LU87495A1 - Nouveaux derives peptidiques,leur preparation et leur utilisation omme medicaments - Google Patents
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Description
* 7 h Û fij GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG -JL...........-J-—-?? ^ ,AÆ .
du.................C.....Z :âVË,-M9............ l’Économie et des Classes Moyennes _ ,Service de la Propriété Intellectuelle
Titre dehvré----------------- | ||tëj LUXEMB0UEG
Demande de Brevet d’invention ..................................................................................................................................--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ( 1) I. Requête
La société dite: SANDOZ S.A., Lichtstrasse 35, CH-4002 Bâle, Suisse,__( 2) représentée par Monsieur Louis EMRINGER, avocat,demeurant a Luxembourg,_ agissant en sa qualité de mandataire __ _ _ ............................................................................................................................................................................................................................................................-........................................................ (3) t- dépose(nt)ce ..s..e..p±........a.y..r..i.l....J..S.n.G.-.4ua±x.e..-\/.in.g±js..n.e.u.f....................................................................................................... ( 4) à.............heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: .........Nouveaux .dérivesj^ leur....utilisation.__________ ( 5) ..........prnrne.....mëdi caments.....................................................................................................................................................................................................................................................................................
2. la description en langue........................................................................de l’invention en trois exemplaires; 3. ........................./../.....................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le £ au r iJ 1..9..8.9.____________________; 5. la délégation de pouvoir, datée de B.âle................................................................................... le............4.......a..y.xi.l 19.8.9................
6. le document d’ayant cause (autorisation); revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) .....Brevet_____________________________________________________________________________________________________________déposée(s) en (8) Grande-Bretagne___________________________________________ le (9) 8 avril 1988 sous le n°. 8808275 et le 12 avril 1988__________ ________________________ sous le N° (10) .......8808528_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ au nom de (11) ..J.e....l.a.....dep,o..s.ân.t.e____________________________________________________________________________________________________________..._ élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .„.1.4..1..,..r...u..e.......Â.Lb..ex.t_ U.o..de.o.....^ _________________________________________________________________________________ (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, ^ avec ajournement de cette délivrance à...................,SÂ3i.________________________________________________________________________________________________ mois. (13)
Le déposant /mandataire:______________—fl...---------j.................................................................................................................. (14) /j&m tm&p Π. Praeés^xerbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a éiedéposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. Service de la Propriété Intellectuelles Luxembourg, en date du:
/¾% · U
- f sÿfâmL, \ Pr. le Mimstre de l’Econoi ψ, et des Classes Moyennes, à ..„Ab-...ÖÖ. heures i tl I A d.
« à \ JS J Le chef du servic^ne 1î propriété intellectuelle, A 68007 __AA_ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAÎfrW IH i JI HltTl· / / / » (1) s’il y a lieu "Demande de certificat d'addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No........ Ljai............”-(2) inscrire les nom, prénom, profession, , adresse du demandeur, lorsque celui-ci esrun particulier ou tes dénomination sociale, forme juridique, adresse dusiège sopal, lorsque le demandeur est une personne morale - (3) inscrire f a Ύ / les nom, prénom, adresse du mandataire agréé, conseil en propriété industrielle, muni d'un pouvoir spécial, s’il y a lieu:»représenté par. ...........agissant en qualité de mandataire'' ( ÀJ Ί K -(4) date de dépôt en toutes lettres - (5) titre de l’invention - (6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication "(voir) désignation séparée (suivra)", lorsque la déâ- J r\ gnation se fait ou se fera dans un document séparé, ou encore l'indication "ne pas mentionner", lorsque l'inventeursigne ou signera un document de non-mention à joindre à une désignation « ► REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En Grande Bretagne Du 8 avril 1988 Du 12 avril 1988 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A, pour: Nouveaux dérivés peptidiques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments *
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés peptidiques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.
L'invention concerne en particulier un dérivé peptidique choisi parmi i) un peptide de la calcitonine et un peptide antagoniste de la LH-RH comprenant, fixé sur un groupe , amino de ces composés, au moins a) un reste glucidique ou * b) un reste de formule (bi) ou (b2)
Yi
H0H2 C-(CHOH)£-(C)g-CH2- H0H2 C-(CHOH)£-CH-CH2 OH
!, 1 (bi) (b2) dans lesquelles l'un des symboles Υχ et Y2 signifie l'hydrogène et l'autre signifie un groupe hydroxy ou bien les deux symboles Υχ et Y2 signifient 1'hydrogène, f et g signifient, indépendamment, 0 ou 1, et leurs éthers physiologiquement acceptables et leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables ou bien c) une combinaison quelconque de a) et de b), et ii) un peptide de la calcitonine qui comprend ^ d) au moins un groupe formyle fixé sur un groupe amino aut-re qu'un groupe amino N-terminal, ou e) au moins un groupe alkyle en C3-C5 fixé sur un groupe amino autre qu'un groupe amino N-terminal, ou f) une combinaison quelconque de a), b), d) et e) comme indiqué plus haut, avec les conditions que 2 i) lorsque le peptide de la calcitonine comprend un ou plusieurs restes glucidiques a), l'un de ces restes soit couplé par une liaison autre qu'une liaison directe N-glucosidique au groupe w-amino d'une chaîne latérale située en position 24 comportant un groupe w-amino, et ii) lorsque l'antagoniste de la LH-RH comprend un ou plusieurs restes glucidiques a), l'un de ces restes glucidiques soit un reste glucidique de type Amado-ri couplé par une liaison autre qu'une liaison directe N-glucosidique au groupe w-amino d'une chaîne latérale en position 8 comportant un groupe w-amino ledit dérivé peptidique étant sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Ces composés seront désignés ci-après les composés de l'invention.
Dans les composés de l'invention, le reste glucidique a) peut être couplé au groupe amino soit directement par une liaison autre qu'une liaison N-glucosidique, soit indirectement par un groupe formant pont.
Par l'expression "reste glucidique" on entend un mono-, di- ou oligosaccharide, spécialement un mono-, di- ou triose ou l'un de ses dérivés, par exemple un dérivé aminé et/ou carboxylé et/ou réduit et/ou estérifié. Les restes glucidiques peuvent contenir des heptoses, des hexoses et/ou des pentoses j sous forme pyrannique ou furannique.
* Pour des raisons de simplification, dans les formules suivantes le reste glucidique est représenté sous la forme pyrannique ou furannique. Il va de soi cependant que l'invention couvre non seulement les formes pyranniques et furanniques, mais également les formes linéaires de ces glucides.
je 3
Comme exemples de restes glucidiques a) on peut citer A) un reste de formule (la)
,'“-0 ,0H
ή X
^CH2- ^ qui est le reste désoxy d'un cétose, le groupe CH2 de ce reste étant lié à un groupe NH du peptide tel » que défini plus haut, de préférence un reste de formule (la2) V c V'-CHj- (Iai) gM—1
Gd Gb dans laquelle l'un des symboles G* et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Ge et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH ou O-glucosyl dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, l'un des symboles Ge et Gf signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gg et Gh signifie l'hydrogène et ^ l'autre l'hydrogène ou CH2OH, par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gh sont choisis de telle manière que le reste de formule (Ia2) corresponde à un reste qui peut être obtenu par transposition d'Amadori à partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou accessible par g 4 * synthèse, par exemple un reste désoxyfructosyle, désoxytagatosyle, désoxysorbosyle, a-glucosyl-(1-4)-désoxyfructosyle, a-glucosyl(1-4)-a-glucosyl-(1-4)désoxyfructosyle, ou un reste de formule (Ia2)
G /K
/ /oa \ ac U/CSr (¾) v—/
G. G
d "'b dans laquelle
Ga, Gb , Gc et Gjj sont tels que définis plus haut, l'un des symboles G, et Gf signifie l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, COOH, CH2OH, CH2-0-P(0)-(0H)2 ou CH20-glucosyl, le reste glucosyle pouvant dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gf sont choisis de telle manière que le reste de formule (ia2) corresponde à un reste pouvant être obtenu par transposition d'Amadori à partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse ; B) un reste de formule (Ib) /-\
G2 VwOH
** \_ / (Ib) qui est le reste désoxy d'un aldose, la valence libre de ce reste étant liée à un groupe NH du peptide tel que défini plus haut, 5 de préférence un reste de formule (Ibi) - J* dans laquelle î l'un des symboles Ga ou Gb signifie l'hydrogène et l'autre une liaison libre, l'un des symboles Gc ou Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Ge ou Gf signifie l'hydrogène et l'autre OH ou O-glucosyl dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, l'un des symboles Gg et Gh signifie l'hydrogène et l'autre CH2OH ou CH2-O-glucosyl dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gh sont choisis de telle manière que le reste de formule (Ibi) corresponde à un reste qui peut être obtenu par transposition de Heyns à partir d'un mono-, di-ou oligocétose naturel ou accessible par synthèse, par exemple le D-fructose, le lactulose, le L-sorbose, le D-tagatose ou le D-ribulose, 6 ou un reste de formule (Ib2) ce y°\ \ Γ* \GC V (Iba)
Gf\_/
Gd S
dans laquelle > les symboles Ga, Gb , Gc et Gd sont tels que définis plus haut, l'un des symboles Ge et Gf signifie l'hydrogène et l'autre CH2OH ou CH2-O-glucosyl dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gf sont choisis de telle manière que le reste (Ib2) corresponde à un reste qui peut être obtenu par transposition de Heyns à partir d'un mono-, di- ou oligocétose naturel ou accessible par synthèse, par exemple le D-fructose, le lactulose, le L-sorbose, le D-tagatose ou le D-ribulose, C) un reste de formule (le) G3-CO-NRy (le) dans laquelle G3CO signifie le reste d'un acide uronique, par exemple l'acide glucuronique ou galacturo-* nique, ou d'un acide polyhydroxymono- ou dicarboxylique, par exemple l'acide gluco-nique, l'acide glucarique, l'acide quini-que, l'acide acétylmuranique, l'acide acétylneuraminique ou l'acide D-gluco-saminique, et 7
Ry signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3 ou alcanoyle en Cx-C4, D) un reste de formule (Idj.) à (Id4)
/-O
G4 VwNH-Q-NRy- (îdi) 5 G^4 Vv-O-Q' -NRy- (Id2)
,—0 OH
K (idî) S'~J ^“CH2-NH-Q"-NRy- r-o G' "* VwOH (Id4)
NT
hNH-Q'"-NRy-dans lesquelles
Ry est tel que défini plus haut, Q, Q', Q" et Q"' signifient des groupes qui couplent le peptide au reste glucidique, par exemple Q signifie de préférence -CbH2b-CO- (b — signifie 1 à 6) ou CO ou CS, Q' signifie de préférence -CbH2b-CO-, le reste d'un acide *" dicarboxylique ou un reste NH-CO-CH2-CH2-CO-, chacun des symboles -NHQ" et -NHQ"' signifie de préférence le 8 reste d'un acide w-aminocarboxylique, et G4, G'4, G"4 et G"'4 ont les significations indiquées plus haut pour Gi ou G2, E) un reste de formule (Iei) ou (Ie2) HOCHj-ÎCHOHJc-CYiYz-CHz- (Iei) HOCH 2-(CHOH)e-CH-CH 2 OH (Ie2) dans lesquelles ; Υχ et Y2 sont tels que définis plus haut, et c signifie 2, 3 ou 4.
