Przedmiotem wynalazku jest tez srodek grzybo¬ bójczy, zawierajacy jako ozynna substancje zwiazek o wyzej opisanym wzorze 1 lub sól tego zwiazku.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole dzialaja grzybobójczo i moga byc stosowane jako czynna substancja srodków grzybobójczych w gospodarce rolnej oraz do zwalczania zakazen grzybami u zwierzat i ludzi. Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym R oz¬ nacza rodnik fenyIowy majacy 1 - 3, a korzystnie 1 lub 2 podstawniki jednakowe lub rózne, takie jak atomy fluoru, ohloru, bromu lub jodu. W szczególnosci, R oznacza korzystnie rod¬ nik 4-ohlorofenylowy, 4-bromofenylowy, 4-fluorofenylowy, 4-jodofenylowy, 2-chlorofenylowy, 2,4-dwuchlorofenylowy, 2f4-dwufluorofenylowy, 2-ohloro-4-fluorofenylowy, 2,5-dwufluorofeny¬ lowy. Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznaoza rodnik 2,4-dwuchlorofenylowy, 2,4-dwufluorofenylowy, 4-jodofenylowy, 4-chlorofenylowy lub 5-chloro- pirydylowy-2. Najkorzystniejsze wlasciwosci ze zwiazków o wzorze 1 ma 1,3-dwu/1-H-1,2,4-tria- zolilo-l/-2-bromo-2-/2f4- Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, przez zastapienie grupy hydroksylowej w tych zwiazkaoh atomem fluoru, chloru albo bromu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól farmakologicznie dopuszczalna lub nadajaca sie do stosowania w rolnictwie.Te reakcje ohlorowoowania prowadzi sie znanymi metodami, stosujac jako srodek chlorowcujacy, np. chlorek tionylu, bromek tionylu lub siarkotrójfluorek dwuetyloaminy o wzorze /C^W^NSF,2 140 007 Przy ozyciu chlorku lub bromku tionyiu reakcje prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, np. takljn jak bezwodny a o© tonitryl, w temperaturze od 0 C do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej ewentualnie w obecnosci zasady, np. imidazolu. Wytworzony zwiazek o wzo¬ rze 1 wyosobnia sie i oczyszcza znanymi metodami* Przy uzyciu siarkotrójfluorku dwuetyloami- ny reakcje te prowadzi sie zwykle w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, korzystnie stosujao jako rozpuszczalnik chlorek metylenu. Równiez i w tym przypadku wytworzony zwiazek o wzorze 1 wyosobnia sie i oczyszcza zdanymi sposobami.Liczne zwiazki wyjsciowe o wzorca 2 sa znane z opisu patentowego nr 130 909 i z euro¬ pejskiego opisu patentowego nr 44 605, a zwiazki o wzorze 2, w którym R oznaoza rodnik 5-ohloropirydylowy-2, sa znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 510 148.Typowe prooeey wytwarzania zwiazków o wzorze 2 ilustruja schematy 1 i 2. Metylid stosowany w procesie prowadzonym zgodnie ze schematem 1 mozna wytwarzac przez reakoje jodku trój mety¬ losulfOksoniowego z wodorkiem sodowym, albo z oetrimidem i wodorotlenkiem sodowym. W proce¬ sie prowadzonym zgodnie ze schematem 2 druga faze procesu prowadzi sie w srodowisku dwo¬ rne tyloformamidu (DMP) lub czterowodorofuranu (THF) i mieszanine reakcyjna utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnioa zwrotna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja zabójczo na rózne gatunki grzybów atakujacych rosliny, np. takie jak rózne gatunki rdzy, plesni i snieci i dzieki tym wlasci¬ wosciom moga byó stosowane do zwalczania grzybów w rolnictwie, cgrodniotwie, sadownictwie i w magazynach nasion. Cecha srodka wedlug wynalazku jest to, ze jako czynna substancje, zmieszana ze znanym