NO163897B - Fremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-3-karbamoyloksymetyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-metoksyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-karboksylsyre-1-acetoksyetylester (cefuroksimaksetil). - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte av den

art som er angitt i krav l's ingress ved fremstilling av (6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre-l-acetoksyetylester (cefuroksimaksetil).

Forbindelsen (6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7- C( Z) -2-(fur-2-yl)-2-metoksyiminoacetamido)cef-3-em-4-karboksyl-

syre er gitt navnet "cefuroksim". Denne forbindelse er et verdifullt antibiotikum som er særpreget med høy, bred-

spektret aktivitet mot gram-positive og gram-negative mikroorganismer. Denne egenskap forsterkes som følge av forbind-elsens høye stabilitet mot /6-laktamaser som produseres av en rekke gram-positive og gram-negative mikroorganismer.

Forbindelsen tolereres meget godt i et pattedyrlegeme og

har en utstrakt anvendelse som et antibiotikum 1 klinisk praksis. Cefuroksim og dets salter er hovedsakelig nyttige som injiserbare antibiotika da de absorberes dårlig i for-døyelseskanalen og er kun tilstede i sera og urin i lave konsentrasjoner etter oral administrasjon. Det er følgelig et behov for en form av cefuroksim som er i stand til å absorberes fra fordøyelseskanalen etter oral administrasjon.

Det er funnet at en passende forestring av karboksylgruppen

av cefuroksim forbedrer effektiviteten ved oral administra-

sjon. Tilstedeværelse av en passende forestrende gruppe resulterer i en betydelig absorpsjon av forbindelsen fra fordøyelseskanalen hvoretter den forestrende gruppe hydro-lyseres av enzymer som eksempelvis er tilstede i serum og kroppsvev til å gi den antibakterielle aktive syre. For å

være effektiv ved oral administrasjon må esteren være tilstrekkelig stabil til å nå absorpsjonsstedet uten vesentlig nedbrytning, må effektivt absorberes når den når absorpsjonsstedet og må være tilstrekkelig letthydrolyserbar av syste-

miske esteraser slik at den opprinnelige syre kan frigjøres i løpet av kort tid etter at esteren er absorbert. Britisk patent nr. 1.571.683 angir og krever et antall estere av cefuroksim med egenskaper som gjør de av potensiell nytte

som oralt administrerbare antibiotika.

Det er viktig at cefalosporinforbindelsene for oral administrasjon bør foreligge i en form som gir høy biotilgjengelighet hvorved absorpsjonen av antibiotikumet til blodstrøm-men maksimaliseres og hvor mengden av antibiotikumet som forblir i fordøyelseskanalen minimaliseres. Eventuelt antibiotikum som ikke absorberes vil være terapeutisk ueffektivt og vil også hvis det forblir i fordøyelseskanalen, kunne forårsake bivirkninger. Andre faktorer i tillegg til biotilgjengelighet er også av viktighet, blant annet spesielt behovet for at cefalosporinforbindelsen må foreligge i det vesentlige i en ren form som er stabil ved lagring.. Generelt er det til nå funnet at cefalosporinforbindelser i meget ren, krystallinsk form gir den beste balanse av egenskaper, idet slike materialer utviser god stabilitet ved lagring såvel som høy biotilgjengelighet ved administrasjon.

Av de estere som er beskrevet i britisk patent nr. 1.571.683 er det funnet at cefuroksimaksetil er av spesiell interesse. Fremgangsmåten ved fremstilling av den nevnte ester, slik som eksemplifisert i det nevnte britiske patent gir materialet enten i en relativ uren, amorf form eller i form av et renere, krystallinsk materiale. I lys av tidligere efaring innen cefalosporinfeltet ble cefuroksimaksetil fremstilt for kommersiell evaluering i en ren, krystallinsk form. Det er imidlertid overraskende funnet at i det vesentlige rent, krystallinsk cefuroksimaksetil ikke utviser den beste balanse av egenskaper for kommersiell utnyttelse og ji mot-setning til tidligere erfaring innen cefalosporinfeltet er det funnet at cefuroksimaksetil med fordel kan anvendes i en meget ren, i det vesentlige amorf form. Det er således påvist at meget rent cefuroksimaksetil, når det foreligger i en amorf form har en høyere biotilgjengelighet ved oral administrasjon enn når det foreligger i krystallinsk form og ytterligere at den amorfe form av cefuroksimaksetil utviser tilstrekkelig kjemisk stabilitet ved lagring, dette til tross for den kjente tendens for amorfe materialer til å utvise dårligere kjemisk stabilitet enn krystallinske materialer, samt også den kjente tendens til at meget rene amorfe materialer vil krystallisere. Således til forskjell fra tidligere celafosporinforbindelser som er utviklet for kommersiell anvendelse så fremstilles og anvendes cefuroksimaksetil fordelaktig i en meget ren, amorf form i stedet for den krystallinske form.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles cefuroksimaksetil i en meget ren, idet vesentlige amorf form.