Par reste glucidique du type Amadori pouvant être présent en position 8 dans les antagonistes de la LH-RH de l'invention, on entend un reste glucidique obtenu par transposition d'Amadori ou de Heyns, par exemple un reste de formule (la) ou (Ib), par exemple de formule (lai), (Ia2), (Ibi) ou (Ib2) ou de formule (Id3) ou (Id4) comme indiqué plus haut. Dans le reste glucidique du type Amadori de formule (Id3) ou (Id4), -NH-Q"- ou -NH-Q"'- signifient de préférence un reste -NH-CbH2b-CO- dans lequel b signifie de préférence un nombre entier de 1 à 3.
En plus du reste glucidique en position 8 du type Amadori ou des restes (bx ) et/ou (b2), les antagonistes de la LH-RH de l'invention peuvent porter un ou deux restes glucidiques de formule (la) à (Id) tels que définis plus haut, par exemple en position 1 et/ou en position 5 et/ou 6. De préférence, les antagonistes .de la LH-RH de l'invention portent soit un reste z glucidique en position 8 du type Amadori et un second reste glucidique en position 6 du type Amadori, ou bien portent un reste de formule (bx) ou (b2) en position 8 et éventuellement un second reste de formule (bx) ou (b2) en position 6, ou deux restes de formule (bx) et/ou (b2) en position 8 et éventuellement un ou deux « > 9 autres restes de formule (bx ) et/ou (b2) en position 6, ou un, deux ou plusieurs restes de formule (bx ) ou (b2 ) sur l'un quelconque des groupes amino libres en position 1 et/ou en position 5 et/ou 6.
Dans le reste de formule (bi), soit g signifie de préférence 0, soit g et f signifient chacun 0. Dans le reste de formule (b2), f signifie de préférence 0.
Le reste de formule (bx) est particulière-; ment préféré.
Par l'expression "éthers physiologiquement acceptables" tel qu'appliquée aux composés de l'invention contenant au moins un reste de formule (bx ) ou (b2), on entend des composés dans lesquels le ou les groupes hydroxy dans le reste (bx) ou (b2) est ou sont éthérifiés et qui ne sont pas toxiques aux doses administrées. De tels éthers comprennent les éthers linéaires, ramifiés ou cycliques, par exemple les éthers alkyliques en C1-C4, par exemple les éthers dans lesquels un ou tous les groupes hydroxy présents sont substitués par un groupe méthyle, et les éthers cycliques dans lesquels 2 groupes hydroxy situés sur deux atomes de carbone adjacents sont substitués par exemple
par \ /CH3 C
/ XCH3
Par l'expression "esters physiologiquement ~ hydrolysables et acceptables" tel qu'appliquée aux ς composés de l'invention contenant au moins un reste de formule (bx ) ou (b2), on entend des composés dans lesquels un, deux ou tous les groupes hydroxy sont esté-rifiés et qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner un acide qui est lui-même physiologiquement acceptable, par exemple non toxique « 10 aux doses administrées. De tels esters comprennent, par exemple, les esters avec des acides carboxyliques aliphatiques ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Dans les composés de l'invention, l'un quelconque des groupes hydroxy libres dans le reste de formule (bj. ) ou (b2 ) peut également être lié par une liaison glucosidique à un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur ou à un sucre aminé.
En fonction de la substitution, le reste de ; formule (bi) ou de formule (b2) peut contenir un ou deux atomes de carbone asymétriques et les composés de l'invention peuvent donc exister sous forme de racémi-ques ou d'isomères ou sous forme de mélanges de diasté-réoisomères (sans tenir compte de la stéréochimie du reste peptidique). Les racémiques et les mélanges de diastéréoisomères peuvent être séparés en isomères individuels selon les méthodes habituelles. On peut également obtenir des produits finale optiquement actifs en utilisant des produits de départ optiquement actifs. L'invention couvre toutes les formes.
Les groupes alkyle en C3-C5 peuvent être linéaires ou ramifiés, et signifient de préférence un groupe alkyle en C3-C4, en particulier un groupe iso-propyle.
La présente invention concerne également i) un peptide de la calcitonine dans lequel au moins un des groupes amino libres autre que le groupe amino N-terminal est formylé, de préférence en ^ position 7 et/ou 11 et/ou 18 et/ou 24, g ii) un peptide de la calcitonine dans lequel au moins un des groupes amino libres est substitué par un ou deux restes de formule (b2) et/ou (b2), en particulier (bi), de préférence en position 11 et/ou 18 et/ou 24, iii) un peptide de la calcitonine dans lequel au moins 11 un des groupes amino libres autre que le groupe amino N-terminal est substitué par un groupe alkyle en c3-C5, de préférence en position 11 et/ou 18 et/ou 24, iv) un peptide de la calcitonine portant au moins un reste glucidique a) en position 24, ledit reste étant fixé au groupe w-amino d'une chaîne latérale comportant un groupe w-amino, et éventuellement en position 11 et/ou en position 18, v) un peptide de la calcitonine dans lequel un, plusieurs ou tous les groupes amino présents dans ledit peptide sont substitués par une combinaison de groupes formyle, alkyle en C3-C5 et de restes de formule (bx), (b2) et/ou (a) tels que définis plus haut, de préférence en position 11 et/ou 18 et/ou 24, plus préférablement ceux substitués en position 11 et 18 par un groupe formyle et en position 24 par un reste glucidique a) tel que défini plus haut.
Toutes les calcitonines naturelles connues sont des polypeptides contenant une séquence de 32 amino-acides. Elles sont dénommées selon les régies de nomenclature de l'IUPAC-IUP (Biochem. J. (1984) 219, 345-377).
Selon ces règles, la position de chaque amino-acide dans la chaîne peptidique de la calcitonine est numérotée en commençant à la position 1 pour Cys 1 situé à l'une des extrémités de la chaîne et en finissait par Pro en position 32 à l'autre extrémité de la chaîne. Dans la description suivante, ce système de numérotation est appliqué à toute chaîne peptidique, même si elle contient moins que les 32 amino-acides présents dans les calcitonines d'origine naturelle, la position de chaque amino-acide supprimé se référant à la numérotation originale. Dans les composés de l'in
A
12 vention, le nombre 24 se réfère à la position 24 de la chaîne peptidique de la calcitonine comme indiqué plus haut, que les composés contiennent 32 restes d'amino-acides ou moins.
Par l'expression "peptide de la calcitonine", on entend les calcitonines d'origine naturelle (provenant de sources naturelles, de cultures cellulaires etc... ou produites par synthèse) et leurs dérivés et analogues ayant une activité hypocalcémiante ou une activité semblable à celle de la calcitonine.
Les calcitonines peuvent être caractérisées par exemple par un pont généralement entre les positions 1 et 7 de la chaîne peptidique. Elles peuvent également ou additionnellement être caractérisées par un reste leucine en position 9,et/ou par un reste glycine en position 28 et/ou par un reste proline en position 32. Les dérivés et analogues de ces calcitonines comprennent en particulier les calcitonines naturelles, dans lesquelles un ou plusieurs restes d'amino-acides sont remplacés par un ou plusieurs autres restes d'ami-no-acides (naturels ou synthétiques) et/ou le pont S-S est remplacé par un pont alkylène et/ou est ouvert, et/ou dans lesquelles un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés (dérivés désaminoacylés).
Un amino-acide est dit "naturel" lorsqu'il est choisi dans la gamme des amino-acides qui sont codés par les codes génétiques des organismes vivants, s· et "synthétique" lorsqu'il est choisi en dehors de cette g'amme.
Comme exemple de chaînes latérales comportant un groupe w-amino et présentes en position 24 des calcitonines de l'invention, on peut citer les restes A.
13 de formule IX -NH-CH-CO- | (IX)
Z
dans laquelle Z siqnifie -W-NRcRd; -(CH2)3-5-NH-C-NHRe; ou
3 II
NRe —(CH 2 )5-6 —NH-C-NRc R<j n
O
î dans laquelle W signifie un groupe arylène, aral- kylène ou un groupe alicyclique ou aliphatique bivalent, de préférence un groupe phénylène, cyclohexylène ou alkylène en C^-C^ éventuellement interrompu par 0 ou S, plus préférablement un groupe alkylène en C2-C5, spécialement un groupe propylène ou butylène, chaque Rc et Rd signifie indépendamment l'hydrogène ou un reste glucidique a), un reste de formule (bx) ou (b2), un groupe formyle ou alkyle en C3-C5,
Re signifie un groupe alkyle en C2-C5, de préférence un groupe éthyle.
Les calcitonines préférées de l'invention sont les composés de formule X
Y3 Y4
I I
R-(NH-CH-CO)o-Aç-NH-CH-CO-Ag-Ag-Zt-Z3-Pro-NH2 (X) dans laquelle 0 signifie un nombre entier de 1 à 5, ' R signifie H ou R'CO, R'CO signifie le reste acyle d'un acide carboxylique, Y3 signifie un reste situé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide, 14 Y4 signifie -CH2-S-S-CH2-CH-COOH, -CH2-S-S-CH2-CH2-COOH, NH2 -(CH2)s-C00H, -CH2-S-Y5, ou le reste situé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide (autre que ceux déjà mentionnés), ou bien l'un des symboles Y3 et le symbole Y4 forment ensemble un pont disulfure ou tétraméthylène lorsque o signifie 3 ou 5, Y5 signifie un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe - benzyle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou méthoxy ou CH3CONH-CH2-, a6 signifie Thr ou D-Thr, s signifie un nombre entier de 3 à 5, A3 signifie le reste aminoacyle d'un L-a-amino-acide lipophile neutre, A9 signifie le reste aminoacyle d'un L- ou D-a-amino-acide lipophile neutre, Ζχ signifie un reste polypeptidique situé aux positions 10 à 23 d'une calcitonine naturelle ou de l'un de ses dérivés ou analogues ayant une activité hypocalcémiante, et soit Z3 signifie un reste polypeptidique situé aux positions 24 à 31 d'une calcitonine naturelle ou de l'un de ses dérivés ou analogues ayant une activité hypocalcémiante,
Z
soit Z3 signifie -NH-CH-C0-Z2- S ' 24 où Z a la signification donnée plus haut, et Z2 signifie un reste polypeptidique situé aux positions 25 à 31 d'une calcitonine naturelle ou de l'un de ses dérivés ou analogues ayant - **·» 15 une activité hypocalcémiante, les 1 à 5 restes Y3 de la formule X, indépendamment les uns des autres, peuvent être identiques ou différents et, à l'exception du reste aminoacyle A8, tous les restes d'amino-acides de la formule X peuvent avoir la configuration L ou D, les composés de formule X étant substitués par un groupe formyle et/ou alkyle en C3-C5 sur un ou plusieurs groupes amino dans une ou plusieurs chaînes latérales, et/ou par au moins un reste de formule (bi ) ou (b2) sur le groupe amino N-terminal et/ou sur un ou plusieurs groupes amino dans une ou plusieurs chaînes latérales, avec la condition que signifie
Z
-NH-CH-CO-Z2- 24 où Z signifie -W-NRcRd lorsque le composé de formule X est substitué en position 24 par au moins un reste glucidique a), sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Dans la formule X, Z3 signifie par exemple un reste peptidique connu situé en positions 10 à 23 dans une calcitonine connue et Z3 signifie par exemple ^ un reste peptidique connu situé en positions 24 à 31 ou ^ 25 à 31, respectivement dans diverses calcitonines v connues, par exemple dans la calcitonine humaine, de saumon, d'anguille, de poulet, de boeuf, de mouton, de rat ou de porc, ainsi que dans les dérivés ou analogues des calcitonines ayant une activité biologique similaire. Ces restes peptidiques Zx , Z2 et Z3 peuvent normalement comprendre chacun respectivement 14, 7 et 8 ί 16 amino-acides, mais peuvent également comprendre un nombre inférieur de restes d'amino-acides par suppression de un ou plusieurs restes d'amino-acides (dérivés désaminoacylés).
