PL156001B1

PL156001B1 - Sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego kwasu (6R, 7R)-3-karbamoiloksymetylo-7- [(Z-2-(furylo-2-)-2- -metoksyiminoacetamido] cefemo-3-karboksylowego 4 w nowej postaciUprawniony z patentu:Pierwszenstwo:Glaxo Group Limited, Londyn, GB30.07.1982.GB,8222019 PL PL

Info

Publication number: PL156001B1
Application number: PL1983243228A
Authority: PL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-07-30
Filing date: 1983-07-29
Publication date: 1992-01-31
Also published as: NL8302705A; ZW17383A1; IE831804L; PL243228A1; PT77135B; SE453195B; CA1240313A; MY8700058A; SK277896B6; IL69375A0; SE8304208L; HU190603B; DK349083A; CY1434A; FI76093C; EP0107276A2; PT77135A; JPS5944391A; DK349083D0; GB2127401A

Abstract

1. Sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego kwasu / 6R, 7R/-3-karbamoiloksy- metylo-7-[/Z /-2-/furylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]cefemo-3-karboksylowego-4 w postaci nowej zasadniczo amorficznej o wysokiej czystosci zawierajacej ponizej 5% zanieczyszczen i zasadniczo wolnej od substancji krystalicznej, znamienny tym, ze wytwarza sie roztwór o stezeniu 1-30% molowych wysoce czystego krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego kwasu / 6R, 7R/-3- -karbamoiloksymetylo-7-[/Z-/-2-/furylo-1/-2-metoksyiminoacetarnido]cefemo-3-karboksylo wego-4 zawierajacego ponizej 5% zanieczyszczen w organicznym rozpuszczalniku, takim jak keton, alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, ester, rozpuszczalnikach chlorowanych albo w homogenicznej mieszaninie co najmniej dwóch z wyzej wymienionych rozpuszczalników oraz ewentualnie wody i szybko wydziela rozpuszczalnik na drodze suszenia rozpylowego, suszenia na walcach lub suszenia przez wymrozenie. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estru 1-acetoksyctrlowego kwasu /6R, 7R/232karbaaκlilokkya^ctylo2 7-[/Z/2-/furylo-22-2-rn<tlokry!ailr!oacetaa^ido]ceeea^lt232karbltkkrlo2 wego-4 w nowej postaci bardzo czystej zasadniczo amorficznej, nazywanego aksetiłem ce/uroksym.

Kwas (6R, 7R)-3-karbamoiloksymety!o-7-2/Z/222/furylo22/-2-mett)ksyialinoacetamido]2 cefemo2 3-karbok^^^Iowy24 posiada zatwierdzoną nazwę cefuroksym. Związek ten jest cennym antybiotykiem charakteryzującym się szerokim działaniem przeciw mikroorganizmom gramdodatnim i gram-ujemnym. Ta właściwość jest wzmożona bardzo wysoką odpornością związku na działanie beta-laktamazy produkowanej przez szereg mikroorganizmów gram dodatnich i gram ujemnych. Związek ten jest dobrze tolerowany w organizmach ssaków i szeroko stosowany jako antybiotyk w praktyce klinicznej. Ponadto, cefuroksym jest stabilny w organizmie pacjenta w rezultacie jego odporności na działanie esteraz wytwarzanych u ssaków, zachowując wysoki poziom w surowicy przy podawaniu pozajelitowym (np. w postaci soli sodowej) ludziom i zwierzę156 0©1 tom, przy czym jednak wykazuje niski poziom absorbowania w przewodzie żołądkowo-jelitowym i dlatego jest obecny w surowicy i moczu po podaniu doustnym. Z tego też względu cefuroksym i jego sole są cenne szczególnie jako antybiotyki do iniekcji. Wiadomo, że w pewnych przypadkach estryfikacja grupy karboksylowej w położeniu 4 cefuroksymu może poprawić skuteczność działania antybiotyku przy stosowaniu doustnym, przy czym obecność odpowiedniej grupy estryfikującej powoduje w rezultacie znaczną absorpcję związku z przewodu żołądkowo-jelitowego, po czym grupa estryfikująca ulega hydrolizie za pomocą występujących tam enzymów, na przykład w surowicy i tkankach organizmu pacjenta uzyskując antybiotycznie aktywny kwas macierzysty. Ester ten musi być stabilny aby dojść do miejsca absorpcji bez znacznej degradacji, musi być w znacznym stopniu absorbowany po osiągnięciu odpowiedniego miejsca i musi być w odpowiednim stopniu podatny na hydrolizę za pomocą estrazy w celu uwolnienia kwasu macierzystego w krótkim czasie absorbowania tego estru.

W brytyjskim opisie patentowym nr ł 571 683 przedstawiono szereg estrów cefuroksymu o właściwościach wskazujących na znaczną wartość potencjalnąjako antybiotyków przy stosowaniu doustnym. Stwierdzono, że z estrów przedstawionych w tym opisie związek stanowiący ester 1-acetoksyetylowy kwasu /6R, 7R/-3-karbamoiloksymetylowy-7--/Z /-2-/furylo-2/-2-rretoksy’mi-noacetamido]cefemo-3-karboksylowego-4 /ester 1-a<cetoksyetylowy cefuroksymu/ jest szczególnie interesujący. Związek ten zawiera asymetryczny atom węgla w położeniu 1 grupy 1-acetoksyetylowej i z tego względu może występować w postaci izomerów R i S lub ich mieszaniny. Sposoby wytwarzania wyżej wymienionego estru zilustrowane w brytyjskim opisie patentowym nr 1571 683 dają produkt w odpowiednio nieczystej postaci amorficznej albo w postaci bardziej czystego materiału krystalicznego.

