
Obliczono: C 62,00 H4,70 N9,33
Stwierdzono: C 62,08 H4,60 N 9,29 'H-NMR -90 MHz, CDCL) S: 1,47 -3H, t), 1,77 -3H, s), 2,10 -3H, s), 4,67 -2H, q), 4,87 -2H, s), 5,70 -2H, s), 5,87 -2H, s), 7,00-7,83 -11H, m).
IR -nujol) cm-1: 1790, 1760, 1730, 1200, 1035, 980.
Przykład XIV. Wytwarzanie 2-etoksy-1-{[2'--2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolik)-3)bifenylilo-4]metylo}be'nzimidazolokarboksylanu-7 acetoksymetylu.
Reakcję przeprowadzono w podobny sposób jak w przykładzie XIII. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/eteru izopropylowego otrzymano 250 mg -29%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 111-112°C.
Analiza elementarna dla C28H?4N4O7 1/3 OC^UO · 1,5 H2O -%)
Obliczono: C 63,24 ’ H 4,68 N 10,46 ’
Stwierdzono: CóS^l H 4,64 N 11,,0
Ή-NMR -90 MHz, CDCf) δ: 1,40 -3H, t), 2,00 -3H, s), 4,40 -2H, q), 5,67 -2H, s), 5,70 -2H, s), 6,87-7,90 -11H, m).
IR -nujol) cm-1: 1780, 1730, 1545.
Przykład XV. Wytwarzanie 1-{[2'--4-acetoksymetyk)-4,5-dihydro-5-keto-4H-1,2,4oksadiazolilo-3 jbifenydib-IlmetykoiM-etoksybenzimidćazookarboksylanu-?.
Reakcję przeprowadzono w podobny sposób jak w przykładzie XIII. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 50 mg -5%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 177-179°C.
Analiza elementarna dla C^H^IN^ · 1 /3 H2O -%)
Obliczono: C 62,92 H4,65 N 11),48
Stwierdzono: C 62,86 H ^4^4 N 11,,5
Ή-NMR -90 MHz, CDCf) δ: 1,47 -3H, t), 1,77 -3H, s), 4,70 -2H, q), 4,80 -2H, s), 5,70 -2H, s), 6,97-7,83 -11H, m).
IR -nujol) cm-k 1785, 1760, 1690, 1550, 1205, 1035.
Przykład XVI. Wytwarzanie kwasu l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-propylopirazolo-[1,5-b][1,2,4]triazolokarboksylowego-7.
a) Wytwarzania 1-1[ 2'--29^'^^ih^droh^-^k^c^tc^--92,‘^-^(^^s^di£k^c^l^^ia--5)h^:^fen)^lilon4]^etylo}2-propylopirazolo-[l ,5-b][1,2,4ltriazolokarboksylanut7 etylu.
Do roztworu 0,4 g 2-propylo-1H-pirazolo-[-,5tb][1,2,4]triazolokarboksylanut7 etylu w 7 ml N,Ntkwumetyloformamidu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 72 mg wodorku sodowego -60% olej) w atmosferze azotu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,15 g związku otrzymanego w przykładzie XX c) w 7 ml N,N-dwumetyloformamidu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, poddając ją chłodzeniu lodem i następnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną- przemyto wodą i wysuszo32
173 303 no i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,92 g (89%) związku tytułowego jako bezpostaciowego proszku.
'H-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 1,01 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,70-1,88 (2H, m), 2,67 (2H, t), 4,27 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,40-7,60 (3H, m), 7,90-7,94 (1H, m), 8,00 (1H, s).
IR (KBr) cm’: 2970, 1692, 1600, 1538, 1470.
b) Wytwarzanie l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}2-propylopirazolo-[l,5-b][l,2,4]triazolokarboksylanu-7 etylu.
Do roztworu 0,92 g związku otrzymanego w etapie a) w mieszaninie 8 ml dioksanu i 2 ml wody, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 1,7 ml ln NaOH i mieszaninę mieszano przez 15 minut, poddając ją chłodzeniu lodem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,5 ml ln HCl i wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z octanem etylu/eterem i otrzymano 0,666 g (88%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 227-228°C.
Analiza elementarna dla C25H,4Ń6O4 (%)
Obliczono: C 63,55 ’ H 5,12 N 17,79
Stwierdzono: C 63,53 H 5,20 N 17,67 'H-NMR (200 MHz, DMSO-ck) δ: 0,91 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,54-1,73 (2H, m), 2,73 (2H, t), 4,16 (2H, q), 5,75 (2H, s), 7,26 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,48-7,73 (4H, m), 7,96 (1H, s).
IR (KBr) cm-’: 3100, 2980, 1795, 1702, 1602, 1540, 1468.
c) Wytwarzanie kwasu l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-propylopirazolo-[l,5-b][l,2,4]triazolokarboksylowego-7.
Do mieszaniny 0,2 g związku otrzymanego w etapie b) w mieszaninie 5 ml metanolu, 5 ml tetrahydrofuranu i 5 ml wody dodano 2,1 ml 2n NaOH i mieszaninę refluksowano przez 3 godzony. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano do niej 3,0 ml 2n HCl i wody i całość wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z octanem etylu i otrzymano 0,17 g (90%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 223-225°C.
Analiza elementarna dla C23H20N6O4 0,2 CH3COOC2H5 (%)
Obliczono: C 61,87 H4,71 N 18,19
Stwierdzono: C 61,81 H 4,66 N 18,28
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d^ δ: 0,90 (3H, t), 1,52-1,70 (2H, m), 2,71 (2H, t), 5,79 (2H, s), 7,32 (4H, s), 7,50-7,73 (4H, m), 7,92 (1H, s), 12,35 (1H, br s).
IR (KBr) cm-’: 3060, 2960, 2700-2200,1783, 1668, 1590, 1540,1483.
Przykład XVII. Wytwarzanie kwasu l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-propyloimidazo-[l,2-b]pirazolokarboksylowego-7.
a) Wytwarzanie 2-propylo-1 -{[2'-(5-trójchlorometylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-imidazo-[l ,2-b]pirazolokarboksylanu-7 etylu.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie XVI a) i stosując 0,132 g 2-propylo-lH-imidazo-[l,2-b]pirazolokarboksylanu-7 etylu otrzymano 0,16 g (47%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,98 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,53-1,72 (2H, m), 2,46 (2H, t), 4,23 (2H, q), 5,75 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,14 (1H, s), 7,18 (2H, d), 7,41-7,63 (3H, m), 7,86-7,91 (1H, m), 8,01 (1H, s).
IR (substancja czysta) cm’1: 2975, 1702, 1690, 1603, 1582, 1562, 1495.
b) Wytwarzanie l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}2-propyloimidazo[l ,2-b]pirazolokarboksylanu-7 etylu.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie XVI b) i stosując 0,15 g związku uzyskanego w etapie a) powyżej otrzymano 84 mg (68%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 204-206°C.
173 303
Analiza elementarna dla C26H25N5O4 0,5 Η,Ο (%)
Obliczono: C 64,99 ’ H 5,45 Ń 14,57
Stwierdzono: C 65,27 H 5,50 N 14,38 'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,99 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,53-1,72 (2H, m), 2,48 (2H, t), 4,18 (2H, q), 5,74 (2H, s), 7,13 (2H, d), 7,13 (1H, s), 7,27 (2H, d), 7,38-7,65 (3H, m), 7,80-7,84 (1H, m), 7,92 (1H, s), 8,31 (1H, br).
IR (KBr) cm1: 3125, 2960, 1780, 1705, 1600, 1587, 1492, 1470.
c) Wytwarzanie kwasu l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} -2-propyloimidazo-[ 1,2-b]pirazolokarboksylowego-7.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie XVI c) i stosując 90 mg związku uzyskanego w etapie b) powyżej otrzymano 48 mg (57%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 191-196°C (rozkład) metanol/woda).
Analiza elementarna dla C24H2]N5O4 (%)
Obliczono: C 65,00 ' H4,77 N 15,79
Stwierdzono: C 65,28 H4,68 N 15,72 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,89 (3H, t), 1,43-1,62 (2H, m), 2,43-2,51 (2H, m), 5,80 (2H, s), 7,18 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,50-7,72 (5H, m), 11,87 (1H, br s), 12,36 (1H, br s).
IR (KBr) cm-1: 3025, 2960,1700-2200, 1780, 1643, 1595, 1580, 1498.
Przykład XVIII. Wytwarzanie 2-etylo-4,7-dihydro-7-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-keto-tieno[2,3-b]piiydynokarboksylanu-5 etylu.
a) Wytwarzanie 7-{[2'-(5-trójchlorometylo-l,2,4-oksadiazoblo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-etylo-4,7-dihydro-4-keto-tieno[2,3-b]pirydynokarboksylanu-5 etylu.
Do roztworu 0,252 g 2-etylo-4-hydroksytieno-[2,3-b]pirydynokarboksylanu-5 etylu w 7 ml DMF, poddawanego chłodzeniu lodem, w atmosferze azotu dodano 40 mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 0,6 g związku otrzymanego w przykładzie XXII c) w 4 ml DMF i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczna przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,50 g (83%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
Ή-NMR (200 MHz, CDCfi) δ: 1,32 (3H, t), 1,41 (3H, t), 2,82 (2H, d-q), 4,40 (2H, q), 5,22 (2H, s), 7,23-7,33 (5H, m), 7,43-7,65 (3H, m), 7,93-7,98 (1H, m), 8,39 (1H, s).
IR (KBr) cm’1: 2975, 1672, 1620, 1580, 1493.
b) Wytwarzanie 2-etylo-4,7-dihydro-7-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenyliło-4]metylo}-4-ketotieno-[2,3-b]pirydynokarboksylanu-5 etylu.
Do rostworu 0,49 g związku otrzymanego w etapie a) w mieszaninie 8 ml dioksanu, 8 ml THF i 4 ml wody, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 0,9 ml ln NaOH i mieszaninę mieszano przez 40 minut, poddając ją chłodzeniu lodem. Po dodaniu 0,4 ml ln NaOH mieszaninę mieszano przez 20 minut, chłodząc ją lodem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,0 ml ln HCl i wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z metanolu i otrzymano 0,278 g (68%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 234-235°C.
Analiza elementarna dla C27H23N3O5S (%)
Obliczono: C 64,66 H 4,62 N8,38
Stwierdzono: C 64,70 H 4,70 N 8,33 'H-NMR (200 MHz, DMSO-cf) δ: 1,22 (3H, t), 1,29 (3H, t), 2,79 (2H, d-q), 4,23 (2H, q), 5,20 (2H, s), 7,10 (1H, t), 7,31-7,40 (4H, m), 7,50-7,73 (4H, m), 8,77 (1H, s), 12,37 (1H, br s).
IR (KBr) cm-': 3430, 2980, 1782, 1727, 1602, 1542, 1500.
173 303
Przykład XIX. Wytwarzanie 3-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo } -2-propylo-3H-chinazolinonu-4.
a) Wytwarzanie 3-{[2'-(5-trójchlorometylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2propylo-3 H-chinazolinonu-4.
Do roztworu 0,283 g 2-propylo-3H-chinazolinonu-4 w 8 ml DMF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 60 mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) w atmosferze azotu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 0,78 g związku otrzymanego w przykładzie XXII c) w 5 ml DMF i całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i po dodaniu wody mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,5 g (62%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDC1) δ: 1,02 (3H, t), 1,75-1,94 (2H, m), 2,75 (2H, t), 5,44 (2H, s), 7,16 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,41-7,79 (6H, m), 7,87-7,92 (1H, m), 8,28-8,32 (1H, m).
IR (substancja czysta) cm1: 2960, 1668, 1595, 1567.
b) Wytwarzanie 3-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2propylo-3H-chinazolinonu-4.
Do mieszaniny 0,42 g związku otrzymanego w etapie a) w mieszaninie 6 ml dioksanu i 1,6 ml wody dodano 1,0 ml 1n NaOH, stosując chłodzenie lodem. Mieszaninę mieszano przez 30 minut chłodząc lodem. Do mieszaniny dodano 2,0 ml 1n HC1 i wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodąi wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu/eteru i otrzymano 0,311 g (91%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 251-253 °C.
Analiza elementarna dla C^H^N^ (%)
Obliczono: C 71,22 H 5,06 N 12,78
Stwierdzono: C 70,93 H 5,04 N 12,72
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dć) δ: 0,91 (3H, t), 1,63-1,82 (2H, m), 2,74 (2H, t), 5,45 (2H, s), 7,24 '(2H, d), 7,31 (2H, d), 7,49-7,74 (6H, m), 7,80-7,88 (1H, m), 8,16-8,20 (1H, m), 12,38 (1H, br s).
IR (KBr) cm-1: 3120,2970, 1768, 1638, 1605, 1590.
Przykład ' XX. Wytwarzanie 2-butylo-1-{[2'-(4,5-dihydro-5-keto-6H-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
a) Wytwarzanie 2-butylo-1- {[2 --(O-etoksykarbtmylonu-tylo/hydroksYkarbamimidoilolbifenylilo-4}metylo)benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Mieszaninę 2,20 g związku otrzymanego w przykładzie I c), z 0,84 g bromooctanu etylu i 0,67 g węglanu potasowego w 20 ml acetonitrylu mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór NaCl i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (80 g) i otrzymano 1,10 g (42%) związku tytułowego w postaci oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDCb) 8: 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, br s), 4,56 (2H, s), 5,77 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,19-7,70 (8H, m), 7,94 (1H, dd, J= 1,2 Hz, 7,8 Hz).
IR (substancja czysta) 0^: 3480, 3375, 3150, 1750, 1725, 1715, 1635, 1600.
b) Wytwarzanie 2-butylo-1-{[2 '-(4,5-dihydro-5-keto-6H-1,2,4-oksadiazynylo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Mieszaninę 1,10 g związku otrzymanego w etapie a) i 0,1 g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w 20 ml toluenu refluksowano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodąi. wysuszono
173 303 (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (80 g) i otrzymano 0,25 g (52%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 226-227°C.
Analiza elementarna dla C29H,8N4O4 0,5 Η,Ο (%)
Obliczono: C 68,90 ' H 5,78 Ń 11,08
Stwierdzono: C 69,06 H 5,78 N 10,73
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,65 (3H, s), 4,15 (2H, s), 5,72 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,64 (8H, m), 7,87 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 8,0 Hz), 10,91 (1H, br s).
IR (nujol) cm1: 1720, 1710, 1605.
Przykład XXI. Wytwarzanie 2-butylo-l-{[(2'-(2,4-dwuketotiazolidynlo-5)bifenylilo-4]-metylo}benzimidazolu.
a) Wytwarzanie 2-butylo-l-[(2'-hydroksymetylobifenylilo-4)metylojbenzimidazolu.
Do poddawanego mieszaniu roztworu 1,50 g 2-butylo-l-[2'-(karbolsybifenylilo-4)metylo]benzimidazolu w 30 ml benzenu wkroplono dihydro-bis(2-metoksyetoksy)gliniąn sodowy (70% roztwór toluenowy). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie refluksowano przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wlano do 2n HCl, po czym mieszaninę wyekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (80 g) i otrzymano 0,67 g związku tytułowego w postaci oleju. Po krystalizacji z octanu etylu/eteru otrzymano jasnożółte słupki o t.t. 162-163°C.
Analiza elementarna dla C25H26N,O 1/3 H,0 (%)
Obliczono: C 79,75 H7,14 _N7,44
Stwierdzono: C 79,75 H7,01 N 7,29
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,92 (3H, t, J - 7,2 Hz), 1,43 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,86 (1H, s), 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,57 (2H, s), 5,39 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19-7,61 (9H, m), 7,72-7,81 (1H, m).
IR (nujol) cm1: 3710.
b) Wytwarzanie 2-butylo-l-[(2-formylobifenylilo-4)metylo]benzimidazolu.
Mieszaninę 0,65 g alkoholu otrzymanego w etapie a) i 0,67 g dwuchromianu pirydyniowego w 20 ml dwuchlorometanu mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (60 g) i otrzymano 0,52 g (80%) związku tytułowego w postaci oleju. Po krystalizacji z eteru izopropylowego otrzymano 0,46 g (71%) bezbarwnych kryształów o t.t. 117-118°C.
Analiza elementarna dla C,5H24N2O 0,2 H,0 (%)
Obliczono: C 80,72 H 6,61 N 7,53
Stwierdzono: C 80,73 H 6,55 N 7,41
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,88 (2H, t, J - 7,4 Hz), 5,42 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,21-7,68 (8H, m), 7,76-7,83 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,6 Hz), 9,94 (1H, s).
IR (nujol) cm’1: 1690, 1655, 1615, 1595.
c) Wytwarzanie 2-butylo-1 -{[2'-(2,4-dwuketotiazolinylo-5)bifenylilo-4]-metylo}benzimidazolu.
Do poddawanej mieszaniu mieszaniny 0,44 g aldehydu otrzymanego w etapie b) w 4 ml octanu etylu i 4 ml THF dodano 2 ml wodnego roztworu siarczynu sodowego i 1,2 ml wodnego roztworu cyjanianu potasowego (0,78 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i przez 1 godzinę w 60°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a do pozostałości dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozos36
173 303 tałość poddano krystalizacji z eteru i otrzymano 0,43 g (91%) cyjanohydryny postaci bezbarwnych kryształów. Produkt użyto w następnej rakcji bez dalszego oczyszczania.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,78 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,25 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,6 Hz), 5,32 (2H, s), 5,51 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,11-7,60 (9H, m),
7,92 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,6 Hz).
IR (nujol) cm'1: 3420, 2230, 1615.
Do roztworu 0,41 g cyjanohydryny otrzymanej w powyższej reakcji w 2,5 ml chloroformu dodano 0,11 ml chlorku tionylu i mieszaninę refluksowano przez 1,5 godziny w trakcie mieszania. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i uzyskano olej. Mieszaninę tego oleju i 88 mg tiomocznika w 10 ml etanolu refluksowano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml 2n HCl i mieszaninę refluksowano przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono wodą i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (70 g) i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 0,31 g (66%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 249-250°C.
Analiza elementarna dla C2?H25N3O2S (%)
Obliczono: C 71,18 ’ H 5,53 N 9,22
Stwierdzono: C 70,93 H5,51 N 9,09
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-ch) δ: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,38 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,52 (1H, s), 5,56 (2H, s), 7,13-7,64 (12H, m), 12,20 (1H, br s).
IR (nujol) cm'1: 1690.
Przykład ΧΧΠ. Wytwarzanie 2-butylo-4-chIoro-5-formylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}imidazolu.
a) Wytwarzanie oksymu 4'-metylobifenylokarbonamidu-2.
Do roztworu 17,9 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 120 ml dwumetylosulfotlenku dodano metanolowy roztwór NaOCH3, sporządzony z 5,92 g metalicznego sodu i 50 ml bezwodnego metanolu. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej i po dodaniu 10 g 2'-cyjano-4-metylobifenylu mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w 100°C. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą i wysuszono i następnie rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 11,2 g (96%) związku tytułowego jako białego bezpostaciowego produktu.
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 2,39 (3H, s), 4,42 (2H, br s), 7,22 (2H, d), 7,31-7,50 (5H,m), 7,56-7,60 (1H, m).
IR (KBr) cm'1: 3490, 3380, 1642, 1575, 1568.
b) Wytwarzanie 5-trójchlorometylo-3-(4'-metylobifenylilo-2)-l,2,4-oksadiazolu.
Do roztworu 10 g związku otrzymanego w etapie a) w 100 ml benzenu wkroplono 16,4 g bezwodnika trój chlorooctowego i mieszaninę refluksowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono do sucha, a pozostałość rozdzielono pomiędzy eter i wodę. Warstwę organiczną wyekstrahowano eterem. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 1,2 g (77%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 2,38 (3H, s), 7,16 (4H, s), 7,44-7,64 (3H, m), 7,88-7,93 (1H, m).
IR (substancja czysta) cm'1: 3025, 1600, 1580, 1561, 1508.
c) Wytwarzanie 3 -(4 '-bromometylobifenylilo-2)-5 -trój chlorometylo-1,2,4-oksadiazolu.
Do roztworu 23,8 g związku otrzymanego w etapie b) w 300 ml czterochlorku węgla dodano 12,5 g N-bromosukcynimidu i 1,15 g α,,α'-azobisizobutyronitrylu i mieszaninę refluksowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odsączono białe substancje nierozpuszczalne. Przesącz rozcieńczono dwuchlorometanem. Warstwę organiczną przemyto
173 303 wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z eteru/heksanu i otrzymano 23,0 g (76%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 77-79°C.
Analiza elementarna dla C16H|0N2OBrCl3 0,5 Η,Ο (%)
Obliczono: C 45,52 H2,51 N 6,34
Stwierdzono: C 43,76 H2,33 N6,31
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 4,52 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,44-7,65 (3H, m), 7,91-7,95 (1H, m).
IR (KBr) cm-1: 1600, 1560, 1475,1428, 1332.
d) Wytwarzanie 2-butylo-4-chloro-1 -{[2 '-(5-trójchlorometylo-1,2,4-oksadiazoliło-3)bifenylilo-4]metylo) -5-formyloimidazolu.
Do ochłodzonego roztworu 25 mg metalicznego sodu w 2 ml bezwodnego metanolu wkroplono roztwór 0,2 g 2-butylo-4-chloro-5-formyloimidazolu w 3 ml metanolu w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i potem zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono 2 ml DMF i do roztworu wkroplono roztwór 0,56 g związku otrzymanego w etapie c) w 3 ml DMF, stosując chłodzenie lodem. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organicznąprzemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,44 g (76%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 0,91 (3H, t), 1,28-1,46 (2H, m), 1,63-1,78 (2H, m), 2,65 (2H, t), 5,59 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,41-7,65 (3H, m), 7,90-7,95 (1H, m), 9,77 (1H, s).
IR (substancja czysta) cm1: 2960, 1670, 1652, 1580, 1565, 1510.
e) Wytwarzanie 2-butylo-4-chloro-l - {[2 '-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-5-formyloimidazolu.
Do roztworu związku otrzymanego w etapie d) w mieszaninie 4 ml dioksanu i 1 ml wody dodano 0,75 ml ln NaOH, stosując chłodzenie lodem. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, stosując chłodzenie lodem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 ml ln HCl i wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego/heksanu i otrzymano 0,225 g (87%) związku tytułowego w postaci białych kryształów o t.t. 181-183°C.
Analiza elementarna dla C23H2]N4O3C1 0,2 H2O (%)
Obliczono: C 62,71 H4,90 N 12,72
Stwierdzono: C 62,71 H4,79 N 12,62
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 0,91 (3H, t), 1,29-1,48 (2H, m), 1,63-1,79 (2H, m), 2,68 (2H, t), 5,55 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,38-7,67 (3H, m), 7,80 (1H, dd), 8,50 (1H, br), 9,68 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1772, 1673, 1522, 1490, 1460.
Przykład ΧΧΙΠ. Wytwarzanie 2-butylo-4-chloro-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-5-hydroksymetyloimidazolu.
Do roztworu 0,15 g związku z przykładu XXII e) w mieszaninie 3 ml metanolu i 2 ml THF dodano 16 mg borowodorku sodowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody z lodem i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z eteru/heksanu i otrzymano 67 mg (45%) związku tytułowego w postaci białych kryształów o t.t. 202-205°C.
173 303
Analiza elementarna dla C23H23N4O3C1 0,1 (C,H5)2 0,5 H,0 (%)
Obliczono: C 61,73 ’ H 5,53 N 12,30
Stwierdzono: C 61,81 H 5,56 N 12,07
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-cL) δ: 0,80 (3H, t), 1,16-1,34 (2H, m), 1,40-1,55 (2H, m), 2,45-2,52 (2H, m), 4,34-4,36 (2H, m), 5,25 (1H, br), 5,29 (2H, s), 7,14 (2H, d) 7,30 (2H, d), 7,48-7,72 (4H, m).
IR (KBr) cm'1: 3470, 2960, 1755, 1501, 1463.
Przykład XXTV. Wytwarzanie 5-butylo-3-etoksykarbonylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} -pirazolu.
a) Wytwarzanie 5-butylo-2-etoksykarbonylo-l-{[2'-(5-trójchlorometylo-l,2,4-oksadiazolilo-3 )bifenylilo-4j metylo} -pirazolu.
Do roztworu 0,3 g 3-butylo-5-etoksykarbonylopirazolu i 0,95 g związku otrzymanego w przykładzie XXII c) w 10 ml bezwodnego THF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 61 mg wodorku sodowego (60%) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej i następnie refluksowano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i po dodaniu wody mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,29 g (35%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 0,89 (3H, t), 1,26-1,44 (2H, m), 1,40 (3H, t), 1,50-1,68 (2H, m), 2,49 (2H, t), 4,41 (2H, q), 5,41 (2H, s), 6,44 (1H, s), 7,08 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,40-7,63 (3H, m), 7,88-7,92 (1H, m).
IR (substancja czysta) cnr1: 2950, 1715, 1578, 1565.
b) Wytwarzanie 5-butylo-3-etoksykarbonylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3 )bifenylilo-4] metylo } -pirazolu.
Do roztworu 0,27g związku otrzymanego w etapie a) w mieszaninie 4 ml dioksanu i 1 ml wody dodano 0,6 ml ln NaOH, stosując chłodzenie lodem. Mieszaninę mieszano przez 20 minut, chłodząc lodem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,9 ml ln HCl i wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z eteru izopropylowego/heksanu i otrzymano 0,176 g(80%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 166-168°C.
Analiza elementarna dla C25H26N4O4 (%)
Obliczono: C 67,25 H 5,87 N 12,55
Stwierdzono: C 66,99 H 5,91 N 12,45
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 0,91 (3H, t), 1,28-1,46 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,53-1,68 (2H, m), 2,56 (2H, t), 4,35 (2H, q), 5,36 (2H, s), 6,44 (1H, s), 7,15 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,37-7,65 (3H, m), 7,79-7,83 (1H, m), 8,49 (1H, br).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1777, 1725, 1600, 1485.
Przykład XXV. Wytwarzanie kwasu 2-butylo-4-chloro-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-ketol,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}imidazolokarboksylowego-5.
Do roztworu 0,27 g związku otrzymanego w przykładzie XXII e) w 5 ml pirydyny dodano 2,5 ml wodnego roztworu nadmanganianu potasowego (0,147 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octanu etylu i rozcieńczonego kwasu solnego. Powstałą zawiesinę przesączono przez celit a przesącz wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Produkt poddano krystalizacji z octanu etylu/eteru izopropylowego i otrzymano 0,17 g(61%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 188-189°C (rozkład).
173 303
Analiza elementarna dla C23H21N4O4Cl 0,1 CH3COOC2H 5 · 2,9 H2O (%)
Obliczono: Cl 54,69 H5,4l N 10,90
Stwierdzono: C9 54,1 l H 5,17 N 10,62
Ή-NMR -200 MHz, DMSO-d,) δ: 0,80 -3H, t), 1,-6-1,35 -2H, m), 1,43-1,58 -2H, m), 2,46-2,53 -2H, m), 5,80 -2H, s), 6,95 -2H, d), 7,25 -2H, d), 7,29-7,51 -4H, m).
IR -KBr) cm-1: 3390, 2960, 1765, 1648, 1590, 1525, 1488.
Przykład XXVI. Wytwarzanie 2-butalo-4tchloro-5-formylo-1t{[2j-(2,ntdihadro-2tket tot1,3,4-oksadiazolilo-5)bifenylilot4]metylo }imikazolu.
Do roztworu 0,19 g 2tbutylo-y-chloro-5tfbrmylfimikazolu w 1 ml DMF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 44 mg wodorku sokowogf -60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny dodano 0,57 g 5t(y'-bromomotylobifenylit lot2)t2,3tdihydro-3-trójfenylometylo-1,3,y-fksadiazolfnu-2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i po rozcieńczeniu wodą mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatOgrafii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Surowy produkt rozpuszczono w 4 ml kwasu trójfluorooctowogo i roztwór mieszano przez 30 minut w 60°C, po czym kwas trójfluorfoctowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto wodnym roztworem NaHCO3 i wysuszono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu i otrzymano 0,12 g -27%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 178-179°C.
