NO832083L - Triazol-antisoppmidler - Google Patents

Description

i Foreliggende oppfinnelse vedrører nye bis-triazolderivater med fungicid aktivitet som er anvendelige ved behandling av sqpp-' infeksjoner på dyr innebefattet mennesker og som jordbru^s-fungicider.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser med formelen:

i

t l hvor R er naftyl, bifenylyl eller fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig velges fra F, Cl, Br, I, CF3, C1-C4 alkyl og C^-C^ alkoksy; eller R i er

en 5-klor-pyrid-2-yl gruppe; og X er F, Cl eller Br; og i deres farmasøytiske og agrikulturelt akseptable salter, j

Fortrinnsvis er R fenylsubstituert med 1 til 3 substituenter<1>, helst 1 eller 2 substituenter, som hver uavhengig velges ifra!

F, Cl, Br, I og CF.,. !

J I i

i Spesielt er R fenyl-substituert med 4-klor, 4-brom, 4-fluor, 4-jod, 4-trifluormetyl, 2^klor, 2,4-diklor, 2,4-difluor, j 2-klor-4-f luor, 2,5-difluor, 2 , 4 , 6-trif luor eller 4-brom-2,5j-difluor. [ ! ji

I

Helst er R 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-brom-2,5-diflubr-fenyl, 4-jodfenyl, 4-klorfenyl eller 5-klorpyrid-2-yl. !

t

C^og C^alkyl og alkoksygrupper kan være rette eller for-grenede kjeder. j

I

Den foretrukne bifenylylgruppe er

i

Den sterkest foretrukne enkeltforbindelse er l,3-bis(lH-| 1,2,4-triazol-l-yl)-2-brom-2-(2,4-diklorfenyl)propan. j Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved halogenering av de tilsvarende hydroksyforbindelser med formelen

Halogeneringen utføres ved vanlige fremgangsmåter, f.eksJ

ved å bruke S0C12, SOBr2eller dietylaminosvoveltrifluorid (Et2NSF3) etter behov.

I en typisk fremgangsmåte hvor det anvendes tionylklorid eller . bromid, omsettes propanolen (II) i et formålstjenlig løsnings-middel, f.eks. tørt acetonitril, med tionylklorid eller j bromid ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperatur, eventuelt i nærvær av en base, f.eks. imidazol. Produktet

(I), kan så isoleres og renses på vanlig måte.

i Reaksjonen som anvender dietylaminosvoveltrifluor utføres gjerne ved en temperatur fra ca. 0°C til romtemperatur, fortrinnsvis i metylenklorid som løsningsmiddel. Igjen kai n produktet isoleres og lett renses.<!>j

I

Mange av utgangsmaterialene med formel (II) er kjente for- j bindelser (se britisk patentansøkning nr. 2.099.818A og 2.078.719A). Utgangsmaterialene med formel (II) hvori R er 5-klorpyrid-2-yl

er beskrevet og krevet i britisk patentansøkning 82.17114.

Typiske fremgangsmåter til utgangsmaterialene er som følger:

i i Metylidet kan fremstilles fra trimetylsulfoniumjodid og enten natriumhydrid eller cetrimid/natriumhydrosyd,

Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk blanding omfattende en forbindelse med .formel (I) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. Blandingen er fortrinnsvis for human bruk og •itablett, kapsel eller injék- sjons- eller salveform.

"Oppfinnelsen tilveiebringer videre en plante eller frøantisoppblanding omfattendé en forbindelse med formel (I), eller et i jordbruk akseptabelt salt derav sammen med et i jordbruket akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel. I

i

I tillegg tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av et dyr (innebefattet et menneskelig vesen)\ plante eller frø med en soppinfeksjon, hvori man behandlei<r>dyret, planten eller frøet med en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) eller med henholdsvis et farma-søytisk eller i jordbruket akseptabelt salt derav.

'Oppfinnelsen tilveiebringer videre en forbindelse med formelj (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for bruk ved behandling av en soppinfeksjon hos et menneskelig vesen.

i De farmasøytisk foretrukne akseptable salter er syreaddisjons-saltene. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formelen (I) er sådanne som dannes fra sterke syrer som danner ikke toksiske syreaddisjonssalter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner såsom hydro-r kloridet, hydrobromid og sulfatet.

i i

i Saltene kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved å blande løsninger inneholdende ekvimolare mengder ay den fri base og ønsket syre, og det nødvendige salt samles ved filtrering, hvis det er uløselig, eller ved fordampning' av løsningsmiddelet.'■

Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter er meget aktive antisoppmidler som kan brukes for å bekjempe soppinfeksjoner hos dyr innebefattet mennesker. I

Fsj.oenkesr . heor s dme eannnveesnkdet elfigoe råvresd akbet ehbanladnlt ing andav re toorpgiasnke ismsoepr paiv nfek|j-arter av Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller i mukosale infeksjoner forårsaket av Candida I albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis).