Det fremstilte cefuroksimaksetil inneholder fortrinnsvis mindre enn 5% masse/masse (m/m), fortrinnsvis mindre enn 3% m/m urenheter. Det må forstås at betegnelsen "urenheter" må forstås til ikke å innebefatte gjenværende oppløsningsmidler anvendt ved fremstilling av cefuroksimaksetil i henhold til oppfinnelsen. Eventuelt gjenværende oppløsningsmiddel vil kunne være tilstede i mindre enn 6% m/m og mere foretrukket mindre enn 2% m/m.

Typiske urenheter som kan være tilstede er A<2->isomere av cefuroksimaksetil og de tilsvarende E-isomere av cefuroksimaksetil .

Fremgangsmåten er særpreget ved del som er angitt i krav 1's karakteriserende del, ytterligere trekk fremgår av kravene 2-6.

Cefuroksimaksetilesteren fremstilt i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis i det vesentlige fri for krystallinsk materiale.

Cefuroksimaksetil har et asymmetrisk karbonatom i 1-stilling

i 1-acetoksyetylgruppen og kan derfor eksistere i R- og S-isomere og blandinger derav. Den fremstilte amorfe cefuroksimaksetilester foreligger fortrinnsvis i form av dens R-

og S-isomere, en slik blanding har i det vesentlige en for-bedret oppløselighet sammenlignet med den amorfe R-isomer eller amorfe S-isomer alene. Molforholdet mellom R-isomeren og S-isomeren kan eksempelvis ligger i området 3:2 til 2:3 med forholdene 1,1:1 til 0,9:1, og spesielt 1:1 er foretrukket.

Cefuroksimaksetilen i henhold til oppfinnelsen har fordelaktig en E^Jm ved dets ^maké i metanol, korrigert for eventuelt oppløsningsmiddelinnhold, i området 395-415. 1 tillegg har cefuroksimaksetilen i henhold til oppfinnelsen et R- til S-isomerforhold i området 0,9:1 til 1,1:1, spesielt 1:1, fordelaktig har det en i dioksan i området +35°-+41°, igjen korrigert for eventuelt tilstedeværende oppløsnings-middel.

Figurene 1 og 2 i de vedlagte tegninger er henholdsvis infra-røde og n.m.r. spektra for prøver av høyrent, i det vesentlige amorft cefuroksimaksetil i henhold til oppfinnelsen. Etter absorpsjon vil cefuroksimaksetilet omdannes til den opprinnelige antibiotiske syre cefuroksim som er kjent for å utvise høy antibakteriell aktivitet mot et vidt område av gram-positive og gram-negative mikroorganismer. Cefuroksimaksetil er således nyttig ved oral eller rektal behandling av et antall sykdommer eller infeksjoner forårsaket av pato-gene bakterier.

Cefuroksimaksetilet i henhold til oppfinnelsen blir passende fremstilt ved en fremgangsmåte som utgjør et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse som omfatter gjenvinning av cefuroksimaksetil fra en oppløsning derav under betingelser hvorved et høyrent, i det vesentlige amorft produkt erholdes.

Teknikker som kan anvendes for å gjenvinne i det vesentlige amorft cefuroksimaksetil fra oppløsningen derav innebefatter de hvori oppløsningsmiddelet fjernes fra oppløsningen, fortrinnsvis raskt,og produktet avsettes og de hvor produktet utfelles fra oppløsningen. Metoder som innebefatter anvendelse av disse prosedyrer som er funnet tilfredsstillende innebefatter sprøytetørkning, valsetørkning, oppløsningsmiddel-utfelling og frysetørking.

Oppløsningsmidler for cefuroksimaksetil vil bli valgt i henhold til teknikken og betingelsene som skal anvendes. Egnede opp-løsningsmidler for oppløsning av cefuroksimaksetil til å gi oppløsninger hvorfra gjenvinning er mulig innebefatter organiske oppløsningsmidler, eksempelvis ketoner såsom aceton, alkoholer, såsom metanol eller etanol, om ønsket i form av metanoldenaturert etanol, eksempelvis IMS, acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan, estere såsom metyl- eller etylacetat, klorerte oppløsningsmidler såsom diklormetan eller kloroform, og blandinger derav, om ønsket med andre opp-løsningsmidler såsom vann hvor dette gir en homogen fase.

Konsentrasjonen av cefuroksimaksetil i oppløsningsmiddelet

er fortrinnsvis så høyt som mulig forenlig med et i det vesentlige erholdt amorft produkt, fortrinnsvis er konsentrasjonen større enn 1% m/m, fortrinnsvis større enn 10%

m/m. Den maksimale konsentrasjon av cefuroksimaksetil i oppløsningsmiddelet vil være avhengig av det anvendte opp-løsningsmiddel og vil generelt være mindre enn 30% m/m. Eksempelvis vil konsentrasjonen av cefuroksimaksetil i

aceton passende ligge i området 10-20% m/m. Oppløsnings-midlene kan om ønsket oppvarmes for å lette oppløseligheten og fjernelse av dette.