Analiza elementarna dla CsnHs-NyCL^3 -%)
Obliczono: C 63,23 ’ H 4,44 N 12,22
Stwierdzono: C 63,07 H H, 47 Ν Π,ό,
Ή-NMR -2000 MHz, CDCL) δ , 0,90 (3H, t), 1,22-1,44 (2H, m), 1,62-^78 (2H, m), 2,68 -2H, t), 5,59 -2H, s), 7,08 -2H, d), 7,26 (2H, d), 7,35 (1H, dd^ 7,33-7,00 (2H, m), 7799 (1H, dd), 8,85 -1H, br) 9,76 -1H, s).
IR -substancja czysta) cm-: 1810, 1775, 1660, 1455, 1340, 1275, 900, 840, 770, 750.
Przykład XXVII. Wytwarzanie 2tbutyk)-4-chkfΌ-1 t{[2't-h,3tdlhykro-2-keto-1,3,4oksadiazolilo-5)bifenylilot4lmotylo}-5-hykroksymetylflmidazolu.
Do roztworu 50 mg związku otrzymanego w przykładzie XXVI w 5 ml metanolu dodano 4 mg borowodorku sodowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość'zakwaszono 1n HCl do pH 3-4. Krystaliczny osad odsączono i poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu. Otrzymano 47 mg -94%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków.
Analiza elementarna dla CsnHsnN4C0^3 -%)
Obliczono: C 62,94 H 5,28 N 12,76
Stwierdzono: C 62,76 H 5,16 N 12,54
Ή-NMR -2000 MHz, CDCL) δ: 0,88 OH, t), -,25--,y- (2H, m), 1,58e1,70 (2H, m), 2,62
-2H, t), 4,50 ^H, s), 5,24 ^H, s), 7,06 ^H, d), 7,27 -2H, d), 7,37 7-H, dd), d,43-7,39 (2H, mH
7,81 -Ή^^, 9,93 -l^br).
IR -KBr) cm-1: 3400, 1800, 1775, 1455, 1525, 1410, 1340, 1260, 1000, 900, 770, 750.
Przykład XXVIII. Wytwarzanie 2-butylo-5-etoksyk^-bony[o-3-{[2't(2,5-dihykro-5keto--,2,4-oksakia/olilo-3)bilenylilOt4lmetylo}t3H-piry'mikynonu-y.
a) Wytwarzanie 2-autyl2t5-e[ofe5karbonylo-3-{ [23-{r2jehktrójTielo'lo-1,2,4-o0sadiίfk)llr ©-3 )bifenylilot4]metalo } -3 H-pirymikynonut4.
Do roztworu 0,36 g 2-butalo-5-etoksakarbonylo-4-hydroksypiramikyny w 8 ml bezwodnego THF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 65 mg wodorku sodowego -60% dyspersja w oleju) w atmosferze azotu i mieszaninę mieszano przez 15 minut' w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,02 g związku otrzymanego w przykładzie XXIII c) w 5 ml bezwodnego THF i mieszaninę refluksowano przez 6 godzin. Mieszaninę
173 303 reakcyjną ochłodzono i po dodaniu wody mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodąi wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,18 g (20%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 0,92 (3H, t), 1,29-1,47 (2H, m), 1,39 (3H, t), 1,64-1,79 (2H, m), 2,75 (2H, t), 4,39 (2H, q), 5,38 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,41-7,65 (3H, m),
7.93 (1H, dd), 8,64 (1H, s).
IR (substancja czysta) cm'1: 2960, 1748, 1705, 1685, 1580, 1521.
b) Wytwarzanie 2-butylo-5-etoksykarbonylo-3-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo } -3 H-pirymidynonu-4.
Związek (0,18 g) otrzymany w etapie a) rozpuszczono w mieszaninie 4 ml dioksanu i 1 ml wody i do roztworu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 0,4 ml ln NaOH i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, poddając ją chłodzeniu lodem. Po dodaniu 0.6 ml ln HCl i wody mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodąi wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu/eteru izopropylowego i otrzymano 62 mg (42%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 151 -154°C.
Analiza elementarna dla C,6H26N4O5 0,1 H2O (%)
Obliczono: C 65,56 H 5,54 Ń 11,76
Stwierdzono: C 65,41 H 5,68 N 11,62
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 0,91 (3H, t), 1,28-1,48 (2H, m), 1,34 (3H, t), 1,65-1,80 (2H, m), 2,79 (2H, t), 4,31 (2H, q), 5,30 (2H, s), 7,22 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,37-7,65 (3H, m), 7,78 (1H, dd), 8,61 (1H, s).
IR (KBr) cm1: 3210, 2960, 1795, 1705, 1660, 1523.
Przykład XXIX. Wytwarzanie 1 -{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} -6-propoksy-3 -propylouracylu.
a) Wytwarzanie 6-chloro-1 - {[2 '-(5-trój chlorometylo-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4jmetylo} -3 -propylouracylu.
Do roztworu 0,2 g 6-chloro-3-propylouracylu w 4 ml DMF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 43 mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) w atmosferze azotu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 0,64 g związku otrzymanego w przykładzie XXII c) w 4 ml DMF i mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,43 g (75%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 0,95 (3H, t), 1,56-1,76 (2H, m), 3,91 (2H, t), 5,29 (2H, s),
5.93 (1H, s), 7,24 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,43-7,64 (3H, m), 7,89-7,93 (1H, m).
IR (substancja czysta) cm-1: 2960,1712, 1668, 1608, 1582, 1568, 1508.
b) Wytwarzanie 1 - {[2 '-(2,4-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} -6propoksy-3 -propylouracylu.
Do roztworu 0,42 g związku otrzymanego w etapie a) w mieszaninie 4 ml dioksanu i 1 ml wody dodano 1,0 ml ln NaOH, stosując chłodzenie lodem i mieszaninę mieszano przez 30 minut nadal chłodząc lodem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,5 ml HCl i wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 4 ml propanolu i 4 ml DMF i do roztworu, chłodząc go lodem, wkroplono roztwór propanolanu sodowego, sporządzony z 72 mg metalicznego sodu i 2 ml propanolu i mieszaninę ogrzewano przez 1,5 godziny w 100-110°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano rozcieńczony kwas solny i mieszaninę
173 303 wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Surowy produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu i otrzymano 0,223 g (63%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 129-132°C.
Analiza elementarna dla C25H26N4O5 (%)
Obliczono: C 04,921 H 5,67 N 12,11
Stwierdzono: C 64,86 Η 5,77 N 11,91
Ή-NMR (2000 MHz, CDCfi) δ: 0,92 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,56-1,73 (2H, m), 1,744,93 (2H, m), 3,85 (2H, t), 3,98 82(2, t-, , ,51 -2H, s), 5,15 (1H, s), 7,:28-7,67 (7H, m), 7,81-7,86 (1H,m), 8,15 (1H, br s).
IR (KBr) cm·1: 3120, 2970, 1775, 1705, 1638,1472.
Przykład XXX. Wytwarzanie kwasu 1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-0,2,4-zksadlazo1i1z-3)blfeny1i1o-4]mety1o } -2-propy1obenzimidazz1zkarboksylowego-7.
a) Wytwarzanie 1-[(2 '-cyjanobifeny1l1z-4)metylo]-2-propylobenzimidazz1okarbzksy1anu-2 metylu.
Do roztworu 1,43 g 9-amino-2-[(2'-cyjanzbifenylilo-4)metylo]-benzoesanu metylu w 8 ml dioksanu dodano 950 mg bezwodnika masłowego i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i następnie przez 2 godziny w 110°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 ml stężonego HCl i mieszaninę mieszano przez 15 minut w 80°C. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy 150 ml octanu etylu i 70 ml wodnego roztworu NaHCO3. Górną warstwę przemyto wodą (2 x 50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczny produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu/eteru i otrzymano 1,4 g (85%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 128-129°C.
Ή-NMR (90 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (3H, t), 1,22-2,10 (2H, m), 2,87 (3H, t), 3,67 (3H, s), 5,77 (2H, s), 6,93 (2H, d), (8H, m), 7,93 (1H, d).
IR (nujol) cm-: 2225, 1710, 1450, 1280, 1270, 1200, 1130, 760.
b) Wytwarzanie 1- {[2 '-hydrzksykarbamlmidz1i1z/bifenylilz-4]mety1o} -2-propy1zbenzimldazz1zkarbzk)y1anu-7 metylu.
Do roztworu 2,78 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 12 ml DMSO dodano 4,04 g trójetyloaminy i 15 ml THF i powstałe kryształy odsączono. Przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 1,6 g 0-[(2'-cyCanobifenyh1o-4)mety1o]-2-propy1obenzimidazo1okarbzk)y1anu-7 metylu i 1 g trójetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 15 godzin w 75°C i potem rozpuszczono ją w 200 ml octanem etylu. Roztwór przemyto wodą (200 ml i 50 ml x 3), wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,57 g (89%) związku tytułowego jako żółtego produktu.
Ή-NMR (90 MHz, CDCh) δ: 1,10 (3H, t), 1,73-2,10 (2H, m), 2,90 (2H, t), 3,70 (3H, s), 9,99 (2H, szeroki), 5,73 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,10·^ (8H, m), 7,93 (1H, d).
IR (nujol) cm- 1720, 1440, 1380, 1290, 1265.
c) Wytwarzanie 1-{ [2'-(2,5-dihydro-5-ketz-1,2,4-zksadiazzli1o-3)bifenylilz-9]metylz} 2-przpylobenzimidazz1zkarbzksy1anu-7 metylu.
Do roztworu 1,5 g 1-[(2l-N-hydrzksyamidynzblfeny1i1z-4)mety1o]-2-propy1obenzimidazz1zkarbzk)y1anu-7 metylu w 8 ml DMF dodano 240 mg pirydyny i 556 mg chloromrówczanu 2-ety1zhek)y1u, mieszając na łaźni lodowej. Mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w tych samych warunkach i po dodaniu 3 ml metanolu mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w 250 ml octanu etylu i roztwór przemyto wodą (200 ml i 50 ml x 3). Octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml ksylenu i roztwór refluksowano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymano 1,03 g (58%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 224-226°C.
Analiza elementarna dla C22H24N4O4 0,5 C8H|0 (%)
Obliczono: C 71,46 H 5,60 N 10,74
Stwierdzono: C7141- H 5,44 N 10,53
173 303
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 0,90 (3H, t), 1,13-1,73 (2H, m), 2,43 (2H, t), 3,57 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,50-7,93 (11H, m).
IR (nujol) cm'1: 1770, 1720, 1267.
d) Wytwarzanie kwasu l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazohlo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-propylobenzimidazolokarboksylowego-7.
Mieszaninę 703 mg l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-propylobenzimidazolokarboksylanu-7 metylu i 12 ml 0,3n NaOH mieszano w 60°C przez 1 godzinę i następnie zakwaszono 0,ln HCl do pH 3. Pozostały osad wyekstrahowano 150 ml mieszaniny chloroform/etanol (10:1). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano krystalizacji z metanolu i otrzymano 550 mg (90%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 169-171 °C.
Analiza elementarna dla C26H22N4O4 (%)
Obliczono: C 67,38 ' H 5,00 N 12,09
Stwierdzono: C 67,39 H4,85 NI 1,91
Ή-NMR (90 MHz, CDCl3-DMSOd6) δ: 1,03 (3H, t), 1,67-2,10 (2H, m), 2,83 (2H, t), 5,97 (2H, s), 7,00 (2H, d), 7,20-8,03 (9H, m).
IR (nujol) cm’1: 1785, 1710, 1500, 1380, 760.
Przykład XXXI. Wytwarzanie kwasu 2-etylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7.
a) Wytwarzanie l-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-etylobenzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie XXX a), 1,79 g 3-amino-2-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-benzoesanu metylu poddano reakcji z 1,04 g bezwodnika propionowego. Produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 1,5 g (76%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 153-154°C.
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,47 (3H, t), 2,90 (2H, q), 3,75 (3H, s), 5,83 (2H, s), 6,97 (2H, d), 7,30-7,83 (8H, m), 7,97 (1H, d).
IR (nujol) cm-1: 2225,1725, 1710,1480, 1440,1285, 1250, 1205,1120.
b) Wytwarzanie 2-etylo-1 - {[2 '-(hydroksykarbamimidolilo)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Postępując jak w przykładzie XXX b) poddano podobnej reakcji 2 g l-[2'-(cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-etylobenzimidazolokarboksylanu-7 metylu i otrzymano 1,85 g (85%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej żywicznej substancji.
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,43 (3H, t), 2,97 (2H, q), 3,73 (3H, s), 4,40 (2H, szeroki), 5,73 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,17-7,80 (8H, m), 7,97 (1H, d).
IR (nujol) cm’1: 1720, 1380, 1290, 1265.
Przykład ΧΧΧΠ. Wytwarzanie kwasu 2-cyklopropylo-1-{ [2'-(2,5-dihydro-5-keto1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4] metylo} benzimidazolokarboksylo wego-7.
a) Wytwarzanie l-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-cyklopropylobenzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie XXX a), 1,79 g 3-amino-2-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-benzoesanu metylu poddano reakcji z bezwodnikiem cyklopropionowym i otrzymano 1,85 g (91%) związku tytułowego w postaci pomarańczowego syropu.
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,00-1,40 (4H, m), 1,87-2,23 (1H, m), 3,70 (3H, s), 5,93 (2H, s), 7,00-7,93 (11H, m).
IR (substancja czysta) cm’1: 2225, 1720, 1710, 1525, 1440, 1285.
b) Wytwarzanie 2-cyklopropylo-1 -{[2'-(hydroksykarbamimidoilo)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Postępując jak w przykładzie XXXII b) poddano podobnej reakcji 1,8 g l-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metylo]-2-cyklopropylobenzimidazolokarboksylanu-7 metylu i otrzymano 1,75 g (90%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego syropu.
173 303
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,97-1,43 (4H, m), 1,80-2,17 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,33 (2H, szeroki), 5,87 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,10-7,63 (8H, m), 7,87 (1H, d).
IR (nujol) cm-1: 1720, 1440, 1380, 1290, 1265, 760.
c) Wytwarzanie 2-cyklopropylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Postępując jak w przykładzie XXX c) poddano podobnej reakcji 1,7 g 2-cyklopropylo-l[(2'-N-hydroksyiminokarbonamidobifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylanu-7 metylu. Z mieszaniny reakcyjnej odparowano ksylen pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu. Otrzymano 780 mg (48%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 188-190°C.
Analiza elementarna dla.C27H2,N4O4 (%)
Obliczono: C 69,52 H4,75 N 12,01
Stwierdzono: C 69,52 H4,77 N 11,90
Ή-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,87-1,07 (4H, m), 1,53-1,80 (1H, m), 3,73 (3H, s), 5,87 (2H, s), 6,83-7,87 (llH,m).
IR (nujol) cm-1: 1778, 1765, 1728, 1716, 1211.
d) Wytwarzanie kwasu 2-cyklopropylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4] metylo} benzimidazolokarboksylowego-7.
Postępując jak w przykładzie XXX d) poddano podobnej reakcji 550 mg 2-cyklopropylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metyło}benzimidazolokarboksylan-7 metylu. Produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 480 mg (90%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 199-200°C.
Analiza elementarna dla C,8H20N4O4 1/3 Η,Ο (%)
Obliczono: C 68,11 H4,54 N 12,22
Stwierdzono: C 68,16 H4,61 N 12,03
Ή-NMR (90 MHz, DMSO-ch) δ: 0,93-1,30 (4H, m), 2,07-2,40 (1H, m), 6,07 (2H, s), 7,00-7,83 (11H, m), 12,27 (1H, szeroki).
IR (nujol) cm-1: 1755, 1703, 1699, 1257.
Przykład XXXIII. Wytwarzanie kwasu 2-butylo-1-{[2'-(2,5-dihydro-r 1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7.
Postępując jak w przykładzie XXX d) poddano podobnej reakcji 0,53 g związku uzyskanego w przykładzie II. Otrzymano 0,36 g (64%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 165-167°C.
Analiza elementarna dla C?7H24N4O4 1/3 CHC13 (%)
Obliczono: C 64,59 H4,83 N 11,02
Stwierdzono: C 64,76 H4,95 N 10,83
Ή-NMR (90 MHz, DMSO-cL) δ: 0,90 (3H, t), 1,13-2,00 (4H, m), 2,83 (2H, t), 5,93 (2H, s), 6,93 (2H, d), 7,13-7,90 (9H, m).
IR (nujol) cm1: 1770, 1700, 1440, 1420, 1250, 765.
Przykład XXXIV. Wytwarzanie kwasu l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}propylotiobenzimidazolokarboksylowego-7.
a) Wytwarzanie 2-[(2'-cyjanobifenylilo-4)metyloamino]-3-metoksykarbonyloaminobenzoesanu metylu.
Do roztworu 10 g związku uzyskanego w przykładzie I a) w 50 ml pirydyny, poddawanego chłodzeniu lodem, wkroplono 9,0 ml chloromrówczanu metylu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a do pozostałości dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu i otrzymano 10,5 g (90%) jasno żółtych kryształów o t.t. 113-115°C.
Ή-NMR (2000 MHz, CDC13) δ: 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,11 (2H, d), 6,29 (1H, br s), 7,09 (1H, t), 7,40-7,80 (10H, m), 8,19 (1H, d).
173 303
b) Wytwarzani e 1-[(2 '-cyj rnpbifzeylilo-4)metyloamino] -2,3 -dihydro-2-ketpbeezimidrzplokrrbokyylreu-7 metylu.
Do zawiesiny 10,5 g związku otrzymanego w etapie a) w 100 ml metanolu dodano 10 g 28% metanolowego roztworu NaOCH3 i mieszaninę refluksowreo przez 21 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1n HC1 do pH 3 i zatężono do sucha. Do pozostałości dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt wysuszono i zatężono do sucha, a pozostałość poddano krystalizacji z chloroformu/metanolu i otrzymano 8,7 g (90%) bezbarwnych igieł o t.t. 250-253°C.
Ή-NMR (2000 MHz, DMSO-d6) δ: 3,65 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,04-7,16 (3H, m), 7,24-7,25 (2H, m), 7,45-7,59 (4H, m), 7,76 (1H, dt), 7,92 (1H, dd).
IR (KBr) cm-: 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270, 1255, 760, 750, 730, 690.
c) Wytwarzanie 1 - [(2 '-cyj aepbifzeylilp-4)metylp] -2-prppylobenzimidazolokrrbpksylrnu-7 metylu.
Mieszaninę 11 g związku otrzymanego w etapie b) i 90 ml tlenochlorku fosforu refluksowant) przez 10 godzin i po zwykłej obróbce uzyskano 11,37 g 2-chloro-1-(2'-cyjrnρbifeeylilp-4)metylpbzezimidazplokarboksylanu-7 metylu. Do roztworu tego związku w 100 ml dioksanu dodano 2,4 g merkaptanu propylowego i 6,4 g 28% metanolowego roztworu NaOCH3 i mieszaninę refluksowano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy 300 ml octanu etylu i 150 ml wody i górną warstwę przemyto 50 ml wody, po czym octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 50 ml metanolu, a krystaliczny osad odsączono, przemyto metanolem i wysuszono. Otrzymano 10 g (80%) związku tytułowego w postaci jasnożółtych słupków o t.t. 107-108°^
Ή-NMR (90 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (3H, t), 1,63-2,03 (2H, m), 3,40 (2H, t), 3,73 (3H, s), 5,80 (2H, s), 7,00-7,93 (11H, m).
IR (nujol) cm-1 2220, 1725, 1280.
d) Wytwarzanie 1- {[2 '-3hydroksykarbrmimidplilp)bifznylilo-4]mztyło} -2-propylotiobenzimidrzρlokrraoksylrnu-7 metylu.
Do roztworu 20,85 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 200 ml DMSO dodano 3,9 g arójetylprmiey i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 16 g związku otrzymanego w etapie c) i mieszaninę mieszano przez 60 godzin w 70°C, po czym dodano do niej 100 ml THF. Krystaliczny osad odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 1,2 ltra wody i 350 ml octanu etylu i górną warstwę przemyto wodą (3 x 70 ml), po czym octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 70 ml metanolu i krystaliczny osad odsączono. Przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 13,0 g (76%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego syropu.
Ή-NMR (90 MHz, CDCl3) δ: 1,07 (3H, t), 1,63-2,03 (2H, m), 3,40 (2H, t), 3,73 32H, s), 4,73 (2H, szeroki), 5,13 (1H, szeroki), 5,73 (2H, s), 6,97 (2H, d), 7,10-7,60 (8H, m), 7,87 (2H, d).
IR (nujol) cm-1 1720, 1645, 1280, 755.
e) Wytwarzanie 1-{[2'-(2,7-dihydro-5-ketP-1,2,4-okyrdirzolilp-3)bifznylilp-4]metylp}2-propylptipbeezimidazplokarbpkyylanu-7 metylu.
Do poddawanego mieszaniu roztworu 13,0 g związku otrzymanego w zarpiz d) w 20 ml DMF dodano kolejno 2,2 g pirydyny i 4,53 g chloromrówczanu 2-eaylohzkyylu, chłodząc za pomocą łaźni lodowej. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w tych samych warunkach i po dodaniu 5 ml metanolu mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy 250 ml octanu etylu i 250 ml wody. Górną warstwę przemyto wodą (3 x 150 ml) i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 180 ml ksylenu i roztwór mieszano przez 70 minut na łaźni w temperaturze 160°C. Roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 70 ml metanolu. Otrzymano 7,16 g (57%) związku tytułowego w postaci jayepżółtych słupków o t.t. 220-221°C.
Analiza elementarna dla CA JtyN.CflS (%)
Obliczono: C 64,78 ’ H 4,83 N 11,19
173 303
Stwierdzono: C 64,54 H 4,92 N 10,89 'H-NMR (90 MHz, CDCk) δ: tyO3 33H U) , 1,60-2,00 22H , m), 3,27 22H , t) , 3,73 33H , s), 5,73 (2H, s), 6,90-7,87 (11H, m).
IR (nujol) cm'1 1760, 1720, 1280, 1260.
f) Wytwamrde kwaeu '-12,5-dihydro-5-keto-l-k,4-oksa4iazoailoak)bifenyliiot4]πietylo} -2-propyl0ti<^obenzimidazolokarboksylow'eg0-7.
Do roztworu 0,3 g związku otrzymanego w etapie e) w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 2 ml 2n NaOH i 5 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 80°C, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 20 ml wody i roztwór wodny zakwaszano 2n HCl do pH 3. Powstały osad odsączono i poddano rekrystalizacji z octanu etylu. Otrzymano 0,19 g (65%) bezbarwnych słupków o t.t. 228-229°C.
Analiza elementarna dla CMH,iN4O4S (%)
Obliczono: C64,l 8 H 4,5(5 N 11,52
Stwierdzono: C 64,15 H4,62 N 11,56
H-NMR (90 MHz, CDCŁrCDjOD) δ: 1,07 (3H, t), 1,63-2,03 (2H, m), 7,32 (2H, t), 5,87 (2H, s), 6,97-7,90 (11H,m).
IR (nujol) cm-1 1795, 1700, 1455, 1280, 1240, 755.
Przykład XXXV. Wytwarzanie kwasu 1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiakolilo-7)bifenylilo-4]metylo } -2-metoksybenzimidazolokarboksylowego-7.
a) Wytwarzanie 1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiakolilo-7)bifenylilo-4)]metylo}-2propylosulfmylobenzimidakolokarboksylanu-7 metylu.
Do poddawanego mieszaniu roztworu 2,5 g związku otrzymanego w przykładzie XXXIV e) w 60 ml dwucłdlDronmkinu dodano porcjami 1,1 g kwasu m-chloronadbenkoesowego, chłodząc za pomocą łaźni lodowej. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tych samych warunkach i potem przemyto roztworem 500 mg NaHCO3 w 50 ml wody. Warstwę organiczną przemyto 30 ml wody i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,58 g (100%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego syropu.
Ή-NMR (90 MHz, CDCk) δ: 1,03 (3H, t), 1,57-2,00 (2H, m), 3,13-3,63 (2H, m), 3,22 (3H, s), 6,07 (1H, d), 6,17 (1H, d), 6,93 (2H, d), 2,17-8,07 (9H, m).
IR (nujol) cm-1 1780, 1720, 1285, 1260, 755.
b) Wytwarzanie 1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-7)bifenylilo-4]metylo}2-metoksybenkimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Do roztworu 517 mg związku otrzymanego w etapie a) w 5 ml metanolu dodano 579 mg 28% metanolowego roztworu NaOCH i mieszaninę pozostawiono przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zakwaszono 2n HCl do pH 3 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 20 ml wody i 50 ml dwuchlorometanu. Warstwę organiczną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 308 mg (68%) związku tytułowego w postaci słupków o t.t. 215-216°C.
Analiza elementarna dla C,5H20N4O5 0,1 H,O (%)
Obliczono: C (555^3 ’ ,4 4,44 Ń 12,23
Stwierdzono: C 65,38 H4,56 N11,12
Ή-NMR (90 MHz, DMSO-di) δ: 7,77 (3H, s), 4,27 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,03 (2H, d), 7,20-7,77 (9H, m).
IR (nujol) cm-1 1760, 1720, 1560, 1435, 1405, 1285, 1250, 1040, 740.
c) Wytwarzanie kwasu 1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-7)bifenylilo-4]mety|o}-2-metoksybenzimidakolokarboksylowego-2.
Postępując jak w przykładzie XXXIV f) poddano podobnej reakcji 228 mg związku uzyskanego w etapie b) powyżej. Produkt poddano rekrystalizacji z octanu i otrzymano 177 mg (60%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 189-190°C.
173 303
Analiza elementarna dla C^Hj^Oj 0,75 H^O (%)
Obliczono: C 63,22 H4,31 N 12,29
Stwierdzono: C 63,50 H 4-228 N 12,03 ‘H-NMR (90 MHz, DMSO-dfi) δ: 4,20 (3H, s), 5,73 (2H, s), 7,03-7,73 (‘(H, s), 12,(7 (1H, szeroki), (2,93 (‘H, szeroki).
IR (nujol) cm-: (780, ‘705, .1560, (4(5, ‘250, (040.
Przykład XXXVI. Wytwarzanie kwasu i-{[2'-(2,5-olil^γcie2-n-keto-‘,2,4-oksaOiazoiii2r3)bilΌaylilo-4|metyl2}-2-pe2poksybeazimi0a/.2i2keeboksyi2we'go-7.
a) Wytwarzanie 1- - [2 '-(2,5 rdi2yde2-5rketo- ‘ ,2,4-2ksediezolilo-3 )bifenylilor4]metyl2 } -2pr2poksybenzimidezolokerboksyleau-7 metylu.
7(0 mg 28% metanolowego roztworu NaOCH zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w ‘0 ml propanolu. W tym roztworze rozpuszczono 5(7 mg związku otrzymanego w przykładzie XXXV a) i roztwór pozostawiono przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór zakwaszono 2n HCl do pH 3 i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 15 ml metanolu i do roztworu dodano 710 mg 28% metanolowego roztworu NaOCH. Mieszaninę pozostawiono przez 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zakwaszono 2n HCl do pH 3 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 25 ml wody i 25 ml 0wuchl2rometanu. Warstwę organiczną zatężono do sucha pod 'zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z metanolu i otrzymano 3‘0 mg (64%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. ‘72-(74°C.
Analiza elementarna dla C27H24N4O5 0,2 H,0 (%)
Obliczono: C 66,44 H 5,04 Ń‘1,48
Stwierdzono: C 66,57 H5,0( N ‘1,55 ‘H-NMR (90 MHz, CDCfi) 5: ‘,00 (3H, t), 1,60-2,00 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,23 (2H, t), 5,60 (2H, s), 6,80-7,93 (11H, m).
IR (nujol) cm-: ‘780, 1720, (550, 1440, (280, 755.
b) Wytwarzanie kwasu (-{[2'-(2,nr0i2y0e2-n-keto-(,2,4-oksadiez2iilor3)bifenyiiio-4]metylo} r2-pr2p2ksybenzi n^i0ezoiokeeboksyi2weg2-7.
Postępując jak w przykładzie XXXIV f) poddano podobnej reakcji (94 mg związku uzyskanego w etapie a) powyżej. Produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano ‘32 mg (70%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. (70-(72°C.
