[go: up one dir, main page]

LV13813B - Method for manufacture of escitalopram - Google Patents

Method for manufacture of escitalopram Download PDF

Info

Publication number
LV13813B
LV13813B LVP-08-154A LV080154A LV13813B LV 13813 B LV13813 B LV 13813B LV 080154 A LV080154 A LV 080154A LV 13813 B LV13813 B LV 13813B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
hydroxybutyl
benzonitrile
fluorophenyl
dimethylamino
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
LVP-08-154A
Other languages
English (en)
Inventor
Faveri Carla De
Florian Anton Martin Huber
Robert James Dancer
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39735675&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LV13813(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of LV13813B publication Critical patent/LV13813B/lv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ESCITALOPRAMA RAŽOŠANAS METODE
Tehnikas joma
Izgudrojums attiecas uz metodi plaši pazīstama antidepresanta escitaloprama ražošanai.
Tehnikas līmenis
Antidepresants escitaloprams ir plaši pazīstamas zāles ar šādu strukturu:
NC
F
Tas ir selektīvs, centrāli iedarbīgs serotonīna (5-hidroksitriptamins; 5-HT) atpakaļsaistes inhibitors un tādēļ tam ir antidepresanta aktivitāte.
Escitaloprams un tā farmaceitiskā aktivitāte ir aprakstīti US patentā Nr. 4,943,590. Ir aprakstītas divas escitaloprama iegūšanas metodes. Vienā no tām 4-[4-(dimetilamino)l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrils kā sāls ar (+)-(?,0’-di-ptoluoil-(S,S)-vīnskābi tiek frakcionēti kristalizēts 2-propanolā. Šādi iegūtais kristāliskais produkts sastāv no sīkiem kristāliem, kas ļoti lēni filtrējas un kuriem ir tieksme paturēt atsālni. Nepietiekamā atsāļņa aizvākšana dod produktu ar zemu enantiomēru tīrību, un tāpēc ir nepieciešama papildus attīrīšana. Attīrīšanai jātērē laiks un šķīdinātāji. Šīs problēmas kļūst acīm redzamas rūpnieciskajos mērogos.
Izgudrojuma kopsavilkums
Tagad ir konstatēts, ka 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila sadalīšana, frakcionēti kristalizējot 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilu kā sāli ar (+)-(S,S)- vai (-)-(R,R)-3, 0 ’-di-ptoluoilvīnskābi šķīdinātāju sistēmā, kas satur 1-propanolu, pie tam uz molu 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila izmantojot ne vairāk kā 0,5 molus (+)-(S,S)- vai (-)-(R,R)-3, 0 ’-di-p-toluoilvīnskābes, rezultātā dod kristālisku produktu, pie kam kristāli ir lielāki un pēc formas atšķiras no tiem, kas iegūti no 2propanola. Šis paņēmiens ir pierādījis sevi kā noturīgu un stabilu metodi kristālu iegūšanai ar labām filtrācijas īpašībām. Rezultātā tā nodrošina daudz labākas filtrācijas īpašības un īsāku filtrācijas laiku, kam ir svarīga ietekme uz liela mēroga ražošanu. Tipisks rūpnieciskā mēroga partijas filtrācijas laiks ir dažas stundas vai īsāks.
Šī sadalīšanas metode ir. noderīga escitaloprama ražošanā.
Detalizēts izgudrojuma apraksts
Viens izgudrojuma aspekts ir sniegt metodi 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila kā racēmiska vai neracēmiska enantiomēru maisījuma sadalīšanai tā atsevišķos enantiomēros, pie kam šī metode ietver 4-[4-(dimetilamino)l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila kā sāls ar Ο,O -di-/?-toluoilvīnskābes (+)-(S,S) vai (-)-(R,R) enantiomēru frakcionētas kristalizācijas soli šķīdinātāju sistēmā, kas satur 1-propanolu, etanolu vai acetonitrilu.
īpašā izgudrojuma iemiesojuma variantā uz molu 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-lhidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila tiek izmantots ne vairāk kā 1 mols, vēl īpašāk, ne vairāk kā 0,5 moli Ο, O -di-p-toluoilvīnskābes (+)-(S,S) vai (-)-(R,R) enantiomēra.
Vienā iemiesojumā tiek izmantota (+)-3,0 ’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābe. Citā iemiesojumā tiek izmantota (-)-3,0 ’-di-p-toluoil-(R,R)-vīnskābe.
īpašā iemiesojumā 1-propanols ir šķīdinātāju sistēmas galvenā sastāvdaļa. īpašākā iemiesojumā 1-propanols veido vismaz 50 % šķīdinātāju sistēmas, piemēram, vismaz 75 %, vismaz 90 % vai vismaz 95 %, un visīpašākajā iemiesojumā 1-propanols ir vienīgais šķīdinātājs.
Vienādi īpašā iemiesojumā šķīdinātāju sistēmas galvenā sastāvdaļa ir etanols. īpašākā iemiesojumā etanols veido vismaz 50 % (tilp./tilp.) šķīdinātāju sistēmas, piemēram, vismaz 75 %, vismaz 90 % vai vismaz 95 %, un visīpašākajā iemiesojumā etanols ir vienīgais šķīdinātājs.
Vienādi īpašā iemiesojumā šķīdinātāju sistēmas galvenā sastāvdaļa ir acetonitrils. īpašākā iemiesojumā acetonitrils veido vismaz 50 % (tilp./tilp.) šķīdinātāju sistēmas, piemēram, vismaz 75 %, vismaz 90 % vai vismaz 95 %, un visīpašākajā iemiesojumā acetonitrils ir vienīgais šķīdinātājs.
Citā iemiesojumā šķīdinātāju sistēma satur vienu vai vairākus organiskus līdzšķīdinātājus, jo īpaši, izvēlētus no grupas, kas sastāv no tolula, dietilētera, etilacetāta, dihlormetāna un acetonitrila, īpašāk - toluolu. īpašākā iemiesojumā līdzšķīdinātāja daudzums šķīdinātāju sistēmā ir 0-20 % (tilp./tilp.) robežās, piemēram, 0-15 %, 0-10 %, 0,5-8 %, 1-5 % vai 1,5-3
%.
Vēl citā iemiesojumā šķīdinātāju sistēma satur ūdeni. Īpašākā iemiesojumā ūdens daudzums šķīdinātāju sistēmā ir 0-8 % (tilp./tilp.), piemēram, 0,05-5 %, 0,1-3 % vai 0,15-2 %.