Zi signifie de préférence a) Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-, et dans ce cas Z3 signifie -Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr ou "Τ' z -NH-CH-CO-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gly-Thr.
b) Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-, et dans ce cas Z3 signifie -Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr ou
Z
-NH-CH-CO-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr.
Dans la séquence Ζχ , un reste d'amino-acide préféré en position 10 est également le reste Aib (reste de l'acide aminoisobutyrique) ou D-Ala. Dans la séquence Z3, un reste d'amino-acide préféré en position 17 est également le reste Aib.
R'CO signifie de préférence HCO ou le reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique, ^ R' signifie de préférence ah) l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-Cil j saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, spécialement un groupe alkyle en C3-C9 saturé, b') un groupe cycloalkyle en C5-C7 ou cycloalkyl-alkyle dans lequel le reste cycloalkyle contient de 5 à 7 atomes de carbone et le reste alkyle contient 1 ou 2 atomes de 3 « 17 carbone, c') un groupe adamantyle, adamantylméthyle ou adamantyléthyle, ou d') un groupe phényle, benzyle ou phènéthyle.
Dans les définitions de R' indiquées ci-dessus, les restes alkyle, cycloalkyle ou phényle peuvent être substitués par les substituants habituels, par exemple par de l'halogène, N02, OH, alcoxy etc...
Le reste R'CO peut par exemple signifier le reste α-désamino d'un α-amino-acide naturel ou synthétique. Pour R', on préféré les définitions a'), b') et c' ).
Y3 et Y4 comme restes situés sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide signifient en particulier les restes qui sont liés à l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel, mais les restes d'autres a-ami-no-acides peuvent également être pris en considération, par exemple ceux de la 3-cyclohexyl-alanine, de l'acide α-aminoisobutyrique, de l'acide α-aminobutyrique ou de l'acide (L-)-a-aminosubérique.
Lorsque o dans la formule X signifie 5, Y3 sur le N-terminal (position 1) et Y4 en position 7 de préférence forment ensemble un pont disulfure ou tétraméthylène ou bien Y3 en position 1 et Y4 signifient chacun -(CH2)5-COOH ou l'un de ses dérivés. Le 2ème au 5ème Y3 ont de préférence chacun une signification telle qu'indiquée plus bas pour o = 4.
^ ' Lorsque o signifie 4 * a) le reste aminoacyle N-terminal (correspondant au deuxième reste d'amino-acide de la séquence des calcitonines naturelles) signifie de préférence Ser, Gly ou Ala, b) le deuxième reste aminoacyle (correspondant au troisième reste d'amino-acide de la séquence des a 18 calcitonines naturelles) signifie de préférence Asn ou Ser, c) le troisième reste aminoacyle (correspondant au quatrième reste d'amino-acide de la séquence des calcitonines naturelles) signifie de préférence Leu, Asn, Ser, Phe, D-Leu ou le reste de la cyclo-hexylalanine, - d) le quatrième reste aminoacyle (correspondant au cinquième reste d'amino-acide de la séquence des ? calcitonines naturelles) signifie de préférence Ser ou Ala.
Lorsque o dans la formule X signifie 3, le reste aminoacyle N-terminal et le deuxième et le troisième reste d'amino-acide ont les significations préférées indiquées plus haut pour o = 4 sous b). Y3 sur le N-terminal et Y4 peuvent également former ensemble un pont disulfure ou tétraméthylène. Lorsque o dans la formule X signifie 2, le reste aminoacyle N-terminal et le deuxième reste d'amino-acide ont les significations préférées indiquées plus haut pour o=4 sous c) et d).
Lorsque o dans la formule X signifie 1, le reste aminoacyle N-terminal et le deuxième reste d'amino-acide signifient de préférence Ser ou Ala.
Ag signifie de préférence Thr, w -NH-CH-CO signifie de préférence Cys, un dérivé de la cystéine tel qu'indiqué plus haut pour Y2 ou * un reste a-amino-acyle lipophile neutre, spécialement Ala ou un autre reste a-amino-acyle lipophile neutre, en particulier Ala; lorsque -NH-CH(Y4)-C0- est en position 7, il peut également signifier un reste de formule IX tel que défini plus haut, Orn, Lys ou Orn 19 - A ι ou Lys substitué en Nd ou N® par un groupe alcanoyle en Ct-C6 ,
Aa signifie de préférence le reste aminoacyle d'un a-amino-acide lipophile neutre, spécialement Val ou Gly, A9 signifie de préférence le reste aminoacyle d'un α-amino-acide lipophile neutre, spécia-« lement Leu ou Phe.
^ Dans les composés de formule X, o signifie ’Γ** de préférence 2, et R signifie H ou R'CO. Plus préfé rablement o signifie 1 et R signifie R'CO.
Tous les restes d'amino-acides ont de préférence la configuration L.
La LH-RH naturelle (luteinizing hormone releasing hormone) est un décapeptide constitué d'amino-acides d'origine naturelle. Les angatonistes de la LH-RH comprennent les analogues et les dérivés dans lesquels un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés et/ou remplacés par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides et/ou dans lesquels un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes fonctionnels et/ou dans lesquels un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostères et/ou dans lesquels la séquences du C-terminal a été modifiée.
Comme exemple de chaîne latérale en position 8 dans les antagonistes de la LH-RH de l'invention qui comporte un groupe w-amino, on peut citer les chaînes latérales dans lesquelles le groupe w-amino est lié en S position a de l'amino-acide en position 8 par un membre formant pont. Le membre formant pont peut avoir par exemple la signification donnée plus haut pour w.
Les peptides antagonites de la LH-RH préfé- « 1} 20 _
rés de l'invention sont les composés de formule XI
Rl - Aj, - Bx - Cj. - Dj. - Ei - Fi - Gi - Hi - Ii- Kj - NH2 (XI) dans laquelle
Ri signifie l'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C7, carbamoyle, un reste glucidique a) ou un reste (bi ) ou (b2 ), : Ai signifie D-Phe éventuellement substitué dans le cycle phényle par de l'halogène ou des groupes CF3 , alkyle en Ci-C3 et/ou alcoxy en Ci-C3; un reste a- ou ß-naphtyl-D-alanine, D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par de l'halogène ou par un groupe alcoxy en Ci-C3 et/ou en position 1 par un groupe formyle ou acétyle, D- ou L- Pro, D- ou L-3,4-déhydroproline, D- ou L-Ser, D- ou L-Thr, D- ou L-Ala, D-pyroglutamine, 3~(9-anthryl)-D,L- alanyle, 3-(2-fluorényl)-D,L-alanyle ou 3-(Het)- D,L-alanyle dans lequel Het signifie un reste aryle hétérocyclique de formule · 0Ö- V A3 dans lesquelles „ A2 et A3 signifient indépendamment l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe alkyle en Cx-C4 et A4 signifie O, S ou N,
Ex signifie D-Phe éventuellement substitué dans le cycle phényle par de l'halogène ou par des groupes N02 , alkyle en Ci-C3 ou alcoxy en Ci-C3, D-a-méthyl-Phe éventuellement substitué en position 4 par le chlore ou un reste 2,2-diphényl- * 21
Sr glycine ou 3-(2-naphtyl)-D-alanine,
Ci signifie D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par un halogène, N02 ou alcoxy en Ci-C3 et/ou en position 1 par un groupe formyle ou acétyle, 3—(2— ou 1-naphtyl)-D-alanine, 3-D-pyridylalanine, D-Tyr, D-Phe éventuellement substitué par de l'halogène, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, D-3-Pz-Ala, D-Tin-Glu ou D-Nic-Lys, i ' Di signifie L-Ser,
Ei signifie Tyr, Phe éventuellement substitué dans le cycle phényle par de l'halogène, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, Orn, Lys, Lys-Nic, MPic-Lys, Lys-Pic, Mpic-Lys, DMG-Lys, Pmc-Lys, Pzc-Lys, His, Dpo, Arg, 3-(3-pyridyl)-Ala, Trp, N-(3-pyridyl)acétyl-Lys ou Glu(pMeO-phényl), Cit, HOBLys ou PzACAla, le groupe amino libre présent dans lesdits restes d'amino-acides étant éventuellement substitué par un reste glucidique a) ou au moins un reste (bi) ou (b2),
Fi signifie D-Phe éventuellement substitué dans le cycle phényle par de l'halogène, N02, alkyle en C1-C3 ou alcoxy en Ci-C3/ D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par un halogène, N02 ou alcoxy en C1-C3 et/ou en position 1 par un groupe formyle ou acétyle, 3-(2-naphtyl)-L-ala-nyle, D-Tyr, D-Lys-Nic, D-MNic-Lys, D-MPic-Lys, D-Pmc-Lys, D-Pzc-Lys, D-Bz-Lys, D-ILys, AnGlu, D-NACAla, D-PzACAla, D-PmACAla, D-3-(3-pyridyl)--, Ala, D-His (substitué par H ou benzyle), D-Arg, D-homo-Arg(Et2), D-Cit, D-HCi, D-Lys-Pic, D-Cit(alkyle en C1-C3), D-HCi (alkyle en C1-C3), D-Glu(AA) ou un acide a-amino-oo-uréido-alcanoïque en C2-C4, le groupe amino libre présent dans lesdits restes d'amino-acides étant éventuellement % 22
K
substitué par un reste glucidique a) ou par au moins un reste (bx) ou (b2), ou bien f2 signifie un reste (D)-HN-CH-CO- W' NRaRj, dans lequel W' signifie un groupe alkylène en Cx-Cß, méthoxy-alkylëne en Cx-C4, méthylthio-alkylène en C1--C4 ou cyclohexylène, chaque Ra et Rb signifie indépendamment l'hydrogène, un reste glucidique a) ou un reste de formule (b*) ou (b2 ) ou bien l'un de Ra et Rb signifie l'hydrogène et l'autre signifie un groupe alcanoyle en C2-C5, benzoyle ou phénylpropionyle,
Gx signifie Leu, Nie, Nval, N-a-méthylLeu, Trp, Phe, Met, Tyr, val, Ile, allolle, Abu, Ala ou -HN-CH-CO- W' nh2 dans lequel W' est tel que défini plus haut, Ηχ signifie (L)-HN-CH-CO-
W
NR'aR'b ^ dans lequel W est tel que défini plus haut, de “7"^ préférence un groupe phénylène, ou cyclohexylène, ou a la signification de W' ci-dessus, chaque symbole R'a et R'b signifie, indépendamment, l'hydrogène ou un reste glucidique du type Amado-ri, de préférence de formule (Iax), (la2), (ibx), (Ib2), (ld3) ou (Id4) ou un reste de formule (bx ) * 23 ou (b2)/ Arg, IOrn, ILys, ou Cyp-Lys,
Ii Signifie Pro, hydroxyproline, 3,4-déhydroproline, Pip et
Ki signifie D-Ala, D-Leu, Gly, D-Ser ou Sar, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Dans les antagonistes de la LH-RH de l'in-vention, les significations suivantes, prises isolément ou en combinaison, sont préférées:
Ri signifie acétyle,
Ai signifie D-Phe, D-(p-Cl)-Phe, D-(p-F)-Phe,
Cl2-Phe ou D-2-Nal,
Bi signifie D-Phe, D-(p-Cl)-Phe ou D-(p-F)-Phe,
Ci signifie D-Trp, D-2-Nal, D-3-Pal ou D-Phe,
Di signifie Ser,
Ei signifie Tyr, Nic-Lys, MNic-Lys, Pic-Lys,
Pzc-Lys, Arg, 3-Pal, Orn, Lys ou Orn ou Lys substitué sur le groupe amino de la chaîne latérale par un reste glucidique obtenu par transposition d'Amadori tel que défini plus haut ou par au moins un reste de formule (bi) ou (b2),
Fi signifie D-3-Pal, DPhe, D-Orn, D-Lys, D-His (substitué par H ou benzyle), D-Nic-Lys, D-MNic-Lys, D-Pic-Lys, D-PzcLys, cis-D-PzACAla, D-Trp, D-Tyr, D-2-Nal, D-Arg, D-Cit, D-HCi, D-homoArg-(Et2) ou D-Orn ou D-Lys substitué sur le groupe amino de la chaîne latérale par un _ reste glucidique obtenu par transposition d'Ama dori tel que défini plus haut ou par au moins un * reste de formule (bi ) ou (b2),
Gi signifie Leu, Nie, Val ou Phe,
Hi signifie ^^.CH-CO- V' NR'aR'b 24 dans lequel W' est tel que défini plus haut, chaque symbole R'a et R'b signifie, indépendamment, l'hydrogène, un reste glucidique obtenu par transposition d'Amadori de formule (lai), (Ia2), (Ibi), (Ib2), (Xd3) ou (Id4) ou un reste de formule (bx) ou (b2),
Ii signifie Pro,
Kx signifie D-Ala, D-Ser ou Gly.