Dla zastosowania w farmacji zasadniczo pożądane jest aby związki chemiczne występowały w możliwie wysokim stopniu czystości, a technologie wytwarzania tych związków pozwalały otrzymać te związki w zasadniczo czystej postaci. Zazwyczaj bardziej czysty związek będzie wykazywał większą tendencję do krystalizacji i w rozwinięciu prac w odniesieniu do estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu celem było wytworzenie krystalicznego materiału o wysokiej czystości.

W czasie badań biologicznych estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu stwierdzono, że biologiczna zdolność przyswajania krystalicznej postaci tego estru przy podawaniu doustnym jest niska i odpowiada poziomowi dopuszczalnemu dla produktu handlowego i że to jest zgodne z korzystnym wzrostem biologicznej zdolności przyswajania.

Jedna ze znanych metod polega na wytworzeniu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w subtelnie rozdrobnionej postaci krystalicznej lecz bez znacznego poprawienia biologicznej zdolności przyswajania, którą oczekiwano uzyskać. Istnieje zatem ciągle zapotrzebowanie na taką postać cefuroksymu, która może być efektywnie absorbowana z przewodu żołądkowo-jelitowego po podaniu doustnym.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że wychodząc z bardzo czystego materiału krystalicznego ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu można wytworzyć z wysoką czystością w nowej postaci amorficznej wykazującej wysoką trwałość i zwiększone właściwości absorpcji w przewodzie żołądkowo-jelitowym w porównaniu z odpowiadającą postacią krystaliczną, a w konsekwencji postać amorficzna wykazuje bardziej korzystny poziom biologicznej zdolności przyswajania dla produktu handlowego w długim okresie czasu.

Sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w postaci nowej zasadniczo amorficznej o wysokiej czystości zawierającej poniżej 5% zanieczyszczeń i zasadniczo wolnej od substancji krystalicznej, według wynalazku polega na tym, że wytwarza się roztwór o stężeniu 1-30% molowych wysoce czystego krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu zawierającego poniżej 5% zanieczyszczeń w organicznym rozpuszczalniku, takim jak keton, alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, ester, rozpuszczalniku chlorowanym albo w homogenicznej mieszaninie co najmniej dwóch z wyżej wymienionych rozpuszczalników oraz ewentualnie wody i szybko wydziela rozpuszczalnik na drodze suszenia rozpyłowego, suszenia na walcach lub suszenia przez wymrożenie.

W innym wykonaniu sposobu według wynalazku wytwarza się roztwór o stężeniu 1-30% molowych wysoce czystego krystylicznego aksetiłu cefuroksymu zawierającego poniżej 5% zanie4 czyszczeń w organicznym rozpuszczalniku, takim jak keton, alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, ester, rozpuszczalnikach chlorowanych albo w homogenicznej mieszaninie co najmniej dwóch z wyżej wymienionych rozpuszczalników oraz ewentualnie wody i wydziela czystą amorficzną postać produktu przez wytrącanie rozpuszczalnika za pomocą substancji nie rozpuszczającej wymieniony ester 1-acetoksyetylowy, która to substancja całkowicie lub częściowo miesza się z roztworem, takiej jak woda, alkany oraz mieszanina alkanów, eterów i węglowodorów aromatycznych.

Jako substancję wyjściową stosuje się korzystnie mieszaninę wymienionego estru izomerów R i S, w której stosunek izomeru R do izomeru S wynosi 0,9:1-1,1:1.

Ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu wytworzony sposobem według wynalazku zawiera korzystnie poniżej 5% masa/masę, a najkorzystniej poniżej 3% masa/masę zanieczyszczeń oznaczonych metodą wysokociśnieniowej chromatrografii cieczowej (HPLC).

Typowe zanieczyszczenia, które mogą występować stanowią Δ² - izomer estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu oraz odpowiadający E-izomer estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu.

Produkt wytworzony sposobem według wynalazku jest korzystnie zasadniczo wolny od materiału krystalicznego, przez co rozumie się, że jakakolwiek ilość materiału krystalicznego, który może występować w produkcie jest tak niska, że jest niemożliwa do wykrycia metodą krystalograficzną promieniami X w próbce związku. Zawartość kryształów w takiej próbce w praktyce może być podsumowana dla całości jako zero.

Obecności materiału krystalicznego w estrze wytworzonym sposobem według wynalazku korzystnie zapobiega się, ponieważ może on dążyć do stopniowej krystalizacji amorficznego materiału w czasie wystarczającym do zaszczepienia przez kryształy inicjujące. Z tego względu może wystąpić problem przechowywania produktu.

Sposób według niniejszego wynalazku przeprowadza się łatwo przez szybkie odparowanie roztworu estru w odpowiednim rozpuszczalniku w warunkach, w których otrzymuje się wysoce czysty, zasadniczo amorficzny produkt. Stwierdzono, że wytworzony ester ma odpowiednią stabilność na działanie ciepła z odpornością na rozpyłowe suszenie i zgodnie z tym rozpyłowe suszenie jest korzystną metodą szybkiego i skutecznego odparowania. Rozpyłowe suszenie można przeprowadzać znanymi sposobami stosowanymi do otrzymywania amorficznego produktu zasadniczo wolnego od materiału krystalicznego i wolnego od określonych zanieczyszczeń. Zamknięty cykl rozpyłowego suszenia, w którym medium suszące zawraca się do powtórnego wykorzystania jest szczególnie bezpieczny i ekonomiczny do zastosowania podczas otrzymywania produktu sposobem według wynalazku.