Vēl citā iemiesojumā šķīdinātāju sistēma satur skābi bez hirālā centra, kas ir spējīga protonēt 4- [4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorfenil)-1 -hidroksibutil] -3 -(hidroksimetil)benzonitrilu, bet esošajos apstākļos neizgulsnē 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]3-(hidroksimetil)benzonitrilu kā sāli. īpašā iemiesojumā skābe bez hirālā centra ir izvēlēta no grupas, kas sastāv no organiskām skābēm, kā piemēram, skudrskābe, etiķskābe, trifluor30 etiķskābe un metānsulfoskābe, jo īpaši etiķskābe. īpašākā iemiesojumā skābes bez hirālā centra daudzums attiecībā pret 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutilJ-3(hidroksimetil)benzonitrila daudzumu ir 0-0,5 ekvivalentu robežās, piemēram, 0-0,4 ekv.
Nākamā iemiesojumā šķīdinātāju sistēma kopā ar izšķīdināto 4-[4-(dimetilamino)l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilu un (+)-(S,S)- vai (-)-(R,R)0,0 ’-di-p-toluoilvīnskābi tiek atdzesēta no pirmās temperatūras robežās no 20 °C šķīdinātāju sistēmas atteces temperatūrai, īpaši 25 °C līdz 70 °C, īpašāk 30 °C līdz 50 °C, līdz otrai temperatūrai robežās 0 °C līdz 40 °C, īpaši 10 °C līdz 30 °C, īpašāk 15 °C līdz 25 °C. īpašā iemiesojumā starpība starp pirmo un otro temperatūru ir robežās 5 °C līdz 50 °C, īpaši 10 °C līdz 40 °C, īpašāk 15 °C līdz 30 °C.
īpašā iemiesojumā 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila, (+)-(S,S)- vai (-)-(R,R)-č), O ’-di-/?-toluoilvīnskābes un šķīdinātāju sistēmas maisījums pirms dzesēšanas tiek turēts pirmajā temperatūrā laika periodā 0-4 stundu robežās, īpašāk - 0,5-3 stundas un visīpašāk -1-2 stundas.
Citā īpašā iemiesojumā 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetiljbenzonitrila, (+)-(S,S)- vai (-)-(R,R)-Q, 0'-di-/?-toluodvīnskābes un šķīdinātāju sistēmas maisījumā pirmajā temperatūrā vai dzesēšanas laikā tiek ievadīti vēlamā sāls dīgļkristāli. Tipiski, dīgļkristālu daudzums ir 0,4-0,8 g robežās uz kg 4-[4-(dimetilamino)l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila, tipiskāk - 0,45-0,7 g/kg robežās, vistipiskāk - 0,5-0,6 g/kg.
Vienādi īpašā iemiesojumā dzesēšana tiek veikta 8 stundu, īpaši - 4 stundu, īpašāk - 2 stundu laikā. Citā vienādi īpašā iemiesojumā izgulsnējies sāls tiek atdalīts no atsāļņa 8 stundu laikā pēc izgulsnēšanās sākšanās, īpašāk - 4 stundu laikā. Vēl citā vienādi īpašā iemiesojumā atdalītais sāls tiek mazgāts līdz 4 stundām ilgi, īpašāk - līdz 2 stundām.
Vēl nākamā iemiesojumā atdalītais sāls tiek vienu vai vairākas reizes resuspendēts vai rekristalizēts 1-propanolu vai etanolu saturošā šķīdinātāju sistēmā, uzsildot līdz temperatūrai robežās no 30 °C līdz šķīdinātāja atteces temperatūrai, īpašāk - 40 °C līdz 60 °C, kam seko atdzesēšana līdz temperatūrai 0 °C līdz 40 °C, īpaši 10 °C līdz 30 °C, īpašāk 15 °C līdz 25 °C robežās. īpašā iemiesojumā 1-propanols vai etanols ir šķīdinātāju sistēmas galvenā sastāvdaļa. īpašākā iemiesojumā 1-propanols vai etanols sastāda vismaz 50 % šķīdinātāju sistēmas, piemēram, vismaz 75 %, vismaz 90 % vai vismaz 95 %, un visīpašākajā iemiesojumā 1-propanols vai etanols ir vienīgais šķīdinātājs. īpašā iemiesojumā resuspendēšanai izmantotās šķīdinātāju sistēmas galvenā sastāvdaļa ir tāda pati kā kristalizācijai izmantotās šķīdinātāju sistēmas galvenā sastāvdaļa.
Cits šī izgudrojuma aspekts ir sniegt metodi escitaloprama ražošanai, kas ietver 4-[4(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila sadalīšanu tā enantiomēros, kā aprakstīts iepriekš.
Vienā iemiesojumā viens no 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila izdalītajiem enantiomēriem tiek stereoselektīvi pārvērsts escitalopramā.
īpašā iemiesojumā escitalopramā stereoselektīvi tiek pārvērsts S-4-[4-(dimetilamino)1 -(4 '-fluorfenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrils.
īpašākā iemiesojumā S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetiljbenzonitrils bāzes, piemēram, trietilamīna vai piridīna klātbūtnē tiek pakļauts reakcijai ar reaģētspējīgu skābes atvasinājumu, piemēram, skābes hlorīdu vai skābes anhidridu, īpaši ar metānsulfonilhlorīdu vai p-toluolsulfonilhlorīdu.
Kā lietots viscaur aprakstā un pretenzijās, termini “sadalīšana” un “sadalīts” attiecas uz procesu, kurā tiek paaugstināta enantiomēru racēmiskā vai neracēmiskā maisījuma enantiomēru tīrība, piemēram, uz procesu, kurā nevēlamā enantiomēra saturs maisījumā tiek samazināts par vismaz 20%, ar nosacījumu, ka enantiomēru attiecība iegūtajā maisījumā ir par labu vēlamajam enantiomēram, kā tas parādīts divos sekojošos piemēros:
i) racēmisks maisījums (50:50) tiek pārvērsts maisījumā ar enantiomēru attiecību vismaz 60:40 vai ii) maisījums 80:20 tiek pārvērsts maisījumā ar enantiomēru attiecību vismaz 84:16.