Generelt er det funnet at cefuroksimaksetil har en tilstrekkelig varmestabilitet til å motstå sprøytetørkning og følgelig er sprøytetørkning en foretrukket fremgangsmåte for effektiv gjenvinning. Sprøytetørkesysternet kan opereres på kjent måte for å erholde et amorft produkt som i det vesentlige er fritt for krystallinsk materiale og fritt for partikkelformede forurensninger. Lukkede sprøytetørkesystemer hvor tørkemediet resirkuleres er spesielt sikre og økonomiske for anvendelse for erholdelse av produktet ifølge foreliggende oppfinnelse.

Når sprøytetørkning anvendes er egnede oppløsningsmidler for oppløsning av cefuroksimaksetil før sprøytetørking organiske oppløsningsmidler såsom ketoner, eksempelvis aceton, alkoholer såsom metanol eller etanol, eventuelt denaturert, acetonitril, tetrahydrofuran, estere såsom metyl- eller etylacetat, klorerte oppløsningsmidler såsom diklormetan eller kloroform eller blandinger derav og om ønsket andre oppløsningsmidler såsom vann hvis dette gir en homogen fase.

Tørkegassen kan være luft men dette er uønsket med brennbare oppløsningsmidler og inerte gasser såsom nitrogen, argon og karbondioksyd som er foretrukketi dette tilfellet. Gasstilfør-selstemperaturen til sprøytetørkeren vil velges i henhold til det anvendte oppløsningsmiddel men kan eksempelvis ligge i området 50-140°C, fortrinnsvis 60-125°C. Gassutløps-temperaturen er på tilsvarende måte avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel og kan eksempelvis være i området 45-100°C, fortrinnsvis 50-80°C.

Anvendelse av raske fordampningsteknikker, spesielt anvendelse av sprøytetørkning fører også spesielt lett til dannelse, under passende betingelser, av et produkt med et reproduser-bart område for partikkelstørrelsen. Produktet fra sprøyte-tørkningen foreligger i form av hule mikrosfærer som lett kan blandes til farmasøytiske blandinger.

Når det anvendes valsetørkning er egnede oppløsningsmidler for oppløsning av cefuroksimaksetil før tørkning, ketoner såsom aceton, alkoholer såsom metanol eller etanol, om ønsket i formgav denaturert sprit, acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan, estere såsom metyl- eller etylacetat, klorerte opp-løsningsmidler såsom diklormetan eller kloroform og blandinger derav, om ønsket med andre oppløsningsmidler, såsom vann, når dette gir en homogen fase.

Ved utføring av de ovenfor nevnte sprøyte- eller valsetørke-teknikker er det meget ønskelig at kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel ligger under koaguleringspunktet for produktet i henhold til oppfinnelsen under de anvendte betingelser. Generelt vil kokepunktet for oppløsningsmiddelet fortrinnsvis være under 80°C hvis ikke det anvendes nedsatt trykk, hvilket tillater anvendelse av oppløsningsmidler med høyere kokepunkt.

Når det anvendes utfelninger fra et oppløsningsmiddel er egnede oppløsningsmidler fra hvilke cefuroksimaksetil kan utfelles ketoner såsom aceton, alkoholer såsom metanol eller etanol, om ønsket i form av denaturert sprit, acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan, estere såsom metyl eller etylacetat, klorerte oppløsningsmidler såsom diklormetan eller kloroform og blandinger derav, om ønsket med andre oppløsningsmidler såsom vann hvis dette gir en homogen blanding. Utfelning kan tilveiebringes ved tilsetning av passende mengder av et ikke-oppløsningsmiddel for cefuroksimaksetil. Egnede ikke-oppløs-ningsmidler innebefatter vann, alkaner og blandinger av alkaner eksempelvis heksan eller petroleum med midlere kokepunkt, såsom 60-80°C, etere, eksempelvis isopropyleter eller aro-matiske hydrokarboner såsom benzen og toluen. Oppløsnings-middelet og ikke-oppløsningsmiddelet bør være forenlige,

dvs. de bør i det minste være delvis blandbare og fortrinnsvis fullstendig blandbare. Typiske kombinasjoner av oppløs-ningsmiddel og ikke-oppløsningsmiddel er diklormetan/isopropyleter, etylacetat/petroleum og aceton/vann. Den faste fase bør fjernes fra oppløsningen så raskt som mulig og tørkes så raskt som mulig for å unngå dannelse av eventuelt krystallinsk materiale. Por å hjelpe en rask gjenvinning kan en bæregass, eksempelvis luft bobles gjennom oppløsningen.

Oppløsningsmiddelutfelningsteknikken kan med fordel anvendes på reaksjonsblandingen som forblir etter forestringsreak-sjonen hvori cefuroksimaksetilet er dannet for direkte å oppnå amorft cefuroksim.