Lorsque les composés de formule X ou XI comprennent au moins un reste de formule (bi) ou (b2), ceux-ci comprennent également les éthers physiologiquement acceptables et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables tels qu'indiqués plus haut.
Dans la présente description, par "halogène" on entend de préférence le fluor, le chlore ou le brome.
Les composés de formule I peuvent exister par exemple sous forme libre, sous forme de sels ou sous forme de complexes. Les sels d'addition d'acides peuvent être formés avec par exemple des acides organiques, des acides polymères et des acides minéraux. De tels sels d'addition d'acides comprennent par exemple, les chlorhydrates et les acétates. Les complexes sont formés à partir de composés de formule I par addition de substances minérales, par exemple de sels minéraux ou d'hydroxydes tels que les sels Ca et Zn, et/ou par addition de substances organiques polymères.
* Un autre aspect de l'invention concerne un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel i) on élimine le ou les groupements protecteurs à partir d'un polypeptide de l'invention protégé, ii) pour la préparation des composés de l'invention portant au moins un reste de formule (bi) ou (b2), 4 25 y
on soumet à un amidation réductrice un composé de formule III
Yi H0H2C-(CH0H)f-(C)g-Z4 (III) Y2 dans laquelle f est tel que défini plus haut, - soit g signifie 0 ou 1,
Yi et Y2 ont l'une des significations données plus haut et, Z4 signifie -CHO, soit g signifie 1, Z4 signifie CH2OH et -CYiY2- forment ensemble un groupe carbonyle, les groupes hydroxy libres pouvant être éthérifiés ou estérifiés,
avec un composé de formule IV P-NH2 IV
dans laquelle P signifie un reste peptidique de la calcitonine ou un reste d'un antagoniste de la LH-RH dans lesquels les groupes amino libres sont sous forme protégée et, si nécessaire, on effectue l'étape i) du procédé; ^ iii) pour la préparation des composés de la calcitonine comprenant au moins un groupe formyle ou alkyle en C3-C5 fixé à un groupe amino autre que le groupe amino N-terminal,
on fait réagir un composé de formule IV tel que défini plus haut avec un composé de formule V
26
z5-cho V
dans laquelle Z5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C3 -C5 , ou avec un chloroformiate et/ si nécessaire, on effectue l'étape i) du procédé ; iv) on couple par une liaison amide deux fragments peptidiques dont chacun contient au moins un amino-acide, sous forme protégée ou non protégée, » un fragment peptidique contenant un reste a) à f) tel que défini plus haut et les fragments peptidiques étant tels qu'on obtient un polypeptide protégé ou non protégé ayant la séquence selon l'invention et, si nécessaire, on effectue l'étape i) du procédé; v) on élimine ou on transforme un groupe fonctionnel d'un polypeptide non protégé ou protégé en un autre groupe fonctionnel afin d'obtenir un polypeptide non protégé ou protégé et, dans ce dernier cas, on effectue l'étape i) du procédé; vi) pour la préparation d'un peptide de la calcitonine et d'un peptide antagoniste de la LH-RH comprenant au moins un reste glucidique, on introduit au moins un reste glucidique éventuellement protégé dans le peptide protégé ou non protégé et, si nécessaire, on effectue l'étape i) du procédé; vii) on sépare les isomères optiquement actifs à partir d'un mélange quelconque de tels isomères obtenu selon les étapes (i) à (vi); “i et on récupère un composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Le procédé ci-dessus peut par exemple être effectué de manière analogue aux procédés décrits dans les exemples ci-après.
Les étapes i), iv), v) et vii) peuvent être 3 27 effectuées selon les méthodes connues dans la chimie des peptides.
Dans ces réactions, les groupements protecteurs qui sont appropriés pour les peptides ou les glucides peuvent être utilisés pour protéger les groupes fonctionnels qui ne participent pas à la réaction. L'expression "groupement protecteur" peut également inclure une résine polymère ayant des groupes fonctionnels.
L'étape ii) du procédé peut être effectuée selon les méthodes habituelles pour une amination réductrice d'un aldose ou d'un cétose. Elle peut par exemple être effectuée en présence de NaBH3CN, de préférence à un pH acide, par exemple à pH 5 à 7. La température de la réaction peut être comprise par exemple entre la température ambiante et 100°C. Il peut être avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant inerte, par exemple dans de l'eau, un alcool, du dio-xanne ou du DMP ou un de leurs mélanges.
L'étape iii) du procédé peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple pour la formylation ou l'alkylation réductrice. Elle peut être effectuée par exemple en présence de NaBH3CN, de préférence à un pH acide, et à une température et avec un solvant tels qu'indiqués pour l'étape ii) du procédé.
Les composés de l'invention et les fragments peptidiques portant un reste glucidique de formule (la) * peuvent être préparés par réaction dans un milieu ... faiblement acide du peptide ou du fragment peptidique protégé ayant un groupe amino libre avec un mono-, di-ou oligosaccharide réducteur ou un acide uronique correspondant ou l'un de ses esters (transposition d'Amadori), et éventuellement par élimination ultérieure du groupement protecteur.
Cette réaction peut être effectuée selon les 28 méthodes habituelles utilisées pour une transposition d'Amadori. L'acide ajouté peut être par exemple de l'acide acétique glacial. Lorsque la réaction est effectuée avec un acide uronique, il n'est pas nécessaire d'ajouter un acide supplémentaire. On préfère utiliser un excès de carbohydrate, par exemple 10 équivalents pour 1 équivalent de peptide. La réaction peut être effectuée dans un solvant polaire tel que le méthanol, de préférence à des températures d'environ 50 à 70°C.
Les composés de l'invention et les fragments peptidiques portant un reste glucidique de formule (Ib) peuvent être préparés par réaction dans un milieu faiblement acide d'un peptide ou d'un fragment peptidique protégé ayant un groupe amino libre avec un cétose (transposition de Heyns). La réaction peut être effectuées dans les mêmes conditions que la transposition d'Amadori (voir plus haut).
Le composé de l'invention et les fragments peptidiques portant un reste glucidique de formule (le) peuvent être préparés par réaction d'un peptide ou d'un fragment peptidique protégé ayant un groupe amino libre avec un acide de formule G3-COOH ou un dérivé réactif d'un tel acide, et éventuellement élimination ultérieure du ou des groupements protecteurs. Il peut s'agir d'une réaction d'amidation classique qui peut être effectuée selon les méthodes connues. Les amides peuvent par exemple être préparés par réaction des acides ^libres en présence d'hydroxybenzotriazole et de ; dicyclohexylcarbodiimide.
Les composés de l'invention et les fragments peptidiques portant un reste glucidique de formule (ldi), (Id2), (Id3) ou (Id4) peuvent être préparés a) en faisant tout d'abord réagir le peptide ou le fragment peptidique avec le membre formant pont et 29 ensuite en faisant réagir le produit avec le glucide, ou b) en faisant tout d'abord réagir le glucide avec le membre formant pont et ensuite en faisant réagir le membre formant pont glucosylé avec le peptide ou le fragment peptidique.
Ces réactions peuvent être effectuées selon les méthodes habituelles.
Les composés de l'invention et les fragments peptidiques portant un reste glucidique de formule (Idx) dans laquelle Q signifie -CO- ou -CS- peuvent être préparés par exemple en couplant l'isocyanate de glucosylé ou 1'isothiocyanate de glucosylé correspondants de formule ,'-°x
G Ma/N=C=L
dans laquelle L signifie 0 ou S, et G4 est tel que défini plus haut et dans laquelle les groupes hydroxy libres présents dans G4 sont protégés, par exemple par acylation, avec un peptide ou avec un fragment peptidique protégé ayant un groupe amino libre, et en éliminant ensuite les groupements protecteurs.
Cette réaction peut être effectuées selon les méthodes habituelles pour la préparation des dé-f rivés de l'urée.
Les composés de l'invention et les fragments peptidiques portant un reste glucidique de formule (Id3) ou (ld4) peuvent être obtenus par exemple par transposition d'Amadori ou de Heyns, par exemple comme décrit plus haut pour la préparation des composés portant un reste glucidique de formule (la) ou (Ib).
30
Les composés de l'invention et les fragments peptidiques portant un reste glucidique de formule (Iei) ou (Ie2) peuvent être préparés, par exemple par a') amination réductrice d'un aldose, déoxyaldose ou cétose avec le peptide ou le fragment peptidique portant un groupe amino libre, par exemple comme décrit plus haut à l'étape ii), ou b') réduction du groupe hémi-acétal dans un composé portant un reste glucidique de formule (la) ou (Ib), tout produit participant à la réaction pouvant, si on le désire, être protégé temporairement.
Les fragments peptidiques contenant un reste a), (bi) ou (b2), utilisés comme produits de départ dans l'étape iv) du procédé, peuvent être préparés en utilisant par exemple un α-amino-acide correspondant substitué sur le groupe amino de la chaîne latérale par ledit reste, de préférence une unité Lys ou Orn substituée respectivement en Ne ou Nd par un reste glucidique a) ou de préférence par un ou deux restes de formule (b2 ) ou (b2). Cet amino-acide peut être préparé par réaction de 1' amino-acide correspondant (ou du fragment peptidique) sous forme protégée, en procédant selon les méthodes connues par exemple par amination réductrice pour l'introduction des restes de formule (b!) ou (b2), par exemple comme décrit plus haut ou ci-après aux exemples. Cet amino-acide peut être utilisé pour la synthèse du peptide en solution ou dans un procédé en phase solide.
Les peptides de la calcitonines portant en position 24 un reste d'α-amino-acide -NH-CH(Z')-CO- oü Z' signifie -W-NH2, en particulier un reste ω-amino-alkyle en Ci-C6, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe et utilisés comme matières de départ, par exemple aux étapes ii) ou iii) du procédé, 31 sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ces peptides peuvent être préparés selon des méthodes généralement connues pour la synthèse de composés de ce type, par exemple en solution ou dans un procédé en phase solide.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, les composés sont connus ou peuvent être préparés et purifiés selon des méthodes connues.