nosnikiem lub rozcienczalnikiem, zawiera co najmniej jeden zwiazek o wyzej opisanym wzorze 1 lub sól tego zwiazku.Srodki te stosuje sie w rózny sposób, np. bezposrednio na listowie, pedy nadziemne lub podziemne roslin lub na nasiona, a takze do gleby, przy czym srodki te nie tylko zwalczaja schorzenia wywolywane przez grzyby, ale takze chronia rosliny i nasiona przed zaatakowaniem przez grzyby, Srodek wedlug wynalazku stosuje sie w postaci proszków do opylania, prepara¬ tów ziarnistych, roztworów wodnych, zawiesin lub emulsji, a takze w postaci preparatów aero¬ zolowych lub preparatów do^odymiania. Srodki te moga tez miec'postac koncentratów, które bezposrednio przed uzyciem rozciencza sie. Jako nosniki lub rozcienczalniki w tych srodkach stosuje sie znane substancje, stosowane do tego celu w znanych srodkach grzybobójczych.Srodki wedlug wynalazku moga tez zawierac dodatek znanych substancji dzialajacych chwasto¬ bójcza, owadobójozo lub grzybobójczo, W celu okreslenia grzybobójczego dzialania zwiazków o wzorze 1 in vitro, prowadzono pró¬ by umozliwiajace okreslenie najnizszego stezenia hamujacego, to jest najnizszego stezenia badanego zwiazku, przy którym w odpowiednim srodowisku dany mikroorganizm nie rozwija sie.Próby te prowadzono w ten sposób, ze szeregi plytek agarowych, zawierajacych badany zwia¬ zek w okreslonym stezeniu, zaszczepiono typowa hodowle badanego mikroorganizmu, a mianowi¬ cie Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penioillium digitatum, Botrytis oinerea i Rhizootonia solani, po czym prowadzono hodowle w temperaturze 30°C w ciagu 00 najmniej 48 godzin i obserwowano rozwój lub brak rozwoju organizmów.Zwiazki o wzorze 1, i ich farmakologiczne dopuszczalne sole zwalczaja równiez bardzo skutecznie miejscowe zakazenia wywolane u zwierzat i ludzi przez grzyby, np. takie jak Can- dida, Triohophyton, Microsporum lub Bpidermophyton, a takze zakazenia blony sluzowej powo¬ dowane przez Candida albioans, jak równiez zakazenia ukladowe, powodowane np. przez Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Co^dioides, Paracocidioides, Hisoplasma i Bluastomyoes.Grzybobójcze dzialanie zwiazków o wzorze 1 w odniesieniu do tych mikroorganizmów prowa¬ dzono w sposób analogiozny do wyzej opisanego, ale agarowe plytki zakazone badanymi mikro¬ organizmami hodowano w temperaturze 37°C w ciagu 48 godzin i nastepnie okreslano najnizsze stezenie hamujace dla danego zwiazku. Grzybobójcze dzialanie zwiazków o wzorze 1 badano równiez in vivo, podajac rózne ilosol badanych zwiazków dootrzewnowo, dozylnie i doustnie myszom, które uprzednio zakazono szczepem Candida albioans. Myszy w próbie porównawczej,140 007 3 to jest te, które byly zakazone, lecz nie otrzymaly badanych srodków, ginely w ciagu 48 go¬ dzin. Na podstawie tych wyników okreslono dla badanych zwiazków wartosc PDrrjt to 3es* ste¬ zenie badanego zwiazku, które w 50% zabezpiecza przed smiertelnym skutkiem zakazenia. War¬ tosci Wcq dl* zwia2 no ponizej w tabeli. dzin. Na podstawie tych wyników okreslono dla badanych zwiazków wartosc PDent to 3*st ste- Q Z tosoi PDcq dl* zwiazków opisany oh w przykladach I - IZ i podawanych myszom doustnie, poda- Tabela Przyklad, w którym opisano badany zwiazek Przyklad I Przyklad II Przyklad III Przyklad IV Przyklad V Przyklad VI Przyklad VII Przyklad VIII Przyklad IX , Wartosc PD50 0,1 0,03 0,3 1,8 1,6 0,9 0,2 0,3 012 Do zwalczania zakazen grzybowych u zwierzat i ludzi zwiazki o wzorze 1 i ich farmako¬ logicznie dopuszczalne sole mozna stosowac w postaci srodków, zawierajacych substancje czynna oraz odpowiedni, znany nosnik lub rozcienczalnik, Srodki te maja postac tabletek lub kapsulek albo zawiesin do podawania doustnego, a do podawania pozajelitowego,, np, do¬ zylnego, domiesniowego lub podskórnego stosuje sie srodki w postaci wyjalowionych roztwo¬ rów wodnych, które oprócz zwiazku o wzorze 1 moga zawierac inne substancje, np, sole lub glikoze, w celu uzyskania roztworu izotonioznego. Przy podawaniu doustnym lub pozajelito¬ wym dzienna dawka zwiazków o wzorze 1 wynosi dla ludzi 0,1-5mgna1kg wagi ciala, przy czym dawke te dzieli sie na kilka mniejszych.Srodki te moga tez byc stosowane w postaci czopków, masci, roztworów i proszków. Jako nosniki w takich preparatach stosuje sie np. wodna emulsje poliglikoli etylenu lub ciekla parafine, albo bialy wosk lub miekka biala parafine. Zawartosc zwiazków o wzorze 1 w tych preparatach wynosi korzystnie 1 - 10% wagowych. Preparaty te moga tez zawierac znane sub- * stancje utrwalajace i konserwujace, Prooes wytwarzania zwiazków o wzorze 1 zilustrowano ponizej w przykladach I - IX, Przyklad I. 1,3-dwu/1H-1,2,4-triazolilo-1/-2-chloro-2-/2,4-dwuchlorofenylo/- -propan o wzorze 1a, Do roztworu 1,94 g imidazolu w 12 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 1 ml chlorku tionylu i nastepnie 1,63 g 1,3-dwu/1H-1,2,4-trtazolilo-1/-2-/2,4-^wu- chlorofenylo/-propanolu-2 o wzorze 3 (brytyjskie zgloszenie patentowe nr 2 078 719A, przy¬ klad 2). Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc wytrza¬ sa z chloroformem i wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego. Warstwe chloroformowa (40 ml) oddziela sie i plucze kolejno 3 porcjami po 10 ml wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad MgSCK i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatogra¬ fuje sie na 50 g zelu krzemionkowego, eluujac octanem etylu z dwuetyloamina (95: 5) i po prze krystalizowaniu produktu z octanu etylu z heksanem otrzymuje sie 610 mg zwiazku poda¬ nego w tytule przykladu. Produkt topnieje w temperaturze 165°C.Analiza. Wzór C^n01^* $G JSH %N znaleziono? 43,5 3,1 23,8 obliozono: 43,6 3,1 23,5 Widmo masowe potwierdza budowe produktu.4 140 007 Przyklad II. 1,3^wu/1H-1,2,4-triazolilo-1/-2-bromo-2-/2f4-dwuchlorofenylo/- -propan.Metoda A. Do roztworu 3,88 g imidazolu w 40 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 2 ml brom¬ ku tionylu 1 3,4 g 1,3-dwu/1H-1,2f4-triazolilo-1/-2-/2f4-dwuchlorofenylo/-propaiiolu-2 i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym do¬ daje sie jeszcze 2 ml bromku tionylu i nadal utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 20 godzin.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym olsnieniem i pozostalosc miesza z chlorkiem metylenu i zimnym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego. Faze organiczna (100 ml) plucze sie kolejno 3 porcjami po 20 ml wody, suszy nad MgS0A, odparowuje chlorek metylenu i pozostalosc chromatografuje na 100 g krzemionki, eluujac ootanem etylu z dwuetyloamina (97:3)- Produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu z heksanem, otrzymujac 430 mg zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 