Analiza elementarna dla C^H^^O,. H,O (%)
Obliczono: C 63,93 H4,95 ’ N 1(477
Stwierdzono: C 63,82 H4,65 N (1,21
Ή-NMR (90 MHz, CDO3-CD3OD) δ: 1,00 (3H, t), ‘,67-2,07 (2H, m), 4,50 (2H, t), 5,67 (2H, s), 7,00-7,80 (‘(H,m).
IR (nujol) cm-: ‘765, ‘725, ‘550, ‘430.
Przykład XXXVII. Wytwarzanie kwasu 2-etyiotio-i-{j2'-(2,5oi2w'Oett-5-ket2r(,2,4-2ksa0iez2lilo-3)bifenyliior4]metylo}benzimi0azoiokarboksyi2wego-7.
a) Wytwarzanie H-etyllotio^ ‘ {2 '-22,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazoilto33)bieenytil2-4]metyio}benzimidezoiokarb2k)ylanu-7 metylu.
Do roztworu 5(7 mg związku otrzymanego w przykładzie XXXV a) w 3 ml metanolu d20en2 404 mg trójetyloaminy i (86 mg merkaptanu etylowego. Mieszaninę pozostawiono przez 60 godzin w temperaturze pokojowej i zatężono do sucha pod próżnią. Do pozostałości d20eno 20 ml wody i mieszaninę zakwaszono 2n HCl do pH 3. Roztwór wyekstrahowano 60 ml octanu etylu i górną warstwę przemyto wodą (3x10 ml), po czym zatężono pod próżnią Pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu i otrzymano 370 mg (76%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 2‘0r2( (°C.
Analiza elementarna dla C2H2N4O4S (%)
Obliczono: C 64,(8 H 4,56 N (1,52
Stwierdzono: C 64,06 H 4,58 N((,40
173 303
Ή-NMR -90 MHz, CDCL) δ: 1,40 -3H, t), 3,27 CH, q), 3,70 OH, s), 5,70 OH, s), 6,83-3,83 -UH, m).
IR -nujol) cm-1: 1760, 1720, 1280, 1260.
b) WytwWz^ia kava-u w-aty! otio-[-{iO-l-2,S-dihydroe5-kete-t,2,4-oksadtίzolrlo-3)bifenyl lilot4]metylo } bonzlmidazolokarboksylowegOt7.
Postępując jak w przykładzie XXXIV f) poddano podobnej reakcji 260 mg związku uzyskanego w etapie a) powyżej. Produkt poddano rekrystalizacji z metanolu/wody i otrzymano 160 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 146-148°C.
Analiza -Ι-ο^ιιώ^ dla C25H20N4O4S -%)
Obliczono: C 63,55 ' H 4,27 Ν H—
Stwierdzono: C 63,28 H 3,7 7
Ή-NMR -90 MHz, CDCb) δ: L43 (3H, l), 3,-40 (2H, q), 5,70 (2H, 6,90--,87 (11H, m).
IR -nujol) cm4: 1785, , 1765, 1700, 1350, 760.
Przykład XXXVIII. Wytwarzanie kwasu 1t{r2j-12,5tkihakrot5-keto-1,2,ytoZsakiazolilot3)bifenyliloty]metylo} t2-me)alotiobenzimikazolokarboksalowegot3.
a) Wytwarzanie 1-{r2't(2,5-kiea'kro-5-Zeto-1,2,4-oZsakiazolilo-3)bifena'lilo-4lme)alo}2-me)ylo)iokarboksylanut7 metylu.
Postępując jak w przykładzie XXXVII a) poddano podobnej reakcji 690 mg związku uzyskanego w przykładzie XXXV a). Produkt poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 460 mg -73%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 231 -232°ϋ.
Analiza elementarna dla C25H20N4O4S -%)
Obliczono: C 63,,55 ’ H 4,27 N
Stwierdzono: C 63,36 H 4,33 N H^ó
Ή-NMR -90 MHz, DMSOtk6) δ: 2,77 -3H, s), 3,73 -3H, s), 5,73 -2H, s), 7,00-7,93 -UH, m), 12,33 -1H, szeroki).
IR -nujol) cm-1: 1760, 1710, 1430, 1270, 1250, 760.
b) Wytwarzanie kwasu 1-{r2j-12,5-dieykrot5tketo-1,2,4-oksadiazolilot3)blfenalilo-4lmetylo} -h-mo)alotiobenzimidazolokarboksalowogo-7.
Postępując jak w przykładzie XXXIV f) poddano podobnej reakcji 560 mg związku uzyskanego w etapie a) powyżej. Produkt poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 270 mg -77%)) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 222-223°C.
Analiza olomen)arna dla C24H18N4S δ,8 HJ) -%)
Obliczono: C 60,95 H^iJS N H185
Stwierdzono: C 60,83 H 4,40 Ν
Ή-NMR -90 MHz, DMSOtk6) δ: 2,27 -3H, s), 5,83 -2H, s), 7,00-3,33 111H, m), 12,60 -2H, szeroki).
IR -nujol) cm' -1 1760, 1270, 760.
Przykład XXXIX. Wytwarzanie soli dwupo)atowoj kwasu 2-etoksy-1-{r2jt-5-oZtyko-1,2,4-oksadiazolilo-3 )bifenalilo-4]metylo} benzlmidazolokarboktalowogo-3.
Roztwór 456 mg kwasu 2-e)oZta-1-{[2j-12,5tkihykro-5tketo-1,h,4toktadiazolilf-3)bifenalilo-ylme)alo}benzimldazolokarboktylowogOt7 w 10 ml 0,2 n KOH zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 30 ml acetonu i mieszaninę mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Wytrącone kryształy odsączono i wysuszono -120°C, 1,5 godziyy) . Orry-nano 470 mg (899o) wM^iązku [ytutoweo9 w posaaci bezbaewnyeh igeeł o t.t. 224-22470.
Analiza elementarna dla C25H11N)O5K2 1,5 H,O -%)
Obliczono: C 53,65 H 3,,78 N 11),01
Stwierdzono: C 53,77 H 3,63 N 9,99
Ή-NMR -90 MHz, DMSO-d,) δ: 1,40 -3H, t), 4,53 OH, q), 5,83 -2H, s), 6,90-7,77 --H, m).
IR -nujol) cm-1: 3370, 1660, 1610, 1570, 1540,1385.
P r z y k ł a d XL. Wytwarzanie soli dwutokowoj kwasu h-etoksy-1-{ r2'-15-oZsyt do-1,2,4toktakiaąolllo-3 )bifenylllot4l metylo} benzlmidazoloZarbfksylowego-7.
173 303
W 500 ml etanolu rozpuszczono 43,7 g 28% metanolowego roztworu NaOCH i roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 500 ml etanolu i 52,5 g kwasu 2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydo-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7. Powstały roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 250 ml etanolu, stosując ogrzewanie, po czym rzotwór pozostawiono przez 40 godzin w temperaturze pokojowej. Kryształy odsączono, przemyto 30 ml etanolu i wysuszono (140°C, 2 godziny) i uzyskane bezbarwne słupki pozostawiono przez 3 dni na powietrzu w temperaturze pokojowej. Otrzymano 42,3 g (61%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 294-297°C.
Analiza elementarna dla C25H18N4O5Na, 5,5 H,0 (%)
Obliczono: C 50,09 H4,88_ N 9,35
Stwierdzono: C 50,32 H 4,71 N 9,21
Ή-NMR (90 MHz, DMSO-de) δ: 1,43 (3H, t), 4,57 (2H, q), 5,80 (2H, s), 6,87-7,63 (11H, m).
IR (nujol) cm1: 3375,1655, 1615,1410, 1350,1280,1040,770.
Przykład XLI. Wytwarzanie 2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu.
a) Wytwarzanie l,3-dihydro-4-metylo-2-ketotieno[3,4-d] imidazolokarboksylanu-6 metylu.
W mieszaninie 5 ml Ν,Ν-dwumetyloformamidu i 15 ml dwuchlorometanu rozpuszczono 3,0 g 3,4-dwuamino-5-metylotiofenokarboksylanu-2-metylu. Do roztworu dodano porcjami 2,4 g trójfosgenu i mieszaninę mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Osad odsączono, przemyto dwuchlorometanem i wysuszono. Uzyskany biały proszek (2,4 g) zdyspergoewano w 25 ml Ν,Ν-dwumetyloformamidu i do zawiesiny dodano 0,55 g wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju), po czym mieszaninę mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 2n HCl. Osad odsączono, przemyto kolejno wodą, eterem i metanolem i wysuszono. Otrzymano 82 g (53%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku.
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 2,32 (3H, s), 3,73 (3H, s), 10,71 (1H, bs), 11,06 (lH,bs).
IR (KBr) cm-1: 3300, 1735, 1675, 1585, 1440.
b) Wytwarzanie 2-etoksy-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu.
Związek otrzymany w etapie a) zdyspergowano w mieszaninie 10 ml dioksanu i 20 ml dwuchlorometanu. Do zawiesiny dodano nadmiar czterofluoroboranu trójetyloksoniowego w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu i mieszaninę mieszano przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i mieszaninę wyekstrahowano czterokrotnie mieszaniną chloroformu i etanolu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 945 mg (75%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego proszku o t.t. 209-210°C.
Analiza elementarna dla C]0H12N2O3S 0,2 H2O (%)
Obliczono: C 49,25 H5,12 NI 1,49
Stwierdzono: C 49,42 H 4,96 N 11,29
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,44 (3H, t), 2,57 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,54 (2H, q), 9,03 (1H, bs).
IR (KBr) cm1: 3250, 1670, 1640,1580, 1540.
c) Wytwarzanie 2-etoksy-l-{[2'-(5-trójchlorometylo-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu.
Związek (100 mg) otrzymany w etapie b) i 193 mg 4'-bromoetylo-2-(5-trójchlorometylo-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylu rozpuszczono w 3,5 ml DMF. Do roztworu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 18 mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut chłodząc ją lodem i następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i roztwór przemyto kolejno rozcieńczonym HCl, wodą i wodnym roztworem NaCl, po czym wysuszono
173 303 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 121 mg (55%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDCf) δ: 1,42 (3H, t), 2,55 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,52 (2H, q), 5,57 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,86 (1H, d).
IR (substancja czysta) (Μ- 1690, 1615, 1570, 1535.
d) Wytwarzanie 2-etoksy-i-(^-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,0-6ks4diazolilsc3)bikerlylif lo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu.
Związek (120 mg) otrzymany w etapie c) rozpuszczono w mieszaninie 4 ml dioksanu i 1 ml wody. Do roztworu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 0,26 ml 1n NaOH i mieszaninę mieszano przez 50 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2n HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i uzyskano olej. Produkt poddano krystalizacji z eteru i heksanu i otrzymano 81 mg (77%) związku tytułowego w postaci jasnożółtych kryształów o t.t. 208-210°C.
Analiza elementarna dla C.,5H„N4O5S (%)
Obliczono: C 61,21 ~ H2,52 N 1^,22
Stwierdzono: C 60,98 H4,55 N 1^,27
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,42 (3H, t), 2,42 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,42 (2H, q), 5,58 (2H, s), 7,2-7,7 (7H, m), 7,82 (1H, dd), 7,68 (1H, bs).
IR (KBr) cm4: 1760, 1620,1580, 1535.
P r z y k ł a d XLII. Wytwarzanie soli dwusodowej kwasu 1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto1,2,4-oksadiiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-metoksy-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6.
Związek (0,5 g) otrzymany w przykładzie IX zdyspergowano w 10 ml metanolu. Do zawiesiny dodano 5 ml wodnego roztworu NaOH (90 mg) i mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej (roztwór). Roztwór reakcyjny zatężono do sucha i uzyskano kryształy Po rekrystalizacji z etanolu/eteru i otrzymano 0,28 g (49%) związku tytułowego w postaci jasnożółtych kryształów o t.t. 263-266°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C25Hl6N4O5SNa,' 1, -H 1I?O (masa cąąstczzkwwa 544,46 (%)
Obliczono: C 52,67 H3,46 N 10,68
Stwierdzono: C 52,88 H 3,43 N W,10
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 2,37 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,80 (2H, s), 7,16-7,50 (8H, m).
IR (KBr) cm -: 1680, 1620, 1575, 1545, 1460, 1395,1360.
Przykład XL1H. Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-1-{[3'-(2,5-dihydro-5-keto- 1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenzlilo-4]metylo}4:i-metylotieno[3,4-^d|]mid&cołokαrboksylowego-4.
a) Wytwarzanie 4-metylo-3-cyjanobifenylu.
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w literaturze (Y. Hamana, S. Fukushima i T. Hiyama, Chem. Lett., 1989, 1711). T.t. 71-73°C.
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2,41 (3H, s), 7,28 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,51 (1H, t), 7,60 (1H, td), 7,79 (1H, td), 7,84 (1H, t).
IR (KBr) cml6 2230, 1475, 825, 800.
b) Wytwarzanie oksymu 4'-metyiobifenyio-karbonamidu-3.
Do roztworu 2,61 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 20 ml DMSO dodano 7,25 g roztworu 28% metanolowego roztworu NaOCH i mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1,45 g związku otrzymanego w etapie a) w 10 ml DMSO i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 100°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 1,30 g (16,6°%) bezbarwnych kryształów o t.t. 134-136°C.
173 303
Ή-NMR (200 MHz, CDCfi) δ: 2,39 (3H, s), 4,93 (2H, br s), 7,25 (2H, d), 7,41-2,66 (5H, m), 7,85 (1H, t).
IR (KBr) cm-: 3495, 3385,1660, 1585,1440, 1375,940. 925,900, 795.
c) Wytwarzanie 5-trójchlzrometylz-3-(4'-mety1zbifeny1ilz-9)-0,2,4-oksadiazz1u.
Do zawiesiny 1,30 g związku otrzymanego w etapie b) w 30 ml toluenu dodano 2,13 g bezwodnika trój chlorooctowego i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 2,09 g bezbarwnego oleju (wydajność ilościowa).
Ή-NMR (200 MHz, CDCl·,) δ: 2,41 (3H, s), 7,28 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,56 (1H, t), 7,76 (1H, td), 8,07 (1H, td), 8,32 (1H, t).
IR (substancja czysta) cm-: 1570, 0505, 1460,1355, 1335, 850, 825, 800, 745, 690.
d) Wytwarzanie 9-(4'-bromzmety1oblfeny1i1z-9)-5-tróCch1zrzmetylz-1,2,4-oksadiazzlu.
Do roztworu 2,09 g związku otrzymanego w etapie c) w 50 ml CC14 dodano 1,10 g NBS i 0,20 g BPO i mieszaninę poddawano naświetlaniu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokzjzwec i substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym [Merck Art. 9385 (80 g), octan etylu/heksan 1:10] i otrzymano 2,40 g (60%) bezbarwnego syropu.
Ή-NMR (200 MHz, CDCfi) δ: 4,57 (2H, s), 2,49-7,68 (5H, m), 7,25-7,79 (1H, m), 8,09-8,07 (1H, m), 8,33 (1H, m).
e) Wytwarzanie 2-etylotio-1-{[3 '-(2,5-dlhydrz-5-ketz-1,2,4-zksadiazz1l1o-9)blfeny1i1z-9]metylo} -4-metylotieno [3,4-d] imidazolokarboksylanu-6 metylu.
Do roztworu 0,80 g 2-etylotio-4metylo-1H-tienz[9,4-d]imidazz1zkarboksy1anu-6 metylu w 10 ml DMF dodano 0,14 g wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju), stosując chłodzenie lodem. Mieszaninę mieszano 110 minut, po c/.ym dodano do me- roztwór 1,3 3 g związku otrzymanego w οίαρίε d- w 10 m- DM-lb- stos^ąc εΐι^ζεηίε lodem, ιηίε8/.αηίηρ mam szano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i uzyskano bezbarwne kryształy. Do roztworu tych kryształów w 10 ml chloroformu i 10 ml metanolu dodano 3 ml 1n NaOH i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość zakwaszono 1n HCl do pH 4. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy CHCl.3 i wodę. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono do sucha i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z metanolu/octanu etylu otrzymano 0,74 g (84%) bezbarwnych kryształów o t.t. 248-251°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C25H22N9^4S2· 0,5 H20 (%)
Obliczono: C 58,24 ’h4,50 N 14,87
Stwierdzono: CC^^4 H4,38 N W,77
Ή-NMR (200 MHz, CDCh) δ : 1,41 (3H, t), 2,63 (3H, s), 3,30 (2H, q), 3,78 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,27 (2H, d), 7,50-2,60 (3H, m), 7l69-7l78 (2H, m), 7,98 (1H, t).
IR (KBr) cm-: 1780, 1'7^ι5,1690,1460, 0920, Π70, 1090, 760.
f) Wytwarzanie kwasu 2-etylotiz-1-{[3'-(2,5-dihydrz-5-keto-1,2,4-oksadiazz1i1o-3)bifeny1i1z-4]mety1o}l9-mety1ztieno[3,l9-d]ίmidazolzkarbzksy1owegz-6.
Związek (0,60 g) otrzymany w etapie e) zdyspergowano w 20 ml TMF (20 ml H2O). Do zawiesiny dodano 0,25 g (5,96 mmola) wodorku litowego i mieszaninę ref1ukszwanz przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wodną pozostałość zakwaszono 1n HCl do pH3. Wytrącone kryształy odsączono i wysuszono. Otrzymano 0,33 g (56,7%) bezbarwnych kryształów o t.t. 027-029°C (rozkład).
173 303
Analiza elementarna dla C24H?0N4O4Sy 0,5 H,0 (%)
Obliczono: C 57,47 H 4,22 N 11,17
Stwierdzono: C 57,63 H 4,04 N 11,17
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d^) δ: 1,35 (3H, t), 2,56 (3H, s), 3,26 (2H, q), 5,73 (2H, s), 7,26 (2H, d), 7,65 (1H, t), 7,69 (2H, d), 7,81 (1H, td), 7,90 (1H, td), 8,08 (1H, t).
IR (KBr) cm1: 1770, 1755, 1650,1530,1460, 1165, 765.
Przykład XLIV. Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-l-{[4'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6.
a) Wytwarzanie 4'-metylo-4-cyjanobifenylu.
Związek ten wytworzono postępując w podobny sposób jak w przykładzie XLH1 a). T.t. 108-109°C.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,42 (3H, s), 7,29 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,64-7,75 (4H,m).
IR (KBr) cm-1: 2225, 1495,815.
b) Wytwarzanie oksymu 4'-metylobifenylo-karbonamidu-4.
Związek ten wytworzono postępując w podobny sposób jak w przykładzie XLIII b).
c) Wytwarzanie 3-(4'-metylobifenylo-4)-5-trójchlorometylo-l,2,4-oksadiazolu.
Związek ten wytworzono postępując w podobny sposób jak w przykładzie XLIII c). T.t.
126-127°C.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,42 (3H, s), 7,29 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,72 (2H, d), 8,17 (2H, d).
IR (KBr) cm1: 1610, 1585, 1540,1470, 1420, 1345, 905, 855, 845, 825, 810, 755, 725.
d) Wytwarzanie l-(4'-bromometylilofenylilo-4)-trójchlorometylo-l,2,4-oksadiazolu.
Stosując związek uzyskany w przykładzie XLIII c) i postępując w podobny sposób jak w przykładzie XLIII d) otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 113-116°C.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 4,56 (2H, s), 7,51 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,73 (2H, d), 8,20 (2H, d).
IR (KBr) cm1: 1475, 1400, 1350, 845, 830, 800, 760, 725.
e) Wytwarzanie 2-etylotio-1 - {[4 '-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazołiło-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu.
Stosując 1,53 g związku uzyskanego w przykładzie XVIV d) i postępując w podobny sposób jak w przykładzie XLIV e) otrzymano 0,4 g (25%) związku tytułowego w postaci jasnożółtych kryształów o t.t. 251-255°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C25H22N4O4S2 (%)
Obliczono: C 58,85 H 4,43 N 10,98
Stwierdzono: C 58,89 H4,35 N 10,81
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-ck) δ: 1,36 (3H, t), 2,57 (3H, s), 3,27 (2H, q), 3,70 (3H, s), 5,70 (2H, s), 7,22 (2H, d), 7,72 (2H, d), 7,87 (4H, s).
IR (KBr) cm-1: 1760, 1690,1460, 1320, 1305,1225, 1240, 1160, 1090, 760.
f) Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-l-{[4'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}M-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6.
Stosując 0,33 g związku uzyskanego w przykładzie XLIII e) i postępując w podobny sposób jak w przykładzie XLIII f) otrzymano 0,29 g (90%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 202-204°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C,4H20N4O4S, (%)
Obliczono: C 57,68 H4,19 NI 1,21
Stwierdzono: C 57,83 H 4,48 NI 1,39
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d^) δ: 1,35 (3H. t), 2,56 (3H, s), 3,26 (2H, q), 5,72 (2H, s), 7,24 (2H, d), 7,72 (2H, d), 7,87 (4H, s).
IR (KBr) cm-1: 1760, 1640,1610, 1600, 1535,1460, 1165, 770.
173 303
Przykład XLV. Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-7)menylobifenylilo-4]metylo}-4-menylotieno[7,4<i]]midίaίolokarboksylowego-6.
a) Wytwarzanie 4-mm4o-2-hydroksymetylobif'eny'lu.
Do zawiesiny 1,79 g wodorku glinowo-litowego w 50 ml THF, poddawanej chłodzeniu lodem, wkroplono roztwór 5,0 g kwasu 4'metylobifenylokarboksylowego-2 w 30 ml THF i mieszano przez 17 god>zn w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml octanu etylu i 50 ml wody i substancje nierozpuszczalne odsączono stosując celit. Przesącz zatężono do sucha, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto wodnym roztworem NaHCO3 i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 3,95 g (84%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego syropu.
Ή-NMR (200 MHz, CDCk) δ: 2,41 (3H, s), 4,62 (2H, s), 7,20-7,41 (7H, m), 7,51-7,56 (1H, m).
IR (substancja czysta) cmrn 3350, 3020, 29020, 1480, 1440,1030, 1000, 820, 755.
b) Wytwarzanie 4'-metylo-2-chlorometylobifenylu.
Do roztworu 3,95 g związku z etapu a) w 50 ml chloroformu, poddawanego chłodzeniu lodem, wkroplono 3,56 g chlorku tionylu i po dodaniu 1 kropli DMF mieszaninę refluksowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość 'dyspergowano w nasyconym roztworze NaHCO3 i mieszaniny wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,15 g (96%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDCf) δ: 2,41 (3H, s), 4,53 (3H, s), 7,27-2,40 (7H, m), 7,50-7,56 (1H,m).
IR (substancja czysta) cm-1 1480, 1440, 1260, 1000, 825, 820, 755, 690, 665.
c) Wytwarzanie 4'-metylo-2-cyjanometylobifenylu.
Do roztworu 4,15 g związku uzyskanego w etapie b) w 50 ml acetonitrylu dodano 2,5 g cyjanku potasowego i 0,5 g eteru 18-koronowego-6 (1,4,7,10,17,12-heksahydrocyklooktadekan) i mieszaninę refluksowano przez 10 godzin. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 3,71 g (93%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 2,41 (3H, s), 3,62 (2H, s), 7,14-2,39 (7H, m), 7,50-7,55 (1H,m).
IR (substancja czysta) cm'1 2240, 1480, 820, 760.
d) Wytwarzanie oksymu 4'-metylobifenyloilo-2-acetamidu.
Do roztworu 1,68 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 10 ml dwumetylosulfotlenku dodano 4,65 g 28% metanolowego roztworu NaOCH i mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano roztwór otrzymany w etapie c) w 3 ml DMSO i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w 100°C. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organicznąprzemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,92 g (79%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 127-128°C.
Ή-NMR (200 MHz, CDCb) δ: 2,40 (3H, s), 3,46 (2H, s), 4,33 (2H, br s), 7,18-7,47 (8H, m).
IR (KBr) cm-1 3450, 3350, 1670, 1590,1480, 1380, 940, 820, 760.
e) Wytwarzanie 7-[(4'-metylobifenylilo-2)menylo]-5-nrójchlorometylo-1,2,4-oksadiazolu.
Związek (0,92 g) uzyskany w etapie d) 'dyspergowano w 20 ml toluenu. Do zawiesiny dodano 1,42 g bezwodnika trój chlorooctowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 80-90°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto wodą i wysuszono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszo173 303 nym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 1,25 g (88%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,40 (3H, s), 4,11 (2H, s), 7,19-7,42 (8H, m).
IR (substancja czysta) cm'1: 1580, 1490, 1335, 1050, 860, 820, 760, 735, 705.
f) Wytwarzanie 3-[(4'-bromometylobifenylilo-2)metylo]-5-trójchlorometylo-l,2,4-oksadiazolu.
Do roztworu 1,25 g związku uzyskanego w etapie e) w 20 ml czterochlorku węgla dodano 0,67 g N-bromosukcynimidu i 0,1 g α,α'-azobisizobutyronitrylu i mieszaninę refluksowano przez 1 godzinę. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,91 g (60%) jasnożółtego syropu.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 4,10 (2H, s), 4,55 (2H, s), 7,23-7,47 (8H, m).
g) Wytwarzanie 2-etylotio-1 - {[2 '-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)metylobifenylilo-4] metylo} -4-metylotieno [3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu.
Do roztworu 0,75 g 2-etylotio-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu w 5 ml DMF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 0,13 g wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny, poddawanej chłodzeniu lodem, wkroplono roztwór 0,91 g związku otrzymanego w etapie f) w 5 ml DMF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano jasnożółty syrop. Syrop ten rozpuszczono w 5 ml chloroformu i 10 ml metanolu i do roztworu dodano 2 ml ln NaOH, po czym mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozcieńczono wodą. Wodny roztwór zakwaszono ln HCl do pH 3 i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu i otrzymano 0,31 g (20%) związku tytułowego w postaci jasnożółtych igieł o t.t. 172-173°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C26H24N4O4S2 (masa cząsteczkowa 520, 63) (%)
Obliczono: C 59,98 H4,65 N 10,76
Stwierdzono: C 59,78 H4,55 N 10,41
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,41 (3H, t), 2,61 (3H, s), 3,28 (2H, g), 3,76 (3H, s), 3,83 (2H, s), 5,72 (2H, s), 7,16-7,39 (8H, m), 8,68 (1H, br s).
IR (KBr) cm'1: 1765, 1695,1685, 1600, 1540, 1460, 1430, 1320, 1240, 1170, 1090, 760.
h) Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-1-{ [2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)metylobifenylilo-4]metylo} -4-metylotieno[3,4-d]imidazołokarboksylowego-6.
Do roztworu 0,25 g związku otrzymanego w etapie g) w 10 ml THF i 5 ml wody dodano 0,10 g jedno wodni anu LiOH i mieszaninę refluksowano przez 30 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono ln HCl do pH 3 i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono i po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu/heksanu otrzymano 0,18 g (74%) związku tytułowego w postaci jasnożółtych igieł o t.t. 184-186°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C,5H22N4O4S2 (masa cząsteczkowa 506,61 (%)
Obliczono: C 59,27 ~ H 4,38 NI 1,06
Stwierdzono: C 59,10 H 4,22 N 10,91
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dfi) δ: 1,35 (3H, t), 2,55 (3H, s), 3,26 (2H, q), 3,80 (2H, s), 5,73 (2H, s), 7,20-7,40 (8H, m).
IR (KBr) cm'1: 1810, 1790, 1650, 1535, 1460,1325,1170, 760.
173 303
Przykład XLVI. Wytwarzanie kwasu S-etyll^O^iie.^.-{|S'^i ly-di5—;^dirt--L3^tΐ^ćjjlluorometylo---Zeto-1,S,y-triazolilo-4)bifenylile-y]metyle}-y-metylotieno[3,y-d]imidazoleZarbeZsylowego-ó.
a) Wytwarzanie y-(4'-metylebifenylile-S)semiZarbazylu.