Kā lietots viscaur aprakstā un pretenzijās, termins “racēmisks maisījums” nozīmē enantiomēru maisījumu 50:50, kamēr termins “neracēmisks maisījums” nozīmē jebkuru enantiomēru maisījumu, kas nav 50:50.
Kā lietots viscaur aprakstā un pretenzijās, termins “atsevišķs enantiomērs” nozīmē enantiomēru, kas ir ar enantiomēra tīrību vismaz 95 %, īpaši - ar enantiomēra tīrību vismaz 97 %, īpašāk - ar enantiomēra tīrību vismaz 98 % un visīpašāk - ar enantiomēra tīrību vismaz 99 %.
Kā lietots viscaur aprakstā un pretenzijās, termins “frakcionētā kristalizācija” nozīmē procesu, kurā viens enantiomērs kristalizējas kā sāls ar hirālu skābi vieglāk par otru enantiomēru, un šajā procesā kristalizācija var sākties no sāls šķīduma vai sāls suspensijas.
Kā lietots viscaur aprakstā un pretenzijās, termins “šķīdinātāju sistēma” nozīmē organisku šķīdinātāju un ūdens, kad tas ir, kombināciju. Termins “organisks šķīdinātājs” ietver jebkuru protisku vai aprotisku šķīdinātāju, tādu kā spirti, esteri, alkāni, ēteri un aromātiskie ogļūdeņraži, bet izslēdz skābes, tādas kā karbonskābes, un bāzes, tādas kā amīnus.
Kā lietots viscaur aprakstā un pretenzijās, termins “resuspendēts” attiecas uz procesu, kurā kristāliskais materiāls tiek suspendēts šķīdinātājā paaugstinātā temperatūrā, sakarā ar ko kristāliskais materiāls daļēji izšķīst, kam seko dzesēšana, pēc kā izšķīdinātais materiāls atkal daļēji kristalizējas.
Kā lietots viscaur aprakstā un pretenzijās, termins “rekristalizēts” attiecas uz procesu, kurā kristāliskais materiāls tiek izšķīdināts šķīdinātājā paaugstinātā temperatūrā, eventuāli filtrēts, lai aizvāktu neizšķīdušo materiālu, kam seko dzesēšana, pēc kā izšķīdinātais materiāls atkal daļēji kristalizējas.
Ja S- vai R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila produkta, kas iegūts ar šeit aprakstīto metodi, hirālā tīrība nav pietiekoši augsta, kas, starp citu, var notikt, kad kā produktu izmanto atsālni, tad hirālā tīrība var tikt papildus uzlabota, izgulsnējot racēmisko 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3(hidroksimetil)benzonitrilu no produkta šķīduma, kas bagātināts ar S- vai R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorfenilj-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilu, pārējo bagātināto S- vai R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenilj-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilu atstājot šķīdumā, kā tas aprakstīts WO2004/056754.
S-4-[4-(dimetilamino)-l -(4'-fluorfenil)-l -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrils var tikt stereoselektīvi pārvērsts escitalopramā, kā aprakstīts EP0347066.
R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrils var 5 tikt pārvērsts escitalopramā, kā aprakstīts W003/000672.
Ja S-citaloprama produkta, kas iegūts ar šeit aprakstīto metodi, hirālā tīrība nav pietiekoši augsta, kas, starp citu, var notikt, kad kā produktu izmanto atsālni, tad hirālā tīrība var tikt papildus uzlabota, izgulsnējot racēmisko citalopramu no produkta šķīduma, kas bagātināts ar S-citalopramu, pārējo bagātināto S-citalopramu atstājot šķīdumā, kā tas aprakstīts W02003/000672.
Eksperimentālā daļa
Viscaur šai aprakstā un pretenzijās tiek lietoti šādi saīsinājumi:
Ekv. nozīmē ekvivalentus un tie tiek aprēķināti kā molārā proporcija attiecībā pret 4-[4(dimetilamino)-1 -(4 r-fluorfenil)-1 -hidroksibutil] - 3 -(hidroksimetil)benzonitrila daudzumu.
Tilp. nozīmē tilpumus un tie tiek aprēķināti kā mililitri šķīdinātāja uz gramu 4-[420 (dimetilamino)-l -(4'-fluorfeniI)-l -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila brīvas bāzes.
Molārais iznākums tiek aprēķināts kā mols S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila produktā uz molu racēmiskā 4-[4-(dimetilamino)l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila izejmateriāla.
Dīgļkristāli
Dīgļkristāli var tikt iegūti, samaisot S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila (10 g) šķīdumu 1-propanolā (9,5 ml) ar (+)-0,0’-di-p30 toluoil-(S,S)-vīnskābes (11,6 g) šķīdumu 1-propanolā (88 ml) vai samaisot R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila (10 g) šķīdumu in 1-propanolā (9,5 ml) ar (-)-0,0 ’-di-/7-toluoil-(R,R)-vīnskābes (11,6 g) šķīdumu 1-propanolā (88 ml). Alternatīvi, dīgļkristāli var tikt iegūti līdzīgā veidā, 1-propanola vietā kā šķīdinātāju izmantojot etanolu. Labāk, ja dīgļkristāli tiek kristalizēti no tāda paša šķīdinātāja kā kristalizācijai, kurā tie jāizmanto. Kristāli, kas iegūti saskaņā ar tālāk dotajiem piemēriem, arī var tikt izmantoti kā dīgļkristāli.
Dīgļkristālu iegūšanai izmantotais S- vai R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrils var tikt iegūts, kā aprakstīts EP0347066 vai W003/006449.
1. eksperiments (+)-O,O’-Di-/?-toluoyl-(S,S)-vīnskābe (0,39 ekv.) tika izšķīdināta 1-propanolā (3,44 tilp.). Maisījums tika uzsildīts līdz apm. 40 °C un tika pievienota etiķskābe (0,2 ekv.). Šis šķīdums vienas stundas laikā tika pievienots 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila brīvās bāzes šķīdumam 1-propanolā (0,95 tilp.), kurš saturēja 0,1 tilp. toluola. Sadalāmajam maisījumam, kas tagad kopā saturēja 4,4 tilp. 1propanola, tika pievienoti dīgļkristāli, kas saturēja S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilu un (+)-(?, 0 ’-di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābi, un tad tas tika maisīts 40 °C 2 stundas. Maisījums 2 stundu laikā tika atdzesēts līdz 20-25 °C. Produkts tika filtrēts un divreiz mazgāts ar 1-propanolu. Enantiomēru tīrība tipiski bija robežās no apmēram 91% līdz apmēram 98% S.