Dans les exemples suivants, les températures sont indiquées en degrés Celsius et les valeurs [a]D20 sont non corrigées. On utilise les abréviations suivantes; BOC = tert.-butyloxycarbonyle DMF = diméthylformamide
MeOH = méthanol
AcOH = acide acétique
But * tert.-butyle
Fmoc » 9-fluorénylméthoxycarbonyle DCM = dichlorométhane
Abu = acide 2-aminobutyrique
AnGlu = acide 4-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)-2-aminobutyrique
BzLys = N®-Benzoyllysine
Cit = citrulline = acide 2-amino-5-uréidopenta-noïque HCi = homocitrulline = acide 2-amino-6-uréido-hexanoïque
CypLys = N®-cyclopentyllysine DMGLys = N®-(N,N-diméthylglycyl)lysine HOBLys = N®-(4-hydroxybenzoyl)lysine
Ilys = N®-isopropyllysine lOrn = Nd-isopropylornithine MNicLys = N®-(6-méthylnicotinoyl)lysine MPicLys = N®-(6-méthylpicolinoyl)lysine 32 NACAla = 3(4-nicotinoylaminocyclohexyl)alanine 2- Nal = 3-(2-naphtyl)alanine NicLys = N®-nicotinoyllysine NicOrn = Nd-nicotinoylornithine
Nie = norleucine, acide 2-aminohexanoïque NMeLeu s» N-méthylleucine
Nval = norvaline, acide 2-aminopentanoïque 3- Pal = 3-(3-pyridyl)alanine pClPhe = 3-(4-chloro)phénylalanine PicLys = N®-picoloyllysine
Pip = acide pipéridine-2-carboxylique PracLys = N®-(4-pyrimidinylcarbonyl)lysine PmACAla = 3[4(4-pyrimidinylcarbonyl)aminocyclo-hexyl3 alanine
PzACAla = 3(4-pyrazinylcarbonylaminocyclohexyl)-alanine s 3-PzAla = 3-pyrazinylalanine PzcLys = N®-pyrazinylcarbonyllysine Sar = N-méthylglycine TinGly = 3-thiénylglycine (AA) = p-méthoxy-phényle
Tous les peptides sont obtenus sous forme de polyacétates polyhydratés, sauf indication contraire, avec une teneur en peptide comprise entre 70 et 90%.
Les polypeptides contiennent moins de 5% d'autres peptides selon l'analyse par chromatographie en phase liquide HPLC.
"F" signifie la teneur en polypeptide des ^ produits obtenus. F = 1 correspond à 100%, la différen ce jusqu'à 100% correspond à de l'acide acétique et à de l'eau.
EXEMPLE 1; CH3 CO-D-2-Nal-DPhe-(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-Dlys(CH2-CHOH-CH2 OH)-Leu-Lys(CH2-CHOH-CH2 OH)-Pro-DAla-NH2
On dissout 300 mg de CH3CO-D-2-Nal-DPhe- » 33 (p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys-Leu-Lys-Pro-DAla-NH2 et 90 ml de D-(+)-glycéraldéhyde dans MeOH en présence d'un tampon phosphate de sodium à pH 6. On ajoute ensuite un total de 260 mg de NaCNBH3, on maintient le pH du mélange résultant à 5-6 par addition de H3P04 à 10% et on agite le mélange à la température ambiante pendant la nuit. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et on ajuste le pH à 8-9 par addition d'hydroxyde d'ammonium IN. On filtre lentement la solution , légèrement trouble sur une colonne de Duolite et on rince la colonne avec de l'eau. On élue ensuite le produit absorbé avec un mélange de dioxanne, d'eau et d'AcOH et on concentre sous vide l'éluat résultant, on le dilue avec de l'eau et on le lyophilise. On purifie le produit brut résultant 1. par chromatographie sur gel de silice avec un mélange CHCl3/MeOH/AcOH/eau et 2. par chromatographie en phase liquide sur colonne RP-18(acétonitrile —>2% h3po4). On recueille les fractions contenant le composé du titre et on les filtre sur une résine échangeuse d'ions (AG3-X4) sous forme acétate. On concentre sous vide le composé du titre, on le dilue avec de l'eau et on le lyophilise.
[a]D2o = -34° (c = 0,1 dans AcOH à 95%), P = 0,83. EXEMPLE 2; CH3 CO-DPhe-(p-Cl)-DPhe-(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys( R2 ) -Leu-Lys(R2)-Pro-DAla-NH2 .CH2-CH2-0H R2 = i/ \h2-ch2-oh
On dissout 420 mg de CH3CO-DPhe-(p-Cl)-D-Phe-(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys-Leu-Lys-Pro-DAla-NH2 dans un mélange de 15 ml de MeOH et 15 ml de tampon phosphate de sodium 0,1M à pH 5,5 et on place le mélange sous atmosphère d'argon. On ajoute ensuite 300 g de glycol- 34 aldéhyde et un total de 720 mg de NaCNBH3 et on agite le mélange résultant pendant 1 heure à la température ambiante et ensuite pendant environ 15 heures à 50°. On ajuste ensuite le pH du mélange à 2 par addition de HCl IN et on agite le mélange pendant environ 1 heure à pH 2. On ajuste ensuite le pH à environ 7 par addition d'hydroxyde d'ammonium lN. Après dilution avec de l'eau » et une petite quantité d'acétonitrile, on soumet le mélange à une chromatographie à phase inversée RP-18 ; (par exemple HDSIL-18-10-100 organique). On élue le produit adsorbé à l'aide d'un gradient d'acétonitrile —^>2% H3 P04 à partir de la colonne RP-18. On recueille les fractions contenant le composé du titre, on les filtre sur une résine échangeuse d'ions légèrement basique sous forme acétate (BioRad AGX4, acétate). On concentre sous vide l'éluat, on dilue le résidu avec de l'eau et on le lyophilise.
[ «x]d2 0 = -20° (c = 1 dans AcOH à 95%) EXEMPLE 3: CH3CO-D-2-Nal-DPhe-(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Lys-(CH2-CHOH-CHz OH)-Pro-DAla-NH2
On procède comme décrit à l'exemple 1.
[a]D20 = -33° (c = 0,1 dans AcOH à 95%).
EXEMPLE 4; CH3CO-DPhe(p-Cl)-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys-Leu-Lys-
R R
Pro-DAla-NH2 R = Ne-l-désoxy-fructosyle
On agite à 55° et pendant 4 heures 120 mg de CH3 CO-DPhe(p-Cl)-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys-Leu-Lys-Pro-DAla-NH2 et 310 mg de D(+)glucose dans 24 ml d'un mélange de DMP et de AcOH (15:1). On fait précipiter le produit avec de l'éther et on le filtre. On dissout le résidu dans de l'eau, on ajuste le pH à 7-7,5 avec de * 35 1'hydroxyde d'ammonium dilué et on le purifie ensuite par adsorption sur Duolite ES 861 et élution avec H20—>Dioxanne-H20-Ac0H (gradient). On concentre l'éluat et on le lyophilise. On purifie le lyophilisât par 1) chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CHCl3/MeOH/AcOH/H20 ou chromatographie à phase inversée sur gel d'octadé-cyl- silice, 2) adsorption sur Duolite ES 861 et élution avec un mélange dioxanne/eau/AcOH comme décrit plus haut.
On recueille les fractions contenant le composé du titre, on les concentre et on les lyophilise, ce qui donne le composé du titre.
[a]D20 = -37° (c = 0,5 dans AcOH à 95%).
EXEMPLE 5: CH3CO-DPhe(p—Cl)-DPhe(p-Cl)-DTrp-Se r-Tyr-DPhe-Leu-Lys-
R
Pro-DAla-NH2 R = Ne-1-désoxyfructosyle
On prépare le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1.
Md2 0 - -34° (c - 0,5 dans AcOH à 95%).
EXEMPLE 6;
En procédant comme décrit à l'exemple 4, on peut obtenir les composés suivants: CH3CO-A-DPhe· (p-Cl)--- DTrp-Ser-Tyr-F-Leu-H-Pro-DAla-NH2
A F HR
a) D-2-Nal DTrp Lys(R) (Ne-l-désoxy- fructosyle) la]D2 0 = -32,4° (c » 0,5 dans AcOH à 95%) 4 36 b) D-2-Nal DLys(R) Lys(R) (Nc-1-désoxy- fructosyle) [a]D20 = -38,6° (c = 0,5 dans AcOH à 95%) c) DPhe-(p-Cl) DLys- Lys(R) (Ne-désoxy- (formyle) fructosyle) • [a]D20 « -32e (c * 0,25 dans AcOH à 95%)
Les produits de départ utilisés dans les exemples ci-dessus peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite par exemple dans le brevet américain 4 628 044.
EXEMPLE 7:
Ru 5 7 | N*-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-RlS ®24
I I
His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr- 32
Pro-NH2 R = N®-1-désoxyfructosyle
Dans un mélange de 94 ml de DMF et 6 ml d'acide acétique, on dissout 10,3 g de polyacitate de N“-is'ocaproyl- des ( 1-4 )-[Ala7 , Lys24) calcitonine de saumon et 1,8 g de D(+)-glucose. Au bout de 2 heures à 50°, on ajoute de l'éther, on essore le produit, on le lave avec de l'éther et on le sèche sous vide. Pour la purification, on dissout environ 5 à 10 g du produit 5 37 dans de l'eau, on soumet la solution à une chromatographie à phase inversée (4 x 25 cm de C-18 sur gel de silice) et on chromatographie avec un gradient d'eau et de 0 à 80% d'un mélange de solvants comprenant 38 parties d'eau, 60 parties d'acétonitrile et 2 parties d'acide phosphorique à 85%. On réunit les fractions contenant le produit à l'état pur, on filtre la solution globale sur une colonne contenant environ 100 ml d'un échangeur d'ions légèrement basique sous forme acétate et on la lave avec de l'eau. On lyophilise le filtrat, ce qui donne le composé du titre sous forme de polyacétate, polyhydraté.
[a]d 2 0 - -36,8° (C - 0,3 dans CH3COOH à 95%), F » 0,73.
Spectroscopie de masse FAB (MH+) « 3541.
EXEMPLE 8 : N^-Fmoc-N®-2,3-0,0'-isopropylidène-2,3-dihydroxy-(2S)-propyl-lysine
On dissout 4 g de Fmoc-Lys-OH,HC1 dans 80 ml de MeOH/H20 et on ajuste ensuite le pH à 5 à l'aide d'un tampon phosphate. Après addition de 2,6 g de 2,3-0,0'-isopropylidène-D-glycéraldéhyde et de 3,1 g de NaCNBH3, on agite le mélange résultant pendant 5 heures à la température ambiante. L'augmentation du pH qui peut se produire pendant la réaction est ajustée par addition de 10% H3P04. Lorsque la réaction est terminée, on ajuste le pH du mélange à 3 avec du HCl, on dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait ensuite avec un mélange CH2Cl2/isopropanol (4/1 vol/vol). On obtient le composé du titre sous forme amorphe par chromatographie sur gel de silice.
[a]D20 = + 0,3° (c = 1 dans DMF).
On peut obtenir le composé suivant comme sous-produit: N“-Fmoc, N®, N®-Bis-(2,3-0-0'-isopropylidène-2,3- ο 38 dihydroxy-(2S)-propyl)-lysine.
[a]D20 =0° (c = 1 dans le DMF).
EXEMPLE 9: N“-Fmoc-N®-2,3-0,0'-i sopropylidène-2,3-dihydroxy-(2 S) — propyl-N®-BOC-lysine
On dissout 2,4 g du composé obtenu à l'exemple 8 dans 200 ml de DMF/H20 (3:1 vol/vol) et après addition de 4,3 g de NaHC03, on ajoute 2,3 g de BOC20. Après 30 minutes de réaction, on dilue le mélange avec H2O, on ajuste le pH à 3 avec de l'HCl et on extrait le mélange avec du CH2C12. On sèche la phase organique, on la concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange CH2Cl2CH2Cl2/MeOH (8:2), ce qui donne le composé du titre.