De kan altså brukes i behandling av systemiske soppinfeksjoner f.eks. forårsaket av Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histo- - plasma eller Blastomyces.

i

I

In vitro målingen av antisoppaktiviteten til forbindelsene

(I) kan foretas ved å bestemme den minimale inhiberende ! konsentrasjon (m.i.c.), den konsentrasjon av forsøksforbind-elsen i et egnet medium ved hvilken vekst av den spesielle mikroorganisme ikke lenger forekommer. I praksis inokuleres en serie agarplater, hver med forsøksforbindelsene innebygget i en spesiéll konsentrasjon, med en standardkultur av f.eks. Candida albicans og hver plate inkuberes deretter i 48 timer

o 1

ved 37 C. Platene undersøkes deretter med hensyn til oppvekst. eller ikke og den funnede m.i.c. verdi noteres. Andre mikiro-organismer som brukes i forsøkene kan være Cryptococcus neo- ; formans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp,<i1>Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis, og Torulopsis glabrata. i-

~ I j

In vivo målingen av forbindelsene kan utføres med en doserings-

i serie ved intraperitoneal eller intravenøs injeksjon eller j ved oral administrering til mus som er inokulert med en stamme av Candida albicans. Ubehandlede mus dør i løpet av 48 timer og doseringsnivået ved hvilken forbindelsen gir en 50% beskyt-telse mot den dødelige virkningen av infeksjonen (PD^q) noteres.

For bruk på mennesker kan antisoppforbindelsene med formel (I)feller salter derav) gis alene, men vil i allminnelighet

gis i blanding med et farmasøytisk bæremiddel valgt med tanke på den påtenkte administreringsvei og standardfarmasøytisk praksis. F.eks. kan de gis oralt i form av en tablett inneholdende slike eksipienter som stivelse eller låktose, eller i en kapsel eller pille enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av en eliksir eller suspensjon inneholdende et smaksmiddel eller fargestoff. Det kan injiseres paren-teralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutan<i>t.

For parenteral administrering brukes de helst i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre substanser,! f.eks. tilstrekkelig salter eller glykose til å gjøre løs-ningen isotonisk.

For oral og parenteral administrering til menneskepasientjer, ventes at det daglige doseringsnivå av antisoppforbindelsene med formel (I) vil være fra 0,1 til 5 mg/kg (i oppdelte doser) gitt enten oral eller parenteral vei. Slike tabletter eller kapsler av forbindelsene kan forventes å inneholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse for administrering enkelt-vis eller to eller flere samtidig etter behov. Legen vil i ethvert tilfelle bestemme den aktuelle dose som vil være j mest egnet for en enkelt pasient og den vil variere med alderi, vekt og den enkelte pasients reaksjon. De ovennevnte doserinder er bare eksempler på gjennomsnittstilfeller. Det kan selv-følgelig i enkelttilfeller trengs høyere eller lavere doserings-områder, og slike ligger innenfor rammen av oppfinnelsen.

Alternativt kan antisoppforbindelsen med formel (I) gis i

form av et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk form av en melk, løsning, krem, salve eller pudder. F.eks. kan det innføres en krem bestående av en vannemulsjon

av polyetylenglykoler eller flytende parafin, eller de kan innføres i en konsentrasjon mellom 1 og 10% i en salve bestående av en hvit voks eller hvit parafinbase sammen med slike stabilisatorer og preserveringsmidler som måtte trengs.

i i i i Forbindelsene med formel (I), og deres salter har også virkning mot en rekke plantepatogene sopper innebefattende f.eks. I forskjellige rustsopper, meldugg og andre sopper, og forbind-eisene er derfor anvendelige for behandling av planter og [ frø<i>for å redusere eller forhindre slike sykdommer. ' i j!

i i

In vitro målingen av aktiviteten til forbindelsene mot ; ' penldane tkeosonpspenetr rakasn jonbeer stepmå mesas mmve ed måå tme ålsoe m defroreus t mbineismkarleve etin, hi! beri|-

bortsett fra at platene inkuberes ved 30°C i 48 timer eller lenger før de undersøkes med hensyn til vekst eller ikke.