W celu otrzymania estru 1-acctoksyctylowego cefuroksymu w wysoce czystej postaci sposobem według wynalazku niezbędne jest użycie materiału wyjściowego odpowiednio czystego, tj. co najmniej tak czystego jak produkt końcowy. Odpowiedni materiał można otrzymać jakąkolwiek znaną metodą, np. na drodze krystalizacji.

Amorficzny ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu wytworzony sposobem według wynalazku występuje korzystnie w postaci mieszaniny izomerów R i S, przy czym taka mieszanina ma zasadniczo lepszą rozpuszczalność w porównaniu z amorficzną postacią izomeru R, czy też amorficzną postacią izomeru S. Z tego względu roztwór, który poddaje się szybkiemu odparowaniu korzystnie zawiera rozpuszczone w nim zarówno izomer R jak i izomer S, a po odparowaniu produkt ma identyczny skład do składu stosowanego w wytwarzanym roztworze.

Stosunek izomerów R/S w materiale wyjściowym jest dokładnym odbiciem w produkcie końcowym otrzymanym metodą suszenia rozpyłowego, a stosunek ten dla produktu końcowego może być w miarę potrzeby regulowany przez kontrolowanie stosunku izomerów R/S w wytwarzanym roztworze. Stosunek izomeru R do izomeru S może, na przykład, mieścić się w zakresie od 3:2 do 2:3, przy czym korzystnie stosunek ten mieści się w zakresie od 1,1:1 do 0,9:1, a najkorzystniej wynosi około 1:1.

Zastosowanie suszenia rozpyłowego również powoduje szczególnie szybkie wytwarzanie, w odpowiednich warunkach produktu mającego odpowiedni zakres wielkości cząstek. Produkt ma postać mikrosferycznych nierówności, które mogą być łatwo związane w kompozycjach farmaceutycznych.

156 001

Rozpuszczalniki estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu szczególnie korzystne do suszenia rozpyłowego wybiera się zgodnie z warunkami, w których mogą być zastosowane. Odpowiednie rozpuszczalniki stosowane do rozpuszczania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu przed suszeniem rozpyłowym obejmują rozpuszczalniki organiczne, na przykład ketony, takie jak metanol lub etanol, ewentualnie w postaci metylowanego spirytusu (np. IMS); acetonitryle; tetrahydrofuran; estry, takie jak octan metylowy lub octan etylowy; rozpuszczalniki chlorowane, np. chloroform oraz ich mieszaniny, ewentualnie z innymi rozpuszczalnikami, np. wodą, pod warunkiem, że dają fazę homogeniczną. Stężenie estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w rozpuszczalniku jest korzystnie tak wysokie, jak to tylko jest możliwe, współmierne z otrzymaniem zasadniczo amorficznego produktu i korzystne stężenie wynosi co najmniej 5%, a bardziej korzystne co najmniej 10% wagowych. W razie potrzeby rozpuszczalniki można ogrzewać w celu zwiększenia rozpuszczalności i wydzielania rozpuszczalnika.

Bezpośrednio po odparowaniu pozostałość rozpuszczalnika może być obecna w produkcie końcowym w różnej ilości. Ilość tę w razie potrzeby można usunąć przez dalszą obróbkę, np. przez suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Jako gazy osuszające w procesie suszenia rozpyłowego stosuje się gazy obojętne, na przykład azot, zwłaszcza w przypadku użycia rozpuszczalników łatwopalnych. Temperaturę gazów na wlocie suszarki rozpyłowej dobiera się w zależności od stosowanego rozpuszczalnika i może ona mieścić się w zakresie na przykład 60-120°C. Temperatura gazów wylotowych w sposób analogiczny zależy od rozpuszczalnika i może na przykład mieścić się w zakresie 45-80°C.

Przy porównaniu własności wysoce czystego bezpostaciowego wytworzonego sposobem według wynalazku i wysoce czystego znanego krystalicznego estru cefuroksymu szczególnie ważne znaczenie mają biodostępność i chemiczna trwałość przy przechowywaniu.

W odniesieniu do biodostępności pożądane jest, aby absorpcja antybiotyku macierzystego do krwioobiegu była maksymalnie duża, ażeby mógł on dotrzeć do miejsca infekcji u pacjenta i poskutkować. Materiał niezaabsorbowany nie tylko, że nie będzie skuteczny terapeutycznie, ale będzie zakłócać florę jelit co może powodować skutki uboczne takie jak biegunka. Stopnie absorpcji bezpostaciowego i krystalicznego estru cefuroksymu porównano w badaniach. Wyniki wskazują, że absorpcja po podaniu doustnym bezpostaciowego estru jest około 30% wyższa niż postaci krystalicznej. Wyniki dalszych szerokich badań prowadzonych z wysoce czystym bezpostaciowym estrem cefuroksymu, wykazują, że absorpcja mierzona poprzez odzysk z moczu ogólnie wynosi średnio 50% przy przyjmowaniu pojedzeniu. To porównanie z wielu innymi antybiotykami dostępnymi w sprzedaży do podawania doustnego wypada na korzyść produktu wytworzonego sposobem według wynalazku. Wyższe poziomy absorpcji postaci bezpostaciowej są klinicznie niezmiernie ważne z powodów wyjśnionych powyżej.