[a]D20 = - 8,3° (c = 1 dans le dmf).
EXEMPLE 10: 5 7 10 11 N*-Isocaproy1-Se r-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu- 17 18
Se r-Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys-(R)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = N°-l-désoxyfructosyle, Lys(For) = N®-formyl-lysine On prépare le composé en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7, à partir de la Ne-isocaproyl-des(l-4)-[Ala7, Aib10' 17-Lys(For)xl>18-Lys 24] calcitonine de saumon.
[a]D20 -= -60,7° (c» 0,29 dans ACOH à 95%); F 0,90 Spectroscopie de masse FAB = 3250 (MH+).
En procédant selon les méthodes connues ou comme décrit dans les exemples précédents, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 11: 39 5 7 10 11 N“-Isocaproyl—Ser—Thr—Ala—Val-Leu-Aib-Lys( R ) - 17 18
Leu-Ser-Gln-Glu-Aib-Lys(R)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = N®-1-désoxyfructosyle.
[a]D2 0 = -39,0° (c= 0,22 dans AcOH à 95%) F = 0,85
Spectroscopie de masse FAB = 3516,1 (MH+).
EXEMPLE 12: 7
Na-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys(For)-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(For)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 [a]D 2 0 = -28,3° (c = 0,24 dans AcOH à 95%) F = 0,93
Spectrométrie de masse FAB = 3138,1 (MH+).
EXEMPLE 13; 5 7 11 N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys(For)-Leu-Ser- 18
Gln-Glu-Leu-Hi s-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-P ro-Arg-Thr- 32
Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NHa [a]D2 0 = -26,5° (c = 0,2 dans AcOH à 95%) F = 0,99
Spectrométrie de masse FAB = 3138,7 (MH+).
> EXEMPLE 14: 40 5 7 10 11 N“-lsocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser-17 18
Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(For)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 % [a]D2 0 = -36,5° (c = 0,26 dans AcOH à 95%) F = 0,98.
EXEMPLE 15: 5 7 11 N“-isocaproyl-Se r-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys(R)-Leu-Ser- 18
Gln-Glu-Leu-His-Lys(R)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-
Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R => ( 2S )-2,3-dihydroxypropyle [a]D2 0 -23,9e (c = 0,1 dans AcOH à 95%) F - 0,79
Spectrométrie de masse FAB = 3230,6 (MH+).
EXEMPLE 16: 5 7 10 11 N“-lsocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(RR)-Leu-Ser-17 18 24
Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(RR)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(RR)- 32
Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = -CH2CH2OH
[a]D 2 0 - -72,0° (c - 0,3 dans AcOH à 95%) F = 0,77.
» EXEMPLE 17î 41 5 7 10 11
Na-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser-17 18
Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys( RR ) -Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2
R = -CH2CH2OH
[a]D20 =* -63,9° (c = 0,3 dans AcOH à 95%) F = 0,76.
EXEMPLE 18: 5 7 10 11 N“-lsocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser-17 18
Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R » 2,3-0,0'-isopropylidène-(2S)-2,3-dihydroxypropyle.
[a]D2 0 = -59,0° (c = 0,14 dans AcOH à 95%) F = 0,94
Spectrométrie de masse FAB = 3202 (MH+).
EXEMPLE 19; 5 7 10 11 N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser- 17 18
Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R)-Thr-Asrî-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = (2S)—2,3-dihydroxypropyle [a]D20 = -65,8°(c = 0,9 dans AcOH à 95%) F = 0,97
Spectrométrie de masse FAB = 3162 (MH+).
EXEMPLE 20: r 42 5 7 10 11 N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser-17 18
Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R,R)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = 2,3-0,0'-isopropylidène-(2S)-2,3-dihydroxy-propyle [<x]D20 = -57,6*(c - 0,1 dans AcOH à 95%) F = 0,94
Spectrométrie de masse FAB = 3318 (MH+).
EXEMPLE 21: 5 7 10 11
Ne-lsocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser-17 18
Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R,R)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = (2s)-2,3-dihydroxypropyle [ ot3D2 0 - -49,5° (c = 0,06 dans AcOH à 95%) F - 0,89
Spectroscopie de masse FAB = 3234,2 (MH+).
EXEMPLE 22: 5 7 10 11 N“—Isocaproyl—Se r—Th r—Ala—Val—Leu—Ai b—Lys(R)-Leu-Ser-17 18 24
Gln-Glü-Leu-Aib-Lys(R)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = N®-isopropyle [a]D2 o - -76,70 (c = 0,23 dans AcOH à 95%) F = 0,71 43
Spectrométrie de masse FAB = 3158 (MH+).
EXEMPLE 23; 57 10 11 N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser-17 18 24
Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys( R ) -Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = N®-isopropyle [ ot]d2 0 - -71,2° ( c - OH dans AcOH à 95%) F = 1,00
Spectrométrie de masse FAB = 3128,6 (MH+).
EXEMPLE 24: 5 7 10 11 N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser-17 18 24
Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys-Thr-Asn_Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 [a]d 2 0 = -76,5° (c = 0,12 dans AcOH à 95%) F = 0,90
Spectrométrie de masse FAB = 3088 (MH+) EXEMPLE 25î 5 7 10 11 N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(R)-Leu-Ser-17 18 24
Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(R)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = N®-(2S)-2,3-dihydroxypropyle [a]D 2 0 = -73,0° (c = 0,36 dans AcOH à 95%) F = 0,91
Spectrométrie de masse FAB = 3253,1 (MH+).
44
Le produit de départ utilisé à l'exemple 7, peut être préparé comme suit: 5 7 a) N«-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu- 24
Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly- 32
Thr-Pro-NH; - Ce peptide est synthétisé par étapes en utilisant comme support une résine à base de polystyrène. On utilise le groupe Boc pour la protection des groupes α-amino et les groupes fonctionnels de la chaîne latérale sont protégés sous forme Lys(2-chlorobenzyloxy-carbonyle), Ser(benzyle), Thr(benzyle), His(tosyle), Tyr(4-bromobenzyloxy-carbonyle), Cys(4-méthyl- benzyle), Glu(benzyle).
L'amino-4-méthylphenyl-méthyl-co(polysty-rène-divinylbenzène) = MBHA-résine (0,7 mmole/g) est soumis au cycle suivant de traitements, étapes (1) à (7):
(1) DCM
(2) acide trifluoroacétique (50%) dans du DCM
(3) DCM
(4) diisopropyléthylamine (10%) dans du DMF
(5) DMF
(6) anhydride symétrique pré-formé (2,8 mmole par g de résine de départ) d'acide Boc-amino dans du DMF
(7) DMF
Les volumes de lavages et de réactifs sont compris entre 5 et 20 ml par gramme de résine de départ.
On répète chaque étape autant de fois qu'il est nécessaire soit pour la réaction complète de la résine (étapes 2, 4, 6) soit pour le déplacement complet du réactif précédent à partir de la résine 45 (étapes 1, 3, 5, 7). On prélève des échantillons de résine après chaque cycle et on vérifie que la réaction est terminée à l'aide de l'essai à la ninhydrine.
Les anhydrides symétriques des acides Boc-amino sont formés juste avant leur utilisation, par réaction de l'acide Boc-amino (2,8 mmole par g de résine) avec le DCCI (1,4 mmole par g de résine) ί dans du DCM, contenant du DMF en quantités suffi santes pour une dissolution complète de l'acide Boc-amino. On filtre le mélange, on ajoute une quantité supplémentaire de DMF au filtrat, on évapore les composants volatils à une température ne dépassant pas 15° et on utilise la solution résultante à l'étape (6).
Le cycle de réactions, (1) à (7) est répété pour chaque reste d'amino-acide afin d'obtenir la séquence de formule I, sauf pour Boc-Gln-OH et Boc-Arg(Tos)-OH qui sont couplés à l'étape (6) sous forme de leurs esters 1-hydroxybenzotriazoliques pré-formés dans du DMF.
Dans le dernier cycle, à l'étape (6), on ajoute à la résine de l'acide isocaproïque, du diisopropylcarbodiimide et du 1-hydroxybenzotria-zole (les trois à 3,5 mmole par g de résine de départ) dans du DMF. Au bout de 15 heures, on lave la résine avec du DMF et du DCM et on la sèche.
A la résine de peptide (1 g) on ajoute du p-Grésol (1 g), du sulfure de diméthyle (1 ml) et du HF (10 ml). Au bout d'I heure à 0°, on élimine par distillation les composants volatils à 0°. On lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on l'extrait avec diverses portions d'acide acétique (10%) dans de l'eau et on lyophilise l'extrait aqueux. On purifie le produit lyophilisé par 46
Chromatographie à phase inversée sur ' octadécyl-silice et on l'élue avec un gradient acétonitrile —> acide phosphorique (2%). On combine les fractions contenant le composé sous forme pure, on les filtre à travers une résine échangeuse d'ions légèrement basique sous forme d'acétate et on lyophilise le filtrat. Le composé du titre a) sous forme de polyacétate polyhydraté est obtenu sous - forme d'une poudre blanche légère.
[ot]u20 = -34,3° (c = 0,26 dans du CH3COOH à 95%), F = 0,78.
Spectroscopie de masse FAB (MH+) * 3054.
Les composés de l'invention sous forme libre ou sous forme de sels et de complexes pharmaceutique-ment acceptables, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
Les calcitonines de l'invention, en particulier les composés de formule X, diminuent le taux de calcium plasmatique. Elles sont également des antagonistes fonctionnels de la parathormone (PTH) pour donner un bilan calcique positif en faveur de l'os.
L'effet hypocalcémiant de ces composés peut être observé selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode de M. Azria et coll., rapportée au Symposium sur la Calcitonine qui s'est tenu le 24 octobre 1984 à Milan et publiée en 1986 sous forme de brèves communications dans Current Clinical Practice Sériés-N° 42, Excerpta Medica 1986, p. 104. Selon cette méthode, on utilise une électrode sélective pour l'ion calcium afin de mesurer en continu la teneur en ion calcium du sang de jeunes lapins. On administre les composés par voie intra-veineuse à une dose comprise entre 0,02 et environ 20 microgramme/kg. On effectue les mesures au bout de 5-10 heures et on mesure l'aire 47 sous la courbe.
On soumet également ces composés à d'autres essais, par exemple l'essai décrit par M. Kumar et coll., dans J. Endocrinology (1965), 33, p. 469 et effectué sur des rats à des doses identiques. On observe une activité hypocalcémiante de 50 à 7000 Ul/mg avec les calcitonines de l'invention.
Les calcitonines de l'invention peuvent donc ère utilisées en thérapeutique pour le traitement de tous les états dans lesquels il convient de réduire ou de normaliser le taux de calcium plasmatique ou d'influencer le métabolisme de l'os, par exemple lors d'une hypercalcémie résultant d'une déficience en thyrocalcitonine endogène due à la perte de la fonction sécrétrice des cellules C de la tyroïde ou à une hyper-fonction de la parathyroïde. Les calcitonines de l'invention sont également indiquées pour toutes les affections osseuses associées à une dégradation accrue ou dans lesquelles une fixation du calcium dans les os est désirée, par exemple l'ostéoporose d'origines diverses (par exemple post-climatérique, post-traumatique, consécutive à la cortico-thérapie ou à l'immobilisation, d'origine maligne etc...), les fractures, 1'ostéo-malacie, l'ostéodystrophie rénale et provoquée par le rachitisme, les douleurs, par exemple les douleurs osseuses associées à l'ostéoporose, les maladies neurodystrophiques, la maladie de Paget ainsi que la thérapie combinée avec le calcium, les phosphates, 1 le fluor, une ou plusieurs hormones stéroïdiennes ou la pth et ses fragments ou analogues biologiquement actifs', ou des combinaisons de ces composés.