l i ! Mikroorganismer som brukes i slike forsøk er Cochliobolus

carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea og Rhizoctonia solani. '■

i i i

For jordbruks- eller hagebruksformål brukes forbindelsene

i

og deres jordbrukakseptable salter fortrinnsvis i form av en blanding som er formulert hensiktsmessig for den spesielle

i

bruk og ønskede hensikt. Således kan forbindelsene påføres i form av pudder eller granulater, frødressing, vandige løs-ninger, dispersjoner eller emulsjoner, dyppevæsker, sprøyte-væsker, aerosoler eller tåker. Forbindelsene kan altså til-

! i føres i form av dispergerbare pulvere, granulater eller kornieller konsentrater for fortynning før bruk. Slike blandinger; kan inneholde sådanne vanlige bæremidler, fortynningsmidler eller hjelpestoffer som er kjent og aksepterbare i jordbruk

'og hagebruk,'og de fremstilles ifølge vanlige metoder. Forbindelsene kan også inneholde andre aktive bestanddeler, f.eks. forbindelser med herbicid eller insekticid aktivitet eller et ytterligere fungicid. Forbindelsene og blandingene kan påføres på mange måter, f.eks. kan de påføres direkte på plantens bladverk, stengel, grener, frø eller røtter eller

i til jord eller annet vekstmedium, og de kan brukes ikke bare! til å redusere sykdom, men også profylaktisk beskytte planten eller frøene mot angrep.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er i C.

Eksempel 1 ' 1> 3- bis-( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- klor- 2-( 2, 4- diklorfenyl)

• propan

i i En løsning av 1,94 g imidazol i 12 ml tørt acetonitril ble behandlet med 1 ml tionylklorid og deretter med 1,63 g 1}2-bis- (1H-1, 2, 4- triazol-l-yl)-2-(2 , 4-diklorf enyl)-propan-2-ol (britisk patentsøknad nr. 2.078.719A, eksempel 2). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpji 2 timer. Den oljeaktige rest man fikk etter fordampning av løsningsmiddel i vakuum ble fordelt mellom kloroform og vandig natriumbikarbonat, kloroformekstraktet (40 ml) ble i rekkefølge vasket med vandig natriumbikarbonat (3 x lo!ml) og vann, og tørket (MgSO^). Fjerning av kloroformen i vakuum; etterfulgt av flash kromatografi av resten på kiselgel (50 g) og eluering med 95% etylacetat/5% dietylamin ga tittel forbindelsen som ble krystallisert fra etylacetat/heksan - 610 mg, smp. 16 5°C. Analyse %: - . Funnet: C.4'3.5; H.3.1; N,23.8;

Beregnet C^Cl^: C.43.6;H.3.1; N.23.5.

Massespektrometri bekreftet den ønskede struktur. j _

Eksempel 2 1, 3- bis( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl)- 2- brom- 2-( 2, 4- diklorfenyl)

' propan - Metode A; En løsning av 3,88 g imidazol i 40 ml tørt acetonitril ble behandlet med 2 ml tionylbromid og deretter med 3,4 g 1,3-bis(1H-1,2,4-trizol-l-yl)-2-(2,4-diklorfenyl)-propan-2-ol. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med ytterligere

2 ml tionylbromid og oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer.

Den erholdte rest etter fordampning av løsningsmiddelet i

vakuum ble fordelt mellom etylenklorid og kald vandig natI ■rium-bikarbonat, og det organiske ekstraktet (100 ml) ble i rekke-følge vasket med vandig n atriumbikarbonat (3 x 20 ml), vann

'og tørket (MgSO^). Fjerning av metylenklorid og etterfulgt

av flash kromatografi av resten på kiselgel (100 g) og eluering med 97% etylacetat/3% dietylamin ga tittelforbind-eisen, som ble krystallisert fra etylacetat/heksan, 430 mg,

smp. 16 2°C.

Analyse %:-Funnet: C.38.9; H.2.7; 'N.21.1.

C13HllBrC12N6 krever: C.38.8; K.2.7; N.20.9.