W odniesieniu do chemicznej trwałości przy przechowywaniu należy podać, co jest bardzo ważne z uwagi na stosowanie w handlu i ogólnie, że właśnie krystaliczne postacie antybiotyków beta-laktamowych posiadają własność pożądanej trwałości. Chociaż np. w opisie patentowym St. Zjednoczonych nr 4 444 686 stwierdzono, że bezpostaciowe pochodne ponicylinowe „są na ogół bardziej podatne na rozkład i odbarwienie niż postacie krystaliczne tego samego związku i, że „ta skłonność do rozkładu związków bezpostaciowych... uniemożliwia przechowywanie zapasów magazynowych tych związków, to nieoczekiwanie nowa postać amorficzna wytworzona sposobem według wynalazku ma nie tylko wysoką biodostępność po podaniu doustnym, ale również posiada dobrą trwałość chemiczną w trakcie przechowywania. W rutynowych próbach trwałości, które przeprowadzono z wysoce czystym bezpostaciowym produktem wytworzonym sposobem według wynalazku wyniki pokazują, że bezpostaciowy ester jest trwały przez okres 24 miesięcy w temperaturze około 37°C, a w temperaturze 50°C w tym okresie wykazuje tylko 7% rozkład. Zatem w przeciwieństwie do oczekiwań, że wszystkie antybiotyki beta-laktamowe do podawania doustnego mają postać krystaliczną, okazało się, że wysoce czysty bezpostaciowy ester ma dobrą trwałość chemiczną przy przechowywaniu, która jest całkowicie odpowiednia dla celów handlowych.

Ester 1-aceto'ksyetyłowy cefuroksymu wytworzony sposobem według wynalazku jest odpowiedni więc do wprowadzenia do preparatów faimaceutycznych, w szczególności preparatów do

156 001 stosowania doustnego, przy czym można wykorzystać wzmożoną absorpcję estru przez przewód żołądkowo-jelitowy. Ester ten można formować w kompozycje do stosowania doustnego w konwencjonalny sposób z zastosowaniem środka pomocniczego wybranego w potrzebnym przypadku z farmaceutycznego nośnika lub zaróbki. Kompozycję wytwarza się zazwyczaj w postaci tabletek, kapsułek lub saszetek, przy czym korzystnie wytwarza się postać zawierającą jednostkę dawkową, a ponadto kompozycja może zawierać konwencjonalne zaróbki, takie jak środki wiążące, wypełniacze, środki poślizgowe, środki dezintegrujące oraz środki zwilżające. Tabletki mogą być powleczone w konwencjonalny sposób. Związki aktywne mogą być ponadto formowane w kompozycje do stosowania doodbytniczego, takie jak czopki lub kompozycje stosowane w postaci lewatywy.

Kompozycje mogą zawierać od 0,1% wzwyż, np. 0,1-99%, zazwyczaj 10-60% składnika aktywnego w zależności od sposobu podawania. Kompozycje w postaci jednostek dawkowych zazwyczaj zawierają 50-500 mg składnika aktywnego. Dawki stosowane dla leczenia pacjentów dorosłych mieszczą się zazwyczaj w zakresie 100-3000 mg na dzień, np. 1500 mg na dzień, jakkolwiek precyzyjna dawka będzie zależała od częstotliwości podawania.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. We wszystkich przykładach materiały wyjściowe dla estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu stosowane były w wysoce czystej postaci krystalicznej. Odpowiednie do tego celu materiały wyjściowe można otrzymać na przykład sposobami opisanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 1571 683.

Izomery R i S estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu oznaczono dla ułatwienia literami A i B, przy czym litery te są użyte dla oznaczenia odpowiednich izomerów, takjak w brytyjskim opisie patentowym nr 1571683. Identyfikacja izomerów A i B nie będzie przytaczana. Stosunki izomerów podane w następujących przykładach wyrażone jako stosunek A: B. Temperatury wyrażane w °C.

Przykład I. Cefuroksym sodowy.