Produkts tika resuspendēts 1-propanolā (2,5 tilp.) pie apmēram 50 °C 2 stundas. Maisījums tika atdzesēts līdz 20-25 °C. Produkts tika filtrēts un mazgāts ar 1-propanolu.
Enantiomēru tīrība tipiski bija apmēram 99,3% S.
Molārais iznākums tipiski bija 34-36%.
2. eksperiments (+)-O,(9'-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābe (0,4 ekv.) tika izšķīdināta 1-propanolā (3,5 tilp.). Maisījums tika uzsildīts līdz apm. 40 °C, tika pievienota etiķskābe (0,2 ekv.) un tad šķīdums tika pievienots 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila brīvās bāzes šķīdumam 1-propanolā, kurš saturēja 0,1 tilp. toluola. Sadalāmajam maisījumam, kas tagad kopā saturēja 4,5 tilp. 1-propanola, tika pievienoti dīgļkristāli, kas saturēja S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidrLV 13813 oksimetil)benzonitrilu un (+)-(2, (2’-di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābi, un tad tas tika maisīts 40 °C divas stundas. Maisījums 2 stundu laikā tika atdzesēts līdz 20-25 °C. Produkts tika filtrēts (filtra reaktors) un mazgāts ar 1-propanolu.
Enantiomēru tīrība tipiski bija ap 97% S vai augstāka.
Paraugpartijas molārais iznākums: 33,8%, enantiomēru tīrība: 99,0% S.
3. eksperiments
Tika pielietota 2. eksperimenta vispārējā procedūra, taču tika izmantoti 0,5 ekv. (+)O,O’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes and 10 tilp. 1-propanola. Sistēmā nebija tolulola vai etiķskābes.
Paraugpartijas molārais iznākums: 29,5%; enantiomēru tīrība: 99,2% S.
4. eksperiments
Tika pielietota 2. eksperimenta vispārējā procedūra. 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila brīvās bāzes šķīdumam 1-propanolā tika pievienoti 0,05 tilp. ūdens. Sistēmā nebija tolulola vai etiķskābes.
Paraugpartijas molārais iznākums: 29,3%; enantiomēru tīrība: 99,3% S.
5. eksperiments
Tika pielietota 2. eksperimenta vispārējā procedūra, tikai izmantojot 0,25 ekv. (+)-(2, <3’di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābes. Sistēmā nebija etiķskābes.
Paraugpartijas molārais iznākums: 29,4%; enantiomēru tīrība: 99,0% S.
6. eksperiments
Tika pielietota 2. eksperimenta vispārējā procedūra. Sistēmā nebija etiķskābes. Paraugpartijas molārais iznākums; 32,6%; enantiomēru tīrība: 98,0% S.
7. eksperiments
Tika pielietota 2. eksperimenta vispārējā procedūra. Sistēmā nebija etiķskābes. Eksperiments tika veikts ar nelielu ūdens daudzumu (0,0ltilp.)
Paraugpartijas molārais iznākums: 32,5%; enantiomēru tīrība: 98,7% S.
8. eksperiments
Tika pielietota 2. eksperimenta vispārējā procedūra. Sistēmā nebija etiķskābes. Eksperiments tika veikts ar lielāku ūdens daudzumu (0,05tilp.)
Paraugpartijas molārais iznākums: 34,7%; enantiomēru tīrība: 99,0% S.
9. eksperiments
Tika pielietota 2. eksperimenta vispārējā procedūra. Papildus 4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila brīvās bāzes šķīdumam 1-propanolā tika pievienots neliels daudzums ūdens (0,05 tilp.),
Paraugpartijas molārais iznākums: 33,0%; enantiomēru tīrība: 99,1% S.
10. eksperiments
100 g (0,292 moli) 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila 40 °C tika izšķīdināti 150 ml tīra etanola. Uzturot temperatūru ap 40 °C, vienas stundas laikā tika pievienots šķīdums, kas tika pagatavots no 57,5 g (0,148 moliem) (+)-(9,0 -di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes un 350 ml tīra etanola. Maisījumā tika ievadīti dīgļkristāli, un tad tas pa nakti tika atdzesēts līdz istabas temperatūrai. Suspensija tika atdzesēta līdz 0°C un tad filtrēta.
Molārais iznākums: 29,5%, enantiomēru tīrība: 98,2 % S.
11. eksperiments (+)-(9,0 '-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābe (0,25 ekv.) tika izšķīdināta 1-propanolā (200 ml). Maisījums tika uzsildīts līdz apm. 40 °C un tad šķīdums tika pievienots 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila brīvās bāzes (100 g) šķīdumam 1-propanolā (100 ml), kurš saturēja 11 g toluola. Sadalāmajā maisījumā, kas tagad kopā saturēja 3 tilp. 1-propanola, 40 °C tika ievadīti S-4-[4-(dimetilamino)l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilu un (+)-O,O’-di-p-toluoil(S,S)-vīnskābi saturoši dīgļkristāli, un tad tas divas stundas tika maisīts 40 °C. Divu stundu laikā maisījums tika atdzesēts līdz 20 °C un tika turēts pa nakti 20 °C. Produkts tika filtrēts (filtra reaktors) un mazgāts ar 1 -propanolu.
Molārais iznākums: 31,8%, enantiomēru tīrība: 95,5% S.
12. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1 -propanola kopējais tilpums bija 10 tilp. Molārais iznākums: 30,7%, enantiomēru tīrība: 98,9% S.
13. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola kopējais tilpums bija 4,3 tilp. un ka tika izmantoti 0,39 ekv. (+)-0,0’-di-;7-toluoil-(S,S)-vīnskābes. Šis piemērs tika atkārtots vairākas reizes. Kristalizācijas partijas tika turētas 20 °C līdz 16 st., tipiski - līdz 8 st. Molārais iznākums: apmēram 35%, enantiomēru tīrība: > 98% S.
14. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola kopējais tilpums bija 4,5 tilp., tika izmantoti 0,50 ekv. (+)-0,0’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija 0,5 st.
Molārais iznākums: 36%, enantiomēru tīrība: 97,2% S.
15. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola kopējais tilpums bija 4,4 tilp., tika izmantoti 0,60 ekv. (+)-0,0’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija 0,5 st.