Metode B: !

i

Til en isavkjølt suspensjon av 1,2-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)

-2-(2,4-diklorfenyl)-propan-2-ol (3,4 g) i tørt acetonitr<i>il (30 ml), ble 1 ml tionylbromid tilsatt. Etter 2 minutterl ble isbadet fjernet og reaks jonsblandingen fikk nå romtemperatur hvilket ga en klar løsning hvorfra etter 10 minutter et fast stoff krystalliserte ut. Dette faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og oppslemmet i en blanding av metylenklorid

(100 ml) og vann (40 ml), avkjølt og nøytralisert med fast natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble skilt fra,

vasket med vann og tørket (MgSO^). Fjerning av løsningsmiddelet ga et fast stoff som ble krystallisert fra o etylacetat/hek'san og ga tittelforbindelsen, 1,56 g, smp. 162 C, identisk med produktet fra "Metode A".

Analyse%:- I ' Funnet:<C>'38'7'^ 2- 7'N'21-2-

' C13HllBrC12N6 krever: C.38.8; H.2.7; N.20.9.

Eksempel 3 1, 3-bis (1H-1, 2, 4-triazol-l-yl ).-2-brom-2- (2, 4-dif luorf enyl 1 propan ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 2(B).

ved å bruke 1, 3-bis (1H-1, 2 , 4-triazol-l-yl)-2-( 2 , 4-dif luoiir-fenyl)propan-2-ol og tionylbromid. Det hadde et smeltepunkt på 138-140°C.

Analyse %:-Funnet: C'A2'4'H'3'1= N'22"6

Beregnet C^H-^BrF^: C.42.3; H.3.0; N,22.8.

Eksempel 4

1, 3- bis( lH- l, 2, 4- triazol- l- yl)- 2-( 2, 4- diklorfenyl)- 2- fluor-

i

propan j

Dietylaminosvoveltrifluorid (2,112 g) ble satt til en suspensjon av 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-diklorfenyl)-propan-2-ol (3,4 g) i tørt metylenklorid (20 ml) ved 0°Cj.

Etter røring ved 0°C i 1 time, ble den resulterende klare løsning behandlet med isvann (30 ml), fikk komme til rom,-temperatur og rørt i ytterligere 30 minutter. Blandingen' ble så fortynnet med metylenklorid (50 ml), avkjølt igjen og nøytralisert med fast natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket med vann og tørket (MgSO^). Den erholdte rest etter fjerning av løsningsmiddelet ble flash kromatografert på kiselgel (100 g). Eluering med 97% etylacetat/

3% dietylamin ga tittelforbindelsen som ble krystallisert,

fra etylacetat/heksan, utbytte 1,621 g, smp. 150°C.

Analyse %:-

Funnet: C.45.9;H.3.3; N.24.9

C13H11C12FN6 krever: C,45.8; H.3.2; N.24.6.

t Eksempler 5 til 8

De følgende forbindelser ble fremstilt i likhet med eksempel

1, utfra tilsvarende 1,2-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(substituert fenyl)propan-2-ol, imidazol og tionylklorid.

Eksempel 9 1, 3- bis ( 1H- 1, 2, 4- triazol- l- yl) - 2- klor- 2-( 5- klorpyrid- 2- yl). propan

En løsning av imidazol (0,43 g) i tørt acetonitril (4 ml)

ved 0°C ble behandlet med tionylklorid (0,26 ml) og deretter med 1,3-bis-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(5-klorpyrid-2-yl)-propan-2-ol (0,36 g). Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 3 timer. Den oljeaktige rest erholdt etter fordampning av løsningsmiddelet i vakuum ble fordelt mellom metylenklorid og vandig natriumbikarbonatl Metylenkloridekstraktet (20 ml) ble tørket (MgSO4 .), filtriert og inndampet. Resten ble flash kromatografert på kiselgel (45 g) under eluering med 95% dietyleter/5% metanol og frak-sjonene som inneholdt produktet ble inndampet, hvilket gå tittelforbindelsen som en olje (25 mg).

i

'' N. m. r. (CDCl3,60MHz)g=. 5.02(Ap,s); 7 .6-7 .75 (2p ,m); 7.9(lp,s);

8.21(lp,s); 8.4-8.5(lp,m).

De følgende Fremstillinger illustrerer fremstillingen av visse utgangsmaterialer. Alle temperaturer er i °C.