Izocyjanian chlorosulfonylu (226 ml) dodano do roztworu trietyloaminy (10 ml) w octanie metylu (3,8 litra). Otrzymany klarowny roztwór ochłodzono do temperatury -15°C i dodano w przeciągu ponad 10 minut zawiesinę kwasu /6R, 7R/-3-hydroksymetylo-7-[/Z /-2-/furylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]cefemo-3-karboksylowego (763 g) w octanie metylu (2,3 litra) ochłodzoną wstępnie do temperatury -15°C. Pozostałość stałą przepłukano octanem metylu (700 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -5°C przez 30 minut, klarowny roztwór uzyskano po 10 minutach. Do mieszaniny reakcyjnej szybko dodano wody (1,2 litra) w temperaturze 18°C, temperatura szybko wzrosła do 10°C a następnie powoli do 17°C. Mieszaninę mieszano przez 60 minut w temperaturze 15°C otrzymując gęstą białą zawiesinę. Dodano octanu metylu (3,6 litra) a następnie równomiernie dodano roztwór wodorotlenku sodu (288 g) w wodzie (5,2 litra). Otrzymano klarowną mieszaninę dwufazową w temperaturze 26°C o pH 2,35. Warstwy rozdzielono i górną warstwę organiczną przemyto roztworem chlorku sodu (600 g) w wodzie (2 litry). Dwie warstwy wodne przemyto kolejno octanem metylu (2 litry). Warstwy organiczne połączono, mieszano z węglem aktywnym Norit SX Plus (76 g) przez 30 minut i przesączono przez złoże Hyflo Supercel, które przemyto octanem metylu (1,5 litra). Przesącze i popłuczyny połączono i mieszano w temperaturze 20°C dodając roztwór 2-etylokapronianu sodowego (388 g) w mieszaninie octanu metylu (2 litry) i wody (40 ml) przez 20 minut otrzymując białą zawiesinę o pH 5,5. Zawiesinę mieszano przez 10 minut i przesączono a placek filtracyjny przemyto octanem metylu (5 X 1 litr), odessano do sucha i osuszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny otrzymując cefuroksym sodowy (851,9 g), [a]2° + 60°C, (cD,5; 0,lmpH4,5 bufor), AmaickHaO/ 273 nm /Eicm387/, zanieczyszczenia 2,0% według HPLC.

Przykładu. Krystaliczny aksetil cefuroksymu

Do mieszanej mieszaniny cefuroksymu sodowego (20 g) w acetamidzie dwumetylu (110 ml) dodano w tempeaturze 0°C bromku /RS/-!-aeetoksyetylu (12,5 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze +1°C przez 90 minut i dodano węglanu potasu (0,5 g). Mieszanie kontynuowano przez dalsze 2 godziny w temperaturze 1-3°C, po czym mieszaninę reakcyjną dodano do szybko mieszanej mieszaniny octanu etylu (200 ml) i wodnego 3% roztworu wodorowęglanu sodu (200 ml) aby rozłożyć jakikolwiek nadmiar bromku 1-acetoksvetylu. Po 1 godzinie warstwę organiczną (1,5% izomeu Δ² według HPLC) oddzielono, przemyto ln kwasem solnym (100 ml) i 20% wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml) zawierającym 2% wodorowęglanu sodu (30 ml). Wszystkie trzy

156 ©1 fazy wodne kolejno przemyto octanem etylu (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne mieszano przez 30 minut z węglem aktywnym (Norit SX Plus, 2 g), przesączono przez ziemię okrzemkową, którą przemyto octanem etylu (2 X 25 ml). Połączone przesącze i popłuczyny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do 150 ml i mieszano w temperaturze otoczenia przez godzinę do ustalenia się krystalizacji. Przez 45 minut dodano eter diizopropylowy (250 ml) do zakończenia krystalizacji i mieszanie kontynuowano przez dodatkową godzinę. Produkt odsączono, przemyto 2: 1 eterem diizopropylowym/octanem etylu (150 ml) i suszono przez 2 dni pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C otrzymując krystaliczny aksetil cefuroksymu (19,3 g).

Zawartość rozpuszczalnika (GLC) 0,2% m/m. Zanieczyszczenia według HPLC 1,8%. Stosunek izomerów (HPLC) 1,09:1 [ct]d(1% w dioksanie) +37°C; EVćm(277 mm, MeOH) 389.

Poszczególne izomery R i S estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu dla wygody oznaczono literami A i B tak samo jak oznaczono te izomery w brytyjskim opisie patentowym nr 1571 683. Identyczności izomerów A i B nie oznaczono. Stosunki izomerów podane w poniższych przykła^dach wyrażono ja^ko A: B. Warto&i ^po^dane ^dla Ei^_m i [orJD nie ^kor^ygowano na zawarto^ść rozpuszczalnika.

Przykład III. 10%m/obj acetonowy roztwór mieszaniny izomerów R i S aksetilu cefuroksymu przeprowadzono przez suszarnię rozpyłową Niro Mobile Minor Spray Drier firmy Niro, Dania stosując powietrze jako gaz suszący i atomizer obrotowy pracujący z szybkością 35000 obr/minutę. Temperatura gazu na wlocie i wylocie wynosiła 124°C i 70°C odpowiednio. Otrzymano 75% m/m wydzielonego produktu osuszonego rozpyłowo. Wygląd mikroskopowy był typowy dla produktu suszonego rozpyłowo (kulki puste w środku). Próbka oznaczona za pomocą HPLC wykazała 97% m/m produktu i zanieczyszczenia 2,0% m/m, oba w przeliczeniu na produkt suchy, bez rozpuszczalnika, którego zawartość według oznaczenia GLC wynosiła 0,15% m/m a zawartość wody 0,8% m/m metodą Karla Fischera. Stosunek izomerów wynosił 1,04:1 (HPLC). Widmo w podczerwieni (Nujol), Vrmas3440-3210 (NH, NH kompleks), 1782((3-laktam), 1760 (octan), 1720 (grupa 4-estrowa), 1720 i 1594 (karbaminian) oraz 1676 i 1534 cm¹ (7-amido); [cr]o (dioksan) + 38°C; Ε¹-1'ογ( (MeOH)398. Analiza proszkowa promieniami X w 0,3 mm kapilarze metodą Debye Scherrera w kamerze o średnicy 114,6 mm przez wystawienie na promieniowanie CuKo na okres 3 godzin dała pełną obwódkę (brak kryształów potwierdzający bezpostaciowy charakter produktu).