Molārais iznākums: 38,9%, enantiomēru tīrība: 82,8% S.
16. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola kopējais tilpums bija 4,5 tilp., tika izmantoti 0,675 ekv. (+)-(9,(9’-di-p>-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 35,2%, enantiomēru tīrība: 76,2% S.
17. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola kopējais tilpums bija 6 tilp., tika izmantoti 0,75 ekv. (+)-(9, <9’-di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija 0,5 st.
Molārais iznākums: 24,8%, enantiomēru tīrība: 99,4% S.
18. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola kopējais tilpums bija 6 tilp., tika izmantoti 0,75 ekv. (+)-0,0’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 31%, enantiomēru tīrība: 99,4% S.
19. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola kopējais tilpums bija 4,5 tilp., tika izmantoti 0,75 ekv. (+)-(9,0 ’-di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 30,3%, enantiomēru tīrība: 99,0% S.
20. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola kopējais tilpums bija 4,5 tilp., tika izmantoti 0,75 ekv. (+)-(9,0 -di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija 4 dienas.
Molārais iznākums: 32,2%, enantiomēru tīrība: 92,8% S.
21. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots acetonitrils ar kopējo tilpumu 10 tilp., tika izmantoti 0,25 ekv. (+)-0,0 ’-di-ptoluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 30,0%, enantiomēru tīrība: 96,0% S.
22. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots acetonitrils ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izmantoti 0,50 ekv. (+)-O, O ’-di-p-toluoil(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 24,7%, enantiomēru tīrība: 99,2% S.
23. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izman20 tots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (50:50) ar kopējo tilpumu 2 tilp. ((+)-0,0-dip-toluoil-(S,S)-vīnskābe un 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila brīvā bāze tika izšķīdināti 4,5 tilp. dihlormetāna, 3,5 tilp. dihlormetāna tika atdestilēti un tika pievienots 1 tilp. 1-propanola), tika izmantoti 0,25 ekv. (+)Ο, O ’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 18,5%, enantiomēru tīrība: 96,9% S.
24. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izman30 tots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (95:5) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izmantoti 0,35 ekv. (+)-0,0 -di-p-toIuoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 35,7%, enantiomēru tīrība: 78,8% S.
25. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (85:15) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izmantoti 0,4 ekv. (+)-(?, (9’-di-7?-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 31%, enantiomēru tīrība: 98,2% S.
26. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (50:50) ar kopējo tilpumu 4,4 tilp., tika izmantoti 0,5 ekv. (+)-(9, O ’-di-7?-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 16,4%, enantiomēru tīrība: 98,9% S.
27. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (75:25) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izmantoti 0,5 ekv. (+)-(9, <9’-di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 34,2%, enantiomēru tīrība: 98,8% S.
28. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka kristalizācijas maisījums nesaturēja toluolu, 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (85:15) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izmantoti 0,5 ekv. (+)-(9,0’-di-/?-toluoil-(S,S)vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 37,8%, enantiomēru tīrība: 98,8% S.
29. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (85:15) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izman5 toti 0,5 ekv. (+)-Q0’-di-7?-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 36,6%, enantiomēru tīrība: 97,6% S.
29a. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (90:10) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izmantoti 0,5 ekv. (+)-0,0 ’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts. Šis eksperiments tika veikts divas reizes ar sekojošiem rezultātiem.
Molārais iznākums: 38,9%, enantiomēru tīrība: 97,7% S.
Molārais iznākums: 35,8%, enantiomēru tīrība: 98,5% S.
30. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (92,5:7,5) ar kopējo tilpumu 6,0 tilp., tika izmantoti 0,5 ekv. (+)-O, O ’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts. Šis eksperiments tika veikts divas reizes ar sekojošiem rezultātiem. Molārais iznākums: 35,1%, enantiomēru tīrība: 98,6% S.
Molārais iznākums: 39,0%, enantiomēru tīrība: 81,3% S.
31. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izman30 tots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (95:5) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izmantoti 0,5 ekv. (+)-0,0 ’-di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija 0,5 st.
Molārais iznākums: 35,0%, enantiomēru tīrība: 98,4% S.
32. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un dihlormetāna maisījums (90:10) ar kopējo tilpumu 4,6 tilp., tika izmantoti 0,6 ekv. (+)-0,0’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 38,5%, enantiomēru tīrība: 99,1% S.
33. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un acetonitrila maisījums (15:85) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izmantoti 0,5 ekv. (+)-0,0'-di-p>-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija 0,5 st.
Molārais iznākums: 25,9%, enantiomēru tīrība: 99,2% S.
34. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un acetonitrila maisījums (85:15) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izmantoti 0,5 ekv. (+)-0,0’-di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 18,5%, enantiomēru tīrība: 99,4% S.
35. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un acetonitrila maisījums (90:10) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., tika izmantoti 0,5 ekv. (+)-O, O ’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija nakts.
Molārais iznākums: 29,9%, enantiomēru tīrība: 99,3% S.
36. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un etilacetāta maisījums (31:69) ar kopējo tilpumu 4,5 tilp., pēc kā tika pievienoti vēl 2 tilp. 1-propanola, tika izmantoti 0,25 ekv. (+)-0,0 ’-di-p-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija 0,5 st.
Molārais iznākums: 28,6%, enantiomēru tīrība: 98,4% S.
37. eksperiments
Tika atkārtots 11. eksperiments, izņemot to, ka 1-propanola vietā kā šķīdinātājs tika izmantots 1-propanola un etanola maisījums (50:50) ar kopējo tilpumu 4,4 tilp., tika izmantoti 0,5 ekv. (+)-(?, O ’-di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābes un izturēšanas laiks pirms filtrācijas bija 0,5 st.
Molārais iznākums: 27,4%, enantiomēru tīrība: 99,4% S.
38. eksperiments
Tika veikta rinda eksperimentu, kuros tika pārbaudīta diola sadalīšanās ar (+)-(S,<S)-DTT 20 [(+)-(S,S)-ditiotreitolu\. Vispārējā procedūra ir aprakstīta zemāk un katras reakcijas detaļas un rezultāti ir 1. tabulā.