Fremstilling 1 I Fremstilling av 1-( 2-( 2, 4- difluorfenyl)- 2- hydroksy- 3-( lHfl, 2,

i

• 4-i triazol- l- yl)- propyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol

(i) En løsning av l-brom-2,4-difluorbenzen (0,96 g, 5 mM) i i

I

dietyleter (10 ml) ble rørt ved -78 C og en løsning av nf butyllitium (1,55 M, 3,23 ml; 5 mM} i heksan ble tilsatt i løpet av tre minutter. Etter ferdig tilsetning ble blandingen rørt ytterligere 10 minutter og så ble en løsning av 1,3-dikloraceton (0,63 g, 5 mM) i 10 ml dietyleter tilsatt dråpe|-i i vis gjennom 3 minutter. Etter røring i ytterligere 30 minutter ved -78°C ble en løsning av 0,33 g eddiksyre i 5 ml dietyleter tilsatt ved 0 o C etterfulgt av 10 ml vann. Detij' organiske sjikt ble skilt fra og det vandige sjikt ble !i vasket en gang med dietyleter. De samlede eterekstrakteri

ble tørket (MgSO^) og inndampet og ga en lysegul olje som ble oppløst i 20 ml dimetylformamid. DenneDMF løsning inneholdt mellomproduktet (A).. j (ii). 1,2, 4-triazol (1,72 g, 5 mM) og vannfritt kaliumkarbonajt

(2,07 g, 3 mM) ble satt til løsningen fremstilt under (i) I og blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i 100 ml vann. "Den vandige blanding ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet tiljen gummi. Gummien ble kromatografert på kiselgel (270-400 Mesh),

. i I

under eluéring med 3% metanol i metylenklorid hvilket ga! tittelforbindelsen, 1-(2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroksy-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-propyl)-1H-1,2,4-triazol som et hvitt fast stoff, 0,40 g (26% basert på dikloraceton), smp.

(etter krystallisering fra etylacetat/heksan) , 138-140°Cj.

Analyse %:-Funnet: C.51.3;H.4.0; N.27.1.

"Beregnet<C>13<H>12<F>2<N>6<0:>'0,51.0;H.3.9; N.27.4.

'H,n.m.r., i.r. og massespektroskopiske data var i overens-stemmelse med den ønskede struktur. Den kromatografiske j fremgangsmåte skilte det ønskede produkt fra 1-(2-(2,5-difluor-f enyl) - 2-hydroksy-3- (4H-1, 2 , 4-triazol-4-yl)-propyl) -lH-lj, 2,4-triazol forurensning som var tilstede i reaksjonsblandin!<g>en.

i Fremstillinger 2 og 3

De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte med Fremstilling 1 utfra tilsvarende 1,3-diklor-2-(substituert fenyl)-propan-2-ol, kaliumkarbonat og 1,2,4-triazol:- |

I

Utgangsdiklorderivatene ble fremstilt på lignende måte som Fremstilling l(il.

Karakterisert som hemihydratet.

Fremstilling 4. 1, 3-bis- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-yl) -2- ( 4-klor f enyl ).propan-2-ol monohydrat bel fremstilt på lignende måte som Eksempel 2i(D) i britisk patentansøkning nr. 2099818A utfra 2-(4-klorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)oksiran (fri baseform), vånn-fritt kaliumkarbonat og 1,2,4-triazol. Det hadde et smelte-i punkt på 88-90°C.

Analyse %:-Funnet: C.48.3;H.4.7; N.26.2;

Beregnet C13H13C1N60.H20: C.48.3; H.4.7; N.26.2.

Oksiranutgangsmaterialet ble fremstilt i likhet med Eksempel 2(C) i britisk patentansøkning nr. 2099818A fra 4'-klor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)acetofenon, trimetylsulfoksoniumjodid og"cetrimid i en blanding av toluen og natriumhydroksyd. Utgangs-ketonet ble fremstilt i likhet med britisk patent nr. 1.!512.

9i18 ved bruk av aceton som løsningsmiddel ved romtemperatur.

Fremstilling 5

(a) Fremstilling av 2-( 5- klorpyrid- 2- yl)- 1, 3- diklorpropan-

2- ol

En løsning av n-butyllitium i heksan (12,5 ml, 1,55 molar,

19,4 mmol) ble under nitrogen satt til en omrørt løsning av 2-brom-5-klorpyridin (20 mmol) i 40 ml tørr dietyleter ved

-78 o C over et tidsrom på 15 minutter. Blandingen ble rørj<i>t

'ved -78°C i ytterligere 15 minutter etter ferdig tilsetnjing

og en løsning av 1,3-dikloraceton (2,3 g, 20 mmol) i 25 hl

i dietyleter ble deretter tilsatt over et tidsrom på 15 minut-

ter. Etter ytterligere 30 minutter ved -78°C ble en løsning av 2 ml eddiksyre i 10 ml dietyleter tilsatt etterfulgt av 15 ml vann og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble nøytralisert med vandig natriumbikarbonatløs-ning og det organiske sjikt ble skilt fra og vasket med jvann.