Przykład IV. 20,25g mieszaniny izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczono w 200 ml acetonu w temperaturze otoczenia. Roztwór sklarowano przepuszczając przez spiekane szkło i pompowano przez dwie dysze atomizera płynów, stosując azot pod ciśnieniem lOOkPa jako płyn rozpylający, do szklanej komory suszącej suszarni rozpyłowej Mini Spray HO przy użyciu mieszaniny 50: 50 powietrza i azotu jako gazu suszącego. Temperatury gazu na wlocie i wylocie wynosiły odpowiednio 75°C i 55°C. Wydzielono 14,1 g (70,5%) materiału bezpostaciowego zawierającego 1,7% m/m acetonu (GLC). Zanieczyszczenia 1,7% m/m (za pomocą HPLC) włączając 0,2% m/m związku cef-2-emowego. Stosunek izomerów 1,03:1. Umakesnujol) podobne do przedstawionego na fig. 1 [a]o (dioksan) + 35^OC: Ei^m (MeOH) 386.

PrzykładV. 15% acetanowy roztwór aksetilu cefuroksymu (mieszanina około 1:1 izomerów R i S) przeprowadzono przez suszarnię rozpyłową o zamkniętym cyklu stosując azot jako gaz zawracany i atomizer z dyszą obrotową obracającą się z szybkością 24000 obr/minutę. Temperatury gazu na wlocie i wylocie wynosiły odpowiednio 105°C i 70°C. Zawracany gaz chłodzono w celu usunięcia większości odparowanego acetonu. Wydzielono 90% produktu amorficznego z zawartością acetonu 1,0% m/m (GLC), wody 0,7% m/m (metodą Karla Fischera), poziom zanieczyszczeń metodą HPLC 1,3% m/m. Widma podczerwieni (Nujol) (krążek KBr) i NMR (DMSO-de) przedstawiono na fi^g. ^{1 i 2} o^owtednio. [cr]D (Roksan) +38°C; EiSn (^Me^OH) ³⁹⁸.

Dalsze przykłady VI-XIX ilustrujące wytwarzanie bezpostaciowego aksetilu cefuroksymu podano w następującej tabeli. Sposób postępowania w tych przykładach jest podobny do podanego w przykładzie IV. Widmo w podczerwieni w Nujolu każdego produktu było podobne do przedstawionego na fig. 1.

156 001

Tabela 1

Przykład nr	Rozpuszczalnik	Temperatura °C
wlot	wylot
1	2	3	4
VI	Aceton/woda	62	55
VII	Przemysłowy alkohol metylowany	80	70
VIII	Acetonitryl	72	63
IX	Tetrahydrofuran	75	65
X	Octan metylu	63	55
XI	Chloroform /z wodą/	64	58
XII	Aceton/woda	70	50
XIII	Octan etylu/woda	72	64
XIV	Octan metylu/woda	64	57
XV	Metanol/woda	67-70	55-59
XVI	Metanol/aceton	63	54
XVII	Etanol/aceton	83	65
XVIII	Aceton/octan metylu	63	54
XIX	Aceton	85-90	75
	Tabela 2
Przykład	Stosunek izomerów Zanieczyszczenia	Md	_P1<% Ciem
nr	w produkcie	% m/m	/dioksan/	/MeOH,/
VI	1,05:1	1,8	+35°	390
VII	1,05:1	1,9	+36°	386
VII	1,00:1	1,6	+35°	389
IX	1(04:1	2,0	+34°	384
X	0,94: 1	1,3	+35°	387
XI	1,02: 1	1,5
XII	1,05: i	1,2
XIII	1,02:1	14
XIV	0,98: 1	1,2
XV	1,04:1	1,9
XVI	103: 1	1,4
XVII	1,02:1	1,6
XVIII	102:1	1,6
XIX	czysty B	0,9	+9°	387

Przykład XX. Roztwór 77g oczyszczonego estru aksetilu cefuroksymu (izomerA) w 1,8 litra acetonu, suszono rozpyłowo w temperaturze 45°C tak jak w przykładzie IV przez dwie dysze atomizera płynów przy ciśnieniu rozpylającego azotu 50 kPa. Temperatura gazu na wlocie wynosi 85-90°C a temperatura na wylocie około 75°C. Produkt w ilości 39 g miał zawartość acetonu 0,15% m/m i zanieczyszczeń 2,8% m/m za pomocą HPLC. Widmo w podczerwieni (Nujol) potwierdziło bezpostaciowy charakter produktu. Analiza proszkowa w promieniach X wykazała słabe linie, które mogą sugerować obecność kilku kryształów. [cr]o (dioksan) +64°C; Eicm (MeOH) 386.

Przykład XXI. 10 g mieszaniny izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczono w 70 ml gorącego acetonu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do pianki, którą rozbito i suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C otrzymując 9,8 g aksetilu cefuroksymu. Widmo w podczerwieni produktu (Nujol) było podobne do przedstawionego na fig. 1 a badanie mikroskopowe wykazało, że produkt był amorficzny. Zawartość acetonu (GLC) wynosiła 2,9%. Zanieczyszczenia metodą HPLC wynosiły 3,4% m/m a stosunek izomerów 1,14:1.

Powyższym sposobem czysty amorficzny aksetil cefuroksymu otrzymano również stosując jako rozpuszczalniki IMS, metanol i octan etylu.