Dette kan oppnås ved tilsetning av et oppløsningsmiddel, eksempelvis en ester såsom etylacetat til reaksjonsblandingen etterfulgt av et passende ikke-oppløsningsmiddel såsom petroleum.

Når det anvendes frysetørkning er egnede oppløsninsmidler

for oppløsning av cefuroksimaksetil før tørkning blant annet dioksan og t-butanol. Temperaturen ved hvilken gjenvinningen utføres vil være avhengig av frysepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, eksempelvis med dioksan kan gjenvinningen utføres ved en temperatur på ca. 12°C.

For å oppnå cefuroksimaksetilesteren i meget ren form ved hjelp av de ovenfor nevnte teknikker er det nødvendig å anvende et utgangsmateriale med passende renhet,dvs. i det minste like rent som sluttproduktet. Slike utgangsmaterialer kan erholdes ved passende metoder, såsom omkrystallisering.

Oppløsningen fra hvilken cefuroksimaksetil gjenvinnes inneholder fortrinnsvis en blanding av både R- og S-isomerene, hvorved det erholdte produkt er en blanding av R-og S-isomere. Generelt vil R/S isomerforholdet for produktet i oppløsning eksakt være den samme som i det erholdte sluttprodukt," eksempelvis ved sprøytetørkning, og dette forhold i sluttproduktet kan følgelig kontrolleres om ønsket ved justering av R/S isomerforholdet i oppløsningen.

Gjenværende oppløsningsmiddel kan være tilstede i sluttproduktet i varierende mengder umiddelbart etter fordampning eller utfelling. Dette kan om nødvendig fjernes ved ytterligere behandling eksempelvis ved tørking under vakuum.

Den fremstilte cefuroksimaksetilester kan formuleres for oral (innebefattende bukal) eller rektal administrasjon på kjent måte.

Den forbedrede biotilgjenglighet av amorft cefuroksimaksetil i forhold til den krystallinske form fremgår av følgende forsøk: 12 fastende, sunne, mannlige frivillige ble gitt en enkelt oral dose på 250 mg nikronisert cefuroksimaksetil, enten i amorf- eller krystallinsk form. Tidsbestemte urinprøver ble tatt 0-6 timer og 6-12 timer etter inntakelse av cefuroksimaksetil. Volumene ble bestemt og konsentrasjonen av tilstedeværende antibiotikum i urinprøvene ble bestemt i 20 ml alikvote deler. De totale mengder av antibiotikum i urinprøvene ble deretter beregnet og uttrykt som prosent av mengden opprinnelig administrert i form av cefuroksimaksetil. Da cefuroksim ikke metaboliseres og er tilstede uendret i urinen så vil den prosentvise gjenfinnende mengde indikere mengden av antibiotikum absorbert i fordøyelses-

kanalen etter oral administrasjon.

Den etterfølgende tabell viser prosentvis gjenfunnet cefuroksim i urinen og er angitt som middelverdien for de 12 frivillige:

De viste resultater indikerer at den amorfe form blir ca.

3 0% bedre absorbert, sammenlignet med den krystallinske form. Den forbedrede absorpsjon av den amorfe form av cefuroksimaksetil er av største betydning i lys av cefur-oksimaksetilets høye aktivitet og derav forventede side-effekter som følge av tilstedeværelse av cefuroksimaksetil i tarmkanalene.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I alle eksempler var det anvendte cefuroksimaksetilutgangsmaterialet et i høyren, krystallinsk form. Utgangsmaterialene kan eksempel-

vis erholdes ved fremgangsmåten beskrevet i britisk patent nr. 1.571.683, eller kan eventuelt fremstilles ved krystallisering av høyrent cefuroksimaksetil fra et organisk oppløsnings-

middel, eksempelvis en ester såsom etylacetat i blanding med en eter såsom isopropyleter eller et aromatisk hydrokarbon såsom toluen eller vandig alkohol såsom metanol denaturert etylakohol. Krystalliseringen kan passende utføres ved 10-30°c.

Det høyrene natriumcefuroksim som kan anvendes som utgangsmateriale for den ovenfor nevnte forestring kan blant annet fremstilles ved omsetning av (6R,7R)-3-hydroksymetyl-7-(7z)-2-(fur-2-yl)-2-metoksyiminoacetamido3 cef-3-em-4-karbok-sylsyre med klorsulfonylisocyanat i et alkylacetat som opp-løsningsmiddel ved en temperatur fra -25°C til +10°C, etterfulgt av hydrolyse in situ ved en temperatur, i området 10-30°C og utkrystallisering ved tilsetning av natrium 2-etylheksanoat i aceton eller metylacetat som oppløsningsmiddel.

Fremstillingen av disse materialer vises i de følgende frem-stillinger. Alle temperaturer er i °C.