Det vandige vaskevann ble ekstrahert med dietyleter og de samlede organiske sjikt ble tørket (MgSO^) og inndampet,j hvilket ga titteldiklorpropanolderivatet.

I

(b) Fremstilling av 1, 3- bis ( 1H- 1, 2 , 4- triazol- l- yl)- 2-( 5- jj klorpyrid- 2- yl) propan- 2- ol i

1,2,4-triazol (3/3 g, 48 mmol) og vannfritt kaliumkarbonat (6,6 g, 48 mmol) ble satt til en løsning av diklorpropanolderi-vatet (20 mmol) i tørt N ,N-dimetylf ormamid (65 ml) og bland-' ingen ble oppvarmet på et oljebad ved 80°C i 2 timer under røring. Blandingen ble avkjølt, løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk og resten ekstrahert med kokende etylacetat (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble inndampet<j>til tørrhet og resten ble kromatografert på kiselgel under elu-, ering med et passende løsningsmiddel (en blanding av kloro-

form, metanol og konsentrert ammoniumhydroksyd, 32:4:1) .|

Fraksjoner inneholdende produktet ble slått sammen og inndampet og produktet omkrystallisert fra et passende løsnings-middel, hvilket ga tittelforbindelsen, smp. 180-181°C.

Analyse %:-

Funnet: C.47.1;H.3.9; N.32.2;

Beregnet<C>12<H>12<N>7<0>C1: C.47.1; H.4.0; N.32.1.

Fremstilling 6

Fremstilling av 2— brom- 5- klorpyridin

2-brom-5-klorpyridin ble fremstilt fra 2-amino-5-klorpyridih ifølge metoden til L.C. Craig, J. Amer. Chem. Soc., 1934,

56, 231 hvilket ga et hvitt krystallinsk faststoff i 70%' utbytte, smp. 6 9-7 0°C.

Aktivitetsdata i mus (orale PD^q verdier)

Claims (10)

1. Forbindelsekarakterisert vedformelen

eller et farmasøytisk eller i jordbruket akseptabelt salt derav,karakterisert vedat R er naftyl, bifenylyl eller fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra F, Cl, Br, I, CF3' C1_C4 alky]- og C^-C4 alkoksy; eller R er en 5-klorpyrid-2-yl gruppe; og X er F, Cl eller Br.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakteriser it ved at R er fenyl substiutert med 4-klor, 4-brom, 4-|-fluor, 4-jod, 4-CFJ -., 2-klor, 2,4-diklor, 2,4-difluor, 2-klor-4-If luor, 2,5-difluor, 2,4,6-trifluor eller 4-brom-2,5-difluor.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakter i serjt ved at R er 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-brom-2,5-difluorfenyl, 4-jodfenyl, 4-klorfenyl eller 5-klorpyrid-2-yl.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at den er 1, 3-bis (1H-1, 2 , 4-triazol-l-yl).-2-brom-2-(\2 , 4-diklorf enyl ).propan.

5. Farmasøytisk blanding,karakterisert vedI at den omfatter en forbindelse med formel (Il ifølge et av • kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk fordragelig.salt..derav sammen med et farmasøytisk fordragelig fortynningsmiddeli eller bæremiddel.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at den har form av.en tablett, kapsel eller injiser-bar formulering.

7. Forbindelse med formel (I) ifølge hvert av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat det anvendes for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (II, ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat man omsetter en forbindelse med formel

hvor R er som angitt i krav 1, med, etter ønske, tionylklorid, tionylbromid, eller dietylaminosvoveltrifluorid; i etterfulgt eventuelt av at produktet overføres i et farma-søytisk akseptabelt salt.

9. Antisoppblanding for planter eller frø,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge hvert av kravene 1 til 4, eller et jordbruksakseptabelt salt derav sammen med et i jordbruket akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

10. Fremgangsmåte ved behandling av en plante eller frø med en soppinfeksjon,karakterisert vedat man påfører planten eller frøet en akseptabel fungicid mengde av en forbindelse med formel (I). ifølge hvert av' kravene 1 til 4, eller et i jordbruket akseptabelt salti derav, eller fungicid effektiv mengde av en blånding ifølge krav 9. !