Racēmisks diols (20 g, 58,4 mmoli) tika izšķīdināts 40 °C apmēram pusē eksperimentam izmantotā šķīdinātāja. (+)-(S,5)-DTT.H2O (daudzums norādīts tabulā) kā šķīdums tika pievienots šķīdinātāja otrajai pusei. Šķīdums tika turēts 40 °C un tam divu minūšu laikā tika pievienoti (5)-diol./2(+)-(.8,S)-DTT dīgļkristāli (apmēram 5 mg). Kristalizācija tipiski sākās 5-10 minūšu laikā pēc dīgļkristālu ievadīšanas. Pēc 2 stundām 40 °C šķīduma temperatūra 2 st. laikā tika pazemināta līdz 20 °C, un šajā temperatūrā šķīdums tika turēts vēl 1 st. Tad produkts filtrācijas ceļā tika atdalīts, mazgāts ar piemērotu šķīdinātāju (2 x 20 ml) un žāvēts visu nakti 60 °C pazeminātā spiedienā.
1. tabula: 38. eksperimenta rezultāti
Eksperi menta Nr. Šķīdinātājs vai šķīdinātāju maisījumi (maisījumi izteikti kā tilp./tilp.%) Izmantotā šķīdinātāja kopējais tilpums (ml) Izmantotā DTT ekvivalenti Iznākums (%) Attiecība S/R
38a 1-propanols 60 0,25 16,7 96,0/4,0
38b 1-propanols 86 0,39 19,9 97,0/3,0
38c 1-propanols 90 0,5 26 77,3/22,7
38d 1-propanols 90 0,68 15,8 98,4/1,6
38e 1-propanols 120 0,75 11,5 96,6/3,4
38f Acetonitrils 200 0,25 9,4 91,8/8,2
38g Acetonitrils 90 0,5 17,2 78,7/21,3
38h 1-propanols/acetonitrils (15/85) 90 0,5 14,2 99,3/0,7
38i 1-propanols/acetonitrils (85/15) 90 0,5 9,8 99,0/1,0
38j 1-propanols/acetonitrils (90/10) 90 0,5 13,9 99,4/0,6
38k 1-propanols/etilacetāts (31/69) 90 0,25 15,1 94,0/6,0
381 1-propanols/etanols (50/50) 90 0,5 15,4 99,3/0,7
38m 1-propanols/DCM (50/50) 40 0,25 11,7 96,0/4,0
38n 1-propanols/DCM (85/15) 90 0,4 34,6 98.6/1.4
38o 1-propanols/DCM (75/25) 90 0,5 26,6 98,4/1,6
38p 1-propanols/DCM (85/15) 90 0,5 33,7 98,8/1,2
38q 1-propanols/DCM (90/10) 90 0,5 35,8 99,3/0,7
38r 1-propanols/DCM (92,5/7,5) 120 0,5 37,6 99,0/1,0
38s 1-propanols/DCM (95/5) 90 0,5 36,6 99,4/0,6
38t 1-propanols/DCM (90/10) 90 0,6 29,6 99,1/0,9
38u Etanols/DCM (50/50) 60 0,5 0 n/a
38v Etanols/DCM (75/25) 90 0,5 0,7 96,5/3,5
38w Etanols/DCM (85/15) 90 0,5 9,9 98,8/1,2
38x Etanols 100 0,5 20,7 99,6/0,4
DCM - dihlormetāns; n/a - nav piemērojams
Kaut arī visi iepriekš aprakstītie eksperimenti tika veikti, izmantojot (+)-3,0 ’-di-p-toluoil(S,S)-vīnskābi, kas izgulsnējas kopā ar S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfeniI)-l-hidroksībutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilu, atstājot atsālni bagātinātu ar R-4-[4-(dimetilamino)l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilu, lietpratējs redzēs, ka viņš var izmantot arī (-)-0,0 ’-di-p-toluoil-(R,R)-vīnskābi, kas izgulsnējas kopā ar R-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilu, atstājot atsālni bagātinātu ar S-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4' -fluorfenil)-1 -hidroksibutil]-3 -(hidroksimetil)benzonitrilu.
Lai gan pievienošanas standartveids ir: (+)-□, O’-di-y?-toluoil-(S,S)-vīnskābe tiek pievienota 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilam, šī pievienošanas procedūra var būt apgriezta (4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrils tiek pievienots (+)-(?, 0 ’-di-p-toluoil-(S,S)10 vīnskābei).

Claims (23)

  1. Pretenzijas
    1. Metode 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila kā racēmiska vai neracēmiska enantiomēru maisījuma sadalīšanai tā atse5 vīšķos enantiomēros, kas ietver 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila kā sāls ar Ο, O ’-di-p-toluoil-vīnskābes (+)-(S,S) vai (-)-(R,R) enantiomēru frakcionētas kristalizācijas soli šķīdinātāju sistēmā, kas satur 1-propanolu, etanolu vai acetonitrilu.
    10
  2. 2. Metode saskaņā ar 1. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka uz molu 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4 '-fluorfenil)-1 -hidroksibutil]-
  3. 3 -(hidroksimetil)benzonitrila tiek izmantots ne vairāk kā 1 mols, īpaši - ne vairāk kā 0,5 moli 0,0 ’-di-p-toluoil-vīnskābes (+)(S,S) vai (-)-(R,R) enantiomēra.
    15 3. Metode saskaņā ar 1. vai 2. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka tiek izmantota (+)Ο, O ’-di-/7-toluoil-(S,S)-vīnskābe.
  4. 4. Metode saskaņā ar 1. vai 2. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka tiek izmantota (-)Ο, O ’-di-/?-toluoil-(S,S)-vīnskābe.
  5. 5. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 4., kas raksturīga ar to, ka šķīdinātāju sistēmas galvenā sastāvdaļa ir 1-propanols.
  6. 6. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 4., kas raksturīga ar to, ka šķīdi25 nātāju sistēmas galvenā sastāvdaļa ir etanols.
  7. 7. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 4., kas raksturīga ar to, ka šķīdinātāju sistēmas galvenā sastāvdaļa ir acetonitrils.
    30
  8. 8. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 7., kas raksturīga ar to, ka šķīdinātāju sistēma satur vienu vai vairākus organiskus līdzšķīdinātājus, īpaši, izvēlētus no grupas, kas sastāv no toluola, dietilētera, etilacetāta un dihlormetāna, īpašāk - toluolu.
  9. 9. Metode saskaņa ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 8., kas raksturīga ar to, ka šķīdinātāju sistēma satur ūdeni.