Przykład XXII. 5g mieszaniny około 1: 1 izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczono w 200 ml wrzącego octanu etylu i zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do 70 ml. Utrzymywany w stanie gorącym roztwór wkroplono w ciągu 27 minut do szybko mieszanego eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C, 560 ml) utrzymywanego w temperaturze poniżej 3°C. Po dodaniu zawiesinę mieszano przez dalsze 10 minut, przesączono, przemyto eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C) i suszono przez noc in vacuo w temperaturze 50°C otrzymując 4,5 g bezpostaciowego aksetilu cefuroksymu. Zawartość rozpuszczalnika (GLC) 0,25% m/m; Md (1%

156 Οδ 9 w dioksanie) +35°C; ΕΓί™ (MeOH) 388. Badanie mikroskopowe potwierdziło bezpostaciowy charakter produktu.

Przykład XXIII. 6g mieszaniny około 1:1 izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczono we wrzącym dichlorometanie użytym w ilości 240 ml i pozostawiono do ochłodzenia, po czym odsączono. Przesącz oddestylowano do objętości 55 ml pod ciśnieniem atmosferycznym i wkroplono w przeciągu 42 minut do szybko mieszanego eteru diizopropylowego, użytego w ilości 195 ml i ochłodzonego do temperatury poniżej 3°C. Po zakończeniu dodawania zawiesinę mieszano przez dalsze 15 minut, odsączono, przemyto eterem diizopropylowym (100 ml) i osuszono przez noc in vacuo w temperaturze 50°C otrzymując 5,5 g bezpostaciowego aksetilu cefuroksymu. Badanie mikroskopowe sugeruje zawartość poniżej 1% materiału krystalicznego. [d]d (1% dioksan) -H36°C; E1«m 387 (MeOH). Zawartość rozpuszczalnika (GLC) 1%.

Przykład XXIV. Zimną wodę wprowadzono z szybkością 750ml/minutę do 5 litrowej zlewki plastykowej z zamocowaną poziomą szczeliną tuż pod jej górną krawędzią. Wodę dodatkowo mieszano za pomocą mieszadła łopatkowego (600 obr/minitę) przepuszczając w tym samym czasie pęcherzyki azotu z szybkością 12 litrów/minutę. Następnie za pomocą pompy dodawano ze stałą szybkością roztwór 200 g mieszaniny izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczonego w ciepłej (45°C) mieszaninie 600 ml acetonu i 66 ml wody, w ciągu 13 minut do wiru wodnego. Wytrącony bezpostaciowo aksetil cefuroksymu przechodził przez poziomą szczelinę w postaci piany, którą zbierano i natychmiast suszono do stałej wagi pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 55°C otrzymując 170 g produktu. Zawartość rozpuszczalnika (GLC) wynosiła poniżej 0,01% m/m. Zanieczyszczenia metodą HPLC wynosiły 1,8%. Stosunek izomerów wynosił 14:1. [ct]d (1% dioksan) +40°C; E¹%_m (MeOH)395. Ocena krystalograficzna promieniami X produktu wykazała, że był on zasadniczo amorficzny z małą zawartością metariału krystalicznego.

Przykład XXV. 100 g mieszaniny około 1: 1 izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczono mieszając i ogrzewając do 40°C w 1 litrze acetonu. Walce suszarni ogrzane były do temperatury 75°C, parę o ciśnieniu 200 kPa stosowano na płaszcz a ciśnienie utrzymywane w aparacie wynosiło 98 kPa. Stosując szybkość walców 1,75 obr/minutę sporządzony roztwór aksetilu cefuroksymu zasysano z szybkością około 200 ml/mmutę. Produkt odcinano nożami z walców i odbierano otrzymując 94% m/m. Zanieczyszczenia metodą HPLC wynosiły 1,1% m/m. Zawartość rozpuszczalnika (GLC) wynosiła 1,6% m/m. Badanie krystalograficzne promieniami X i promieniami podczerwonymi (Nujol) wykazało, że materiał był bezpostaciowy. Nujolowe widmo w podczerwieni było podobne do przedstawionego na fig. 1.

Przykład XXVI. Roztwór 10 g mieszaniny około 1: 1 izomerów R i S aksetilu cefuroksymu w 100 ml dioksanu suszono przez wymrożenie otrzymując 10,7 g produktu, który zawierał 5,5% m/m dioksanu po przesianiu przez sito nr 40 i suszeniu w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 50°C przez 20 godzin. Widmo w podczerwieni (Nujol) było podobne do przedstawionego na fig. 1. Widmo w podczerwieni (Nujol) i badanie mikroskopowe potwierdziły ^bez^postacⁱow^y c^hara^kter ^produktu. [u]d (¹% w ^dioksame) +3⁷°C; ^E^_Cm (^Me^OH) ³⁸⁸.