Fremstilling 1

Cefuroksimnatriuir.s alt

Klorsulfonylisocyanat (226 ml) ble satt til en oppløsning av trietylamin (10 ml) i metylacetat (3,8 1). Den resulterende klare oppløsning ble avkjølt til -15°C og en suspensjon av (6R,7R)-3-hydroksymetyl-7-Q Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoksyimino-acetamido}cef-3-em-4-karboksylsyre (763 g) i metylacetat (2,3 1) forkjølt til -15°C ble tilsatt i løpet av 10 min.

Det resulterende faststoff ble renset med metylacetat (700

ml). Blandingen ble omrørt ved -5°C i 30 min. og en klar oppløsning ble erholdt etter 10 min. Vann (1,2 1) ved 18°C

ble tilsatt raskt til reaksjonsblandingen og temperaturen steg raskt til 10°C og deretter langsomt til 17°c. Blandingen ble omrørt i 60 min. ved 15°C til å gi en tykk hvit suspensjon. Metylacetat (3,6 1) ble tilsatt etterfulgt av en jevn tilsetning av en oppløsning av natriumhydroksyd (288 g) i vann (5,2 1). Dette ga en klar tofaseblanding ved 26°C med en pH på 2,35. Lagene ble separert og det øvre, organiske lag ble vasket med en oppløsning av natfiumklorid (600 g)

i vann (2 1). Det vandige lag ble i rekkefølge vasket med metylacetat ( 2 1). De organiske lag ble slått sammen,

omrørt med "Norit SX Plus" aktivt kull (76 g) i 30 minutter og filtrert gjennom et sjikt av "Hyflo Supercel" og sjiktet vasket med metylacetat (1,5 1). Filtratet ble vasket og kom-binert og omrørt ved 20°C mens en oppløsning av natrium 2-etylheksanoat (338 g) i en blanding av metylacetat (2 1) og vann (40 ml) ble tilsatt i løpet av 20 min. til å gi en hvit suspensjon ved en pH på 5,5. Suspensjonen ble omrørt i 10

min. og filtrert og kaken vasket med metylacetat (5x11), suget tørr og tørket ved 30°C under vakuum i 24 h til å gi cefuroksimnatrium (851,9 g) , 60°C, (c0,5, 0, IM pH 4,5 puffer) , Amaks (H20) 273 nm (E^m 387), urenheter ved HPLC 2,0%.

Fremstilling 2

Krystallinsk cefuroksimaksetil

(RS)-1-acetoksyetylbromid (12,5 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av natriumcefuroksim (20 g) i dimetylacetamid (110

ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 1°C i 90 min. og

kaliumkarbonat (0,5 g) ble' tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 h ved 1-3°C.hvoretter reaksjonsblandingen ble tilsatt til en hurtig omrørt blanding av etylacetat (200 ml) og vandig 3% natriumbikarbonat (200 ml) for å stanse overskudd av 1-acetoksyetylbromid. Etter 1 h ble det organiske lag (1,5% A isomer ved HPLC) separert, vasket med 1 N saltsyre (100 ml) og vandig 20%-ig natriumklorid inneholdende 2% natriumbikarbonat (30 ml). Alle de tre vandige faser ble i rekkefølge vasket med etylacetat (100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble omrørt i 30 min. med aktivt kull ("Norit SX Plus, 2g), filtrert gjennom et kisel-guhr sjikt som ble vasket med etylacetat (2 x 25 ml). Det kombinerte filtrat og vaskeoppløsningene ble inndampet under vakuum til 150 g og omrørt ved værelsestemperatur i 1 h inntil utkrystalliseringen var kommet vel i gang. Diisopropyleter (250 ml) ble tilsatt i løpet av 45 min. for å fullstendig-gjøre krystalliseringen og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 h. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 2:1 diisopropyleter/etylacetat (150 ml) og tørket over en weekend under vakuum ved 50°C til å gi krystallinsk cefuroksimaksetil (19,3 g).

Oppløsningsmiddelinnhold (GLC) 0,2% m/m. Urenheter ved HPLC 1,8%. Isomerforhold (HPLC) 1,09:1 G<3D (1% i dioksan) +37°C, e]% (2 78 mm, MeOH) 389.

lem

De individuelle R- og S-isomere av cefuroksim 1-acetoksyetylester er av praktiske hensyn betegnet med bokstavene A og B, idet disse bokstaver i britisk patent nr. 1.571.683 er angitt til å angi de respektive isomere. Identitene for isomerene A og B er ikke fastslått. Isomerforholdene gitt i de etterfølgende eksempler er uttrykt som A:B. Verdiene gitt for og C°0 j-,, er ikke korrigert for oppløsningsmiddel-innhold .