Do roztworu 3,0 g kwasu 4'-metylobfenylokarbeksylowego-S i 2,2 ml trójetyloaminy w 10 ml DMF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 3,4 ml DPPA w atmosferze azotu i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodąi wysuszono. Roztwór wkroplono do 150 ml benzenu ogrzanego do 80°C i mieszaninę mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze. Tak sporządzony roztwór izocyjanianu wZroplene w ciągu 90 minut do roztworu 2,0 ml hydrazyny w 50 ml benzenu ogrzanego do 70°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemyto octanem etylu i wysuszono i uzyskano produkt w postaci proszku. Otrzymano 2,9 g (85%) związku tytułowego w postaci białego proszku o t.t. 148-151°C.
Analiza elementarna dla C^H^NjO 0,5 H,O (%)
Obliczene: C 68,66 H6,33 N 17,16
Stwierdzene: C 68,80 H 6,34 N 17,18
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,40 (3H, s), 3,55 (2H, bs), 6,11 (1H, bs), 7,0-7,4 (7H, m), 8,21 (1H, d), 8,32 (1H, bs).
IR (KBr) cm-1 1690,1615, 1580, 1520.
b) Wytwarzanie 3 -trój fluerometyle-4-(4 '-metylebifenylilo-2)-1,2,y-triazelonu--.
Do roztworu 700 mg związku otrzymanego w etapie a) w 10 ml dwuchleremetanu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 0,43 ml bezwodnika trójlluorooct.owege w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę chłodząc lodem i przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 8 ml benzenu i do roztworu dodano 1,5 ml tlenochlorku fosforu, po czym mieszaninę mieszano przez 4 godziny w 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 30 ml octanu etylu. Roztwór przemyto wodą i wodnym roztworem NaCl i roztwór zatężene do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 620 mg (66%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDCh) δ: 2,42 (3H, s), 7,1-7,5 (7H, m), 8,17 (1H, d).
IR (KBr) cm-1: 162(0 1590, 1520, 1510.
c) Wytwarzanie y-i4'-metylebifenylilo-S)-3-meteksymetoksy-5-trójflueremetylo-1,2,4triazolu.
Do roztworu 600 mg związku otrzymanego w etapie b) i 0,34 ml trójetyloaminy w 12 ml dwuc5leremetanu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano w atmosferze azotu 0,17 ml eteru c5loremetylewego. Mieszaninę mieszano przez 9 godzin i po dodaniu 0,15 ml trójetyleaminy i 0,17 ml eteru c5loremetylowege mieszaninę mieszano przez 13 godzin chłodząc ją lodem. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano rozcieńczony HCl i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono i zatężene do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 395 mg (57%) związku tytułowego w postaci jasneżółtego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDCf) δ: 2,34 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,0-7,5 (8H, m).
IR (substancja czysta) cm4: 1620, 1600, 1580, 1520.
d) Wytwarzanie 4-(4'-brememetylobifenylile-2)-3-metoksymeteksy-5-trójfluo>remetyle1,2,4-triazelu.
Do roztworu 390 mg związku otrzymanego w etapie e) w 15 ml THF dodano 230 mg N-bremesukcynimidu i 20 mg α,α'-azobisizebutyronitrylu i mieszaninę mieszano przez 4,5 godziny w 80°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczene chloroformem i roztwór przemyto wodnym roztworem NaPICO3 i wysuszono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniej173 303 szonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 380 mg (80%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDCf) δ: 3,39 (3H, s), 4,48 (2H, s), 4,94 (2H, s), 7,2-7,6 (8H, m).
IR (substancja czysta) cm’1615,1600, 1575.
e) Wytwarzanie 2-etzlotio-4-metył^ltieno|3,4-d|imidćsc.olokarboksyianu-4 metoksymetylu.
Mieszaninę 2,15 g 2-etylotio-4-metylotiello[3,4-d]imidszolokαrboksylanu-4 metoksymetylu i 25 ml metanolu mieszano przez 60 godzin w temperaturze 70°C i metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 1n HCl. Powstały osad odsączono, przemyto chloroformem i wysuszono. Uzyskany brązowawy proszek (560 mg) zdyspergowano w 10 ml dwuchlorometanu. Do zawiesiny dodano 0,35 ml trójetyloaminy i 0,19 ml eteru chłorometylowometylowego i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano rozcieńczony HCl i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 445 mg (19%) związku tytułowego w postaci białego proszku o t.t. 128-130°C.
Analiza elementarna dla Cn^N^S- (%)
Obliczono: C 46,14 H4,93 N9,78
Stwierdzono: C 45,90 H4,93 N 9,56
Ή-NMR (200 MHz, CDCf) δ: 1,45 (3H, t), 2,64 (3H, s), 3,31 (2H, q), 3,53 (3H, s), 5,43 (2H, s), 9,29 (1H, bs).
IR (KBr) ί^: 1640, 1620, 1540.
f) Wytwarzanie kwasu 2-etĄdotio-1- {[2'-(1,4-dihzdro-3-trój fluorometylo-5-keto-1,2,4-triacolilo-4)bifenylilo-4]metylk}-4-metzlotieno[3,4-d]imidαcoloksrbokszlowegk-4.
W 12 ml DMF rozpuszczono 280 mg związku otrzymanego w etapie e) i 450 mg związku otrzymanego w etapie d). Do roztworu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 47 mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) w atmosferze azotu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano rozcieńczony HCl i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wodnym roztworem NaCl i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano 464 mg żółtego oleju. Olej rozpuszczono w mieszaninie 4 ml kwasu trójfluorooctowego i 5 ml chloroformu i roztwór mieszano przez 5 godzin w 70°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem, przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 60 mg (10%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku o t.t. 178-180°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C25H20N5O3S2F3 · 0,5 H20 (%)
Obliczono: C 52,81 H 3,72 N 12,32
Stwierdzono: C 52,83 H 3,54 N 12,20
Ή-NMR (200 MHz, CDCf) δ: 1,41 (3H, t), 2,60 (3H, s), 3,30 (2H, q), 5,67 (2H, s), 7,0-7,5 (7H, m), 8,06 (1H, d).
IR (KBr) cml6 1655, 1620,1595, 1580, 1530.
Przykład XLVII. Wytwarzanie 2-etzlotik-1-{[2'-(1,4-dihydro-3-metylo-5-keto-1,2,4triαzolilo-4)bifenzlilo-4]metzlo}-4-metylotieno[3,4-d]imidαzoloksrbokszlαnu-6 metylu.
a) Wytwarzanie 1-acetzlo-4-(4l-metylobifenylilk-2)semiksr[·bsczdlu.
Do roztworu 300 mg związku otrzymanego w przykładzie XXXI a) w 5 ml dwuchlorometanu dodano 0,12 ml bezwodnika octowego i 0,10 ml pirydyny i mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i wyekstrahowano mieszaninę chloroformu i etanolu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 320 mg (90%) związku tytułowego w postaci białegio proszku o t.t. 203-205°C.
173 303
Analiza elementarna dla C^H^^O, (%)
Obliczono: C 67,83 H 6,05 N 1-4,83
Stwierdzono: C 67,53 H 5,90 N 14,84
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d,) δ: 1,75 (3H, s), 2,37 (3H, s), 7,0-7,4 (7H, m), 7,55 (1H, s), 7,94 (1H, d), 8,33 (1H, s), 9,59 (1H, s).
IR (KBr) cm-1 1660, 1615, 1595, 1540.
b) Wytwarzanie 7-metylo-4-(4-metylobifenylilo-3)-4H-0,2,4-triazolenu-5.
Do roztworu 950 mg związku oot-zymanego w przykkadzże XXXI a) w20 m7 benzenu dodano 1,2 ml tlenochlorku fosforu i imeszanmę mieszano ρι ζεζ 20 godzin w 90°C , Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu, mieszaninę przemyto wodąi wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 460 mg kwią-ku tytułowego w postaci białego proszku o t.t. 102-104°C.
Analiza elementarna dla C16H15N3O (%)
Obliczono: C 72,43 H 7/70 N 15,84
Stwierdzono: C 72,77 H ,5,8 N 15,95
Ή-NMR (200 MHz, CDCk) δ: 2,40 (3H, s), 2,42 (3H, s), 6,83 (1H, bs), 7,0-7,5 (7H, m), 8,20 (1H, d).
IR (KBr) cm1: 1640,1575, 1530.
c) Wytwarzanie 7-metylo-4-(4'-metylobifenylilo-2)-1-menoksymetylo-4H-1,2,4-nriakolonu-5.
Do roztworu 250 mg związku otrzymanego w przykładzie XXXI b) w 8 ml dwuchlorometanu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 0,18 ml eteru chlorometylowego i 0,20 ml trójenyloaminy w atmosferze azotu i mieszaninę mieszano przez 23 godziny w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 75 mg (25%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDCk) δ: 2,09 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,28 (3H, s), 4,95 (2H, s), 7,0-7,4 (8H, m).
IR (substancja czysta) cm’1: 1715, 1640, 1590, 1570, 1515.
d) Wytwarzanie 2-etylotio-1- {[22-(1,4-dihydro-1 -metoksymetylo-3 -metylo-5 -keto-1,2,4nriakolilo-4)bifenylilo-4]metylo } -4-metylotieno [3,4-d] imidakolokarboksylanu-6 metylu.
Do roztworu związku otrzymanego w· przykładzie XXXI c) w 5 ml czterochlorku węgla dodano 48 mg N-bromosukcynimidu i 5 mg α, α'-akobisizobunyroninrylu i mieszaninę mieszano przez 5 godzin w 80°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano 34 mg jasnożółtego oleju. Olej ten (34 mg) i 30 mg 2-enylonio-4-metylotieno[O,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu rozpuszczono w 4 ml DMF. Do roztworu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano w atmosferze azotu 5 mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano prkek noc w temperaturze pokojowej, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i roztwór przemyto wodąi wodnym roztworem NaCl i wysuszono, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 42 mg (85%) związku tytułowego w postacijasnożółtego oleju.
‘H-NMR (200 MHz, CDO3) δ : 1,42 (3H, t), 2,05 (3H, d), 2,62 (3H, s), 3,18 (3H, s), 7,70 (2H, q), 3,77 (3H, s) 4,91 (2H, d) 5,69 (2H, s), 7,0 - 7,4 (8H, m).
IR (substancja czysta) cm’1 : 1720, 1695, 1645, 1605, 1540.
e) Wytwarzanie 2-etylotio-1-{[2' -(0,4-dihydro-3-metylo-δ-keto-0,2,4-trakolilo-4)bifenylilo-4]metylo} -4-metylotieno[7,4-d]imidakokarboksylanu-6 metylu.
Związek (42 mg) otrzymany w przykładzie XXXI d) rozpuszczono w mieszaninie 1 ml kwasu trójfluorooctowego i 1,5 ml chloroformu i roztwór mieszano przez 12 godzin w 60°C.
173 303
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem i roztwór przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i uzyskano jasnożółty olej. Po krystalizacji z chloroformu i eteru otrzymano 34 mg (87%) związku tytułowego w postaci jasnożółtych kryształów o t.t. 204-206^.
Analiza elementarna dla C26H25N5O3S2 · 0,4 CHC^ (%)
Obliczono: C 55,88- H4.51, N 12,34
Stwierdzono: C 55,73- Η4/49, N 12,57 ‘H-NMR (200 MHz, CDC^) δ : 1,44 (3H, t), 2l40 (3H, s) (3H, s), 9,93 (2H, q), 3,80 (3H, s), 5,77 (2H, s)^^ (‘H, bs), 7,0 7,6 (7H, mH -48 (1H, t)! (KBr) cm'1 c m^85,6650, 6300,1570‘ 5705, 5320.
Przykład XLVIU. Wytwarzanie kwasu ‘-{[2'-(2,4-dihydro-4-metylo-3-keto-0l2,4-tπazo1i1o-5)bifeny1i1z-4]me- tylo} -2-ety1ztiz-4-mety1ztienz[3,4-d]imidazz1zkarbzk)y1owego-6
a) Wytwarzanie 4-metylo-0-[H-(4-feny1z)benzzi1o]semikarbazydu
Do roztworu 2,3 g 4'-mety1obifeny1z-H-karbzzy1ohydrazydu w 20 ml chloroformu dodano 10 ml izocyjanianu metylu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Powstały krystaliczny osad odsączono i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z chloroformu/metanolu i otrzymano 0,86 g (31%) bezbarwnych igieł o t.t. 080-182°C.
Analiza elementarna dla C16H17N3O2 (%)
Obliczono: C - H 6,05- N 14,83
Stwierdzono: C 67,65- H 6,90 - N 04,65 ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 2,34 (3H, s), 3,30 (3H, d), ,,,, (1H, br), 7,21 (2H, d), 7,32 - 7,56 (6H, m), 7,85 (1H, s), 9,79 (1H, s).
IR (KBr) cm‘‘ : 9960l 3250, 3220, ‘690, ‘645,1540, 820, 760.
b) Wytwarzanie 2,4-dlhydro-2-t4'-metylobifenylllo-2)-4-metylo- ‘ l2l4-triazo1onu-3
Związek (0,86 g) otrzymany w etapie a) rozpuszczono w 8 ml 1 n NaOH i roztwór refluksowano przez ‘ 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1n HC‘ i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodąi wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,60 g (74%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 061-06HoC.
Analiza elementarna dla C^H^^O (%)
Obliczono: C 72/33 , H 5,70, N 15,84
Stwierdzono: C, ^,74, N ‘5,95 ‘H-NMR (200 MHz, CDCk,) δ: 2,37 (3H, s) 2,55 (3H, s), (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,42 7,65 (4H, m), 9,72 (‘H, s).
IR (KBr) cm-‘: 3060,9060,1700, ‘490,‘462l ‘330, ‘080, ‘040,960, 820, 800,780,760, 750, 700, 650.
c) Wytwarzanie Hl9-dihydro-2-metzk)ymety1z-5-(4'-metylobifenyllio-2)-4-metylo-1,2,4-triazolonufo
Do roztworu 0,40 g związku otrzymanego w etapie b) w 1ml DMF, poddawanego chłodzenia lodem, dodano 72 mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,14 g eteru ch1oromety1owomety1zwegz i mieszaninę mieszano przez ‘,, godziny w 0°C, po czym ją rozcieńczono wodąi mieszaninę wyekstrahowano kwasem octowym. Ekstrakt przemyto wodąi wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,40 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (200MHz, CDCbJ δ : 2,35 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,43 (3H, s), 5,20 (2H, s), ',Μ (2H, d), ',η (2H, d), 7,40 - 7,64 (4H, m).
173 303
IR (substancja czysta) cm'1:1720,1490,1460,1440,1395,1380,1330,1295,1175,1095, 1040, 920, 820, 785, 760.
d) Wytwarzanie 5 -(4'-bromometylobifenylilo-2)-4,5 -dibydro-1 -metoksymetylo-4-metylo-1,2,4-triazolonu-3
Do 10 ml czterochlorku węgla dodano 0,40 g związku otrzymanego w etapie c), 0,23 g NBS i 17 mg nadtlenku benzoilu i mieszaninę refluksowano poddając naświetlaniu przez 1 godzinę. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,38 g (73%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 137-138°C.
Analiza elementarna dla C18H18N3BrO2 · 0,5 H2O (%)
Obliczono: C 54,42, H4,82, N 10,58
Stwierdzono: C 54,50, H 4,66, N 10,51
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 2,60 (3H, s) 3,41 (3H, s), 4,49 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,29 (2H, d) 7,38 (2H, d), 7,45 - 7,67 (4H, m).IR (KBr) cm'1 : 1710, 1490, 1470, 1455, 1440, 1375, 1330,1295, 1235, 1180, 1090, 915, 860, 855, 790, 765, 755, 610.
e) Wytwarzanie 1 - {[2'-(2,4-dihydro-2-metoksymetylo-4-metylo-2-keto-1,2,4-triazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} -2-etylotio-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu.
Do roztworu 0,26 g 2-etylotio-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu w 1 ml DMF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 48 mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,38 g związku otrzymanego w etapie d) i mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ją rozcieńczono wodąi mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodąi wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,30 g (55%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,42 (3H, s) 2,55 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,30 (2H, q) 3,37 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,18 (2H, s), 5,71 (2H, s), 7,19 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,42-7,64 (4H,m).
IR (substancja czysta) cm'1:1705,1605,1540,1460,1440,1320,1240,1170,1095,755.
f) Wytwarzanie 2-etylotio-1 - {[2'-(2,4-dihydro-4-metylo-3-keto-1,2,4-triazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} -4-metylotieno[3,4-d]imidazolokąrboksylanu-6 metylu.
Związek (0,30 g) otrzymany w etapie e) rozpuszczono w mieszaninie 2 ml kwasu trójfluorooctowego i 2 ml chlorofiomu i roztwór mieszano przez 5,5 dnia w 60°C, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,27 g (96%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,42 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,30 (2H, q), 3,77 (3H, s), 5,71 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,42 - 7,65 (4H, m).
IR (substancja czysta) cm'1:1700,1600,1540,1460,1435,1320,1240,1195,1170,1095,750.
g) Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-1- {[2'-(2,4-dihydro-4-metylo-3-keto-1,2,4-triazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} -4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6.
Związek (0,27 g) otrzymany w etapie f) i 0,11 g jednowodzianu LiOH rozpuszczono w mieszaninie 2 ml THF i 2 ml wody i roztwór mieszano przez 8 godzin w 60-70°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zakwaszono ln HCl. Krystaliczny osad odsączono i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskano kryształy poddano rekrystalizacji z chloroformu/metanolu i otrzymano 70 mg (27%) związku tytułowego w postaci jasnożółtych słupków o t.t. 228-229°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C25H23N5O3S2 5 H2O (%)
Obliczono: C 58,35, H 4,70, N 13,61
Stwierdzono: C 58,64, H4,59, N 13,71
173 303
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,46 (3H, t), 2,44 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,35 (2H, q), 5,61 (2FI, s), 7,10 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,46 - 7,64 (4H, m).
IR (KBr) cm'1 : 1690, 1605,1540, 1490, 1460, 1415, 1315, 1240, 1200, 1170, 1100,940, 805, 780, 760.
Przykład XLIX. Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-1 - {[2'-(5-hydroksy-2-metylo-1,2,4-triazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} -4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6.
a) Wytwarzanie 1-metylo-l-(4'-metylobifenylo-2-karbonylo)hydrazydu.
Do roztworu 3,2 g kwasu 4'-metylobifenylokarboksylowego-2 i 1 kropli DMF w 35 ml THF wkroplono 2,9 g chlorku oksalilu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wkroplono do roztworu 6,9 g hydrazyny w 80 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 3,6 g (100%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,39 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,39 (2H, br), 7,19 - 7,47 (8H, m).IR (substancja czysta) cm-1 : 3300, 3200,1630.
b) Wytwarzanie 1-metylo-l-[2-(4-metylofenylo)benzoilo(semikarbazydu.
Do roztworu 3,6 g związku otrzymanego w etapie a) w 37 ml ln HCl wkroplono 30 ml wodnego roztworu izocyjanianu sodowego (2,6 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Krystaliczny osad odsączono i poddano rekrystalizacji z metanolu/octanu etylu. Otrzymano 3,1 g (74%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 217-218°C.
Analiza elementarna dla C16Hi7N302 (%)
Obliczono: C 67,83, H 6,05, N 14,83
Stwierdzono: C 67,99, H 6,02, N 15,03
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d^ δ: 2,34 (3H, s), 3,00 (3H, s), 6,08 (1H, br), 7,19 (2H, d), 7,24 - 7,50 (6H, m), 8,15 (1H, s).
IR (KBr) cm’1 3470, 3330, 1680, 1645, 1610,1520, 1460, 1390, 1340, 825, 755.
c) Wytwarzanie 1 -metylo-5-(4'-metylobifenylilo-2)-3-hydroksy-1,2,4-triazolu.
Postępując jak w przykładzie XLVIII b) i stosując 3,1 g związku uzyskanego w etapie b) powyżej otrzymano 2,7 g (93%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 171-172°C.
Analiza elementarna dla C16Hi5N3O (%)
Obliczono: C 72,43, H5,70, N 15,84
Stwierdzono: C 72,30, H 5,74, N 15,79
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 2,31 (3H, s), 2,95 (3H, s), 7,06 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,51 - 7,68 (4H, m), 10,84 (1H, s).
IR (KBr) cm’1:1580,1510,1490,1440,1400,1325,1275,890,880,840,820,760,620.
d) Wytwarzanie 3-etoksykarbonyloksy-l-metylo-5-(4'-metylobifenylilo-2)-l,2,4-triazolu.
Do zawiesiny 0,65 g związku uzyskanego w etapie c) i 0,29 g trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu dodano 0,31 g chloromrówczanu etylu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,55 g (68%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,40 (3H, t), 2,34 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,37 (2H, q), 7,09 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,41 - 7,64 (4H, m).
IR (substancja czysta) cm’1 : 1780, 1505, 1360, 1230.
e) Wytwarzanie 5-(4-bromometylobifenylilo-2)-3-etoksykarbonyloksy-1 -metylo-1,2,4-triazolu.
173 303
Postępując jak w przykładzie XLVIII d) i stosując 0,55 g związku uzyskanego w etapie d) powyżej otrzymano 0,63 g (94%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (200MHz, CDCl·;) δ : 1,41 (3H, t), 3,05 (3H, s), 4,37 (2H, q), 4,48 (2H, s), 7,(9 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,45 - 7,66 (4H, m).
IR (substancja czysta) cm- : 1770, 1500, ‘470, 1435, 1400, 1360, 1230, 760.
f) Wytwarzanie 1 - -[2'-(3-etoksykarbonyloksy- ‘ -metylo- (,2,4rtriez2lilorn)bifenyltlor4]mer tylo}-2retylotior4rmetyl2tten2[3,4-d]imtdezolokeebok)ylenu-6 metylu.
Postępując jak w przykładzie XLVIII e) i stosując 0,63 g związku uzyskanego w etapie e) powyżej otrzymano 0,22 g (25%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (200MHz, CDO3) δ :(,40 (3H, t), 1,41 (3H, t), 2,63 (3H, s), 2,^*7 (3H, s), 3,29 (2H, q), 3,76 (3H, s), 4,36 (2H, q), 5,69 (2H, s), 7,14 (4H, u), 7,42,7,64 44H, m).
IR (substancja czysta) cm- : 1780,1690,1605, (540, (5(0,1460,1440,1365,1320,1240, 1170, ‘090, 760.
g) Wytwarzanie kwasu 2-etyl2tio-‘r-[2'-(3-hy(0·oksy-(rmetylo-1,2,4rteiezolilo-5tbifenyr ltl2-4]metylo}-4-metylotiea2[d,4rd]imtdezolokarb2kuyl2wego-6.
Postępując jak w przykładzie XLVIII g) i stosując 0,22 g związku uzyskanego w etapie e) powyżej otrzymano 40 mg (21%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 236-237°C.
Analiza elementarna dla C25H23N5O3S2 · 0,2 H2C) (%t
Obliczono: C 58,97, H4,63, N 11/75
Stwierdzono: C 59,00, H 4,76, N 12,68 ’H-NMR(200MHz, DMSO-d,)δ: (,33 (3H, t), 2,55 (3H, s), 2,92 (3H, u), 3,24 (2H, q), 5,69 (2H, s), 7,12 (4H, u), 7,50 - 7,68 (4H, m).
IR (KBr) cm- : 1690,1640,1600,1585, ‘540, (460,1415,1370,1305,1270,1235,1200, ‘170, 1095, 935, 775, 765.
PrzykładL -Wytwarzanie kwasu ( - - [2'-(2,4-dibydro-3 -keto-1,2,4rtriazolilor5tbtfeaylilo^metylo} -2retylotio-4rmetyl2tien2[3,4rd]imtdaz2l2kaeb2kuyl2weg2r6.
a) Wytwarzanie 2,5-di2y0ro-5-(4'rmetylobifenylilo-2)-‘,2,4-treizoi2nur2.
W ‘00 ml benzenu zdyspergowano 4,6 g 1r[2-(4-metylofenyl2)benzotl2]semikerbezydu i (0,3 g tlenochlorku fosforu i zawiesinę reflukuowan2 przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody i krystaliczny osad odsączono. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 3,4 g (79%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 245-246°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C15H‘3N3O (%)
Obliczono: C 71,70, H5,21, N12,72
Stwierdzono: C, 71,37 , H 5,42, N 11,72 1 H-NMR (200 MHz, CDC^) δ: 2,39 (3H, s), 4,84 (2H, br s), 7,17 (4H, s), 7,39-7,58 (3H, m), 7,85-7,89 (1H, m).
IR (KBr) cm4: 3260, 3080, (670, (655, ‘605, 1580, 1025, 820, 765, 750.
b) Wytwarzanie (,2-(i 2,4-t0thydr2-1,2r(t 2,4tbis(met2kuymetyl2tr3r(4'rmetyl2bifeayltr lo-2)-1,2,4rtriezol2nu-d.
Postępując jak w przykładzie XLVIII c) i stosując 1,6 g związku uzyskanego w etapie a) powyżej otrzymano ‘,6 g (73%) mieszaniny izomerów (1 i 2) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (200MHz, CD^) δ : 2,38 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,30 (1H, s), 3,40 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,56 (2H, s), 7,20-7,30 (4H, m), 7,39-7,54 (4H, m).
IR (substancja czysta) cm4: 2220, ‘685, 1480, 1440, ‘360, 1290, ‘240, ‘190, 1090, 915, 820, 760.
c) Wytwarzanie d-(4'rbr2m2metylobifenylilo-2)-1,2-(t 2,4trdihydro-1,2r(i 2,4-tbis(metOr ksymetylo)-1,2,4-triazolonu-3.
173 303
Postępując jak w przykładzie XLVHI d) i stosując 1,6 g związku uzyskanego w etapie b) powyżej otrzymano 2,0 g (100%) mieszaniny izomerów (1 i 2) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 3,10 (3H, s), 3,23 (1H, s), 3,41 (2H, s), 4,31 (2H, s), 4,51 (2H, s), 4,54 (2H, s), 7,35-7,65 (8H, m).
IR (substancja czysta) cm4:2210,1680,1440,1360,1285,1240,1230,1190,1090,915,760.
d) Wytwarzanie 2-etyletie-1-{[S'-(1,S-)i 2,y-(dihydro-1,2-)i 2,y-(bis)meteksymetylo(-δ-keto-1,2,4-trazolile-3)bifenylile-4]metylo} -4-metyletieno[3,4-d]imidazolekarbeksylanu-6 metylu.
Postępuj ąc jak w przykładzie XLVIII e) i stosując 1,0 g związku uzyskanego w etapie c) powyżej otrzymano 0,65 g (43%) mieszaniny izomerów związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
Ή-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,42 (3H, t), 2,62 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,16 (1H, s), 3,30 (2H, q), 3,36 (2)3H, s), 3,77 (3H, s),4,22 (2H, s), 4,42 (2H, s), 5,72 (2H, s), 7,21-7,57 (8H, m).
IR (substancja czysta) cm4:2220,1690,1600,1540,1460,1430,1360,1320,1285,1240, 1195, 1165, 1090, 755.
e) Wytwarzanie 2-etylotlo-1-{[2'-(4,5-di5ydro-5-keto-1,2,4-triazolile-3)bifenylilo-y]metylo} -4-metyletieno[3,4-d]imidazolokarbeksylanu-6 metylu.
Postępując jak w przykładzie XLVIII f) i stosując 0,65 g związku uzyskanego w etapie d) powyżej otrzymano 0,28 g (50%) związku tytułowego w postaci żółtych słupków o t.t. 272-273°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C2-Hs3N-O3Ss (%)
Obliczono: C 59,39, H4,58 N 13,85
Stwierdzene: C 59,17, H4,74, N 13,81
Ή-NMR (200 MHz, DMSO^) δ: 1,36 (3H, t),2,56 (3H, s), 3,26 (2H, q), 3,70 (3H, s), 5,66 (2H, s), 6,96 (2H, br s), 7,12 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,41-7,63 (3H, m), 7,69 (1H dd).
IR (KBr) cm-1 3275, 3100, 1680, 1660,1535, 1450, 1430, 1320, 1235,1160, 1090, 755.
f) Wytwarzanie kwasu 2-etyletio-1- {[2'-(4,5-dihydro-5-keto-1,2,4-triazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} -4-metyletiene53,4-d]imidazolokarboksylewego-6.