162°C.Analiza. Wzór C1 J^^BrClgNg.JLC *B %S znaleziono: 38,9 2,7 21,1 obliczono: 38,8 2,7 20,9* Metoda B. Do chlodzonej lodem zawiesiny 3,4 g 1,3-dwu/1H-1,2,4-triazolilo-1/-2-/2,4-dwu- ohlorofenylo/-propanolu-2 w 30 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 1 ml bromku tionylu i po uplywie 2 minut usuwa kapiel z lodem, pozostawiajao mieszanine do ogrzania sie do tem¬ peratury pokojowej, przy czym uzyskuje sie klarowny roztwór, z którego po uplywie 10 minut krystalizuje staly produkt, Produkt ten odsacza sie, miesza z mieszanina 100 ml ohlorku me¬ tylenu i 40 ml wody, chlodzi i zobojetnia stalym weglanem sodowym. Po oddzieleniu warstwy organioznej plucze sie ja woda, suszy nad MgSO., odparowuje rozpuszczalnik i stala pozosta¬ losc przekrystalizowuje z octanu etylu z heksanem, otrzymujac 1,56 g produktu identycznego z otrzymanym podana wyzej metoda A, topniejacego równiez w temperaturze 162°C.Analiza. Wzór C^Ji^^BrCLgNg.%C %E %S znaleziono: 38,7 2,7 21,2 obliczono: 38,8 2,7 20,9.Przyklad III. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, metoda B, stosujac 1,3-dwu-/1H-1,2,4-triazolilo-1/-2-/2,4-dwufluorofenylo/-propanol-2 i bromek tio¬ nylu, otrzymuje sie 1,3-<3wu/1H-1,2,4-triazolilo-1/-2-bromo-2-/2,4-dwufluorofenylo/-propan o temperaturze topnienia 138 - 140°C.Analiza. Wzór C-JI^BrFgNg.%C fOSi fiS znaleziono: 42,4 3,1 22,6 obliczono: .'42,3 3,0 22,8.Przyklad IV. 1,3-dwu/1H-1,2,4-triazolilo-1/-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-fluoro- propan. Do zawiesiny 3f4 g 1,3^wu/1H-1,2,4-triazolilo-1/-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-propa- nolu-2 w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 0°C 2,112 g eiarkotrój- fluorku dwuetyloaminy i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny, po czym do otrzymanego klarownego roztworu dodaje sie 30 ml lodowatej wody, pozostawia do ogrzania sie mieszaniny do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine rozciencza sie 50 ml ohlorku metylenu, ponownie chlodzi i zobojetnia stalym wodoroweglanem sodowym. Orga¬ niczna warstwe oddziela sie, plucze woda, suszy nad MgSO., odparowuje rozpuszczalnik i po¬ zostalosc chromatografuje na 100 g krzemionki, eluujac octanem etylu z dwuetyloamina (97:3).Produkt przekrystalizowuje sie z ootanu etylu z heksanem, otrzymujac 1,621 g zwiazku poda¬ nego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 150°C.Analiza. Wzór C^ JJ^CLgFNg.%C fSL fSS znaleziono: 45f9 3»3 24,9 obliczono: 45t8 3f2 24,6.140 007 5 Przyklad V-VIII. W sposób analogiczny do podanego w przykladzie I, stosujac odpowiednio podstawione w rodniku fenylowym 1 f 3-dwu/1H-1, 2,4-triazolilo-l/-2-/fenylo/-pro~ panole-2 oraz imidazol i chlorek tionylu, otrzymuje sie podane nizej zwiazki o wzorze 1.Numer przy¬ kladu V VI VII VIII ; .Znaczenie podstawnika R we wzorze 1 4-bromo-2,5-dwufluorofenyl 2,4-dwufluorofenyl 4-jodofenyl 4-chlorofenyl Temperatura topnienia °c 220 - 225 159 - 161 207 - 209 169 - 171 Wyniki analizy (%) wartosci obliczone podano w wierszach dolnych | C 38,7 38,7 48,3 48,1 37,5 37,7 48,2 [48,3 H 2,5 2,5 3,3 3,4 2,9 2,9 3,8 3,7 N 20,7 20,8 26,0- ... 