  10. 10. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 9., kas raksturīga ar to, ka šķīdinātāju sistēma satur skābi bez hirālā centra, kas ir spējīga protonēt 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4' -fluorfenil)-1 -hidroksibutil]-3 -(hidroksimetil)benzonitrilu, bet esošaj os apstākļos neizgulsnē 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetiljbenzonitrilu kā sāli.
  11. 11. Metode saskaņā ar 10. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka skābe bez hirālā centra ir izvēlēta no grupas, kas sastāv no organiskām skābēm, kā piemēram, skudrskābe, etiķskābe, trifluoretiķskābe un metānsulfoskābe, jo īpaši etiķskābe.
  12. 12. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 11., kas raksturīga ar to, ka šķīdinātāju sistēma kopā ar izšķīdināto 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrilu un (+)-(S,S)- vai (-)-(R,R)-O, O ’-di-p-toluoilvīnskābi tiek atdzesēta no pirmās temperatūras robežās no 20 °C šķīdinātāju sistēmas atteces temperatūrai līdz otrai temperatūrai robežās 0 °C līdz 40 °C.
  13. 13. Metode saskaņā ar 12. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka 4-[4-(dimetilamino)1-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila, (+)-(S,S)- vai (-)(R,R)-O, O ’-di-p-toluoilvīnskābes un šķīdinātāju sistēmas maisījums pirms dzesēšanas tiek turēts pirmajā temperatūrā laika periodā 0-4 stundu robežās.
  14. 14. Metode saskaņā ar 12. vai 13. pretenziju, kas raksturīga ar to, ka 4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila, (+)-(S,S)- vai (-)-(R,R)-Q(9’-di-/?-toluoilvīnskābes un šķīdinātāju sistēmas maisījumā pirmajā temperatūrā vai dzesēšanas laikā tiek ievadīti vēlamā sāls dīgļkristāli.
  15. 15. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 12. līdz 14., kas raksturīga ar to, ka atdzesēšana tiek paveikta 8 stundu laikā.
  16. 16. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 15., kas raksturīga ar to, ka izgulsnējies sāls tiek atdalīts no atsāļņa 8 stundu laikā pēc izgulsnēšanās sākuma.
  17. 17. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 16., kas raksturīga ar to, ka atda5 lītais sāls tiek mazgāts līdz 4 stundām ilgi.
  18. 18. Metode saskaņā ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 17., kas raksturīga ar to, ka atdalītais sāls tiek vienu vai vairākas reizes resuspendēts vai rekristalizēts 1-propanolu vai etanolu saturošā šķīdinātāju sistēmā, uzsildot līdz temperatūrai robežās no 30 °C līdz
    10 šķīdinātāja atteces temperatūrai, īpašāk - 40 °C līdz 60 °C, kam seko atdzesēšana līdz temperatūrai 0 °C līdz 40 °C.
  19. 19. Metode escitaloprama ražošanai, kas ietver metodi saskaņā ar jebkuru pretenziju no 1. līdz 18.
  20. 20. Metode saskaņā ar 19. pretenziju, kas papildus ietver viena vai vairāku izolēto 4-[4(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila enantiomēru stereoselektīvu pārvēršanu escitalopramā.
    20
  21. 21. Metode saskaņā ar 20. pretenziju, pie kam escitalopramā stereoselektīvi tiek pārvērsts
    S-4-[4-(dimetilamino)-l-(4'-fluorfenil)-l-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrils.
  22. 22. Metode saskaņā ar 21. pretenziju, pie kam S-4-[4-(dimetiIamino)-l-(4'-fluorfenil)-lhidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrils bāzes, piemēram, trietilamīna vai piridīna
  23. 25 klātbūtnē tiek pakļauts reakcijai ar reaģētspējīgu skābes atvasinājumu, piemēram, skābes hlorīdu vai skābes anhidrīdu, īpaši ar metānsulfonilhlorīdu vai p-toluolsulfonilhlorīdu.
LVP-08-154A 2007-09-11 2008-09-02 Method for manufacture of escitalopram LV13813B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200701314 2007-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LV13813B true LV13813B (en) 2008-11-20

Family

ID=39735675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-08-154A LV13813B (en) 2007-09-11 2008-09-02 Method for manufacture of escitalopram

Country Status (52)

Country Link
EP (2) EP2397461A1 (lv)
JP (1) JP4966933B2 (lv)
KR (1) KR101054224B1 (lv)
CN (1) CN101386583A (lv)
AR (2) AR068174A1 (lv)
AT (2) ATE518829T1 (lv)
AU (1) AU2008212055C1 (lv)
BE (1) BE1017548A6 (lv)
BG (1) BG110206A (lv)
BR (1) BRPI0804121B1 (lv)
CA (1) CA2638499C (lv)
CH (1) CH697885B1 (lv)
CL (1) CL2008002686A1 (lv)
CO (1) CO6140012A1 (lv)
CY (2) CY2600B1 (lv)
CZ (1) CZ2008537A3 (lv)
DE (1) DE102008046530A1 (lv)
DK (2) DK177075B1 (lv)
EA (1) EA012787B1 (lv)
EE (1) EE00864U1 (lv)
ES (2) ES2334875B1 (lv)
FI (1) FI121570B (lv)
FR (1) FR2920766A1 (lv)
GB (1) GB2448848B (lv)
GR (1) GR1006595B (lv)
HR (2) HRP20080425A2 (lv)
HU (1) HUP0800549A2 (lv)
IE (1) IES20080708A2 (lv)
IL (1) IL193845A (lv)
IS (1) IS8758A (lv)
LT (1) LT5577B (lv)
LU (1) LU91479B1 (lv)
LV (1) LV13813B (lv)
ME (1) ME00176B (lv)
MX (1) MX2008011451A (lv)
MY (1) MY144210A (lv)
NL (1) NL2001953C2 (lv)
NO (1) NO20083756L (lv)
NZ (1) NZ570884A (lv)
PL (2) PL386026A1 (lv)
PT (2) PT104169A (lv)
RO (1) RO125301A2 (lv)
RS (2) RS20080401A (lv)
SE (1) SE533041C2 (lv)
SG (1) SG151195A1 (lv)
SI (2) SI22567A2 (lv)
SK (1) SK500302008A3 (lv)
TR (2) TR200907629A2 (lv)
TW (1) TWI391383B (lv)
UA (2) UA43461U (lv)
WO (1) WO2009033488A1 (lv)