Eksempel 1

En 10% m/v acetonblanding av en blanding av R- og S-isomere

av cefuroksimaksetil ble ført gjennom en "Niro Mobile Minor Spray Drier", Niro, København, Danmark), under anvendelse

av luft som tørkegass og med en roterende atomizer med en rotasjonshastighet på ca. 35 000 omdr./min. Gassinnløps-

og utløpstemperaturene var henholdsvis 124°C og 70°C. En gjenvinning av 75% m/m av det sprøytetørkede produkt ble oppnådd. Sett i mikroskop hadde det sprøytetørkede produkt det typiske utseendet (hule sfærer). Analyse ved HPLC var 97% m/m og urenheter ved HPLC 2,0% m/m, begge verdier beregnet som tørrtenkt fra det målte innhold av oppløsningsmiddel på

0,15% m/m (GLC) og et vanninnhold på 0,8% m/m (Karl Fischer). Isomerforholdet var 1,04:1 (HPLC). Infrarødt spektrum

(Nujol) ,v maks 3480-3210 (NH , NH ^ kompleks), 1782 (£-laktam) , 1760 (acetat), 1720 (4-estergruppe), 1720 og 1594 (karbamat)

og 1676 og 1534 cm<-1> (7-amido), (fO (dioksan) +38°, E^m (MeOH) 398. Røntgenstråle, pulveranalyse i et kapillærrør med en diameter på 0,3mm i henhold til Debye Scherrer metoden i et 114,6 mm diameter kamera med en eksponering på 3 h med CuK^ bestråling ga en klar halo (fravær av krystaller, hvilket underbygget produktets amorfe natur).

Eksempel 2

En blanding av R- og S-isomere av cefuroksimaksetil (20,25 g) ble oppløst i aceton (200 ml) ved værelses temperatur. Oppløs-ningen ble klargjort ved filtrering gjennom et sintret glass-filter og pumpet gjennom en to fluidum atomiseringsstråle under anvendelse av nitrogen ved et trykk pa 1 kg/cm 2 som atomiseringsfluidum og inn i et tørkekammer i et "Mini Spray HO" sprøytetørkeapparat under anvendelse av en til-

nærmet 50:50 blanding av luft og nitrogen som tørkegass. Gassinnløps- og utløpstemperaturene var henholdsvis 75°C og 55°C. Det ble gjenvunnet 14,1 g (70,5%) av et amorft mate-

riale inneholdende 1,1% m/m aceton (GLC). Urenheter (HPLC)

1,7 % m/m innebefattende 0,2% m/m cef-2-em forbindelse. Isomerforholdet 1,03:<1.> v m a , k s (Nujo.l) tilsvarende det vist

i figur 1. GO D (dioksan) +35°, E^m (MeOH) 386.

Eksempel 3

En 15%-ig acetonoppløsning av cefuroksimaksetil (ca. 1:1' blanding av R- og S-isomere) ble ført gjennom en sluttet sprøytetørker under anvendelse av nitrogen som resirkulerende gass og en roterende hjulatomisør med et turtall på 24 000 omdr./min. Gassinnløps- og utløpstemperaturene var henholdsvis 105°C og 70°C. Den resirkulerende gass ble av-kjølt for å fjerne størstedelen av fordampet aceton. Gjenvinning av det amorfe produkt var 90% med et acetoninnhold på 1,0% m/m (GLC), vanninnhold 0,7% m/m (Karl Fischer), HPLC urenhetsnivå 1,3% m/m. Infrarød (Nujol) (KBr plater)

og nmr spektra (DMSO-dg) er vist i henholdsvis-figurene 1 D lem

og 2. 00 r, (dioksan) +38°, E^% (MeOH) 398 .

Ytterligere eksempler 4-17 som viser fremstilling av amorft cefuroksimaksetil er gitt i den etterfølgende tabell. Fremgangsmåten for disse eksempler var tilsvarende det i eksempel 2. Nujol infrarødt spektrum for hvert av produktene var tilsvarende det vist i figur 1.

Eksempel 18

En oppløsning av renset, krystallinsk cefuroksim 1-acetoksyetylester (isomer A) ( 11 q) i aceton (1,8 liter) ved 45°C ble sprøytetørket som angitt i eksempel 2 via to fluidumatomiser-ingsmunnstykker med et nitrogenatomiseringstrykk på 0,5 kg/ cm . Gassiinnløpstemperaturen var 85-90°C og utløpstemperaturen ca. 75°C. Produktet (39 g) hadde et nitrogeninnhold på 0,15% m/m og et innhold av urenheter (HPLC) på 2,8% m/m. Det infra-røde spektrum (Nujol) underbygget produktets amorfe natur. Røntgenstrålepulveranalyse viste noen få svake linjer som kunne indikere tilstedeværelse av noen få krystaller.

C-O^ (dioksan) +64° E^ (MeOH) 386.