25,9 20,2 20,3 26,2 26,0 Przyklad IX. 1,3-dwu/1H-1l2,4-triazolilo-1/-2-chloro-2-/5-chloropirydylo-2/- -propan. Do roztworu 0,43 g imidazolu w 4 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie w tempera¬ turze 0°C 0,26 ml chlorku tionylu, a nastepnie 0,36 g 1,3-dwu/1H-1,2,4-triazolilo-l/-2-/ 5-chloropirydylo-2/-propanolu-1, ogrzewa mieszanine do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc miesza z chlorkiem metylenu i wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego. Oddzie¬ lona faze organiczna (20 ml) suszy sie nad MgSO., przesacza, odparowuje przesacz i pozosta¬ losc chromatograf uje na 45 g zelu krzemionkowego, eluujac eterem dwuetylowym z metano¬ lem (95: 5). Frakcje zawierajace produkt odparowuje sie, otrzymujac 25 mg oleistego produk¬ tu, bedacego zwiazkiem podanym w tytule przykladu. Widmo N.m.r. /CDC1,, 60 NHz/^:5f02/4p,s/, 7,6 - 7,75 /2p,m/, 7,9 /1p,2/, 8,21 /1p,s/, 8,4 - 8,5 /1p,m/.W nizej podanych przykladach zilustrowano sposoby wytwarzania niektórych produktów wyj¬ sciowych. x Przyklad X. Wytwarzanie 1-/"2-/2,4-dwufluorofenylo/-2-hydroksy-3-/1H-1*f2,4-tri- azolilo-1/-propyloy -1H-1,2,4-triazolu. Proces prowadzi sie zgodnie ze schematem 3.(A) Do roztworu 0,96 g (5 milimoli) 1-bromo-2,4-dwufluorobenzenu w 10 ml eteru dwuetylo¬ wego dodaje sie w ciagu 3 minut, mieszajac w temperaturze -78°C 3,23 ml 1,55 m roztworu n-butylolitu (5 milimoli) w heksanie, po czym miesza sie dalej w ciagu 10 minut, i nastep¬ nie wkrapla sie w oiagu 3 minut roztwór 0,63 g (5 milimoli) 11 -dwuchloroacetonu w 10 ml ete¬ ru dwuetylowego. Miesza sie dalej w temperaturze -78°C w oiagu 30 minut, po czym w tempera¬ turze 0 C dodaje roztwór 0,33 g kwasu octowego w 5 ml eteru dwuetylowego i nastepnie 10 ml wo¬ dy. Warstwe organiczna oddziela sie i warstwe wodna ekstrahuje eterem dwuetylowym, laczy wy¬ ciag z faza organiozna, suszy nad MgSO^ i odparowuje, otrzymujac pozostalosc o konsystencji oleistej i barwie bladozóltej. Produkt ten o wzorze 4 rozpuszcza sie w 20 ml dwumetylo- formamidu.(B). Do roztworu zwiazku o wzorze 4, otrzymanego w wyzej opisany sposób, dodaje sie 1,72 g (5 milimoli) 1,2,4-triazolu i 2,07 g (3 milimole) bezwodnego weglanu potasowego i utrzymuje mieszanine w temperaturze 70°C w ciagu 18 godzin, po czym chlodzi, wlewa do 100 ml wody i dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu. Polaczone wyciagi suszy sie nad MgSO^ i odparowuje, otrzymujac pozostalosc o konsystencji gumy. Produkt ten chromatografuje sie na krzemionce (0,035 ^^ - 0,053 nna), eluujac 395 roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymu¬ je sie 0,40 g (26$ wydajnosci teoretycznej w odniesieniu do dwuchloroacetonu) zwiazku poda-6 140 007 nego w tytule przykladu. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu z heksanem produkt topnieje w temperaturze 138 - 140 C.Analiza. Wzór C13H12P2N6°* %C *H %B znaleziono: 51 f3 4,0 27,1 obliczono: 51,0 4,9 27,4 Widmo n.m.r. oraz widmo w podczerwieni potwierdzaja budowe produktu. Stosowany w tym pro¬ cesie zabieg chromatografowania umozliwia otrzymanie produktu oczyszczonego, pozbawionego domieszki 1- ^2-/2,4-dwufluorofenylo/-2»hydroksy-3-/4H-1,2,4-triazolilo-4/-propylcj7 -1H- -1,2,4-triazolu, obecnego w mieszaninie reakcyjnej.Przyklady Hi XII* Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie X, lecz stosujac 1,3-dwuchloro-2-/fenylo/-propanole-2 z odpowiednio podstawionym rod¬ nikiem fenylowym oraz weglan potasowy i 1,2,4-triazol, otrzymuje sie podane nizej zwiazki o wzorze 2.Numer przy¬ kladu XI XII Znaczenie podstawnika R we wzorze 2 4-jodofenyl 2,5-dwufluoro-4-bromofenyl Temperatura topnienia °C 164 - 166X) 209 - 211 Wyniki analizy (%) wartosci obliczone podano w wierszach dolnych C 38,8 38,5 40,8 40,5 H 3,4 3,5 2,9 2,9 N 20,8 20,7 22,3 21,8 z) Zwiazek ten otrzymano w postaci pólwodzianu.Produkty wyjsciowe, stosowane w przykladzie XI i XII wytwarzano podobnie jak produkt wyjsciowy w przykladzie X.Przyklad XIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 2D opubliko¬ wanego brytyjskiego zgloszenia patentowego nr 2 099 818A, stosujac 2-/4-chlorofenylo/-2-/1H- -1,2,4-triazolilo-1-metylo/-oksiran w postaci wolnej zasady, bezwodny weglan potasowy i 1,2,4-triazol, wytwarza sie 1,3-dwu/1H-1,2,4-triazolilo-l/-2-/4-chlorofenylo/-propanol-2 w postaci jednowodzianu. Produkt ten ma temperature topnienia 88 - 90°C.Analiza. Wzór C^-H^CLNgO • H^O 3&C £K j® znaleziono: 48,3 4,7 26,2 obliczono: 48,3 4,7 26,2 Oksiran bedaoy produktem wyjsciowym wytwarza sie w sposób analogiczny do podanego w przy¬ kladzie 2C wspomnianego wyzej zgloszenia nr 2 099 818A, z 4'-chloro-2-/1H-1,2,4-triazoli- lo-1/-aoetofenonu, jodku trójmetylosulfoksoniowego i cetrimidu, w mieszaninie toluenu z wodorotlenkiem sodowym. Stosowana tu pochodna acetofenonu wytwarza sie w sposób podobny do podanego w brytyjskim opisie patentowym nr 1 512 918, stosujac jako rozpuszczalnik aceton i prowadzac reakcje w temperaturze pokojowej.Przyklad XIV. (a) Wytwarzanie 2-/5-chloropiryd5 ^ 0-2/-1,3-dwuchloropropano- lu-2. 12,5 ml 1,55 m roztworu n-butylolitu (19,4 milimola) w heksanie dodaje sie mieszajac w atmosferze azotu, w temperaturze -78°C, w ciagu 15 minut, do roztworu 20 milimoli 2-bro- mo-5-chloropirydyny w 40 ml bezwodnego eteru dwuetylowego, po czym miesza w tej samej tem¬ peraturze w ciagu 15 minut i nastepnie, równiez w ciagu 15 minut, dodaje sie roztwór 2,3 g (20 milimoli) 1,3-dwuohloroacetonu w 25 ml eteru dwuetylowego. Po zakonczeniu doda¬ wania miesza sie dalej w temperaturze -78°C w ciagu 30 minut, a nastepnie dodaje roztwór 2 ml kwasu octowego w 10 ml eteru dwuetylowego i 15 ml wody i pozostawia mieszanine do140 007 7 ogrzania Bie do temperatury pokojowej. Otrzymana mieszanine zobojetnia sie wodnym roztwo¬ rem weglanu sodowego, oddziela warstwe organiczna, plucze ja woda, popluczyny wodne ekstra¬ huje eterem dwuetylowym i polaczone roztwory organiczne suszy nad MgSO^ i odparowuje do su¬ cha, otrzymujac 2-/5-chloropirydylo-2/-1,3-dwuchloropropanol-2. (b) Wytwarzanie 1,3-dwu/1H-1,2f4-triazolilo-1/-2-/5-chloropii7dylo-2/-propanolu-2t Do roztworu 20 milimoli zwiazku otrzymanego w sposób podany w ustepie (a) w 65 ^1 bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu dodaje sie 3i3 g (48 milimoli) 1,2,4-triazolu i 6,6 g (48 milimoli) bezwodnego weglanu potasowego i mieszajac utrzymuje mieszanine w temperaturze 80 C na laz¬ ni olejowej w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml wrzacego octanu etylu. Polaczone wyciagi odparowuje sie do sucha i chromatografuje na krzemionce, eluujac mieszanina chlo¬ roformu z metanolem i stezonym wodorotlenkiem amonowym (32 : 4 : 1). Prakcje zawierajace produkt odparowuje sie i pozostalosc przekrystalizowuje, otrzymujac 1,3-dwu/1H-1,2,4-tri- azolilo-1/-2-/5-chloropirydylo-2/-propanol-2 o temperaturze topnienia 180 - 181°C.Analiza. Wzór