Postępując jak w przykładzie XLVIn g) i stosując 0,27 g związku uzyskanego w etapie g) powyżej otrzymano 0,17 g (65%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 205-207°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C2yH2lN5A3S2 (%)
Obliczono: C 58,64, H4,31, N 14,25
Stwierdzene: C 58,30, H4,16, N 14,12
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35, (3H, t), 2,54 (3H, s), 3,24 (2H, q), 5,70 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,41-7,63 (3H, m), 7,69 (1H, dd).
IR (KBr) cm-1 : 1660, 1650,1595, 1535,1450,1305, 1240,1160.
Przykład LI. Wytwarzanie 2-n-butylo-1 -{[2'-(2,4-dmketo imidazolidynylo-1 )bifenylile-y]metylo}benzimidazolekarbeksylanu-7 metylu.
a) WytwWyme 2.-n-buS—-o-l - -le--1--butoksyUa)boek1oammo)bifenyliio-n-metylo} beDzimidazelekarboksylanu-7 metylu.
W 3 ml DMF rozpuszczono 600 mg 2-butelo-1-{52'-(t-butoksykarbonyloamine)bifenylilo-y]metelo} benzimidazolokarboksylanu-7 metylu i 0,2 ml trójetyleaminy. Do roztworu, poddawanege chłodzeniu lodem, wkOplono w atmosferze azotu 0,32 ml azydku dwufenelofosferylu (DPPA) i mieszaninę mieszano przez 4,5 godziny w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i po trzykrotnym przemyciu wodą wysuszono. Uzyskany roztwór zatężeno pod zmniejszenem ciśnieniem do objętości 20 ml i wkroplono do 25 ml toluenu, mieszając w 80°C i mieszanie kentenuowane przez 20 minut w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 15 ml t-butanolu i mieszaninę mieszano przez 17 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą
173 303 chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 510 mg (27%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
b) Wytwarzanie 2-n-butylo-1 -[(2'-aminobifenylilo-4)metylo]benkimidakolokarboksylanu-7 metylu.
Związek (510 mg) otrzymany w etapie a) rozpuszczono w 0,8 ml stężonego HCl i 10 ml metanolu i roztwór mieszano przez 70 minut w 80°C, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodny roztwór NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodąi wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany jasnożółty olej poddano krystalizacji z eteru i otrzymano 370 mg (90%) związku tytułowego w postaci białych kryształów o t.t. 97-99°C.
Analiza elementarna dla C26H22NoO2 (%)
Obliczono: 0 77,,2, H6,58, N 10,16
Stwierdzono: C 75,27, H 6,81, N 9,99 ‘H-NMR (200 MHz, CDClo) δ: 0,95 (3H, t), 1,4-1,6 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,92 (2H, t), 3,65 (2H, bs), 7,77 (3H, s), 5,79 (2H, s), 6,7-7,5 (9H, m), 7,64 (1H, dd), 7,95 (1H, dd).
IR (KBr) cm-‘: 1720, 1630,1600,052δ, 1520.
c) wytwarzanie 2-n-butylo-1 - {[2'-(2'-etoksykarbonylometyloammo)bifenylilo-4]metylo} benkimidazolokarboksylanu-2 metylu.
W 12 ml DMF rozpuszczono 408 mg związku otrzymanego w etapie b) i 0,13 ml bromooctanu etylu i do roztworu dodano 150 mg K2COo w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 63 godziny w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną wpuszczono i zatężono do sucha pod kmnieJskonym ciśnieniem. Pozostałość ockyskczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 139 mg (28%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
‘H-NMR (200 MHz, CDO3) δ: 0,96 (3H, t), 1,24 (3H, t), 1,4-1,6 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,93 (2H, t), 7,7O (3H, s), 3,85 (2H, d), 4,17 (2H, q), 4,51 (1H, bt), 5,79 (2H, s), 6,55 (1H, d), 6,7-7,5 (8H, m), 7,64 (1H, dd), 7,95 (1H, dd).
IR (substancja czysta) cm4: 1745, 1720,1600, 1580, 1520,1505.
d) Wytwarzanie 2-n-butylo-1 - {[2'-(N -chloroacetylokarbamoilo-N-etaksykarbonylometyloamino)bifenylilo-4]metylo} benkimidazolokarboksylanu-2 metylu.
Do roztworu 260 mg kwiąkku otrzymanego w etapie c) w 10 ml dwuchlorometanu, poddawanego chłodzeniu lodem, wkroplono w atmosferze azotu 80 μΐ izocyjanianu chloroacetylu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze, po czym zatężono ją do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 193 mg (60%) kwią-ku tytułowego w postaci białego proszku o t.t. b49^151°C.
Analiza elementarna dla C^^^OgCl · 0,2 H2O (%)
Obliczono: C 63,65, H 5,73 , N 9,00
Stwierdzono: C 63,46, H 5,65, N 8,72 ‘H-NMR (200 MHz, CDCy δ: 0,98 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,3-1,6 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 2,91 (2H, t), 7,72 (1H, d), 3,75 (3H, s), 4,0-3 (2H, m), 4,38 (1H, d), 4,40 (1H, d), 4,58 (1H, d), 5,79 (2H, s), 6,91 (2H, d) 7,11 (2H, d), 7,2-7,7 (6H, m), 7,95 (1H, d).
IR (KBr) cm4: 1750, 1720, 1690,1520.
e) Wytwarzanie 2-n-butylo-1 - {[2'-(2,4-dwuketoimidazolidynylo-1 (bifenylilo-4]metylo} benkimidazolokarboksylanu-2 metylu.
Związek (180 mg) otrzymany w etapie d) rozpuszczono w mieszaninie 10 ml metanolu i 3 ml chloroformu. Do roztworu dodano 48 mg N-menylodwutiokarbammianu sodowego, w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano 137 mg bezbarwnego oleju. Do roztworu tego oleju w 3 ml DMF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano w atmosfe173 303 rze azotu 13% mg wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny okładając jąlodem i następnie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozcieńczono chloroformem i roztwór przemyto rozcieńczonym HCl i wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano żółty olej. Produkt ten poddano krystalizacji z chloroformu i eteru i otrzymano 40 mg (32%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego proszku o t.t. 175-178°C.
Analiza elementarna dla C29H28N4O4 · 0,3 H2O (%)
Obliczono: C 69,39, H 5,74, N 11,16
Stwierdzono: C 69,47, H 5,83, N 10,98
Ή-NMR (200 MHz, CDC13)ó: 0,95 (3H, t), 1,3-1,6 (2H, m), 2,95 (2H, t), 3,68 (2H, s), 3,71 (3H, s), 5,79 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,1-7,5 (7H, m), 7,63 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 8,14 (1H, bs).
IR (KBr) cm’1: 3450, 2960, 2740,1770,1730,1610,1525.
Przykład LII. Wytwarzanie 2-butylo-1 - {[2'-(2,4-dwuketo-3H-tiazalidynylo-5(bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
a) Wytwarzanie 2-[N-(2'-t-butoksykarbonylobifenylilo-4(metylo-N-waleryloamino]-3-nitrobenzoesanu metylu.
Do roztworu 2,79 g 3-nitro-2-waleryloaminobenzoesanu metylu w 20 ml DMF dodano 0,40 g wodoru sodowego (60%) dyspersja w oleju), mieszając i chłodząc lodem i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Po dodaniu 4,51 g (13 mmoli) bromku 2'-t-butoksykarbonylobifenylilometylu mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 2 godziny w 70°C, po czym wyekstrahowano ją octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnia. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z eteru izopropylowego otrzymano 4,41 g (81%) bezbarwnych kryształów o t.t. 127-128°C.
Analiza elementarna dla C31H34N2O7 (%)
Obliczono: C 68,12, H 6,27, N5,12
Stwierdzono: C 68,27, H 6,27, N 4,85
Ή-NMR (200 MHz, CDC13)6: 0,80 (3H,t), 1,20 (2H,m), 1,23 (9H, s), 1,53 (2H,m),2,05 (2H, t), 3,62 (3H, s), 4,56 i 4,77 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,27-7,83 (5H, m), 8,12 (1H, dd), 8,23 (1H, dd).
IR (nujol) cm'1 : 1740, 1710,1675, 1600.
b) Wytwarzanie 2-butylo-1 -[(2'-t-butoksykarbonylobifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Do mieszaniny 3,20 g związku otrzymanego w etapie a) w mieszaninie 0,5 ml stężonego HCl i 30 ml metanolu dodano 1,35 g sproszkowanego żelaza i mieszaninę refluksowano przez 1,5 godziny. Substancje nierozpuszczalne odsączono stosując celit, a przesącz zatężono do sucha i do pozostałości dodano 0,5 ml stężonego HCl i 50 ml metanolu. Mieszaninę refluksowano przez 1,5 godziny i potem zatężono do sucha. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i chloroform. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 2,38 g (82%) związku tytułowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C31H34N2O4 · 0,5 H2O (%)
Obliczono: C 73,35, H 6,95, N 5,52
Stwierdzono: C 73,42, H 6,98, N 5,45
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,97 (3H, t), 1,19 (9H, s), 1,48 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,76 (3H, s), 5,83 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,16-7,51 (6H, m), 7,64-7,77 (2H, m), 7,95 (1H, dd).
IR (substancja czysta) cm'1 : 1715, 1700, 1595.
c) Wytwarzanie 2-butylo-1 -[(2'-karboksylobifenylilo-4)metylo]benzimidazolokarboksylanu-7 metylu
173 303
Do roztworu 2,35 g związku otrzymanego w etapie b) w 8 ml dwuchlpromztreu dodano 10 ml kwasu arójfluorooctpwegp i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czymją rozcieńczono wodąi wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodąi wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z eteru etylowego otrzymano 2,04 g (98%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 192-194°C.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)7:0,90 32H, t), 1,40 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,94 (2H, t), 3,65 (3H, s), 3,84 (1H,br), 5,73 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,22-7,57 (7H, m), 7,70 (1H, dd), 7,55 (1H, dd).
IR (nujol) cm-1 : 3420, 17^5,1690, 1600.
d) Wytwarzanie 2-butylp-(-[(2'-hydrokyymetylobifenylilo-4) metylo]benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Mieszaninę 0,44 g 2-butylp-1-[(2'-k:arbokyyalfzeylilp-4)mztylo]bznzimidrzplokarboksylanu-7 metylu i 0,15 ml chlorku tionylu w 4 ml chloroformu refluksowmo i mieszano przez 3 0 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i uzyskany produkt użyto w następnej reakcji bez oczyszczania. Roztwór tego produktu w 6 ml THF, poddawany mieszaniu, wkroplono do zawiesiny 40 mg wodorku glinowo-litowego w 6 ml THF, poddawanego chłodzeniu lodem. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, dodano do niej 2n HCl i następnie wody, po czym mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano olej. Produkt ten poddano krystalizacji z eteru izopropylowego i otrzymano 0,13 g (31%) bezbarwnych słupków o t.t. 126-127°C.
Analiza elementarna dla C27H28N2O3 (%)
Obliczono: C 75,68, H 6,59 , N 6,54
Stwierdzono: C 75,20, H 6666, N 6,55
e) Wytwarzanie 2-butylp-1-[(2'-formylpbifeeylilp-4)metylp] benzimidazplokrrboksylanu-7 metylu.
Mieszaninę 0,73 g związku otrzymanego w etapie d), 0,75 g dwuchromianu pirydyniowego i 20 ml dwuchlpromeaanu mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Substancje nierozpuszczalne odsączono stosując celit, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i zyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/eteru etylowego otrzymano 0,62 g (85%) bezbarwnych słupków o t.t. 103-104°C.
Analiza elementarna dla C27H26N2O3 (%)
Obliczono: C76,03, H6,44, N6 6,77
Stwierdzono: C 75,95, H 6,77 , N6,56
Ή-NMR (200 MHz, CDO3) δ: 0,96 (3H, t), (2H, m), 1,89 (2H , m) , 2,93 2HH, ty 3,44 (3H, s), (2H, s), 6,96 (2H, d), 7,22-7,72 (7H, m), 7l94-5,06 (2H, m), 9,91 11H, s).
IR (nujol) cm-1 . 1720, 1695, ^,.
i) Wytwarzanie 2-butylo- 1-[(2'-cyjanohydrokyymetylobifenylilo-4)metylo]beezimidazolpkrraokyylaeu-7 metylu.
Do roztworu 0,61 g związku otrzymanego w etapie e) w 6 ml octanem etylu dodano 1,5 ml wodnego roztworu cyjanku potasowego (0,47 g). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i przez 1 godzinę w 60°C, po czym jąrpzcieńczoeo wodąi wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodąi wysuszono (MgSO4) i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 0,61 g (94%) związku tytułowego w postaci syropu.
Ή-NMR (200 MHz, CDO3) δ: 0,87 (3H, t), (2H, m), (,7( (2H, m), 2,80 (2H, t), 3,74 (3H, s), 5,47 (1H, s), (2H, s), 32Hl d), 7,16-7,94 (9H, m).
Ir (substancja czysta) cm-1 . 3420, 2360, 1720, 1605,
173 303
g) Wytwzraanie 2-Ιηιΐ2ΐο-1-{[2'1 -(2,e-ewukktnimidozolldynyld[-[bifenylllo-ylmetylobenąimikazolfZarboZtalanu-3 metylu.
Do roztworu ,,,, g związku otrzymanego w etapie f) w 6 ml chloroformu kokanf 7,-5 ml mmola) chlorku tifnalu i roztwór refluZtowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjnązatężono i pozostałość użyto w następnej reakcji bez oczyszczania. Miotzaninę tak otrzymanego związku i 7,-- g tiomocznika w 10 ml metanolu refluktowanf przez 1 godzinę. Po kokaniu 13 ml 2n HCl mieszaninę reakcyjną rofluksowanf przez 12 godzin, po czym ją rozcieńczono wodą i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono (MgSOy) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemifnkfwam i uzyskano kryształy. Po rekrys)aliąaajż z kwuahlorometanu/fa)anu etylu otrzymano 0,40 g -5 9%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 241 -242°Ο
Analiza olemon)ama dla €29Η27Ν30^ -%)
Obliczono: C 67,82, H 5,30, N 8 ,88
Stwierdzono: C 63,7-, H 5,62, N 8,84 1 H-NMR C— MHz, DMSOtk6) δ: 0,89 OH, t), 1,40 (2H, m), 1,78 (2H, m) , 2,912¾ t), 3,69 UH, s), 5,46 OH, s), 5,76 CH, s), 6,93 CH, d), 7,75-7,611^8^, ο— 7,87 (1H, d), 12,28 OH, br?
IR -nujol) 0-1 : 1745, 1725, Γ—, 1605.
Przykład LIII Wytwarzanie 4'-metylobifenylfkarbfktalanu-3 metylu
Do mietzanlna 26,1 g n-jfkobenąoesanu metylu w 21,9 g ytjfko)fluenu kodanf stopniowo 31,8 g sproszkowanej miokąi w -87t-97°C i mieszaninę miosąanf przez 6 godzin w 277-2-7°C. Miotąaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i kfkanf do niej toluenu. Substancje niorfzpusąazalno odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krąemionkowam i otrzymano 6,61 g -29%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR C— MHz, CDCl,) δ: 2,40 C3H, s), 3,94 CH, s), 7,26 2hH, d), 7,49 OH, t), 7,52 -2H, d), 7,77 OH, m), 7,99 OH, td), 8,26 OH, t).
b) Wytwarzanie kwasu y'-me)ylobifenalokarboktalfwogf-3
Do roztworu 2,36 g związku otrzymanego w etapie a) w 20 ml THF/10 ml H2O dodano 1,31 g jeknowfkzianu LiOH i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i po rozcieńczeniu wodą przemyto fc)anom etylu. Warstwę wodną zakwaszono 1n HCl do pH 3. Krystaliczny osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 1,73 g -78%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o tt. -8h--83°C.
Ή-NMR C— MHz, CDCl,) δ: 2,41 CH, s), 7,28 CH, d), 7,54 OH, t), 7,54 CH, d), 7,83 OH, m), 8,08 -m, td), 8,35 OH, t).
IR -KBr) cm4 : -M, 1450, 1415, BW, 1377, 1270, 1260, 810, 755, 720.
c) Wa)warąanio yj-metylobifenalokarbonamiku-h
Do zawiesiny 1,73 g związku otrzymanego w etapie b) w 25 ml chloroformu dodano 1,94 g chlorku tionylu i 2 krople DMF i mieszaninę refluktowano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a do pozostałości dodano toluenu i mieszaninę ponownie zatężono do sucha. Zabieg ten pow)órąfnf czterokrotnie i uzyskano jasnożółty olej, który wkroptono do 20 ml 25% wodnego roztworu amoniaku, stosując ceeodąonio lodem. Powstały krystaliczny osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 1,73 g -wydajność ilościową) związku tytułowego w postaci bezbarwnych krąasątaeów o t.t. 277-h75°C.
‘H-NMR C— MHz, DMSOtdl) δ: 2,36 CH, s), 7,30 CH, d), 7,41 -m, br s), 7,51 OH, t), 7,63 -2H, d), 3,76t7,86 CH m), 8,— -‘H, br s), 8,14 OH, t).
IR -KBr) cm-1 : 3300, 3150, 1670, 1630, 1605, 1580, 1450, MW, 1390, -25, 877, 685.
d) Wytwarzanie yj-metylotntayjanfbifonylu
Mieszaninę 1,777 g związku otrzymanego w etapie c) i 10 ml chlorku rofloksowano przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i do pozostałości dodano toluenu i mieszaninę ponownie zatężono do sucha. Zabieg powtórzono trzykrotate. Pozostałość oczysz66
173 303 czono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 1,50 g (96%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 71-73°C.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,41 (3H, s), 7,28 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,51 (1H, t), 7,60 (1H, td), 7,79 (1H, td), 7,84 (1H, t).
IR (KBr) cm'1 : 2230, 1475, 825, 800.
e) Wytwarzanie oksymu 4'-metylobifenylokarbonamidu-3
Do roztworu 2,61 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 20 ml DMSO dodano 7,25 g 28% metanolowego roztworu NaOCH3 i mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokoj owej. Do mieszaniny dodano roztwór 1,45 g związku otrzymanego w etapie d) w 10 ml DMSO i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 100°C. Po dodaniu wody mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 1,30 g (76%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 134-136°C.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 2,39 (3H, s), 4,93 (2H, br s), 7,25 (2H, d), 7,41-7,66 (5H, m), 7,85 (1H, t).
IR (KBr) cm4 : 3495, 3385,1660,1585,1440,1375,940, 925,900,795.
f) Wytwarzanie 3-(4'-metylobifenylilo-3)-5-trójchlorometylo-1,2,4-oksadiazolu
Do zawiesiny 1,30 g związku otrzymanego w etapie e) w 30 ml toluenu dodano 2,13 gkwasu trójfluorooctowego i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto wodą wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 2,09 g (wydajność ilościową) związku tytułowego w postaci oleju.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,41 (3H, s), 7,28 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,56 (1H, t), 7,76 (1H, td), 8,07 (1H, td), 8,32 (1H, t).
IR (substancja czysta) cm'1 : 1570, 1515, 1460, 1355, 1335, 850, 825, 800, 745, 690.
g) Wytwarzanie 3-(4'-bromometylobifenylilo-3)-5-trójchlorometylo-1,2,4-oksadiazolu
Do roztworu 2,09 g związku otrzymanego w etapie f) w 50 ml czterochlorku węgla dodano roztwór 1,10 g N-bromosukcynimidu (NBS) i 0,20 g nadtlenku benzoilu (BPO) i mieszaninę refluksowano poddając ją naświetlaniu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 2,40 g (59%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 4,57 (2H, s), 7,49-7,69 (5H, m), 7,75-7,79 (1H, m), 8,09-8,17 (1H, m), 8,33 (1H, m).
h) Wytwarzanie 2-etylotio-l-{[3'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylanu-6 metylu.
Do roztworu 0,80 g 2-etylotio-4-metylotieno[3,4-d] imidazolokarboksylanu-6 metylu w 10 ml DMF, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano 0,14 g wodoru sodowego (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, do mieszaniny, poddawanej chłodzeniu lodem, dodano roztwór 1,53 g związku otrzymanego w etapie g) w 10 ml DMF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano bezbarwny krystaliczny produkt. Do roztworu kryształów w mieszanie 10 ml chloroformu i 10 ml metanolu dodano 3 ml ln NaOH i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość zakwaszono ln HCl do pH 3-4. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik usunięto pod próżniąi uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z metanolu/octanu etylu otrzymano 0,74 g (83%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł o t.t. 248-251°C (rozkład).
173 303
Analiza elementarna dla C25H22N4S2 · 0,5 H2O (%)
Obliczono: C 58,24, H4,50, N 10,87
Stwierdzono: C 58,24, H 4,38, N 10,77 ‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,41 (3H, t), 2,63 (3H, s), 3,30, (2H, q), 3,78 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,27 (2H, d), 7,51-7,60 (3H, m), 7,69-7,78 (2H, m), 7,98 (1H, t).
IR (KBr) cm’1: 1780, 1755, 1690, 1460, 1320, 1170, 1090, 760.
i) Wytwarzanie kwasu 2-etylotio-l-{[3'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metalotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6.
Do zawiesiny 0,60 g związku otrzymanego w etapie h) w mieszaninie 20 ml THF i 20 ml wody dodano 0,25 g jedno wodzianu LiOH i mieszaninę refluksowano przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i wodną pozostałość zakwaszono ln HCl do pH 3. Krystaliczny osad poddano rekrystalizacji i otrzymano 0,33 g (56%) bezbarwnych igieł o t.t. 177-179°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C24H20N4O4S2 0,5 H2O (%)
Obliczono: C 57,47, H4,22, N 11,17
Stwierdzono: C 57,63, H4,04, N 11,17 ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t), 2,56 (3H, s), 3,26 (2H, q), 5,73 (2H, s), 7,26 (2H, d), 7,65 (1H, t), 7,69 (2H, d), 7,81 (1H, td), 7,90 (1H, td), 8,08 (1H, t).
IR (KBr) cm·1: 1770, 1755, 1650,1530, 1460,1165, 765.
Przykład LIV. Wytwarzanie2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} benzimidazokarboksylowego-7.
a) Wytwarzanie 4'-bromometylobifenylokarbonamidu-2
Mieszaninę 2,1 g 4'-metylobifenylokarbonamidu-2, 2,5 g N-bromosukcynimidu i 82 mg azobisizobutyronitrylu w 20 ml benzenu mieszano przez 20 godzin w 60-70°C. Powstały krystaliczny osad odsączono, przemyto eterem izopropylowym i zdyspergowano w wodzie. Zawiesinę mieszano przez 30 minut, po czym substancje nierozpuszczalne odsączono, przemyto i wysuszono i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu otrzymano 1,6 g (55%) bezbarwnych igieł o t.t. 220-221°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C14H12BrNO (%)
Obliczono: C 57,95, H4,17, N4,83
Stwierdzono: C 57,85, H4,16, N 4,77 ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 4,75 (2H, s), 7,31-7,69 (10H, m).
IR (KBr) cm·1: 3150, 3000, 1570,1520, 1500, 1300, 665.
b) Wytwarzanie 2-[N-t-butoksykarbonylo-N-(2'karbamoilobifenylilo^4)metyloamino]-3-nitrobenzoesanu metylu.
Mieszaninę 1,8 g 2-(N-t-butoksykarbonyloamino)-3-nitrobenzo,esanu metylu, 1,8 g 4'-bromometylobifenylokarbonamidu i 0,86 g K2CO3 w 25 ml acetonitrylu refluksowano przez 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 2,3 g (90%) żółtego syropu.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13)Ó: 1,35 (9H, s), 3,83 (3H, s), 4,48 (1H, d), 4,92 (1H, d), 5,29 (lH,brs), 5,56 (1H, brs), 7,13-7,54 (8H, m), 7,80-7,91 (2H, m), 8,06 (1H, dd).IR (substancja czysta) cm·1:1740-1660, 1600, 1535, 1480, 1450,1160,1130, 860, 830, 760.
c) Wytwarzanie 2-[(2'-karbamoilobifenylilo-4)metyloamino]-3-nitrobenzoesanu metylu.
Mieszaninę 2,8 g związku otrzymanego w etapie b) w 15 ml metanolu i 6 ml ln HCl refluksowano przez 2 godziny, po czym usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość zalkalizowano wodnym roztworem NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu i otrzymano 1,6 g (73%) żółtych igieł.
173 303
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, s), 5,20 (1H, brs), 5,46 (1H, brs),
6,73 (1H, t), 7,32-7,54 (7H, m), 7,78 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 8,12 (1H, dd).
IR (KBr) cm-1: 3470,3330,1695,1670,1605,1580,1530,1500,1450,1350,1260,1120,
1110, 765, 745.
d) Wytwarzanie 3-amino-2-[(2'-karbamoilobifenylilo-4)metyloamino]benzoesanu metylu.
Do zawiesiny 4 mg chlorku niklu w 20 ml metanolu dodano niewielką ilość NaBH4 i dodano 1,2 g związku otrzymanego w etapie c). Do mieszaniny reakcyjnej, poddawanej chłodzeniu lodem, dodano porcjami w ciągu 30 minut 0,45 g NaBH4 i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodąi wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzmionkowym i otrzymano 0,84 g (76%) bezbarwnego syropu.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 3,80 (3H, s), 4,25 (2H, s), 5,12 (1H, brs), 5,42 (1H, brs), 6,88-6,94 (2H, m), 7,20-7,56 (8H, m), 7,78-7,83 (1H, m).
IR (substancja czysta) cm1:3450,3350,3180,1700-1660,1610,1470,1380,1290,1200,760.
e) Wytwarzanie 1 -[(2'-karbamoilobifenylilo-4)metylo]-2-etoksybenzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Do 2 ml dioksanu dodano 0,84 g związku otrzymanego w etapie d), 0,63 g czteroetoksymetanu i 0,13 g kwasu octowego i mieszaninę mieszano przez 6 godzin w 80-90°C. rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość ogrzewano drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Po rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano 0,61 g (64%) bezbarwnych igieł o t.t. 198-199°C.
Analiza elementarna dla C25H23N3O4 (%)
Obliczono: C 69,92, H 5,40, N 9,78
Stwierdzono: C 69,96, H 5,68, N 9,81
Ή-NMR (200 MHz, CDC13)Ó: 1,52 (3H, t), 3,78 (3H, s),4,73 (2H, q), 5,14 (1H, brs), 5,39 (1H, brs), 5,66 (2H, s), 7,03 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,30-7,56 (6H, m), 7,73-7,81 (2H, m).
IR (KBr) cm’1: 3400,3200,1720,1660, 1620,1540,1475,1430,1380,1350,1280,1250, 1040, 755, 740.
f) Wytwarzanie 2-etoksy-l-{[2'-fetoksykarboimilo/bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Do 50 ml chlorku metylenu dodano 4,3 g związku otrzymanego w etapie e) i 2,8 g czterofluoroboranu trójetylowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej . Mieszaninę reakcyjnąprzemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Po rekrystalizacji z eteru izopropylowego otrzymano 3,6 g (78%) bezbarwnych słupków o t.t. 105-106°C.
Analiza elementarna dla C27H27N3O4 (%)
Obliczono: C 70,88, H 5,95, N9,18
Stwierdzono: C 70,66, H 5,96, N 9,16
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 0,92 (3H, t), 1,50 (3H, t), 3,79 (3H, s), 4,01 (2H, q), 4,67 (2H, q), 5,66 (2H, s), 7,02 (2H, d), 7,13-7,58 (8H, m), 7,73 (1H, dd).
IR (KBr) cm’1: 3310,1715,1640, 1620,1550,1480,1460,1430,1390,1375,1350,1330, 1280, 1250,1220, 1170, 1130, 1110, 1040, 1005, 870, 760, 750, 740.
g) Wytwarzanie 2-etoksy-1 -( {2'- [N-(metoksykarbonylo(etoksykarboimidoilo]bifenylilo-4} metylo)benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Do 10 ml toulenu dodano 1,5 g związku otrzymanego w etapie f), 0,41 g chloromrówczanu etylu i 0,46 g (2,6-dwumetylopirydyny i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w 80-90°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 1,5 g (88%) bezbarwnych słupków o t.t. 157-158°C.