ZA (1) ZA200807753B (lv)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103497145A (zh) * 2013-10-10 2014-01-08 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7939680B2 (en) 2005-07-27 2011-05-10 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Escitalopram
CN102796065A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种制备光学纯度高的艾司西酞普兰的方法
CN104119240A (zh) * 2013-04-23 2014-10-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法
CN104119248A (zh) * 2014-08-08 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 S-西酞普兰的制备方法
ES2881105T3 (es) 2014-11-14 2021-11-26 Zhejiang Huahai Pharm Co Ltd Método para la resolución del producto intermedio de citalopram 5-cianodiol

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
AR034612A1 (es) 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
PL207847B1 (pl) 2002-12-23 2011-02-28 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania racemicznego 4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1- hydroksybutylo]-3-(hydroksymetylo)-benzonitrylu) i /lub R-lub S-4-[4-(dimetyloamino)-1-(4'-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-3-( hydroksymetylo)- benzonitrylu) i sposób wytwarzania racemicznego citalopramu, R-citalopramu i/lub S-citalopramu
WO2004065375A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
US20090018351A1 (en) * 2003-11-12 2009-01-15 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
EP1877394A1 (en) * 2005-04-04 2008-01-16 Jubilant Organosys Limited Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
US7939680B2 (en) * 2005-07-27 2011-05-10 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Escitalopram

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103497145A (zh) * 2013-10-10 2014-01-08 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺
CN103497145B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺

Also Published As

Publication number Publication date
PT2061753E (pt) 2011-09-14
HRP20080425A2 (hr) 2010-04-30
BRPI0804121A8 (pt) 2021-04-13
TW200906814A (en) 2009-02-16
CZ2008537A3 (cs) 2009-03-18
SE0801929L (sv) 2009-03-12
RS20080401A (sr) 2010-03-02
PT104169A (pt) 2009-02-02
FI121570B (fi) 2011-01-14
EE00864U1 (et) 2009-10-15
CY1111924T1 (el) 2015-11-04
BE1017548A6 (fr) 2008-11-04
CH697885B1 (de) 2009-03-13
WO2009033488A1 (en) 2009-03-19
IL193845A (en) 2011-03-31
PL386026A1 (pl) 2009-02-16
ES2334875B1 (es) 2010-10-27
MX2008011451A (es) 2009-03-10
CA2638499A1 (en) 2008-11-21
TWI391383B (zh) 2013-04-01
GB0815773D0 (en) 2008-10-08
HUP0800549A2 (en) 2009-03-02
SG151195A1 (en) 2009-04-30
DE102008046530A1 (de) 2009-03-19
ME00176B (me) 2011-02-10
LT5577B (lt) 2009-06-25
CY2600B1 (en) 2010-03-03
MY144210A (en) 2011-08-15
EP2061753B1 (en) 2011-08-03
SK500302008A3 (sk) 2009-04-06
RS51909B (sr) 2012-02-29
BG110206A (en) 2009-03-31
PL2061753T3 (pl) 2011-12-30
GB2448848B (en) 2011-01-26
AU2008212055B2 (en) 2010-08-12
EA012787B1 (ru) 2009-12-30
BRPI0804121B1 (pt) 2022-04-12
RO125301A2 (ro) 2010-03-30
MEP10108A (bs) 2010-10-10
AR068174A1 (es) 2009-11-11
KR101054224B1 (ko) 2011-08-08
IES20080708A2 (en) 2009-03-18
EP2397461A1 (en) 2011-12-21
JP2009149600A (ja) 2009-07-09
FI20085807A0 (fi) 2008-08-29
HU0800549D0 (en) 2008-10-28
SI2061753T1 (sl) 2011-10-28
SI22567A2 (sl) 2008-12-31
ES2368294T3 (es) 2011-11-16
AU2008212055A1 (en) 2009-03-26
ATE518829T1 (de) 2011-08-15
GR20080100581A (el) 2009-04-30
CA2638499C (en) 2010-09-28
NL2001953A1 (nl) 2008-12-22
HRP20110636T1 (hr) 2011-10-31
EA200801797A2 (ru) 2008-12-30
UA41919U (uk) 2009-06-10
IS8758A (is) 2009-03-12
NZ570884A (en) 2010-03-26
CN101386583A (zh) 2009-03-18
EA200801797A3 (ru) 2009-02-27
FI20085807L (fi) 2009-03-12
LU91479B1 (fr) 2010-03-11
TR200806903A2 (tr) 2009-03-23
TR200907629A2 (tr) 2009-11-23
KR20090027185A (ko) 2009-03-16
CO6140012A1 (es) 2010-03-19
DK200801265A (en) 2009-03-12
BRPI0804121A2 (pt) 2009-09-29
NO20083756L (no) 2009-03-12
ES2334875A1 (es) 2010-03-16
ZA200807753B (en) 2009-04-29
NL2001953C2 (en) 2009-05-07
CL2008002686A1 (es) 2009-01-02
AT10984U1 (de) 2010-02-15
AR108885A2 (es) 2018-10-03
LT2008068A (en) 2009-03-25
DK177075B1 (da) 2011-06-14
EP2061753A1 (en) 2009-05-27
SE533041C2 (sv) 2010-06-15
GB2448848A (en) 2008-10-29
FR2920766A1 (fr) 2009-03-13
UA43461U (uk) 2009-08-25
GR1006595B (el) 2009-11-16
DK2061753T3 (da) 2011-09-26
JP4966933B2 (ja) 2012-07-04
AU2008212055C1 (en) 2011-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7112686B2 (en) Process for the preparation of racemic citalopram and/or S-or R-citalopram by separation of a mixture of R-and S-citalopram
LV13813B (en) Method for manufacture of escitalopram
US7390913B2 (en) Process for the preparation of racemic citalopram diol and/or S- or R-citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, R-citalopram and/or S-citalopram
US7939680B2 (en) Process for the preparation of Escitalopram
US8022232B2 (en) Method for manufacture of escitalopram
IE20080708U1 (en) Method for the manufacture of escitalopram
IES85258Y1 (en) Method for the manufacture of escitalopram
HK1131964A (en) Method for manufacture of escitalopram
JP2004503539A (ja) 望ましくない鏡像体のｉｎｓｉｔｕ同時ラセミ化を伴うピペリドン誘導体の鏡像体の分離