Przykład XXVII. Zawiesinę 20g cefuroksymu sodowego w 100ml dimetyloacetamidu ochłodzono do temperatury 14°C i dodano lOml bromku /RS/ 1-acetoksyetylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 14°C przez 45 minut po czym dodano 0,5 g bezwodnego węglanu potasu. Mieszano dalsze 45 minut i dodano 200 ml octanu etylu i 200 ml 3% roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i pozostawiono do rozdzielenia się na dwie fazy. Warstwę wodną przemyto octanem etylu (100 ml) i dwie warstwy organiczne przemyto kolejno 100 ml lm kwasem solnym i 30 ml 20%' roztworem chlorku sodu. Połączone warstwy organiczne mieszano z 2g węgla aktywnego przez 30 minut, po czym przesączono. Przesącz zatężono do 176 ml pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodę (1,9 ml) dodano do koncentratu, który przelano do 1,76 litra mieszanej benzyny 60-80°C w czasie 15 minut. Wytrącony produkt odsączono i przemyto mieszaniną 105 ml benzyny i 12 ml octanu etylu a następnie 118 ml benzyny. Suszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 17,9 g aksetilu cefuroksymu. Zawartość rozpuszczalników (GLC) wynosiła: octan etylu 1,6% i benzyna 1,5%. Zanieczyszczenia metodą HPLC 4,1% m/m, stosunek izomerów 1,06: 1; E¹%m (MeOH) 364. Widmo w podczerwieni w Nujolu było typowe dla materiału amorficznego.

156 C01

Przykład XXVH1. Do kolby z mieszaniem wprowadzono 2000 ml acetonu, 324 ml wody i 36 ml IMS a następnie dodano 600 g mieszaniny około 1: 1 izomerów R i S aksetilu cefuroksymu. Zawartość kolby ogrzano do temperatury 42°C i mieszano aż do rozpuszczenia się ciała stałego. Bezpośrednio przed użyciem roztwór ochłodzono do temperatury 20°C.

Do naczynia, w którym prowadzono wytrącanie dodano 2000 ml wody i mieszano z szybkością 800 obr/minutę. Do środka wiru wywołanego mieszadłem wprowadzano azot do roztworu z szybkością 10 litrów na minutę. Jednocześnie dodawano wodę z szybkością 850 ml na minutę i roztwór aksetilu cefuroksymu z szybkością 115 m/minutę do burzliwej strefy naczynia. Spływająca od góry ciecz z naczynia do wytrącania kierowana była na sito 125 mikrometrów, gdzie zatrzymywał się wytrącony produkt w postaci napowietrzonej zawiesiny a klarowną ciecz przechodzącą przez sito odrzucano.

Zebrany na sicie wytrącony produkt przeniesiono na filtr z bibułą filtracyjną w celu dalszego odwodnienia. Odwodniony produkt osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C do zredukowania zawartości wilgoci do poniżej 1%. Otrzymano 410 g aksetilu cefuroksymu.

Widmo w podczerwieni (Nujol) potwierdziło zasadniczo bezpostaciowy charakter produktu.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł

Claims

Zastrzeżenia patento we

1. Sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego kwasu /6R, 7R/-3-karbamoiloksymetylo7-[/Z/-2-/furylo-2/-2-metoksyiminoaeetamidojceeemo-3-karboksylowego-4 w postaci nowej zasadniczo amorficznej o wysokiej czystości zawierającej poniżej 5% zanieczyszczeń i zasadniczo wolnej od substancji krystalicznej, znamienny tym, że wytwarza się roztwór o stężeniu 1-30% molowych wysoce czystego krystalicznego estru l-acetoksyetylowego kwasu /6R, 7R^-32karbamoiloksymetylo-7-[/Z/-2-/furylo-22-2-metokryiminoacetamido]cefemo232karboksy2 lowego24 zawierającego poniżej 5% zanieczyszczeń w organicznym rozpuszczalniku, takim jak keton, alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, ester, rozpuszczalnikach chlorowanych albo w homogenicznej mieszaninie co najmniej dwóch z wyżej wymienionych rozpuszczalników oraz ewentualnie wody i szybko wydziela rozpuszczalnik na drodze suszenia rozpyłowego, suszenia na walcach lub suszenia przez wymrożenie.
2. Sposób według zastrz. ^znamienny tym, że substancję wyjściową stosuje się mieszaninę wymienionego estru izomerów R i S, w której stosunek izomeru R do izomeru S wynosi 0,9:1-1,1:1.
3. Sposób wytwarzania estru ^^^«^(^^oksyetylowego kwasu /6R, 7R/232karbamoiloksymetrlo272 2[/Z/-2-/furyl2-2/-2-metkkryiminoacetamidoaeeCeIno-3-karboksylowegO24 w postaci nowej zasadniczo amorficznej o wysokiej czystości zawierającej poniżej 5% zanieczyszczeń i zasadniczo wolnej od substancji krystalicznej, znamienny tym, że wytwarza się roztwór o stężeniu 1-30% molowych wysoce czystego krystylicznego estru 1-acetoksyetylowego kwasu /6R, 7R/-3—karbamoiloksymetrlo-7-2/Z/-22/furylo-22-2-metokryiminoacetamido]cefeIao-32karboksylowcgO24 zawierającego poniżej 5% zanieczyszczeń w organicznym rozpuszczalniku, takim jak keton, alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, ester, rozpuszczalnikach chlorowanych albo w homogenicznej mieszaninie co najmniej dwóch z wyżej wymienionych rozpuszczalników oraz ewentualnie wody i wydziela czystą amorficzną postać produktu przez wytrącanie rozpuszczalnika za pomocą substancji nie rozpuszczającej wymieniony ester 1-acetokkyetrlowy, która to substancja całkowicie lub częściowo miesza się z roztworem, takiej jak woda, alkany oraz mieszanina alkanów, eterów i węglowodorów aromatycznych.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę wymienionego estru izomerów R i S, w której stosunek izomeru R do izomeru S wynosi 0,9:1-1,1:1.