173 303
Analiza elementarna dla C29H29N3O6 (%)
Obliczono: C 67,56, H 5,67, N 8,15
Stwierdzono: C 67,43, H 5,70, N 8,10
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 0,68 (3H, t), 1,50 (3H, t), 3,57 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,87 (2H, q), 4,67 (2H, q), 5,67 (2H, s), 7,04 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,23-7,50 (6H, m), 7,55 (1H, dd), 7,72 (1H, dd).
IR (KBr) cm’1: 1710,1650,1615,1550,1475,1455,1445,1430,1410,1390,1375,1350, 1320, 1270, 1240, 1220, 1140, 1120, 1040, 1010, 800, 765, 755.
h) Wytwarzanie 2-etoksy-1 - {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Do 15 ml metanolu dodano 1,0 g związku otrzymanego w etapie g) 0,28 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 0,22 g NaOCH3 i mieszaninę refluksowano przez 6 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano wody. Powstały krystaliczny osad odsączono i poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu. Otrzymano 0,7 g (77%) bezbarwnych słupków o t.t. 186-187°C.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,43 (3H, t), 3,46 (3H, s), 4,39 (2H, q), 5,62 (2H, s), 6,88-7,01 (4H, m), 7,09 (2H, d), 7,26-7,30 (1H, m), 7,45 (1H, dd), 7,54-7,60 (2H, m), 7,85-7,89 (1H, m), 10,25 (1H, brs).
IR (KBr) cm'1: 1780,1720,1610,1550,1490,1470,1435,1410,1390,1350,1280,1250, 1220,1130,1040,755.
i) Wytwarzanie 2-etoksy-1 - {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Mieszaninę 0,23 g związku otrzymanego w etapie g), 66 mg chloromrówczanu metylu i 85 mg 2,4,6-trójmetylopirydyny w 1 ml toluenu mieszano przez 16 godzin w 80-90°C. Osad odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Do pozostałości dodano mieszaninę 42 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i 32 mg NaOCH3 w 2ml metanolu i mieszaninę refluksowano przez 5,5, godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto rozcieńczonym HCl i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu/metanolu i otrzymano 0,13 g (55%) bezbarwnych słupków.
j) Wytwarzanie kwasu 2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylowego-7.
Mieszaninę 0,47 g związku otrzymanego w etapie h) i 3 ml ln NaOH w 3 ml metanolu refluksowano przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną zakwaszono ln HCl do pH 3-4. Powstały krystaliczny osad odsączono i poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu. Kryształy zdyspergowano w 2 ml wody i zawiesinę mieszano 2 godziny w 60°C. Substancje nierozpuszczalne odsączono i wysuszono i otrzymano 0,25 g (54%) bezbarwnych kryształów. Produkt ten był taki sam, jak produkt otrzymany w przykładzie I.
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 1,38 (3H, t), 4,58 (2H, q), 5,68 (2H, s), 7,04 (2H, d), 7,13-7,25 (3H, m), 7,45-7,69 (6H, m).
Przykład LV. Wytwarzanie 2-etylo-3-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3 )bifenylilo-4]metylo } -5,7-dwumetyloimidazo [4,5-b]pirydyny.
Do roztworu 0,7 g 5,7-dwumetylo-2-etyloimidazo[4,5-b] pirydyny wytworzonej zgodnie ze sposobem podanym w europejskim opisie patentowym 0400974 A2 w 10 mł DMF dodano 0,18 g wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju), stosując chłodzenie lodem i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej, poddawanej chłodzeniu lodem, dodano 2,10 g związku otrzymanego w przykładzie ΧΧΠ c) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnąrozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano brązowy syrop. Do roztworu tego produktu w 10 ml metanolu dodano 2 ml ln wodnego roztworu NaOH i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono ln HCl do
173 303 pH 3-4 wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Kryształy poddano rekrystalizacji z octanem etylu/heksanem i otrzymano 0,35 g (20%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 149-152°C.
Analiza elementarna dla C25H23N5O2.0,1 H2O (427,29) (%)
Obliczono: C 70,27, H 5,47, N 16,39
Stwierdzono: C 70,24, H 5,42, N 16,40 ‘H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,24 (3H, t), 2,42 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,64 (2H, q), 5,39 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,05 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,29-7,34 (1H, m), 7,48 (1H, dt), 7,57 (1H, dt), 7,75-7,80 (1H, m).
IR (KBr) cm'1 : 1780, 1610, 1595,1505, 1495, 1465, 1455,1425, 1390, 765.
Przykład LVL Wytwarzanie kwasu 2-etylo-3-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} -7-metyloimidazo[4,5-b]pirydynokarboksylowego-7.
a) Wytwarzanie 4-metylo-2-nitroaminopirydyny.
Do 150 ml stężonego kwasu siarkowego, podczas chłodzenia lodem, dodano stopniowo 25 g 2-amino-4-metylopirydyny. Do mieszaniny wkroplono mieszaninę 26 ml kwasu azotowego i 19 ml stężonego kwasu siarkowego, uprzednio ochłodzoną lodem, utrzymując temperaturę 0°C i mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do 300 g lodu i mieszaninę zobojętniono wodnym roztworem wodorotlenku amonowego, chłodząc ją lodem, substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono. Uzyskany krystaliczny osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 26,3 g (74%) związku tytułowego w postaci żółtych igieł o t.t. 185-187°C.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)Ó: 2,40 (3H, s), 7,02 (1H, dd), 7,47 (1H, s), 8,05 (1H, d).
IR (KBr) cm-1: 1625, 1600,1520,1415, 1375, 1365, 1320,1295, 1260, 1215, 1165.
b) Wytwarzanie 2-amino-4-metylo-3(i 5)-nitropirydyny
Do 170 ml stężonego kwasu siarkowego, utrzymując temperaturę 0°C, dodano 34,1 g 4-metylo-2-nitroaminopirydyny i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wlano jądo 500 g lodu i mieszaninę zobojętniono wodnym roztworem wodorotlenku amonowego. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wytrącił się krystaliczny produkt, po czym kryształy odsączono i wysuszono. Otrzymano 23,5 g mieszaniny 3-nitro-pochodnej i 5-nitro-pochodnej w postaci żółtych kryształów (stosunek 3-nitro-pochodnej do 5-nitropochodnej wynosił 1:1,7).
3-Nitro-pochodna: ‘H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 2,36 (3H, s), 6,60 (1H, d), 7,09 (2H, brs), 8,07 (lH,d).
5-Nitro-pochodna: Ή-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ : 2,46 (3H, s), 6,32 (1H, s), 7,30 (2H, brs), 8,76 (1H, s).
c) Wytwarzanie 2-etylo-7-metyloimidazo[4,5-b]pirydyny.
Zawiesinę 23,4 g związku otrzymanego w etapie b) i 13 g 5% Pd/C w 500 ml metanolu mieszano w atmosferze wodoru. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha. Uzyskany brązowy syrop zmieszano z 240 g kwasu polifosforowego i 40 g kwasu propionowego i mieszaninę mieszano przez 20 minut w 100°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i zobojętniono wodnym roztworem wodorotlenku amonowego. Powstały krystaliczny osad odsączono i poddano rekrystalizacji z chloroformu. Uzyskany krystaliczny osad (produkt uboczny) odsączono. Przesącz i roztwór macierzysty połączono i zatężono, po czym uzyskany krystaliczny osad odsączono i przemyto chloroformem. Przesącze połączono i zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu i otrzymano 4,55 g związku tytułowego w postaci jasnożółtych kryształów o t.t. 117-119°C.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13)Ó: 1,56 (3H, t), 2,70 (3H, s), 3,11 (2H, q), 7,05 (1H, d), 8,19 (1H, d).
IR (KBr) cm’1 : 1630, 1540, 1445, 1375, 1365, 890, 820.
173 303
d) Wytwarzanie 4-N-zksydo-H-ety1z-2-mety1olmidazo[4,2-b]pirydyny.
Do roztworu 2,0 g roztworu związku z etapu c) w 30 ml chloroformu, poddawanego chłodzeniu lodem, dodano Hl76 g kwasu m-ch1zrzbenzze)owego i mieszaninę mieszano przez 10 minut i następnie refluksowano przez ‘ godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogąchromatzgrafii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu otrzymano ‘,92 g (85%) zwąązku tyudowego w postać- bczbawnych ΐ§ΐβΙ o t.t- ‘89-191°C.
Analiza elementarna dla C9HnN^^ · 0,2 H2O (160l6‘0 (%)
Obliczono: C 29l79l H 6,36, N 23,24
Stwierdzono: C 59,94, H 6,6‘, N 23,23 ‘H-NMR (200 MHz, CDC^) δ: ‘,33 (3H, t), 2,46 (3H, s), Hl66 (2H, q), 6,96 (‘H, d), 8,00 (‘H, d).
IR (KBr) cm-‘ : ‘480, ‘920l 1280, ‘250, ‘230, ‘‘',, 765.
e) Wytwarzanie 2-cyjano-2-ety1o-7-mety1zimidazz[4,2-b]pirydyny.
Do zawiesiny 2,0 g związku otrzymanego w etapie d) w 30 ml acetonitrylu dodano 4,5 g cyjanku trójmetylosililu i ‘Ή, g trójetyloaminy i mieszaninę refluksowano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano ‘,40 g (66%) związku tytułowego w postaci jasnożółtych igieł o t.t. 2‘6-H‘6θC (rozkład).
Analiza elementarna dla C10H10N4 (186lH2) (%)
Obliczono: C 64,50, H 5,41- N -3),C^0>
Stwierdzono: C 64,26, H 5,45- N 229,7 ‘H-NMR (200 MHz, CDC^) δ : ‘,,4 (3H, t), 2,75 (3H, s), 3,22 (2H, q), 7,50 (‘H, s).
IR (KBr) cm-‘ : 2225, 06‘2, 1600, 151^, M‘5, ‘395, 1375, 0H92l 1270, 785.
f) Wytwarzanie H-ety1o-7-mety1oimidazz[4,5-b]pirydynokarboksy1anu-5 metylu.
Związek (‘,3 g) otrzymany w etapie e) zdyspergowano w 30 ml 9n metanolowego roztworu HCl i zawiesinę refluksowano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3 do uzyskania pH 5 i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt wysuszono, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu otrzymano 1,33 g (86%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 208-2 ‘ 0°C.
Analiza elementarna dla ChH‘3N3O2 (219,24) (%)
Obliczono: C 60,26, H 5,98- N 19,17
Stwierdzono: C 60,14, H 5,99- N 11>,07 ‘H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,4‘ (3H, t), 2,74 (3H, s), 3,‘4 (2H, q), 4,03 (3H, s), 7,92 (‘H, s).
IR (KBr) cm-1 : 3240, 1730, róto, 1,10, ‘435,0405l ‘365l 1300, 1250, ‘200, 750.
g) Wytwarzanie 2-ety1o-3-{[2'-(2,2-dihydro-5-keto-‘,2,4-ok)adlaz))1l1o-3)bifeny1i1z-4]metylo} -7-mety1zimidazz[4,2-b]pirydynoktrbzksy1anu-2 metylu.
Do roztworu ‘,0 g związku otrzymanego w etapie f) w ‘0 ml DMF dodano 0,21 g wodorku sodowego (60%o dyspersja w oleju) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Po dodaniu 2,27 g związku uzyskanego w przykładzie XXII c) mieszaninę mieszano przez ‘ godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnąrozdzielzno pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i wysuszono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskane kryształy rozpuszczono w mieszaninie 7,5 ml 4hlorof0πnu i 11 -m mettnohi i do roztwOTU dodano -,,, ml -n wocbnego -o/twom NaOH, po czym mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1n HCl do uzyskania pH 3-4 i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt wysuszono, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano kry72
173 303 ształy. Po rekrystalizacji z octanem etylu/metanolu otrzymano 1,07 g (58%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków o t.t. 246-248°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C26H23N5O4 (469,50) (%)
Obliczono: C 66,51, H4,94, N 14,92
Stwierdzono: C 66,37, H 4,97, N 14,84
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,31 (3H, t), 2,63 (3H, s), 2,80 (2H, q), 3,93 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,35 (1H, dd), 7,43 - 7,63 (2H, m), 7,76 (1H, dd), 7,92 (1H, s), 9,15 (1H, brs).
IR (KBr) cm'1: 1780, 1705,1485, 1465, 1435, 1275, 1220, 760.
h) Wytwarzanie kwasu 2-etylo-3-{[2'-(2,5-dihydro-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo } -7-metyloimidazo[4,5-b]pirydynokarboksylowego-5.
Do zawiesiny 0,9 g związku otrzymanego w etapie g) w 20 ml metanolu dodano 4,5 ml ln wodnego roztworu NaOH i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w 60°C, po czym zakwaszono ją ln HCl do pH 3-4. Powstały krystaliczny osad odsączono i wysuszono. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z octanu etylu/metanolu i otrzymano 0,61 g (69%) bezbarwnych kryształów o t.t. 161-164°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C25H21N5O4 (455,47) (%)
Obliczono: C 65,93, H4,65, N 15,38
Stwierdzono: C 65,63, H4,67, N 15,15 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-dć)6:1,25 (3H, t), 2,64 (3H, s), 2,86 (2H, q), 5,62 (2H, s), 7,22 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,48-7,72 (4H, m), 7,88 (1H, s).
IR (KBr) cm’1 : 1790, 1695, 1285, 1270.
Przykład LVIL Wytwarzanie2-etoksy-l - {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l ,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo] benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
a) Wytwarzanie 3-amino-2- {[2'-(etoksykarbonyloksykarbamidoilo)bifenylilo-4]metyloamino} benzoesanu metylu.
Do zawiesiny 7,1 g związku otrzymanego w przykładzie I a) w 120 ml metanolu dodano 5,56 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 6,06 g trójetyloaminy i mieszaninę mieszano przez 3 dni w atmosferze azotu, po czym metanol usunięto pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 200 ml octanu etylu i 50 ml wody. Warstwę organicznąprzemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml THF i do roztworu dodano 2 g trójetyloaminy, stosując chłodzenie lodem. Do mieszaniny wkroplono roztwór 1,4 chlorowęglanu etylu w 20 ml THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organicznąprzemyto wodąi wysuszono i zatężono do sucha i otrzymano 8,6 g jasnożółtego syropu.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,35 (3H, t), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,32 (2H, q), 4,57 (2H, br s), 6,83-6,93 (2H, m), 7,27-7,54 (8H, m), 7,64-7,70 (1H, m).
IR(CHC13) cm'1 : 3520, 3415, 3350, 1765, 1700, 1635.
b) Wytwarzanie 2-etoksy-l- {[2'-(etoksykarbonyloksykarbamimidoilo)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Jasnobrązowy syrop (8,58 g) otrzymany w etapie a) rozpuszczono w 20 ml dioksanu i do roztworu dodano 8,64 g czteroetoksymetanu i 1,56 g kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano prze 2 godziny w 100°C, po czym zatężono jądo sucha, a pozostałość poddano krystalizacji z 50 ml octanu etylu. Krystaliczny osad odsączono i otrzymano związek tytułowy.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,50 (3H, t), 3,77 (3H, s), 4,31 (2H, q), 4,69 (2H, q), 5,64 (2H, s), 7,01 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,26-7,55 (6H, m), 7,72 (1H, d).IR(CHCl3) cm’1: 3520,3410, 1765,1710, 1635, 1545.
c) Wytwarzanie 2-etoksy-l- {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
173 303
W 50 ml octanu etylu rozpuszczono 4,0 g kryształów otrzymanych w etapie b) i do roztworu dodano 3,2 g l,8-dizabicyklo[5,4,0]uadecenu-7 (DBU), po czym mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 80°C. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy 50 ml octanu etylu i 20 ml ‘n HCl. Warstwę organicznąprzemyto wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość poddano krystalizacji z chloroformu/octanu etylu i otrzymano 2,1 g (45%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych słupków, takiego samego jak związek otrzymany w przykładzie I d).
Przykład LVIII. 'Wytwarzanie 2-et2ksy-‘--[2'-(2,5-diłiydro-5-keto-(,2,4-ok)adtezoiil2-dtbifenylil2-4]metyl2} benzimidaz2l2karboksylenur7 metylu.
W 50 ml octanu etylu rozpuszczono 4,0 g kryształów otrzymanych w przykładzie LVII i do roztworu dodano 3 g K2CO3 (zamiast DBU), po czym mieszaninę mieszano przez 18 godzin w 90°C. Powstały krystaliczny osad odsączono i zdyspergowano w 30 ml wody. Zawiesinę zakwaszono 2n HCl do pH 3-4 i kryształy odsączono i wysuszono. Otrzymano (,8‘ g (38%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów, takiego samego jak związek otrzymany w przykładzie LVII.
Przykład LEC. Wytwarzanie kwasu 2ret2kuy-1--[2'-(2,n-dihy0ιrt-n-keto-1,2,4-tiadiazolil2r3]btfenyltlor4]metylo} beaztmidez2l2keeb2kuyloweg2r7
W 50 ml 0,5n NaOH zdyspergowano 3,2 g związku otrzymanego w podobny sposób jak w przykładzie I d) i zawiesinę mieszano przez 3 godziny w 60°C. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2n HCl do pH 3-4 i powstałe kryształy odsączono i przemyto wodą. Uzyskane kryształy mieszano w 45 ml etanolu przez 1 godzinę i otrzymano 2,9 g (94%) bezbarwnych słupków o t.t. 212-214°Ο.
Analiza elementarna dla C25H20N4O4 (%)
Obliczono: C 65,78, H4,42, N ‘2,27
Stwierdzono: C 65,72, H 4,67, N 12,28 ‘H-NMR (200 MHz, CDCE) δ: 1,47 (3H, t), 4,67 (2H, q), 5,77 (2H, s), 7,07-7,70 (1(H, m), ‘3,0 (‘h, br s).
IR (nujol) cm4 : 1780, ‘700, 1555, 1470, 1440, ‘290, (050, 765.
Przykład LX. Wytwarzanie 2-etoksy-‘r-[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-tiadiazoltlor3tbifenylil2r4]metylo} beazimidazolokerbokuylenu-7 metylu.
Związek otrzymany w przykładzie I c (0,89 g) dodano do 15 ml THF, do którego dodano 0,36 g ‘,‘'-tiokarb2ayl2dwuimidazolu, mieszając w temperaturze pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto rozcieńczonym HCl i wodą i wysuszono. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml mieszaniny (5 i 1) chloroformu i metanolu, do roztworu dodano żelu krzemionkowego 7 g i mieszaninę mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Substancje nierozpuszczalne odsączono, a przesącz zatężono do sucha i uzyskano syrop. Produkt ten oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 0,33 g (34%) bezbarwnych słupków o t.t. 211-212°C.
Analiza elementarna dla C26H22N4O4S (%)
Obliczono: C 64,18, H4,56, N S 6,59
Stwierdzono: C 64,/4,, H4,56, N 11,44, S 6,42 ‘H-NMR (90 MHz, CDCy δ: 1,43 (3H, t), 3,70 (3H, s), 4,57 (2H, q), 5,67 (2H, s), 6,93-7,60 (10H, m), 7,77-7,90 (‘H, m), 9,43 (1H, brs).IR (nujol) cm- : 1715, ‘665, ‘550, ‘440,1430,1285, ‘250, ‘040.
Przykład LXI. Wytwarzanie 2ret2ksyrl--[2'r(2,5rdihy0ro-n-ket2-(,2,4rtiadiazolir ior3tbtfeayitlo-4]metyi2} benzimidazolokarboksylanu^ metylu.
W ‘0 ml 0,2n wodnego roztworu NaOH zdyspergowano 0,68 g związku otrzymanego w przykładzie LX i zawiesinę mieszano przez 20 godzin w 60°C, po czym zakwaszono ją 1n HCl do pH 3-4. Powstałe kryształy odsączono i po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 0,29 g (44%) bezbarwnych słupków o t.t. 210-211 °C.
173 303
Analiza elomon)arna dla C25H27N4O4S -%)
Obliczono: C 63,55, H4rn7, N 11,86, S 6,79
Stwierdzono: C 63,26, H,4,32, N 11,84, S 6,59 ‘H-NMR -90 MHz, CDCl,) δ: 1,49 CH, t), 4,64 CH, q), 5,76 CH, s), 3,06-3,30 1-0H, m), Π-Β -1H, brs).IR -nujol) amtl : 1720, 1670, 1550, 1425, 1280, 1035.
Przykład LXH. Wytwarzanie h-e)okoa--- {[2-(2,5-dihy<dO-5-tioketo-1 ,h,y-oktakżazot lilot3)bifenalilfty]metylf} benzlmidaąolfkarbfksylanut7 metylu.
Mieszaninę 0,66 g 2totfkty-1 - {r2'-(hydrfksykarbamimldoilo)bifenylilo-4]motylo} benzimidazolokarbokoylanu-7 metylu f)rąamanego w przykładzie I c), 0,3 g )ifkarbfnalokwuimżdaąflu i 0,56 g -,5-dżaąabiaaklory,3,0]nonomu-5 w 15 ml aco)onżtrylu mżoszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór doprowadzono do pH 4-5, po czym waokt)rahfwano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono i zatężono do sucha, a pozostałość faąaszazfnf drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i uzyskano kryształy. Po rekrystalizacji z octanu o)ylu./me)anflu otrzymano 0,2 g C0%) bezbarwnych kryształów.
‘H-NMR C00 MHz, DMSO-dl) δ: 1,41 -mj), 3,68 C^s), 4,61 CH, q), 5,49 CH, s), 6,89 -2H, d), 7,15 CH, d), 7,18 OH, t), 3,h5t7,61 -5H, m), 7,68 OH, dd), 8,81 OH s).
Przykład LXHI. Wytwarzanie h-butalf-l-{[2't-h,5-dlhadro-5ttioketo-1,h,4tfkoadiaąolilo-n)bifenalilotylmo)ylf} bonąlmidazflfkarboksylanu-7 metylu.
a) Wytwarzanie 1-{r2't(N-aaetoksykarbamimidoilo)bifenylllo-4]metylf} -2-bu)alobenzit mlkaąolokarboksalanut7 metylu.
Do roztworu 1,83 g htbut^df-1-{r2j-leadroktakaramlmidfllo)bifenalllf-4lmetalo} benążmikazflokarbfksylanu-3 metylu w 20 ml kwuceloromotnau kokanf 0,46 g trójetyloammy i 0,96 g bezwodnika octowego i mieszaninę reakcyjną miosąanf przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozkąiolonf pomiędzy octan etylu i wodę i warstwę frganiaznąprąoma)o wodnym roztworem NaHCO, i wodą. Roztwór wysuszono i za)ężfnf do sucha i otrzymano 1,99 g żółtej substancji stałej -wydajność ilościowa). Związek ten użyto w następnej reakcji bez ocąasąazanla.
‘H-NMR -200 MHz, CDCL,) δ: 0,96 -3H, t), 1,38-1,56 CH m), 1,80-1,95 CH, m), 2,14 -3H, s), 2,93 CH, t), 3,74 OH, s), 4,60 CH, brs), 5,76 CH, s), 6,87 CH, d), 7,h0t7,50 -6H, m), 7,55t3,65 CH, m), 7,93 OH d).
IR -nujol) amt‘: 3325, 3170, 1750, 1720, 1630, 1280.
b) Wytwarzanie h-butylo-1- {[2'-(2,5-dthydro-5-tioketo-1,2,4toktadiaąolilftn)bifenal.żlo-4]mo)ylo} benąlmidazolokarbfkoalanut3 metylu.
Do mżoszanina 2,0 g 2-butylf-1t{r2'-1aco)oksakarbamlmidfilf)bifonalllf-4]motylo} benzimidazflokarbokoylanut7 metylu i 1,5 g CS2 w 12 ml DMF dodano w ciągu 10 minut 0,56 g wodorku sodowego -60% dyspersja w oleju) i mieszaninę reakcyjną mietąanf przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną-wlano do wody z lodem i roztwór doprowadzono do pH 3. Mieszaninę wyekstrahowano oa)anom etylu i ekstrakt przomatf wodą, wysuszono i zatężono do sucha. Pozostałość poddano krastaliąaaji z chloroformu/metanolu i otrzymano 0,64 g -32%) jatnożóe)yah słupków o tt. 180-181°C.
Analiza elementarna dla Cs8HslNyO3S -%)
Obliczono: C 67,45, H 5,26, N 11,24
Stwierdzono: C 67,14, H 5,05, N 10,97 ‘H-NMR C00 MHz, DMSOtdl) δ: 0,90 QH,)), 1,n7-1,57 CH,m), 1,69-1,84 CH,m), 2,90 -2H, t), 3,65 -3H, s), 5,73 -2H, s), 6,89 OH, d), 7,19 CH, d), 7,28 OH t), 7,4yt7,72 -5H, m), 7,87 OH, d).
IR -nujol) cm-1 : 1720, 1430, 1285,1265, 755.
Przykład LXIV. Wytwarzanie kwasu htbu)ylo-1 {[2χ2,5-dihydro-5-tioketf--,2,4-Ot ktadiaąflilo-3)bifenylot4lmo)alo} bonąimidazolokarboktalfWogf-7.
173 303
Roztwór 0,42 g estru metylowego otrzymanego w przykładzie LXIII w 8,2 ml 0,3n wodnego roztworu NaOH mieszano w 50°C przez 1,5 godziny. Roztwór reakcyjny zakwaszono 2n HCl do pH 3 i roztwór wyekstrahowano 40 ml octanu etylu. Warstwę organicznaprzemyto wodąi zatężono do sucha. Uzyskane kryształy poddano rekrystalizacji z etanolu/octanu etylu i otrzymano 0,25 g (61%) bezbarwnych słupków o t.t. ‘78-‘80°C.
Analiza elementarna dla C27H24N4O3S (%)
Obliczono: 0 66,92, H4,99, N
Stwierdzono: C 66,72, H 4,95, N 11,72 ‘H-NMR (200 MHz, OMSO^) δ: 0,88 (3H, t), 1,28-1,47 (2H, m) 1,45-6,80 (2H, m), 2,85 (2H, t), 5,90 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,42-7,69 (5H, m), 7,85 (1H, d).
IR (nujol) cm-1: 3400, 1700, 1430, 1410, 1335, 1230.
Przykład LXV. Wytwarzanie 2-butylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-‘,2,4-tiadiazkhlo-3)bifenzlllo-4]metyło} benzimidazokarboksylanu-7 metylu.
Postępując w podobny sposób jak w prcykładcie LX i stosując 0,46 g hydrkkaykarbamimldolilo- pochodnej wytworzono 0,22 g (44%) związku tytułowego o t.t. 178-179°C.
Analiza elementarna dla C28H26N4O3S (%)
Obliczono: C 67,45, H 5,26, N 11,24
Stwierdzono: 0 67,131, H 5»,^^, N 111^:5 ‘H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,92 (3H, t), 130-1,50 (2H, m), 6,40-6,73 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,69 - (2H, s), 6,72 (2H, d), 6,98-7,27 (5H, m), 7,53-7,80 (3H, m), 7,80-7,89 (1H, m), 11,35 (1H, brs).
IR (nujol) cmil: 1720, 1700, 1660, 1435, 1290, 1280, 1265, 1125, 760, 750.
Przykład LXVI. Wytwarzanie kwasu 2-butylo-1 - {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-tiadiazolilk-3)bifenyłilo-4]metylo} benclmldazoloksrbkkaylowego-7.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie LXI i stosując 0,2 g związku otrzymanego w przykładzie LXV wytworzono 0,16 g (82%) związku tytułowego o t.t. 23 8-239°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C27H24N4O3S · 1/3 H2O (%)
Obliczono: C 66,11, H5,00, N-1,42
Stwierdzono: C 66,29, H4,98, N-1^^5 ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,88 (3H, t), 1,27-1,45 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 2,83 (2H, t), 5,88 (2H, s), 6,87 (2H, s), 7,14 (2H, d), 7,24 (1H, t), 7,41-7,64 (5H, m), 7,83 (2H, d).
IR (nujol) cm- : 3255, 1675, 1450, 1420, 1240,1230. 1205, 755.