Q^£L^-QQ1. %0 *H JOT znaleziono: 47,1 3,9 32,2 obliczono: 47,1 4,0 32,1.Przyklad XV. W sposób analogiczny do podanego przez L.C. Craig'a w J.Amer.Chem.Soc, 56,231 (1934) wytwarza sie 2-bromo-5-chloropirydyne, stosujac jako produkt wyjsciowy 2-amino-5-chioropirydyne. Wydajnosc procesu wynosi 70% wydajnosci teoretycznej, a otrzymany krystaliczny produkt o barwie bialej topnieje w temperaturze 69 - 70°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza rodnik fenyIowy, ewentualnie zawierajacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, a X oznacza .atom fluoru, chloru albo bromu, albo soli tych zwiazków dopuszczalnych farmakologicznie lub odpowiednich do stosowania w rolnictwie, znamienny tym, ze w zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, grupe hydroksylowa zastepuje sie atomem fluoru, chloru albo bromu, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól dopuszczalna farmakologicznie lub odpowiednia do stosowania w rolnictwie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z siarkotrójfluorkiem dwuetylo- aminy o wzorze /CpHc/gNSF, lub z chlorkiem tionylu albo z bromkiem tionylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 z chlorkiem tionylu lub z bromkiem tionylu prowadzi sie w obecnosci imidazolu. 4« Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1,3-dwu/1H-1f2,4-triazolilo-1/-2-bromo-2/2,4-dwuohlorofenylo/-propanu, 1,3-dwu/1H-1,2,4-tri- azolilo-1/-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-propanol-2 poddaje sie reakcji z bromkiem tionylu. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci imidazolu. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe 5-chloropirydylowa-2 i X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, albo soli tych zwiazków dopuszczalnych farmakologicznie lub odpowiednich do stosowania w rolnictwie, znamienny tym, ze w zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, grupe hydroksylowa zastepuje sie atomem fluoru, chloru lub bromu, po czym otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól dopuszczalna farmakologicznie lub odpowied¬ nia do stosowania w rolnictwie.8 140 007 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2pw któ¬ rym R ma znaczenie podane w zastrz. 6, poddaje sie reakcji z siarkotrójfluorkiem dwuetylo- aminy o wzorze /C^c/^fS^^ lub z chlorkiem tionylu albo z bromkiem tionylu. 8. Sposób wedlug zastrz, 7t znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 2 z chlorkiem tionylu lub z bromkiem tionylu prowadzi sie w obecnosci imidazolu. 9« Srodek grzybobójczy, zawierajacy substancje czynna oraz znany nosnik lub rozcien¬ czalnik, znamienny tym, ze jako czynna substancje zawiera co najmniej je¬ den nowy zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenyIowy, ewentualnie za¬ wierajacy 1-3 jednakowych lub róznych podstawników, takich jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, albo R oznacza grupe 5-chlcropirydylowa-2, a X oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, albo dopuszczalna w rolnictwie sól takiego zwiazku. tf N-CHfC-CH.rlNf\ W k 2 W Wzór OH VCHtCHf! Wzór Z140 007 . f^^ipM PHD metilUd drtumetylOsulfbksonioriLi \ / ^ Sulfotlenek drjumetylu A R V 1,2,4 -iriazol | NaH lub K£03 OH ^Al-CHgC-CHg:^ N ^=n r N' Wzór 2 Schemat 1 R.MgO RMgBr tub R.Li ClCH2COCHzCl OH ClCH2CCH2Cl l2^-ir^0' R ogrzewanie n DMR" PL PL PL PL PL