Pour toutes les indications ci-dessus, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 2 //g et environ 20 mg de calcitonine de l'invention, administrée en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par t 48 jour sous forme de doses unitaires contenant d'environ 0,5 //g à 10 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée.
Les calcitonines de l'invention inhibent également la sécrétion du pancréas, comme il ressort des essais effectués sur des animaux, par exemple selon la méthode décrite dans Scand. J. Gastroint. 6 (1975) par S.J. Konturek et coll. et effectués aux doses indiquées plus haut.
Les calcitonines de l'invention sont donc également indiquées pour le traitement de la pancréatite aiguë et des troubles gastro-intestinaux tels que les ulcères.
Pour ces utilisations, la dose quotidienne indiquée est comprise entre environ 2 //g et environ 20 mg de calcitonine de l'invention, administrée avantageusement en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 0,5 //g à 10 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée.
Le composé de l'exemple 10 est le composé préféré.
Les antagonistes de la LH-RH de l'invention, en particulier les composés de formule XI, inhibent la sécrétion de l'hormone lutéinisante, comme indiqué, par exemple, par l'inhibition de l'ovulation chez les animaux. On effectue cet essai selon le protocole décrit par M. Marko et E. Flückiger, dans Experientia ~ 30, 1174-1176 (1974).
Les antagonistes de la LH-RH de l'invention sont actifs dans cet essai lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée à une dose comprise entre environ 0,0005 et environ 10 mg/kg.
L'effet d'inhibition des antagonistes de la LH-RH de l'invention sur la sécrétion de l'hormone i 49 lutéinisante peut également être mis en évidence dans l'essai in vitro suivant:
On prépare des cultures de cellules hypophysaires de rat selon le protocole décrit par W. Vale et G. Grant: Methods in Enzymology 37, 82 - 93; 1975) et décrit antérieurement par M. Marko et D. Römer: Life Sciences, 33, 233 - 240 (1983). On maintient des cellules primaires pendant 4 jours dans un incubateur à 37°. On lave ensuite les cellules et on les incube , pendant 3 heures dans un milieu contenant la LH-RH et le composé à essayer à différentes concentrations. A la fin de l'incubation, on récupère le surnageant et on détermine l'activité de l'hormone lutéinisante à l'aide de la méthode de dosage radio-immunologique (RIA). Les antagonistes de la LH-RH de l'invention présentent d'une manière générale un effet antagoniste de la LH-RH à une concentration inférieure à 10~7 M.
Les antagonistes de la LH-RH de l'invention sont donc indiqués pour le traitement de conditions dans lesquelles une suppression de la sécrétion gonadotrope est médicalement désirable comme la puberté précose, le cancer du sein, l'hypertrophie et le cancer de la prostate, de l'endométriose et des tumeurs pituitaires sécrétrices de gonadotrophine et pour supprimer l'ovulation chez la femme et la spermatogénèse chez 1'homme.
Pour ces utilisations, la dose quotidienne , indiquée est comprise entre environ 10 //g et 100 mg d'antagoniste de la LH-RH de l'invention, administrée avantageusement en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 2,5 //g à 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.
L'antagoniste de la LH-RH de l'exemple 4 est le composé préféré.
50
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables. De tels sels et complexes peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et ont le même ordre d'activité que les composés libres. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, sous forme de base libre ou sous forme r d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement accepta bles, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les composés peuvent être administrés sous n'importe quelle forme pharmaceutiquement acceptable, par exemple par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie nasale ou sous forme de suppositoires.
L'invention concerne également un composé de l'invention, par exemple un composé de formule X ou XI, ou un sel ou un complexe pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation comme médicament.
Un groupe de composés de l'invention est constitué par des calcitonines portant en position 24 un reste d'α-amino-acide substitué en position a par un reste ω-amino-alkyle en Ci-Cß, et contenant au moins un groupe formyle de préférence en position 24, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Un autre groupe de composés de l'invention est constitué par des calcitonines portant en position 24 un reste d'α-amino-acide substitué en position a par un reste ω-amino-alkyle en Ci-C6, et contenant au moins un reste glucidique de préférence en position 24, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
51
Un autre groupe de composés de l'invention est constitué par des calcitonines portant en position 24 un reste d'α-amino-acide substitué en position a par un reste co-amino-alkyle en Ci-C6, et contenant au moins un reste glucidique et au moins un groupe formyle, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Un autre groupe de composés de l'invention est constitué par les antagonistes de la LH-RH portant en position 8 un reste d'α-amino-acide comportant un groupe ω-amino-alkyle en C!-C6 dans la chaîne latérale substitué en position ω par un reste glucidique obtenu par transposition d'Amadori, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Selon des variantes préférées, l'invention comprend également un peptide de la calcitonine comprenant/ fixé sur un groupe amino de ce composé, au moins a) un reste glucidique, et/ou b) un reste de formule (bx) ou (b2) tel que défini plus haut, avec la condition que lorsque le peptide de la calcitonine porte au moins un reste glucidique a), ce reste glucidique soit couplé par une liaison autre qu'une liaison directe N-glucosidique au groupe w-amino d'une chaîne latérale située en position 24.
Selon une autre variante, l'invention concerne également un peptide de la calcitonine comprenant d) au'moins un groupe formyle fixé à un grou-pe amino autre que le groupe amino N-terminal, et/ou e) au moins un groupe alkyle en C3-C5 fixé à un groupe amino autre que Ie groupe amino N-terminal, ou un peptide de la calcitonine portant, comme substituants, une combinaison de a), b), d) et e) tels que définis ci-dessus.
52
Selon une autre variante, l'invention concerne également un peptide antagoniste de la LH-RH comprenant, fixé sur un groupe amino de ce composé, au moins a) un reste glucidique, et/ou b) un reste de formule (bj. ) ou (b2 ) tel que défini plus haut, avec la condition que lorsque l'antagoniste de la LH-RH comprend au moins un reste glucidique a), ce reste soit un reste glucidique de type Amadori couplé par une liaison autre qu'une liaison directe N-glucosidique au groupe w-amino d'une chaîne latérale en position 8 comportant un groupe w-amino.
Claims (12)
1. Un dérivé peptidique choisi parmi i) un peptide de la calcitonine et un peptide antagoniste de la LH-RH comprenant, fixé sur un groupe amino de ces composés, au moins a) un reste glucidique ou b) un reste de formule (bj, ) ou (b2) Yi HOH2C-(CHOH)f-(C)g-CH2- H0H2C-(CH0H)f-CH-CH20H !, 1 (bi) <b2) dans lesquelles l'un des symboles Yj. et Y2 signifie l'hydrogène et l'autre signifie un groupe hydroxy ou bien les deux symboles Y2 et Y2 signifient l'hydrogène, f et g signifient, indépendamment, 0 ou 1, et leurs éthers physiologiquement acceptables et leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables ou bien c) une combinaison quelconque de a) et de b),et ii) un peptide de la calcitonine qui comprend d) au moins un groupe formyle fixé sur un groupe amino autre qu'un groupe amino N-terminal, ou e) au moins un groupe alkyle en C3-C5 fixé sur un groupe amino autre qu'un groupe amino N-terminal, ou f) une combinaison quelconque de a), b), d) et e) comme indiqué plus haut, avec les conditions que i) lorsque le peptide de la calcitonine comprend un ou plusieurs restes glucidiques a), l'un de ces restes soit couplé par une liaison autre qu'une liaison * 54 directe N-glucosidique au groupe w-amino d'une chaîne latérale située en position 24 comportant un groupe w-amino, et ii) lorsque l'antagoniste de la LH-RH comprend un ou plusieurs restes glucidiques a), l'un de ces restes glucidiques soit un reste glucidique de type Amado-ri couplé par une liaison autre qu'une liaison directe N-glucosidique au groupe w-amino d'une chaîne latérale en position 8 comportant un groupe w-amino ledit dérivé peptidique étant sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
2. Un peptide de la calcitonine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule X Y3 Ï4 R-(NH-CH-CO)o-A6-NH-CH-CO-Ag-A9-Zx-Z3-Pro-NH2 (X) dans laquelle o signifie un nombre entier de 1 à 5, R signifie H ou R'CO, R'CO signifie le reste acyle d'un acide carboxylique, Y3 signifie un reste situé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide, Y4 signifie -CH2-S-S-CH2-CH-C00H, -CH2-S-S-CH2-CH2-COOH, NH2 -(CH2)s-C00H, -ch2-s-y5, ou le reste situé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide (autre que ceux déjà mentionnés), ou bien l'un des symboles Y3 et le symbole Y4 forment ensemble un pont disulfure ou tétraméthylène lorsque o signifie 3 ou 5, Y5 signifie un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe benzyle éventuellement substitué par un groupe 55 méthyle ou méthoxy ou CH3CONH-CH2-, Ag signifie Thr ou D-Thr, s signifie un nombre entier de 3 à 5, A8 signifie le reste aminoacyle d'un L-a-amino-acide lipophile neutre, A9 signifie le reste aminoacyle d'un L- ou D-a-amino-acide lipophile neutre, Zx signifie un reste polypeptidique situé aux positions 10 à 23 d'une calcitonine naturelle ou de l'un de ses dérivés ou analogues ayant une activité hypocalcémiante, et soit z3 signifie un reste polypeptidique situé aux positions 24 à 31 d'une calcitonine naturelle ou de l'un de ses dérivés ou analogues ayant une activité hypocalcémiante, Z soit Z3 signifie -NH-CH-C0-Z2- 24 OÙ Z Signifie -W-NRcRd; -(CH2)3_5~NH-C-NHRe; OU If NRe -(CH2)5_6-NH-C-NRcRd If 0 où W signifie un groupe phénylène, cyclohexylène ou alkylène en Ci-C6 éventuellement interrompu par O ou S, chaque symbole Rc et Rd signifie, indépendamment, l'hydrogène, un reste glucidique a), un reste de formule (bi) ou (b2) ou un groupe formyle ou alkyle en C3-C5; Re signifie un groupe alkyle en C2-C5 et, « 56 Z2 signifie un reste polypeptidique situé aux positions 25 à 31 d'une calcitonine naturelle ou de l'un de ses dérivés ou analogues ayant une activité hypocalcémiante, les 1 à 5 restes Y3 de la formule X, indépendamment les uns des autres, peuvent être identiques ou différents et, à l'exception du reste aminoacyle Ae, tous les restes d'amino-acides de la formule X peuvent avoir la configuration L ou D, les composés de formule X étant substitués par un groupe formyle et/ou alkyle en C3-C5 sur un ou plusieurs groupes amino dans une ou plusieurs chaînes latérales, et/ou par au moins un reste de formule (bx) ou (b2) sur le groupe amino N-terminal et/ou sur un ou plusieurs groupes amino dans une ou plusieurs chaînes latérales, avec la condition que Z3 signifie Z -NH-CH-CO-Z2- 24 où Z signifie -W-NHcR^ lorsque le composé de formule X est substitué en position 24 par au moins un reste glucidique a), sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