Przykład LXVII. Wytwarzanie 2-etylo-‘-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-6,2,4-tiadiackhlo-3)bifenzliło-4]metylo} bencimidacolokarboksyianu-7 metylu.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie LX i stosując 0,4 g związku otrzymanego w przykładzie XXXI wytworzono 0,17 g (38%) związku tytułowego o t.t. 203-205°C.
Analiza elementarna dla . 0,5 H20 (%)
Obliczono: C 65,12, H4,83, N-1,66
Stwierdzono: C 65,30, H4,54, N-1,66 ‘H-NMR (200 MHz, CDC^) δ: 1,13 (3H, t), 2,64 (2H, q), 3,53 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,59 (2H, d), 6,8-7,9 (7H, m)
IR (KBr) cm-1 : ‘715, 1690, 1600, 1520.
Przykład LXVIII. Wytwarzanie kwasu 2-ttylo- ‘ - {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-tiadizolilo-3)bifenylllk-4]metylo} bencimidacklokarboksylowego-7.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie LXI i stosując 0,7 g estru otrzymanego w prcykładcie LXVII wytworzono 0,4 g (58%) związku tytułowego.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)5:1,30 (3H, t), 2,86 (2H, q), 5,89 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,27 (‘H, t), 7,4-7,7 (5H, m), 7,86 (1H, d)
IR (KBr) cm4 : ‘700, ‘655, 1570.
173 303
Przykład LXIX. Wytwarzanie 2-etylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-tioketo-l ,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} benzimidazokarboksylanu-7 metylu.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie LXH i stosując 0,45 g związku otrzymanego w przykładzie XXXI wytworzono 0,12 g (22%) związku tytułowego.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,23 (3H, t), 2,78 (2H, q), 3,76 (3H, s), 5,52 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,1-7,7 (6H, m), 7,93 (1H, d).
Przykład LXX. Wytwarzanie l-{[2'-(2,5-dihydro-5-tioketo-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} -2-propylobenzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
a) Wytwarzanie l-{[2'-(N-acetoksykarbamimidoilo)bifenylilo-4]metylo} -2-propylobenzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie LXIII i stosując 1 g hydroksykarbamimidoilo-pochodnej otrzymanej w przykładzie XXX wytworzono 0,95 g (86%) związku tytułowego ot.t. 177-178°C.
Analiza elementarna dla C28H28N4O4S · 0,1 H2O (486,36) (%)
Obliczono: C 69,15, H 5,84, N 11,52
Stwierdzono: C 68,93, H 5,80, N 11,54
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,07 (3H, t), 1,84-2,03 (2H, m), 215 (3H, s), 2,91 (2H, t), 3,74 (3H, s), 4,57 (2H, brs), 5,76 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,21-7,52 (6H, m), 7,59-7,64 (2H, m), 7,94 (1H, dd).
IR (KBr) cm’1: 3495, 3365, 1745, 1720, 1620, 1285,1275,1260, 1230, 1205.
b) Wytwarzanie l-{[2'-(2,5-dihydro-5-tioketo-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} -2-propylobenzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie LXIII i stosując 0,5 g N-acetoksykarbamimidoilo- pochodnej otrzymanej w etapie a) powyżej wytworzono 0,14 g (28%) związku tytułowego o t.t. 206-209° (rozkład).
Analiza elementarna dla C27H24N4O3S · 0,2 H2O (488,18) (%)
Obliczono: C 66,43, H 5,04, N 11,48
Stwierdzono: C 66,42, H5,14, N 11,51
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d)6) δ: 0,98 (3H, t), 1,71-1,90 (2H, m), 2,88 (2H, t), 3,65 (3H, s), 5,73 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,28 (1H, t), 7,44-7,72 (5H, m), 7,88 (1H, dd).
IR (KBr) cm'1 : 1725, 1450,1435, 1410, 1335, 1325, 1285, 1270, 1210, 1125, 770, 760.
Przykład LXXI. Wytwarzanie 1- {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-tiadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} -2-propylobenzimidazolokarboksylanu-7 metylu.
Postępując w podobny sposób jak w przykładzie LX i stosując 0,58 ghydroksykarbamimidoilo-pochodnej otrzymanej w przykładzie XXX wytworzono 0,16 g (25%) związku tytułowego o t.t. 225-227°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C27H24N4O3S · 0,2 H2O (%)
Obliczono: C 66,43, H 5,04, N 11,48
Stwierdzono: C 66,64, H5,16, N 11,26
Ή NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,01 (3H, t), 1,60 -1,80 (2H, m), 2,70, (3H, t), 3,60 (3H, s), 5,69 (3H, s), 6,71 (2H, d), 6,96 - 7,05 (4H, m), 7,22 - 7,26 (1H, m), 7,50 - 7,59 (3H, m), 7,83 - 7,87 (lH,m), 11,40 (1H, brs).
IR (KBr) cm'1: 1720,1700, 1685, 1460, 1435, 1410, 1290, 1270, 1125, 755.
Przykład Τ.ΧΧΤΤ - LXXXVTH. Postępując w podobny sposób jak w przykładzie I LXXI wytworzono związku przedstawione w poniższych przykładach. Przykład LXXII. Kwas l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-tiadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-metoksybenzimidazolokarboksylowy-7 t.t. 203 - 205°C
Ή NMR δ (200 MHz, DMSO-d6): 4,16 (3H, s, Me), 5,66 (2H, s, NCH2), 6,99 (2H, d, J = 8,2), 7,16 (2H, d, J- 8,2), 7,18 (1H, t, J=7,9) 7,41 - 7,64 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 1,2 i 7,8).
173 303
IR (KBr): 1665, 0δδδ, 1490, 1470, 1420, 1410, 1285, 1250, 1220, 1140, 1030, 765, 750, 730 cm'-.
Analiza dla C^H^^O^:
Obliczono: C 62,87; H 3,96 , N 12,22
Stwierdzono: C 62,89; H 4,01; N 12,27%%)
Przykład LXXIII. Kwas 1-{[2,^^2,5^-di^;y<^^<^^:^^^^^^«^-1,2,4-niadiazolilo-7)bifenylilo-4]metylo}-2-propoksybenzimidakolokarboksylowy-2 t.t. 204 - 206°C ‘11 NMR δ (200 MHz, DMSO-d6): 0,93 (3H, t, J = 7,4, Me), 0,78 (2H, m), 4,48 (2H, t, J = 6,4, OCH2), 5,66 (2H, s,NCH2), 7,01 (2H, d, J=8,0), 7,04 - 7,21 (3H, m), 7,41 - 7,68 (6H, m).
IR (KBr): 1700,1660, 1610,1555, 1475, 0430l 1280, 1240, 1020, 760, 745 cm4.
Analiza: dla C26H22N4O4S:
Obliczono: C6441; H 4556, N 11,52.
Stwierdzono: C 76^91^; H4,57 ; N 11,39. (%)
Przykład LXXIV. Kwas 1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-niadiazolilo-7)bifenylilo-4]metylo}-2-menyloniobenzimidaz.olokarbok.sylowy-2t.t. 215- 208°C (d).
Ή NMR (200 MHz, CDCH,) δ: 2,87 (3H, s C^S), 5,79 (2H, s, CH2Biph), 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz, Arom-H), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz, Arom-H), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz, Arom-H), 7,77 - 7,61 (4H, m, Arom-H), 7,88 (0H, dd, J= 0,0, 8,0 Hz, Arom-H), 7,93 - 7,98 (0H, m, Arom-H), 8,45 (0H, brs, NH).
IR(FT-200),KBr(cm4): 1690,1660,1450,1420,1415,1270,0250,1190,245l240,745
Analiza: dla C24HHNAS2 (MW: 474,56)
Obliczono: C 60,74; H3,82 ; N 11,80
Stwierdzono: C 7^,,^1, Η4,66 ; N 11,80.(%).
Przykład LXXV. Kwas 1-{[2'-(2,5-dlhydIΌ-5-keto-1,2,4-niadiakolilo-O)bifenylilo-4]metylo}-2-etylotiobenkimidazolokarboksylowy-7 t.t. 200 - 212°C (d).
Ή NMR (200 MHz, CDCy δ: 1,50 (3H, t, J=7,4 Hz, CH), 7l44 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2S), 5,80 (2H, s ,CH2BipH), 6,96 (2H, d,J = 8,4 Hz,Arom-H), 7,8 (2H , d, J = 8,4 Hz, Arom-H), 7,21 (1H, t, J=7,8 Hz, Arom-H), 7,32 - 2,40 (4H, m, Arom-H), 7,88 (0H, dd, J = 0,2, 8,0 Hz, Arom-H), 7,93,7,97 01H, m, Arom-H, , 8,45 ‘1H, bis, NU).
IR (FT-200), KBr(cm-'): 1695, 1645, 1455, 0425,1405, 1275, 0190, 760, 740.
Analiza: dla C2δH20N4O7S2 (MW: 488,59)
Obliczono: C 61,46, H 4,03, N 11,47
Stwierdzono: C 61,49, H 4,28, N 11,38 (%).
Przykład LXXVI. Kwas 0-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-0,2l4-niadiakolilo-3)bifenylilr-4]menylr}-2-propylotiobenzImidakolrkarboksylowy-7 t.t. 035 - 040°C (d).
0HNMR (200 MHz, CDCy δ: 0,10 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3), 0,78 - 0,96 (2H, m, CH,), 7l44 (2H, t, J=7,2 Hz, CHS), 5,82 (2H, s, C^Biph), 6,96 (2H, d, J=8,4 Hz, Arom-H), 7,0 8 (2H, d, J= 8,4 Hz, Arom-H), 7,21 (1H, t, J=7,8 Hz, Arom-H), 7,38 - 7,60 (4H, m, Arom-H), 7,88 (0H, dd, J= 0,0, 8,0 Hz, Arom-H), 7,93 - 7,98 (0H, m, Arom-H), 8,43 (1H, brs, NH).
IR (FT-200), KBr(cm4): 1695, 044δ, 0455, 1420,1280, 0245, 1090, 0045, 74δ.
Analiza: dla C26H22N4O3S2 (MW: 502,62)
Oblickrnr: C 64,l1, Hi 4,41, N 11,15
Stwierdzono: C 64,3O; Hi -^4^^, N 10,90 (%).
Przykład LXXVII. Kwas 1-{[2'-(2,δ-dihydro-5-keto-1,2,4-tiadiakolilr-7)bifenylilo-4]metylo}-2-metyloaminobenkimidazrlokarboksylowy-7 t.t. 320 - 321°C (rozkład).
IR (Nujal) cm4: 3280, 048δ, 0420l 0560, 1540
OH NMR (90 MHz, DMSO d6) δ: 2,94 (3H, s), 5,66 (2H, s), 2,02 (1H, t), 7,14 (2H, d), 7,29 (1H, d), 7,40 - 7,61 (5H, m)
173 303
Analiza dla C24H19N5O3S · 2/3H2O Masa cząsteczkowa: 469,523
C (%) H (%) N (%) s (%)
Obliczono: 61,40 4,36 14,92 6,83
Stwierdzono: 61,24 4,08 14,82 6,95
Przykład LXXVHI. Kwas l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-tiadiazolilo-3)bifenyli
lo-4]metylo}-2-etyloaminobenzimidazolokarboksylowy-7 t.t. 281 - 283°C (rozkład). IR(Nujal) cm’1: 3310,1680, 1660,1590, 1350 ‘HNMR (200 MHz, DMSO d6)ó: 1,20 (3H, t), 3,40 (2H, m), 5,67 (2H, s), 6,89 - 7,60 (11H, m). Analiza dla C25H21N5O3S · 1/3H2O Masa cząsteczkowa: 477,545
C (%) H (%) N (%) S (%)
Obliczono: 62,88 4,57 14,66 6,71
Stwierdzono: 63,00 4,72 14,84 6,55
Przykład LXXIX. Kwas l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-tiadiazolilo-3)bifenyli
lo-4]metylo}-2-metylobenzimidazolokarboksylowy-7 t.t. 237 - 240°C (d).
‘HNMRÓiDMSO-dg): 2,52 (3H, s), 5,87 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,0), 7,10 - 7,70 (8H,m),
7,80 (1H, d, (J = 8,0).
Analiza: dla C24H18N4O3S · 0,5C4H8O2 Obliczono: C 64,18, H4,56, N 11,52
Stwierdzono: C 56,97, H4,63, N 11,43(%).
Przykład LXXX. Kwas 2-cyklopropylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-tiadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy-7 t.t. 252 - 253°C (d).
Ή NMR δ (200 MHz, DMSO-d6): 1,00 - 1,04 (4H, m), 2,15 - 2,30 (1H, m), 6,02 (2H, s,
CH2), 6,96 (2H, d, J = 8,0), 7,15 - 7,26 (3H, m), 7,43 - 7,64 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 7,8).
IR (KBr): 1700, 760 001-1.
Analiza: dla C26H20N4O3S . 0,5H2O:
Obliczono: C 65,39; H4,43; N 11,73.
Stwierdzono: C 65,56; H 4,37; N 12,01 (%)
Przykład LXXXI. Kwas l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-tiadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-etylotio-4-metylotieno[3,4-d]-imidazolokarboksylowy-6 t.t. 199 - 200°C (d)
Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3), 2,54 (3H, s, CH3), 3,23, (2H, q, J = 7,3 Hz, CH2), 5,69 (2H, s, CH2Biph), 7,13 - 7,23 (4H, m, Biph-H), 7,45 - 7,65 (4H, m, Biph-H).
IRtFT^OO^Kbrtym-1): 1665,1600,1530,1455,1435,1305,1235,1195,1165,1095,765,
750.
Analiza: dla C24H20N4O3S3 (MW: 508,65)
Obliczono: C 56,67, H 3,96, N 11,01
Stwierdzono: C 56,59, H4,05, N 10,76 (%).
Przykład LXXXILKwas 1 -{[2'-(2,5-dihydro-5-tioketo-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-metylotiobenzimidazolokarboksylowy-7t.t. 186 - 190°C (d).
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,80 (3H, s, CH3S), 5,75 (2H, s, CH2Biph), 7,03 (2H, d, J =
8,0 Hz, Arom-H), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz, Arom-H), 7,27 (1H, t, J=7,9 Hz, Arom-H), 7,46 - 7,75 (5H, m, Arom-H), 7,89 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz, Arom-H).
IR(FT-200), Kbr (cm-1): 1690, 1460, 1440, 1415, 1350, 1285, 1265, 1250, 1190, 1185,
1155, 1145, 760, 740.
173 303
Analiza: dla C24H18N4O3S2 (MW: 474,56)
Obliczono: C 60,74, H 3,82, N 11,81
Stwierdzono: C 61,02, H 3,88, N 12,04 (%).
Przykład LXXXIH.Kwas 1- {[2'-(2,5-dihydro-5-tioketo-l ,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-etylotiobenzimidazolokarboksylowy-7 t.t. 163 - 65°C (d).
Ή NMR (200 MHz, CDC13)8:1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3), 3,41 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2S), 5,75 (2H, s, CH2Biph), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz, Arom-H), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz, Arom-H), 7,26 (1H, t, J = 7,8 Hz, Arom-H), 7,45 - 7,74 (5H, m, Arom-H), 7,89 (1H, dd, J = 1,2,8,0 Hz, Arom-H).
IR (FT-200), Kbr (cm'1: 1700, 1475, 1460, 1285, 1245, 1190, 1150, 765, 745.
Analiza: dla C25H20N4O3S2 · 0,8H2O (MW: 503,00)
Obliczono: C 59,70, H4,33, N 11,14
Stwierdzono: C 59,82, H4,31, N 11,13(%).
Przykład LXXXIV.Kwas 1 -{[2'-(2,5-dihydro-5-tioketo-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-propylotiobenzimidazolokarboksylowy-7 t.t. 147 - 150°C (d).
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,07 (3H, t, J - 7,3 Hz, CH3), 1,74 -1,93 (2H, m, CH2), 3,38 (2H, t, J - 7,2 Hz, CH2S), 5,77 (2H, s, CH2Biph), 7,01 (2H, d, J = 8,2 Hz, Arom-H), 7,21 (2H, d, J= 8,2 Hz, Arom-H), 7,26 (1H, t, J = 7,7Hz, Arom-H), 7,44 - 7,73 (5H, m, Arom-H), 7,88 (1H, dd, J = 1,2, 8,0 Hz, Arom-H).
IR (FT-200), Kbr (cm'1): 1695, 1445, 1450,1275, 1245, 1190, 1150, 765, 745.
Analiza: dla C26H22N4O3S2 (MW: 502,62)
Obliczono: C 62,13, H4,41, N 11,15
Stwierdzono: C 62,36, H 4,62, NI 1,24(%).
Przykład LXXXV.Kwas 1 -{[2-(2,5-dihydro-5-tioketo-1,2,4-oksadiazołilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-metylobenzimidazolokarboksylowy-7 t.t. >249 (d).
Ή NMR (DMSO-d6): 2,80 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,0), 7,24 (2H, d, J = 8,0), 7,40-7,80 (5H, m), 7,85 (1H, d, J - 8,0), 8,01 (1H, d, J = 8,0)
Analiza: dla C24H18N4O3S
Obliczono: C 65,14, H4,10, N 12,66
Stwierdzono: C 65,22, H4,13, N 12,42 (%).
Przykład LXXXVI.Kwas l-{[2'-(2,5-dihydro-5-tioketo-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-2-etylotio-4-metylotieno-[3,4-d]imidazolokarboksylowy-6 t.t. 178 - 180°C (d).
*H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,34 (3H, t, J=7,3 Hz, CH3), 2,55 (3H, s, CH3), 3,24 (2H, J=7,4 Hz, CH2), 5,71 (2H, s, CH2Biph), 7,17- 7,26 (4H, m, Biph-H), 7,51 - 7,72 (4H, m, Biph-H).
IR (FT-200), Kbr (cm'1): 1645,1595,1530, 1460,1450,1415,1315, 1265, 1245,1165.
Analiza: dla C24H20N4O3S3 (MW: 508,65)
Obliczono: C 56,67, H 3,96, N 11,01
Stwierdzono: C 56,94, H4,16, N 10,73 (%).
Przykład LXXXVII.2-Etylo-3-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-tiadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-5,7-dwumetyloimidazo-[4,5-b]-pirydyna t.t. 135 - 137°C.
‘H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3), 2,58 (3H, s, CH3), 2,60 (3H, s, CH3), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2), 5,48 (2H, s, CH2Biph), 6,88 (1H, s, 6-H), 7,14 - 7,25 (4H, m, Biph-H), 7,32 - 7,36 (1H, m, Biph-H), 7,43 - 7,59 (2H, m, Biph-H), 7,80 - 7,85 (1H, m, Biph-H).
IR (FT-200), Kbr (cm'1): 1700, 1610, 1465, 1440,1390, 770.
Analiza: dla C25H23N5OS ,0,8H2O (MW: 455,97)
Obliczono: C 65,85, H 5,44, N 15,36
Stwierdzono: C 65,87, H 5,44, N 15,44(%).
173 303
Przykład LXXXVIH. 2rEtyl2-d- -[2'-(0,nrdi2ydror5-ti2keto- ‘ ,2,4-ok)adiaz2lil2-dtbił'eayiii2r4]metylo}-5,7-dwltmetylolmidazo[4,5-b]piiydynat.t. 157 - ‘60°C (d).
‘H NMR (200 MHz, CDCy δ: 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3), 2,43 (3H, s, ΟΕ/, 2,56 (3H, s, CH3), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH), 5,46 (2H, s, CH2Bip2t, 6,87 (1H, s, 6-H), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz, Biph-H), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz, Biph-Nt, 7,36 (1H, dd, J = 1,:2,7,6 Hz, Biph-H), 7,44 - 7,63 (2H, m, Biph-Nt, 7,75 (1H, dd, J - 1,4, 7,4 Hz, Biph-H).
IR (FT-200), KB^cm4): 1605, (515, 1485, (465, (450, 1415, 1390, 1330,1290, 1160.
Analiza: dla C25H23N5OS · 0,2AcOEt. 0,5^(3 (MW: 468,19)
Obliczono: C 66^,1^9, HSjH, N 14,96
Stwierdzono: C 66,08, H 5,42, N 14,77 (%).
Przykład LXXXIX. Gdy związki o wzorze ( stosuje się jako środki lecznicze chorób układu krążenia, takich jak nadciśnienie, choroby serca, udar mózgowy i zapalenie nerek, to można je stosować w postaci następujących preparatów.
A. Kapsułki (1) Kwas 1- -[2'-(2,5-dihydro-5-keto-‘,2l4r2kuadiaz2lil2rdtbifeaylilo-4]r
mei.ylo}benzimidaz2l2karbokuylowyr7 10 nm
(2) Laktoza 99 nm
(3) Celuloza mikrokrystaliczna 70 nm
(4) Stearynian magnezowy lOnm
Masa jednej kapsułki wynosi ‘80 mg
Składniki (5), (2), (3) i połowę składnika (4) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę skłeOaika (4) i mieszaniną napełnia się kapsułki żelatynowe.
B. Tabletki (1) Kwas 2-etoksy-(--[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2l4-2kuediazolil2rdtr
bifeaylilor4]metylo}rbenzimidezolokarb2kuyl2wy-7 10 nm
(2) Laktoza 33nm
(3) Skrobia kukurydziana imam
(4) Celuloza mikrokrystaliczna 33 nm
(5) Stearynian magnezowy 5 nm
Masa jednej tabletki wynosi 230 nm
Składniki (5), (2), (3), 2/3 składnika (4) i połowę składnika (5) miesza się granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składników (4) i (5) i mieszaninę poddaje się prasowaniu.
C. Preparaty do wstrzykiwania (() Sól dwusodowa kwasu 2retoksyr‘--[2'r(2,nrdi2ydror5rketo-1,2l4roksar diez2lilor3)bifenylil2r4]-metylo}benzimidezolokarbokuylowego-7 11 mg (2) Inozyt 110m^ (3) Alkohol benzylowy 20 mg
Jedna ampułka zawiera roztwór w ilości 130 m,
Składniki (1), (2) i (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do wstrzykiwania i roztworem w ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w warunkach jałowych.
D. Kapsułki (1) 2-Butylor4rc2loro-5rhy0rok)ymetyl2-1--[0'-(2,5-dihydro-5-keto-‘,0,4r2kuediazolilo-d)bifenylilor4]metyl2}imidezol etylu 11 mg (2) Laktoza 90 mg (3) Celuloza mikrokrystaliczna 70 mg (4) Stearynian magnezowy 11 mg
Masa jednej kapsułki wynosi 180 m,
Składniki (5), (2), (3) i połowę składnika (4) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składnika (4) i mieszaniną napełnia się kapsułki żelatynowe.
173 303
E. Tabletki (1) 2-Butylo-4-chloro-5-hydroksymetylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo} imidazol 10 mg (2) Laktoza 55 mg (3) Skrobia kukurydziana 150 mg (4) Celuloza mikrokrystaliczna 30 mg (5) Stearynian magnezowy 5 mg
Masa jednej tabletki wynosi 230 mg
Składniki (1), (2), (3), 2/3 składnika (4) i połowę składnika (5) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składników (4) i (5) i mieszaninę poddaje się prasowaniu.
F. Preparaty do wstrzykiwania (1) Sól sodowa kwasu 2-butylo-4-chloro-hydroksymetylo-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}imidazolu 10 mg (2) Inozyt 100 mg (3) Alkohol benzylowy 20 mg
Jedna ampułka zawiera roztwór w ilości 130 mg
Składniki (1), (2) i (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do wstrzykiwania i roztworem w ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w warunkach jałowych.
G. Kapsułki (1) Kwas 2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-tiadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazołokarboksylowy-7 10 mg (2) Laktoza 90 mg (3) Celuloza mikrokrystaliczna 70 mg (4) Stearynian magnezowy 10 mg
Masa jednej kapsułki wynosi 180 mg
Składniki (1), (2), (3) i połowę składnik (4) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składnika (4) i mieszaniną napełnia się kapsułki żelatynowe.
H. Tabletki (1) Kwas 2-etoksy-1 - {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-tiadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy-7 10 mg (2) Laktoza 35 mg (3) Skrobia kukurydziana 150 mg (4) Celuloza mikrokrystaliczna 30 mg (5) Stearynian magnezowy 5 mg
Masa jednej tabletki wynosi 230 mg
Składniki (1), (2), (3), 2/3 składnika (4) i połowę składnika (5) miesza się i granuluje. Do granulatu dodaje się resztę składników (4) i (5) i mieszaninę poddaje się prasowaniu.
I. Preparaty do wstrzykiwania (1) Sól dwusodowa kwasu 2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-tiadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksyłowego-7 10 mg (2) Inozyt 100 mg (3) Alkohol benzylowy 20 mg
Jedna ampułka zawiera roztwór w ilości 130 mg
Składniki (1), (2), (3) rozpuszcza się w wodzie destylowanej do wstrzykiwania i roztworem w ilości 2 ml napełnia się ampułki. Cały proces prowadzi się w warunkach jałowych.
173 303
□-η
Wzór 1cT
173 303 α—b li A R ,/Xhr
Wzór 2
Wzór 8
Wzór 9
Wzór 10
Wzór 11
173 303
Wzór 12 Wzór 13
Wzór U Wzór 15 Wzór 15
Wzór 21
Wzór 22
173 303
FM^r
R
W
173 303
Ό
Ν
173 303
A ο
Ό
Ν (Z
Ο
ο
Ν σ
Ε ω
υ ω
J3
L—
Ό
Ν
173 303
Wzór 66
173 303
Wzór 69
173 303
Wzór 72
173 303
ΟγΝΗ
Ο
Wzór 73
COOMe
0\χΝΗ
Ο
Wzór 75
173 303
173 303
173 303
Ο
CD
J2-O χ
“Ο
ΤΏ-ω \ r\J
Ζ-Χ □=< ο
JD-O \
(Ν
C9
HI α=·
X
173 303
173 303
Ir sm o
E <u
7Σ.