D lem

Eksempel 19

En blanding av R- og S-isomere av cefuroksimaksetil (10 g) ble oppløst i varm aceton (70 ml) og inndampet under vakuum til et skum. Dette ble brutt opp og tørket over natten under vakuum (40°C) til å gi 9,8 g cefuroksimaksetil som ble vist ved IR (Nujol) (som var tilsvarende det vist i figur 1) og mikroskopisk undersøkelse til å være amorf. Acetoninnholdet (GLC) var 2,9%. Urenheter ved HPLC var 3,4% m/m og isomerforholdet var 1,14:1.

Ved å bruke den ovenfor nevnte fremgangsmåte ble rent amorft aksetil også fremstilt under anvendelse av denaturert sprit, metanol og etylacetat som oppløsningsmidler.

Eksempel 20

En ca. 1:1 blanding av R- og S-isomere av cefuroksimaksetil

(5 g) ble oppløst i kokende etylacetat (200 ml) og konsentrert ved atmosfæretrykk til 70 ml. Løsningen ble holdt varm og tilsatt dråpevis i løpet av 27 minutter til hurtig omrørt petroleter (kp. 60-80°C, 560 ml) holdt ved en temperatur under 3°C. Etter tilsetning ble suspensjonen omrørt i ytterligere 10 min., filtrert og fortrengningsvasket med petroleumeter (kp. 60-80°C) og tørket over natten under vakuum ved 50°C til å gi 4,5 g amorft cefuroksimaksetil Oppløsningsmiddel-

v ' lem innholdet (GLC) 0,25% m/m, G<0_ (1% i dioksan) +39°, E^

(MeOH) 388. Mikroskopiske undersøkelse underbygget produktets

amorfe natur.

Eksempel 21

En blanding av R- og S-isomere av cefuroksimaksetil (6 g) ble oppløst i kokende diklormetan (240 ml) og fikk henstå til avkjøling og filtrert. Filtratet ble destillert til et volum på 55 ml ved atmosfæretrykk og tilsatt dråpevis i løpet av 42 min. til hurtig omrørt diisopropyleter (195 ml avkjølt til under 3°C). Etter tilsetning ble suspensjonen omrørt i ytterligere 15 min., filtrert, vasket med diisopropyleter (100 ml) og tørket over natten under vakuum ved 50°C til å

gi 5,5 g amorft cefuroksimaksetil. Undersøkelse med mikroskop indikerte mindre enn 1% krystallinsk materiale. C*0 n (1% dioksan) + 36°. E<1%> 387 (MeOH). Oppløsningsmiddelinnhold (GLC), 1%.

lem

Eksempel 22

Kaldt vann ble innmatet med en hastighet på 750 ml/min. 1

til et 5 1 plastbeger forsynt med en horisontal åpning like over dets toppkant. Vannet ble ytterligere omrørt ved hjelp av en platerører (600 omdr./min.) mens en strøm av nitrogen ble boblet inn med en hastighet på 12 liter/min. En:oppløsning av en blanding av R- og S-isomere av cefuroksimaksetil (200 g) oppløst i en varm blanding (45°C) av aceton (600 ml) og vann (66 ml) ble tilsatt ved hjelp av en slange-pumpe med en konstant hastighet i løpet av 13 min. til virvelen i vannet. Det utfelte, amorfe cefuroksimaksetil ble ført ut gjennom den horisontale åpning som skum og oppsamlet. Det amorfe cefuroksimaksetilprodukt ble umiddelbart oppsamlet

og tørket til konstant vekt under vakuum ved 55°C til å gi 170 g av produktet. Oppløsningsmiddelinnholdet (GLC) <0,01

% m/m. Forurensninger ved HPLC var 1,8%. Isomerforholdet var 1,14:1. 00 D (1% dioksan)+40°, E^m (MeOH) 395. Røntgens tråle-krystallografi viste at produktet i det vesentlige var amorft med et lite innhold av krystallinsk materiale.

Eksempel 23

En ca. 1:1 blanding av R- og S-isomere av cefuroksimaksetil

(100 g) ble oppløst under omrøding i aceton (1 liter) og

oppvarming til 40°C. Valsene på en tørker ble oppvarmet til 70°C og damp (trykk 2 bar) ble innført i kappen og apparatet satt under et vakuum på 73 7 mm. Under anvendelse av en valse-hastighet på 1,75 omdr. ble den fremstilte oppløsning av cefuroksimaksetil suget inn med en hastighet på ca. 200 ml/ min. Produktet ble skrapet av med en kniv fra valsene og oppsamlet med et utbytte på 94% m/m. Urenheter ved HPLC var 1,1% m/m. Oppløsningsmiddelinnholdet (GLC) var 1,6% m/m. Røntgenstålekrystallografi og infrarøde (Nujol) undersøkelse indikerte at materialet var amorft. Det infrarøde spektrum Nujol var tilsvarende det vist i figur 1.