3. Un peptide antagoniste de la LH-RH selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule XI Ri - Ax - Bj. - Cj. - Dx - Ei - Fj. - Gi - Ηχ - Ix- Kx - NH2 (XI) 57 dans laquelle Ri signifie l'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C7, carbamoyle, un reste glucidique a) ou un reste (bi ) ou (b2 ), Ai signifie D-Phe éventuellement substitué dans le cycle phényle par de l'halogène ou des groupes CP3 , alkyle en Ci -C3 et/ou alcoxy en Ci-C3/ un reste a- ou ß-naphtyl-D-alanine, D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par de -, l'halogène ou par un groupe alcoxy en C1-C3 et/ou en position 1 par un groupe formyle ou acétyle, D- ou L- Pro, D- ou L-3,4-déhydroproline, D- ou L-Ser, D- ou L-Thr, D- ou L-Ala, D-pyroglutamine, 3-(9-anthryl)-D,L- alanyle, 3-(2-fluorényl)-D,L-alanyle ou 3-(Het)- D,L-alanyle dans lequel Het signifie un reste aryle hétérocyclique de formule l£0- “ 03“ 'Y A3 dans lesquelles A2 et A3 signifient indépendamment l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe alkyle en C1-C4 et A4 signifie 0, S ou N, Bi signifie D-Phe éventuellement substitué dans le cycle phényle par de l'halogène ou par des groupes N02 , alkyle en C1-C3 ou alcoxy en Ci-C3, D-a-méthyl-Phe éventuellement substitué en position 4 par le chlore, ou un reste 2,2-diphényl-glycine ou 3-(2-naphtyl)-D-alanine, Ci signifie D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par un halogène, N02 ou alcoxy en C1-C3 et/ou en position 1 par un groupe formyle * 58 ou acétyle, 3-(2- ou 1-naphtyl)-D-alanine, 3-D-pyridylalanine, D-Tyr, D-Phe éventuellement substitué par de l'halogène, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, D-3-Pz-Ala, D-Tin-Glu ou D-Nic-Lys, Di signifie L-Ser, Ei signifie Tyr, Phe éventuellement substitué dans le cycle phényle par de l'halogène, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, Orn, Lys, Lys-Nic, MPic-Lys, Lys-Pic, Mpic-Lys, DMG-Lys, Pmc-Lys, Pzc-Lys, His, Dpo, Arg, 3-(3-pyridyl)-Ala, Trp, N—(3-pyridyl)acétyl-Lys ou Glu(pMeO-phényl), Cit, HOBLys ou PzACAla, le groupe amino libre présent dans lesdits restes d'amino-acides étant éventuellement substitué par un reste glucidique a) ou au moins un reste (bi) ou (b2), Fi signifie D-Phe éventuellement substitué dans le cycle phényle par de l'halogène, N02, alkyle en C1-C3 ou alcoxy en C1-C3, D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par un halogène, N02 ou alcoxy en C1-C3 et/ou en position 1 par un groupe formyle ou acétyle, 3-(2-naphtyl)-L-ala-nyle, D-Tyr, D-Lys-Nic, D-MNic-Lys, D-MPic-Lys, D-Pmc-Lys, D-Pzc-Lys, D-Bz-Lys, D-ILys, AnGlu, D-NACAla, D-PzACAla, D-PmACAla, D-3-(3-pyridyl)-Ala, D-His (substitué par H ou benzyle), D-Arg, D-homo-Arg(Et2), D-Cit, D-HCi, D-Lys-Pic, D-Cit(alkyle en C1-C3), D-HCi(alkyle en C1-C3), : D-Glu(AA) ou un acide a-amino-a>-uréido-alcanoïque en C2-C4, le groupe amino libre présent dans lesdits restes d'amino-acides étant éventuellement substitué par un reste glucidique a) ou par au moins un reste (bx) ou (b2), ou bien Fx signifie Λ * 59 un reste (D)-HN-CH-CO- W' NRaRb dans lequel W' signifie un groupe alkylène en Ci-C6, méthoxy-alkylène en Ci-C4, méthylthio-alkylène en C1-C4 ou cyclohexylène, chaque Ra et Rb signifie indépendamment l'hydrogène, un reste glucidique a) ou un reste de formule (bi) ou (b2) ou bien l'un de Ra et Rb signifie l'hydrogène et l'autre signifie un groupe alcanoyle en C2-C5, benzoyle ou phénylpropionyle, Gi signifie Leu, Nie, Nval, Ν-α-méthylLeu, Trp, Phe, Met, Tyr, Val, Ile, allolle, Abu, Ala ou -HN-CH-CO- Ψ nh2 dans lequel W' est tel que défini plus haut, Hi signifie (L)-HN-CH-CO- W NR'aR'b dans lequel W est tel que défini plus haut, de préférence un groupe phénylène ou cyclohexylène, ou a la signification de W' ci-dessus, chaque symbole R'a et R'b signifie, indépendamment, 1'hydrogènef un reste glucidique du type Amado-ri, un reste de formule (bi) ou (b2), Arg, IOrn, ILys, ou Cyp-Lys, Ii signifie Pro, hydroxyproline, 3,4-déhydroproline, Pip et 60 Κχ signifie D-Ala, D-Leu, Gly, D-Ser ou Sar, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
4. Un peptide de la calcitonine portant en position 24 un reste d'un a-amino-acide -NH-CH-CO- Z' dans lequel Z' signifie -W-NH2 et W signifie un groupe phénylène, cyclohexylène ou alkylène en Cj. -C6 éventuellement interrompu par O ou S, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
5. Une calcitonine portant en position 24 un α-amino-acide qui est substitué en position a par un reste 'w-amino-alkyle en C]-C6 et contenant au moins un reste glucidique et/ou au moins un groupe formyle, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou dfun complexe.
6. Un angatoniste de la LH-RH portant en position 8 un reste d'α-amino-acide comportant un groupe-w-amino-alkyle en C i - Cg dans Ta.chaîne latérale substitué en pasi.t.ion w par un reste glucidique obtenu.par transposition d'Amadori, sous forme 1 ibre..ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
7. Un peptide antagoniste de la LH.-RH, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi 61 a. CH3CO-D-2-Nal-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys(CH2-CHOH-CH2 OH)-Leu-Lys(CH2-CH0H-CH20H)-Pro-DAla-NH2 b. CH3 CO-DPhe(p-Cl)-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys(R2)-Leu-Lys(R2)-Pro-DAla-NH2 Rj =.„(α,2-αΐ2-0β)2 c. CH3CO-D-2-Nal-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Lys(CH2-CHOH-CH2OH)-Pro-DAla-NH2 d. CH3 CO-DPhe(p-Cl)-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys-Leu-Lys- I I R R Pro-DAla-NH2 R - N£-l- désoxyfe e. CH3CO-DPhe(p-Cl)-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DPhe-Leu-Lys- R Pro-DAla-NH2 R = NÊ-l-désoxyfructosyle f. CH3CO-D-2-Nal-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Lys(N®-l-déSOXyfructa^ft1)-Pro-DAla-NH2 g. CH3 C0-D-2-Nal-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys(N®-l-dësoxy-fructosyl)-Leu-Lys(Ne-l-dêsoxyfmctosy>)-Pro-DAla-NH2 h. CH3 CO-DPhe(p-Cl)-DPhe(p-Cl)-DTrp-Ser-Tyr-DLys(formy1)-Leu-Lys (N®-1-désoxyfructosyl )-Pro-DAla-NH2 sous -forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe. s 62
8. Un peptide de la calcitonine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi Ru
5. I - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln- Rie R24 I I Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys-Thr-Asn-Thr-Gly- 32 Ser-Gly-Thr-Pro-NHî R = n£-1- désoxyfructosyle 5 7 10 11 - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(R)-Leu-Ser- 17 18 Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(R)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = N®-1-dêsoxyfructosyle 7 - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys(For)-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(For)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 For = formyle ,, o / 11 - N*-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys(For)-Leu-Ser- 18 Gln-Glu-Leu-His-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr- 32 > Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 5 7 10 11 - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser- 17 18 Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(For)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 k 63 5 7 11 - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys(R)-Leu-Ser- 18 Gln-Glu-Leu-His-Lys(R)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn- Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = (2S)-2,3-dihydroxypropyle 5 7 10 11 - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(RR)-Leu-Ser- 17 18 24 Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(RR)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(RR)-Thr- 32 Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = CH2CH2-0H 5 7 10 11 - Ne-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)~Leu-Ser- 17 18 Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R,R)- Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = -CH2CH2OH 5 7 10 11 - Na-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser- 17 18 Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = 2,3-0,0,-isopropylidene-(2S)-2,3-dihydroxy-propyle t 5 7 10 11 - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser- 17 18 Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R)-Thr- Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = (2S)-2,3-dihydroxypropyle b 64 5 7 10 11 - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser- 17 18 Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R,R)- Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = 2,3-0,0'-isopropylidene-(2S)-2,3-dihydroxy-propyle 5 7 10 11 - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser- 17 18 Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R,R)- Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = (2S)-2,3-dihydroxypropyle 5 7 10 11 - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(R)-Leu-Ser- 17 18 24 Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(R)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R)-Thr- Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = Ne-isopropyl§ 5 7 10 11 - N“-Isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser- 17 18 24 Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R) - Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2 R = N8-isopropyle V 65
9. Le Ne-lsocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-Aib-Lys(For)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Lys(R)-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro~NH2 où For signifie un groupe formyle et R signifie un reste N6-1-désoxyfructosyle, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
10· Un procédé de préparation d'un dérivé peptidique selon la revendication 1, caractérisé en ce que i) on élimine le ou les groupements protecteurs à partir d'un polypeptide de l'invention protégé, ii) pour la préparation des composés de l'invention portant au moins un reste de formule (bi) ou (b2), on soumet à un amidation réductrice un composé de formule III *1 H0H2C-(CH0H)£-(C)g-Z4 (III) Ya dans laquelle f est tel que défini plus haut, soit g signifie 0 ou 1, Yi et Y2 ont l'une des significations données à la revendication 1, et, Z4 signifie -CHO, soit g signifie 1, Z4" signifie CH2OH et -CYiY2- forment ensemble un groupe carbonyle, les groupes hydroxy libres pouvant être éthérifiés ou estérifiés, avec un composé de formule IV p-NH2 IV ί 66 dans laquelle P signifie un reste peptidique de la calcitonine ou un reste dfun antagoniste de la LH-RH dans lesquels les groupes amino libres sont sous forme protégée et, si nécessaire, on effectue l'étape i) du procédé; iii) pour la préparation des calcitonines comprenant au * moins un groupe formyle ou alkyle en C3-C5 fixé à ^ un groupe amino autre que le groupe amino N-terminal, on fait réagir un composé de formule IV tel que défini plus haut avec un composé de formule V Z5-CHO V dans laquelle Z5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C3-C5, ou avec un chloroformiate et, si nécessaire, on effectue l'étape i) du procédé ; iv) on couple par une liaison amide deux fragments peptidiques dont chacun contient au moins un amino-acide, sous forme protégée ou non protégée, un fragment peptidique contenant un reste a) à f) tel que défini plus haut et les fragments peptidiques étant tels qu'on obtient un polypeptide protégé ou non protégé ayant la séquence selon l'invention et, si nécessaire, on effectue l'étape i) du procédé; - v) on élimine ou on transforme un groupe fonctionnel d'un polypeptide non protégé ou protégé en un autre groupe fonctionnel afin d'obtenir un polypeptide non protégé ou protégé et, dans ce dernier cas, on effectue l'étape i) du procédé; vi) pour la préparation d'un peptide de la calcitonine et d'un peptide antagoniste de la LH-RH comprenant ί 67 au moins un reste glucidique, on introduit au moins un reste glucidique éventuellement protégé dans le peptide protégé ou non protégé et, si nécessaire, on effectue l'étape i) du procédé; vii) on sépare les isomères optiquement actifs à partir d'un mélange quelconque de tels isomères obtenu selon les étapes (i) à (vi); " et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe. Il . Un dérivé peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à '9, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutique-ment acceptables, pour l'utilisation comme médicament.
12. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 , sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharma-ceutiquement acceptables, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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