O
O
Wzór 1 j cr
173 303 α—b-ex ;d R' C00R CH
α—
Wzór 1k o Wzór 11
Schemat 7 a—b-e.
a—b-f >ÓNX'f
f
Wzór 1 i
Wzór 1o
Schemat 8
173 303
cr
WZOI 4U
Schemat 9
173 303
173 303
173 303
CN
Wzór 48
Schemat 12
1Τ3
173 303
Wzór 49
conhnh2
Wzór 57
Wzór 50 Wzór 51
Schemat 14
173 303
Χ
O
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (36)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil, lub alkil związany z pierścieniem poprzez grupę -O- lub -S-, R2 oznacza oksadiazolil, oksatiadiazolil, tiadiazolil, triazolil, oksadiazynyl, tiazolidynyl lub imidazolinyl, z których każdy zawiera grupę karbonylową grupę tiokarbonylową lub utleniony atom siarki i jest ewentualnie podstawiony grupą karbonylową grupą acetoksymetylową grupą trójfluorometylową grupą metylową lub grupę hydroksylową a grupa o wzorze 2 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 3,4,5,6 i 7, z tym, że grupy o wzorach 3 do 7, oprócz podstawienia grupąR1, mogąbyć ewentualnie podstawione, a także soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 32, w którym R1 i grupa o wzorze 2 mająwyżej podane znaczenie, poddaje się alkilowaniu związkiem o ogólnym wzorze 33, w którym L oznacza atom chlorowca a R2 ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie powstały związek przekształca się w związek o wzorze 1, poddając go hydrolizie, lub otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 32, w którym R1 oznacza C,.5-alkil, ewentualnie związany z pierścieniem poprzez grupę -O- lub -S-, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 33, w którym R2 oznacza grupę o wzorze 22, w którym i oznacza -O- lub -S- aj oznacza grupę karbonylową grupę tiokarbonylową lub ewentualnie utleniony atom siarki, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuj e się związek o wzorze 3 3, w którym R2 oznacza grupę 2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-okadiazolilową-3, a pozostałe symbole maj ąznaczenie podane w zastrz. 1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 33, w którym R2 oznacza grupę 2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-tiadiazolilową-3, a pozostałe symbole mająznaczenie podane w zastrz. 1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 33, w którym R2 oznacza grupę 2,5-dihydro-5-tioketo-l,2,4-oksadiazolilową-3, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 32, w którym grupa o wzorze 2 jest wybrana spośród grup o wzorach 8,9 i 10, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione oprócz podstawników R1 i R3 grupąmetylową R3 oznacza ewentualnie zestryfikowaną grupę karboksylową a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 32, przy czym R3 oznacza grupę o wzorze -CO-D, gdzie D oznacza hydroksyl, C^-alkoksyl, w którym alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową atomem chlorowca, Cj^-alkoksylem, grupą C].6-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem, albo grupę o wzorze -O-CH(R4)-OCOR5, w którym R4 oznacza atom wodoru, C^-alkil, C2.6-alkenyl, lub C3.8-cykloalkil, a R5 oznacza C^-alkil, C2.6-alkenyl, lub C3.8-cykloalkil, Ct.3-alkil podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, C2.3-alkenyl ewentualnie podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, aryl, C1_6-alkoksyl, C2.8-alkenyloksyl, C3.8-cykloalkoksyl, Ci_3-alkoksyl podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, C2.3-alkenyloksyl podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, lub aryloksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 7.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 32, w którym R1 oznacza C[.5-alkil ewentualnie związany z pierścieniem poprzez -0-, lub -S-, a grupa o wzorze 2 jest grupą wybraną spośród grup o wzorach 8, 9 i 10, ewentualnie podstawionych metylem oprócz podstawienia grupami R*, R3, a R3 oznacza grupę o wzorze -CO-D'gdzie D'' oznacza hy173 303 droksyl lub CM-alkoksyl, w którym alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, C2.6-alkanoiloksylem, l-C1.6-alkoksykarbonylem lub CM-alkoksylem, i związek o wzorze 33, w którym R2 oznacza ugrupowanie oksadiazolu lub tiadiazolu ewentualnie zawierające grupę karbonylową, tiokarbonylowąlub utleniony atom siarki, a L oznacza atom chlorowca.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 32, w którym R1 oznacza C2^-alkil ewentualnie związany z pierścieniem poprzez grupę -0-, lub -S-, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 9.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7, kwas 2-etoksybenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 3-(4'-bromometylobifenylilo-2)-2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolem, i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  12. 12. Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w który R1 oznacza alkil, cykloalkil, lub alkil związany z pierścieniem poprzez grupę o wzorze -0lub poprzez grupę o wzorze -S-, R2 oznacza oksadiazolil, oksatiadiazolil, tiadiazolil, triazolil, oksadiazynyl, tiazolidynyl lub imidazolinyl, z których każdy zawiera grupę karbonylową, grupę tiokarbonylową lub utleniony atom siarki i jest ewentualnie podstawiony grupą karbonylową, grupą acetoksymety Iową, grupą trój fluoromety Iową, grupąmety Iową lub grupąhydroksylową, a grupa o wzorze 2 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 11,12,13,14,15 i 16, ewentualnie dodatkowo podstawioną oprócz podstawienia podstawnikiem R1, a R1 ma wyżej podane znaczenie, a także soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 32, w którym R1 i grupa o wzorze 2 mająwyżej podane znaczenie, poddaje się alkilowaniu związkiem o ogólnym wzorze 3 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza atom chlorowca, i ewentualnie powstały związek przekształca się w związek o wzorze 1, poddając go hydrolizie, lub otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 32, w którym grupa o wzorze 2 jest wybrana spośród grup o wzorach 17,18,19,20 i 21, przy czym we wzorach tych R3 oznacza ewentualnie zestryfikowaną grupę karboksylową, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 12.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 32, w którym R3 oznacza grupę o wzorze -CO-D, gdzie D oznacza hydroksyl, C^-alkoksyl, w którym alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca, Ci.6-alkoksylem, grupą C^-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem, albo grupę o wzorze -O-CH(R4)-OCOR5, w którym R4 oznacza atom wodoru, C,.6-alkil, C2.6-alkenyl, lub C3.8-cykloalkil, a R5 oznacza Cj.6-alkil, C2.6-alkenyl, lub C3.8-cykloalkil, C,.3-alkil podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, C2.3-alkenyl ewentualnie podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, aryl, C^-alkoksyl, C2.8-alkenyloksyl, C3.8-cykloalkoksyl, C,.3-alkoksyl podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, C2.3-alkenyloksyl podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, lub aryloksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 13.
  15. 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 32, w którym R1 oznacza Cj.j-alkil ewentualnie związany z pierścieniem poprzez grupę -O-, lub -S-, a grupa o wzorze 2 jest wybrana spośród grup o wzorach 17,18,19,20 i 21, w których to wzorach R3 oznacza grupę o wzorze -CO-D, gdzie D oznacza hydroksyl lub CM-alkoksyl, w którym alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, C2.6-alkanoiloksylem, 1 -C^-alkoksykarbonylem lub CM-alkoksylem, i związek o wzorze 33, w którym R2 oznacza oksadiazolil lub tiadiazolil podstawione grupą karbonylową, tiokarbonylową lub utlenionym atomem siarki, a L oznacza atom chlorowca.
  16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 32, w którym R1 oznacza C2.4-alkil ewentualnie związany z pierścieniem poprzez -O-, lub -S-, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 15.
    173 303
  17. 17. Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze la', w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil, lub alkil związany z pierścieniem poprzez grupę -O- lub -S-, a grupa o wzorze 2 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 3,4,5,6 i 7, z tym, że grupy o wzorach 3 do 7, oprócz podstawienia grupąR1, mogąbyć ewentualnie dodatkowo podstawione, a także soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 1 a, w którym R1 i grupa o wzorze 2 mają wyżej podane znaczenie, a R2' oznacza grupę o wzorze -(H2N-)C=N-OH, poddaje się reakcji tworzenia pierścienia oksadiazolowego, i ewentualnie powstały związek przekształca się w związek o wzorze 1, poddając go hydrolizie, lub otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze la,wktórym R1 oznacza Cj.5-alkil ewentualnie związany z pierścieniem poprzez grupę o wzorze -O- lub grupę o wzorze -S-, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 17.
  19. 19. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1 a, w którym grupa o wzorze 2 jest wybrana spośród grup o wzorach 8,9 i 10, przy czym grupy te, oprócz podstawienia podstawnikami R1 i R3, są ewentualnie podstawione dodatkowo grupą metylową R3 oznacza ewentualnie zestryfikowanągrupę karboksylową a pozostałe symbole mająznaczenie podane w zastrz. 17.
  20. 20. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1 a, w którym R3 oznacza grupę o wzorze -CO-D, gdzie D oznacza hydroksyl, C,.6-alkoksyl, w którym alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową atomem chlorowca, C^-alkoksylem, grupą C, ^-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem, albo grupę o wzorze -O-CH(R4)-OCOR5, w którym R4 oznacza atom wodoru, Cpg-alkil, C2.6-alkenyl, lub C3.8-cykloalkil, aR5 oznacza Cj.6-alkil, C2.6-alkenyl, lub C3_8-cykloalkil, Cj.3-alkil podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, C2.3-alkenyl ewentualnie podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, aryl, C1.6-alkoksyl, C2.8-alkenyloksyl, C3.8-cykloalkoksyl, C,_3-alkoksyl podstawiony C3_8-cykloalkilem lub arylem C2.3-alkenyloksyl podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, lub aryloksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 17.
  21. 21. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1 a, w którym R1 oznacza C j _5-alkil ewentualnie związany z pierścieniem poprzez grupę -O- lub -S-, a grupa o wzorze 2 jest wybrana spośród grup o wzorach 8, 9 i 10, przy czym grupy te, oprócz podstawienia podstawnikami Rł i R3, są ewentualnie podstawione dodatkowo grupą metylową w których to wzorach R2’ ma znaczenie podane w zastrz. 17, a R3 oznacza grupę o wzorze -CO-D, w którym D oznacza hydroksyl, grupę aminową grupę N-CM-alkiloaminową N,N-dwu-CM-alkiloaminową lub CM-alkoksyl, w którym alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową atomem chlorowca, C2.6-alkanoiloksylem, 1-Cj.g-alkoksykarbonylem lub CM-alkoksylem, lub oznacza tetrazolil ewentualnie zabezpieczony CM-alkilem lub acylem.
  22. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1 a, w którym Rl oznacza C^-alkil, ewentualnie związany z pierścieniem poprzez grupę -O- lub -S-, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 21.
  23. 23. Sposób według zastrz. 17,znamiennytym,żewprzypadkuwytwarzaniakwasu2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4)metylo}benzimidazolokarboksylowego-7, kwas 2-etoksy-1 - {[2'-(hy droksykarbamimidoilojbifeny lilo-4)mety lo} benzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji tworzenia pierścienia oksadiazolu i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  24. 24. Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze la', w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil, lub alkil związany z pierścieniem poprzez grupę o wzorze -O- lub poprzez grupę o wzorze -S-, a grupa o wzorze 2 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 11,12,13,14,15 i 16, ewentualnie dodatkowo podstawioną oprócz podstawienia podstawnikiem Rl, przy czym Rl ma wyżej podane znaczenie, a także soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze la, w którym R2’ oznacza grupę o wzorze -(H2N-)C=N-OH,
    173 303 a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji tworzenia pierścienia oksadiazolowego, i ewentualnie powstały związek przekształca się w związek o wzorze 1, poddając go hydrolizie, lub ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  25. 25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1 a, w którym grupa o wzorze 2 jest wybrana spośród grup o wzorach 17,18,19,20 i 21, w których to wzorach R3 oznacza ewentualnie zestryfikowaną grupę karboksylową, a pozostałe symbole mają znacznie podane w zastrz. 24.
  26. 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze la, przy czym R3 oznacza grupę o wzorze -CO-D, gdzie D oznacza hydroksyl, C].6-alkoksyl, w którym alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca, C^-alkoksylem, grupąC1.6-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem, albo grupę o wzorze -O-CH(R4)-OCOR5, w którym R4 oznacza atom wodoru, Cj.6-alkil, C2.6-alkenyl, lub C3.8-cykloalkil, aR5 oznacza C^-alkil, C2.6-alkenyl, lub C3.8-cykloalkil, C,.3-alkil podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, C2_3-alkenyl ewentualnie podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, aryl, Cj_6-alkoksyl, C2.8-alkenyloksyl, C3.8-cykloalkoksyl, C1.3-alkoksyl podstawiony C3.8-cykloalkilem lub arylem, C2.3-alkenyloksyl podstawiony C3_8-cykloalkiiem lub arylem, lub aryloksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 25.
  27. 27. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze la, w którym R1 oznacza C 3_5-alkil ewentualnie związany z pierścieniem poprzez grupę -O- lub -S-, a grupa o wzorze 2 jest wybrana spośród grup o wzorach 17,18,19,20 i 21, w których to wzorach R3 oznacza grupę o wzorze -CO-D, w którym D' oznacza hydroksyl, lub CM-alkoksyl, w którym alkil jest ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, C2.6-alkanoiloksylem, l-C^g-alkoksykarbonylem lub CM-alkoksylem, a R2’ ma znaczenie podane w zastrz. 24.
  28. 28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1 a, w którym R1 oznacza Cw-alkil, ewentualnie związany z pierścieniem poprzez grupę -O- lub -S-, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 27.
  29. 29. Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze la', w którym R1 oznacza alkil, cykloalkil, lub alkil związany z pierścieniem poprzez grupę -O- lub -S-, a grupa o wzorze 2 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 3,4,5,6 i 7, z tym, że grupy o wzorach 3 do 7, oprócz podstawienia grupąR1, mogą być ewentualnie podstawione, a także soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 1 a'w którym R1 i grupa o wzorze 2 mają wyżej podane znaczenie, a R2’ oznacza grupę o wzorze -(H2N-)C=N-O-COOR12 lub grupę o wzorze -(H5C2O-)C=N-COOR12, w których to wzorach R12 oznacza niższy alkil, poddaje się reakcji tworzenia pierścienia oksadiazolowego, i ewentualnie powstały związek przekształca się w związek o wzorze 1, poddając go hydrolizie, lub ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  30. 30. Sposób wytwarzania kwasu 2-etoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-tiadiazolilo-3)bifenyilo-4]metyło}benzimidazolokarboksylowego-7 lub jego soli, znamienny tym, że kwas 2-etoksybenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 3-(4'-bromometylobifenylilo-2)-2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-tiadiazolem, i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sół.
  31. 31. Sposób wytwarzania 2 etylo-3- {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenyilo-4]metylo}-5,7-dwumetyloimidazo[4,5-b]pirydyny lub jej soli, znamienny tym, że 2-etylo-5,7-dwumetyloimidazo[4,5-b]pirydynę poddaje się reakcji z 3-(4'-bromometylobifenylilo-2)-2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolem, i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  32. 32. Sposób wytwarzania 2-etylo-3-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-l,2,4-oksadiazolilo-3)bifenyilo-4]metylo}-5,7-dwumetyloimidazo[4,5-b]pirydyny lub jej soli, znamienny tym, że 2-etylo-3 - {[2 '-(hydroksykarbamimidoilo)bifeny lilo-4]metylo} -5,7-dwumety loimidazo [4,5 -bjpiryd
    173 303 ynę poddaje się reakcji tworzenia pierścienia oksadiazolu, i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  33. 33. Sposób wytwarzania kwasu 2-metoksy-l-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6 lub jego soli, znamienny tym, że kwas 2-metoksy-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowy-6 poddaje się reakcji z 3-(4'-bromometylobifenylilo-2)-2,5-dihyd.ro-5-keto-1 ,2,4-oksadiazolem, i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  34. 34. Sposób wytwarzania kwasu 2-metoksy-1-{[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowego-6 lub jego soli, znamienny tym, że kwas 2-metoksy-l-{[2'-(hydroksykarbamimidoilo)bifenylilo-4]metylo}-4-metylotieno[3,4-d]imidazolokarboksylowy-6 poddaje się reakcji tworzenia pierścienia oksadiazolu, i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  35. 3 5. Sposób wytwarzania kwasu 2-cyklopropylo-1 - {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 lub jego soli, znamienny tym, że kwas 2-cyklopropylobenzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji z 3-(4'-bromometylobifenylilo-2)-2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolem, i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  36. 36. Sposób wytwarzania kwasu 2-cyk.lopropylo-1 - {[2'-(2,5-dihydro-5-keto-1,2,4-oksadiazolilo-3)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 lub jego soli, znamienny tym, że kwas 2-cyklopropylo-l-{[2'-(hydroksykarbamimidoilo)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowy-7 poddaje się reakcji tworzenia pierścienia oksadiazolu, i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL92295044A 1991-06-27 1992-06-26 Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych PL173303B1 (pl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15719491 1991-06-27
JP18888291 1991-07-29
JP19205491 1991-07-31
JP28821791 1991-08-12
JP23976491 1991-09-19
JP34110791 1991-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL295044A1 PL295044A1 (en) 1993-03-08
PL173303B1 true PL173303B1 (pl) 1998-02-27

Family

ID=27553195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92295044A PL173303B1 (pl) 1991-06-27 1992-06-26 Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych

Country Status (19)

Country Link
US (6) US5243054A (pl)
EP (1) EP0520423B1 (pl)
JP (2) JP2645962B2 (pl)
KR (1) KR100233689B1 (pl)
AT (1) ATE240323T1 (pl)
CA (1) CA2072541C (pl)
DE (1) DE69233057T2 (pl)
DK (1) DK0520423T3 (pl)
ES (1) ES2194009T3 (pl)
FI (1) FI113653B (pl)
HU (2) HU218792B (pl)
IE (1) IE921861A1 (pl)
IL (1) IL102183A (pl)
NO (1) NO300734B1 (pl)
NZ (1) NZ243304A (pl)
PL (1) PL173303B1 (pl)
PT (1) PT520423E (pl)
SG (1) SG65550A1 (pl)
SK (1) SK281077B6 (pl)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
GB9217820D0 (en) * 1992-08-21 1992-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
ATE167861T1 (de) * 1992-09-14 1998-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd 1,2,4-oxadiazolyl oder 1,2,4-thiadiazolyl- derivate als angiotensin ii antagonisten
CA2128014A1 (en) * 1992-12-07 1994-06-23 Toshikazu Shimizu Process for the preparation of imidazopyridine derivatives and intermediates
EP0603712B1 (en) * 1992-12-22 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds having angiotensin II antagonistic activity and use thereof
US5605919A (en) * 1993-02-26 1997-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for viral diseases
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
JP3810020B2 (ja) * 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
DE4318813A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
AP9400651A0 (en) * 1993-07-15 1995-12-30 Pfizer Azacyclic-heterocyclic compounds as angiotensin II receptor antagonists.
US5889022A (en) * 1993-12-21 1999-03-30 Smithkline Beecham, P.L.C. Indole, indoline and quinoline derivatives with 5HT1D (anti-depressive) activity
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW449600B (en) * 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
CN1063446C (zh) * 1995-10-19 2001-03-21 武田药品工业株式会社 作为促性腺激素释放激素拮抗剂的噻吩并吡啶衍生物
EP0781774B1 (en) * 1995-12-08 2002-07-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolactin production inhibitory agents
EP0900222A1 (en) * 1996-04-26 1999-03-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives, their production and use
IL133800A0 (en) 1997-07-03 2001-04-30 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
WO1999012534A1 (en) * 1997-09-10 1999-03-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
EP1153613B1 (en) * 1999-02-19 2010-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Percutaneous absorption preparations of compound having angiotensin ii receptor antagonism
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
DE60136958D1 (de) 2000-12-01 2009-01-22 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung einer zubereitung mit einer bioaktiven substanz
JP4196678B2 (ja) * 2001-04-26 2008-12-17 味の素株式会社 複素環化合物
WO2003041739A1 (fr) 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents anticancer
WO2003047573A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Insulin resistance improving agents
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10245201A1 (de) * 2002-09-27 2004-04-15 Daimlerchrysler Ag Beschichtungszusammensetzung zur Bildung selbstschichtbildender oder selbstschichtender Lacksysteme
AU2003284001A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Triazolone and triazolethione derivatives
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
KR20070073872A (ko) * 2004-10-07 2007-07-10 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 대사 증후군의 예방 또는 치료용 제제
RU2007115900A (ru) 2004-10-27 2008-11-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) Производные бензола, имеющие 2 или более заместителей
WO2006049304A1 (ja) * 2004-11-02 2006-05-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd アリールオキシ置換ベンズイミダゾール誘導体
US20090054502A1 (en) * 2005-03-30 2009-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole Derivative and Use as Angiotensin II Antagonist
US7968727B2 (en) 2005-04-01 2011-06-28 Lek Pharmaceuticals, D.D. Synthesis of 4-bromomethyl-2′-formylbiphenyl and 4-bromomethyl-2′-hydroxymethylbiphenyl and its use in preparation of angiotensin II antagonists
EP1764365A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 KRKA, D.D., Novo Mesto A process for the preparation of sartan derivates and intermediates useful in such process
WO2007097451A1 (ja) * 2006-02-27 2007-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬パッケージ
US20070282099A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-06 Steffen Zahn Heterocyclic fused imidazolone, dioxolone, imidazolethione and dioxolethione monomers
EA016728B1 (ru) * 2006-08-10 2012-07-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Фармацевтическая композиция
ATE552818T1 (de) * 2006-09-25 2012-04-15 Takeda Pharmaceutical Medizinische verpackung
US7803940B2 (en) * 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
MX2009005449A (es) * 2006-11-24 2009-06-02 Takeda Pharmaceutical Compuesto heteromonociclico y uso del mismo.
AU2008235790B2 (en) * 2007-03-28 2013-06-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical composition comprising a benzimidazole-7-carboxylate derivative and a pH control agent
JPWO2008143262A1 (ja) * 2007-05-21 2010-08-12 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2676289T3 (es) 2008-06-19 2018-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto heterocíclico y su uso
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
KR20110038145A (ko) * 2008-07-31 2011-04-13 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 고형 약학 조성물
AR073380A1 (es) 2008-09-25 2010-11-03 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida. comprimido multicapa
CN102256631B (zh) 2008-10-17 2014-07-23 3M创新有限公司 生物消毒指示器、系统及其使用方法
US9387249B2 (en) 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
MX2011008058A (es) * 2009-01-30 2011-09-01 Takeda Pharmaceutical Compuesto de anillo fusionado y su uso.
WO2011040004A1 (ja) 2009-09-29 2011-04-07 興和株式会社 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬
CN102344415B (zh) * 2010-07-29 2016-04-13 上海医药工业研究院 阿奇沙坦中间体的制备方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102603723B (zh) * 2011-01-20 2014-10-08 江苏豪森医药集团有限公司 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途
JP2014505097A (ja) 2011-02-08 2014-02-27 ジュビラント ライフ サイエンセズ リミテッド アジルサルタンメドキソミルの改良製造方法
CZ306650B6 (cs) * 2011-03-04 2017-04-19 Zentiva, K.S. Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu
BR112013023038B1 (pt) 2011-03-14 2019-09-03 Kowa Co composto e uso de um composto
CZ2011208A3 (cs) * 2011-04-11 2012-10-24 Zentiva, K. S Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan
CZ304252B6 (cs) 2011-04-11 2014-01-29 Zentiva, K. S. Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan
KR101316653B1 (ko) * 2011-05-19 2013-10-10 한미정밀화학주식회사 헤테로고리 화합물의 제조방법
KR101275092B1 (ko) * 2011-05-19 2013-06-17 한미정밀화학주식회사 아질사르탄의 개선된 제조방법
JP5898770B2 (ja) 2011-08-26 2016-04-06 ウォックハート リミテッド 心血管疾患の治療方法
EP2760859A1 (en) * 2011-09-30 2014-08-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof
WO2013088384A2 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Jubilant Life Sciences Limited Solid state forms of azilsartan and azilsartan medoxomil monopotassium and preparation thereof
US20150011774A1 (en) * 2012-02-02 2015-01-08 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of azilsartan medoxomil or pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2014009969A2 (en) * 2012-07-09 2014-01-16 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of azilsartan
WO2014033740A1 (en) 2012-08-27 2014-03-06 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of azilsartan medoxomil
WO2014049512A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Lupin Limited Novel process for preparation of azilsartan medoxomil
CN103709154B (zh) * 2012-09-28 2016-06-15 武汉朗来科技发展有限公司 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
US20140113942A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-24 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation and purification of azilsartan medoxomil
CN103044412B (zh) * 2012-12-26 2016-04-06 华润赛科药业有限责任公司 一种阿齐沙坦的多晶型及其制备方法
CN105153141B (zh) * 2013-02-04 2018-09-25 武汉朗来科技发展有限公司 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
CN103319473A (zh) * 2013-07-02 2013-09-25 合肥医工医药有限公司 阿齐沙坦的多晶型及其制备方法
ES2847904T3 (es) 2013-07-23 2021-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
WO2016022626A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
CZ2014702A3 (cs) 2014-10-15 2016-04-27 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu
US9708306B2 (en) 2015-03-18 2017-07-18 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd Benzimidazole derivatives and preparation process and pharmaceutical uses thereof
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
CN108473497B (zh) 2015-10-16 2021-09-10 卫材R&D 管理有限公司 Ep4拮抗剂
EP3434284A4 (en) 2016-03-24 2019-11-13 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE
CN112110909A (zh) * 2016-05-20 2020-12-22 武汉朗来科技发展有限公司 化合物及其制备方法、组合物和应用
JP6676491B2 (ja) * 2016-07-13 2020-04-08 株式会社トクヤマ アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
CN109415327A (zh) * 2016-07-05 2019-03-01 株式会社德山 阿齐沙坦中间体、阿齐沙坦及它们的制造方法
JP2018076258A (ja) * 2016-11-09 2018-05-17 株式会社トクヤマ アジルサルタンアルキルエステル、アジルサルタンメチルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
KR101984121B1 (ko) * 2017-08-21 2019-05-30 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
WO2019130277A1 (en) 2017-12-30 2019-07-04 Lupin Limited Pharmaceutical formulations of azilsartan medoxomil
CN108640911B (zh) * 2018-04-03 2020-03-27 科兴生物制药股份有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法
KR102131022B1 (ko) * 2018-07-12 2020-07-07 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
KR102220011B1 (ko) 2020-05-15 2021-02-25 대봉엘에스 주식회사 친환경 용매를 이용한 아질사탄의 제조방법 및 이에 관한 핵심 중간체 화합물

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
US4508718A (en) * 1984-01-16 1985-04-02 Warner-Lambert Company Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
US5164407A (en) * 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
DE69013607T2 (de) * 1989-08-02 1995-03-02 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
TW201738B (pl) * 1990-03-20 1993-03-11 Sanofi Co
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5011832A (en) * 1990-06-26 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents
NZ234744A (en) * 1990-08-01 1992-09-25 Du Pont Substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions
NZ234742A (en) * 1990-08-01 1992-10-28 Du Pont Substituted imidazole derivatives and antihypertensive compositions
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
FR2672892B1 (fr) * 1991-02-20 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2062558A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Prasun K. Chakravarty Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
US5210264A (en) * 1992-01-10 1993-05-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. S-(2,4-dichlorobenzyl)-β-cyanoethyl phosphorothioate diester
US5210204A (en) * 1992-06-16 1993-05-11 Warner-Lambert Company Biphenyl oxadiazoles and thiadiazoles as angiothesin II antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71218A (en) 1995-11-28
IE921861A1 (en) 1992-12-30
SK281077B6 (sk) 2000-11-07
PT520423E (pt) 2003-09-30
EP0520423A2 (en) 1992-12-30
FI922977L (fi) 1992-12-28
CA2072541C (en) 2005-07-05
SK199592A3 (en) 1997-01-08
HU211162A9 (en) 1995-10-30
DE69233057D1 (de) 2003-06-18
EP0520423A3 (en) 1993-06-16
ATE240323T1 (de) 2003-05-15
NZ243304A (en) 1995-01-27
EP0520423B1 (en) 2003-05-14
US5354766A (en) 1994-10-11
NO922495L (no) 1992-12-28
IL102183A (en) 1999-11-30
NO300734B1 (no) 1997-07-14
US6100252A (en) 2000-08-08
IL102183A0 (en) 1993-01-14
FI113653B (fi) 2004-05-31
SG65550A1 (en) 1999-06-22
US5583141A (en) 1996-12-10
JPH09183778A (ja) 1997-07-15
FI922977A0 (fi) 1992-06-26
DE69233057T2 (de) 2003-12-24
CA2072541A1 (en) 1992-12-28
ES2194009T3 (es) 2003-11-16
US5243054A (en) 1993-09-07
AU1859892A (en) 1993-01-07
JPH05271228A (ja) 1993-10-19
US5883111A (en) 1999-03-16
JP3465215B2 (ja) 2003-11-10
AU646343B2 (en) 1994-02-17
US5736555A (en) 1998-04-07
KR100233689B1 (ko) 1999-12-01
JP2645962B2 (ja) 1997-08-25
KR930000512A (ko) 1993-01-15
HU9202135D0 (en) 1992-10-28
NO922495D0 (no) 1992-06-24
PL295044A1 (en) 1993-03-08
HU218792B (hu) 2000-12-28
DK0520423T3 (da) 2003-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173303B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych
US5767283A (en) 7-Amino-1H-indoles
JP5878859B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としての複素環誘導体
US5565469A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them
HU211630A9 (en) Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0717637B2 (ja) 置換チオフェン又はフランを組みこんだアンギオテンシンｉｉ拮抗薬
EP0399732A1 (en) Benzimidazole derivatives
PT95655B (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol
JPH0725739B2 (ja) ベンズイミダゾール類、これら化合物を含有する医薬およびその製法
US5250554A (en) Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
EP0588299B1 (en) 1,2,4-Oxadiazolyl- or 1,2,4-thiadiazolyl-biphenyl derivatives as angiotensin II antagonists
RU2104276C1 (ru) Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста ангиотензина ii и способ антагонизирования ангиотензина ii у млекопитающих
JPH06145150A (ja) イミダゾール誘導体
RU2168510C2 (ru) Гетероциклическое соединение, фармацевтическая композиция, способ антагонизирования ангиотензина ii
CZ288011B6 (cs) Bifenylheterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující, jejich použití a způsob jejich výroby
PL169116B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu
PL169451B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
IE74902B1 (en) Benzimidazole derivatives their production and use
SI9200172A (en) New 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4h-pyrrido-(1,2-a)pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100626