Eksempel 24

En oppløsning av ca. 1:1 blanding av R- og S-isomre av . cefuroksimaksetil (10 g) i dioksan (100 ml) ble frysetørket til å gi et produkt (10,7 g) som inneholdt dioksan i en mengde på 5,5% m/m etter sikting gjennom en 40 mesh sikt og ovnstørket under vakuum ved 50°C i 20 h. Det infrarøde (Nujol) spektrum var tilsvarende det vist i figur 1. Dette spektrum og mikroskopisk undersøkelse underbygde den amorfe natur for produktet. O0 (1% i dioksan) +37°, (MeOH)

388 .

Eksempel 25

En oppslemming av natriumcefuroksim (20 g) i dimetylacetamid (100 ml) ble avkjølt til 14°C og (RS) 1-acetoksyetylbromid (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 14°C i 45

min. før vannfri kaliumkarbonat (0,5 g) ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 45 min. ble etylacetat (200 ml) og en 3%-ig natriumbikarbonatoppløsning (200 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 h og de to faser fikk henstå for separasjon. Det vandige lag ble vasket med etylacetat (100 ml) og de to organiske faser ble vasket i rekke-følge med 1 M saltsyre (100 ml) og 20 % natriumkloridoppløs-ning (30 ml). De kombinerte organiske lag ble omrørt med aktivt kull (2 g) i 30 min. før filtrering. Filtratet ble konsentrert under vakuum til 176 ml. Vann (1,9 ml) ble tilsatt til konsentratet som ble helt i omrørt 60-80°C petroleumeter (1,76 1) i løpet av 15 min. Det utfelte produkt ble filtrert

fra, vasket med en blanding av petroleum (105 ml) og etylacetat (12 ml) etterfulgt av petroleum (118 ml). Tørking ved 40°C under vakuum ga cefuroksimaksetil 17,9 g: Opp-løsningsmiddel (GLC) etylacetat 1, 6%, petroleum 1, 5%, urenheter ved HPLC 4,1% m/m, isomerforhold 1,06:1, E7 lem(MeOH) 364. Det infrarøde spekteret i Nujol var typisk for det amorfe materialet.

Eksempel 26

Aceton (2000 ml), vann (324 ml) og denaturert sprit (36 ml) ble tilsatt til én flaske forsynt med omrører, etterfulgt av en ca. 1:1 blanding av R- og S-isomere av cefuroksimaksetil (600 g). Innholdene av flasken ble oppvarmet til 42°C og omrørt inntil faststoffet gikk i oppløsning. Umiddelbart før anvendelse ble oppløsningen avkjølt til 20°C.

Vann (2000 ml) ble tilsatt til utfellingskaret og omrørt ved 800 omdr. Nitrogen ble innført i oppløsningen ved sentrum av virvelen som var dannet av impelleren i en mengde på 10 1/ -1

mm

Vann (850 ml/min.) og cefuroksimaksetiloppløsningen (115 ml/ min.) ble tilsatt samtidig til turbulenssonen i utfellingsapparatet. Overløpet fra utfellingsapparatet ble rettet til en 125 um sikt hvor det utfelte produkt i form av en luftig oppslemming ble bibeholdt og den klare væske rant gjennom for kastning.

Det utfelte produkt oppsamlet på sikten ble overført til et filter forsynt med et filterpapir for ytterligere avvanning. Det avvannede produkt ble tørket under vakuum ved 45°C inntil fuktighetsinnholdet ble nedsatt til mindre enn 1% til å gi 410 g cefuroksimaksetil.

Det infrarøde (Nujol) spektrum underbygget at produktet var i det vesentlige amorft.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en i det vesentlige amorf form av (6R,7R)-3-karbamoyloksymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboksylsyre-l-acetoksyetylester (cefuroksimaksetil), ikke inneholdende mere enn 5% m/m forurensinger, i form av en R- eller S-isomer eller en blanding av R- og S-isomerer, karakterisert ved å fremstille en oppløsning av de respektive isomerer eller blanding av isomerer av cefuroksimaksetil i et organisk oppløsningsmiddel eller i en homogen blanding av organisk oppløsningsmidler eller i en homogen blanding av en eller flere organiske oppløsnings-midler og vann, til å gi en konsentrasjon på 1 - 3 0% m/m, hvoretter det i det vesentlige amorfe cefuroksimaksetil gjenvinnes fra oppløsningen ved en rask fjerning av oppløsningsmiddelet eller ved oppløsningsmiddelutfelling.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oppløsnings-middel anvendes ketoner, alkoholer, acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan, estere, klorerte oppløsningsmidler, homogene blandinger av minst to av de nevnte oppløsningsmidler eller en homogen blanding av minst én av de nevnte oppløsnings-midler og vann.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at konsentrasjonen av cefuroksimaksetil i oppløsningen før gjenvinning innstilles til minst 10% m/m.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det anvendes cefuroksimaksetil med et forhold av R:S-isomerer i området 0,9:1 til 1,1:1.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at gjenvinningen utføres ved rask sprøytetørking, eventuelt i nærvær av en inert tørkegass.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at gjenvinningen utføres ved valsetørking eller frysetørking.