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LU87486A1 - Compositions pharmaceutiques - Google Patents

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LU87486A1
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LU
Luxembourg
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solution
chlorbutol
dispenser
sodium cromoglycate
inhalation
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LU87486A
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English (en)
Inventor
Brindra Paul Singh Chawla
Andrew Reginald Clark
Desmond Alfred Dean
Original Assignee
Fisons Plc
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Description

Compositions pharmaceutiques
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques, en particulier des compositions pour l'administration par inhalation, le conditionnement pour celles-ci et l'utilisation de ces compositions dans le traitement de 1'affection obstructive réversible des voies respiratoires. L'administration de médicaments par inhalation est bien connue. Les médicaments pour l'administration par voie d'inhalation sont généralement mis en composition sous la forme de poudres, pour l'administration par insufflation, ou bien sous la forme d'aérosols sous pression ou sous la forme de solutions, par exemple de solutions aqueuses, pour l'administration par nébulisation.
Les solutions pour l'inhalation peuvent être présentées en compositions mono-doses ou multi-doses.
Les deux présentations exposent à certains inconvénients. Le conditionnement mono-dose est moins commode à utiliser et entraîne davantage de dépenses et de gaspillage à la fabrication. Ce conditionnement prend fréquemment la forme d'ampoules de verre dont chacune contient une dose unitaire. Normalement, l'ampoule est ouverte par rupture immédiatement avant l'utilisation et son contenu est transféré dans un nébuliseur en vue de l'administration. L'ouverture de l'ampoule par rupture peut donner lieu à la formation d'éclats de verre qui sont susceptibles d'être inhalés par le patient. Ceci est évidemment indésirable. Le conditionnement multi-dose, dans lequel la solution est conditionnée à l'état de réserve dont des doses unitaires peuvent être distribuées immédiatement avant l'usage est à première vue beaucoup plus intéressant. Néanmoins, il a été observé jusqu'à présent que pour conserver la stérilité de la solution, la composition doit contenir un conservateur. Ceci constitue un sérieux inconvénient parce que tout conservateur utilisé peut, entre autres, avoir un effet défavorable sur la stabilité de la solution ou, chose plus grave, peut exercer des effets secondaires non désirés. En particulier, le conservateur d'usage général, le chlorure de benzalkonium, s'est révélé avoir des effets sensibilisateurs, c'est-à-dire allergisants inacceptables ou avoir des propriétés de bron-choconstriction lorsqu'il est administré directement dans les poumons.
La présente invention évite ou atténue sensiblement les inconvénients ci-dessus. L'invention a pour objet un distributeur scellé muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contenant un gaz sous pression et une solution stérile d'un médicament pour inhalation.
Le distributeur conforme à l'invention offre l'avantage qu'il constitue une forme de conditionnement relativement peu onéreuse et commode pour des doses multiples de solutions pharmaceutiques. En outre, le distributeur permet la conservation et la distribution de doses multiples de solutions de médicaments exemptes de conservateur tout en maintenant une stérilité adéquate. Par "stérilité adéquate", on entend moins de 50 micro-organismes par gramme de solution. Suivant un aspect préféré, l'invention a donc pour objet un distributeur scellé muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contenant un gaz sous pression et une solution exempte de conservateur et stérile d'un médicament pour inhalation.
Des aliquotes de la solution contenue dans le distributeur peuvent être distribuées, par exemple dans un nébuliseur en vue de l'administration à un patient.
Le distributeur peut être fabriqué au moyen de l'une quelconque de nombreuses matières. Des matières appropriées sont notamment, par exemple, le verre et les matières plastiques, comme le polytétrafluoroéthylène. La Demanderesse préfère toutefois que le distributeur soit fait d'un métal, spécialement l'aluminium.
Lorsque le distributeur est fait de métal, la surface intérieure du distributeur est de préférence vernie ou autrement revêtue pour empêcher ou inhiber la contamination de la solution par les métaux lourds.
Le gaz sous pression peut être, par exemple, tout gaz sous pression convenant comme propulseur d'aérosol. Des exemples de gaz appropriés sont les hydrocarbures, par exemple les butanes et pentanes, l'oxyde nitreux, le dioxyde de carbone et l'éther diméthylique. La Demanderesse préfère toutefois que le gaz sous pression soit l'azote.
Le distributeur peut être mis sous toute pression qui est suffisante pour provoquer une distribution précise d'aliquotes de la solution. La pression peut, par exemple, être d'environ 30 à 100 kPa et est typiquement de 50 à 80 kPa.
La valve de sortie unidirectionnelle est typiquement de conception classique et comprend de préférence une chambre de dosage. La valve est de préférence sertie sur le distributeur et est scellée au moyen d'un joint, par exemple un joint en caoutchouc butyle. Lorsque, comme il est préféré, la valve est une valve doseuse, le volume dosé peut être typiquement de 0,5 à 5 ml. Pour de nombreuses applications, un volume dosé de 2 ml convient.
La chambre de dosage de la valve communique de préférence avec l'intérieur du distributeur par un long tube s'étendant jusqu'à une région voisine du fond du distributeur. Ceci offre l'avantage que le distributeur peut être utilisé en position dressée. En variante, lorsqu'il n'y a pas de long tube, le distributeur peut etre actionne en position inversée.
La valve est de préférence munie d'un tube de sortie ou bec pour faciliter le transfert de la solution distribuée dans, par exemple, un nébuliseur
Le medicament pour inhalation peut appartenir à l'une quelconque des classes de médicaments traditionnellement administrés par voie d1 inhalation, par exemple les bronchodilatateurs, les stéroïdes et les médicaments anti-allergiques, par exemple les médicaments dont l'action est de prévenir ou d'inhiber le dégagement des facteurs qui sont les médiateurs de la réaction allergique. Des médicaments spécifiques de cette dernière catégorie qui peuvent être cités notamment ceux portant les noms génériques de nédocromil sodique et cromoglycate de sodium.
De façon générale, la solution peut être préparée suivant des procédés connus comme convenant pour la préparation de solutions du médicament pour inhalation concerné en particulier. De même, le distributeur peut être rempli suivant des procédés traditionnels, par exemple par introduction aseptique de la solution dans le distributeur et ensuite par mise sous pression dans des conditions de stérilité.
En variante, la solution stérile peut être introduite dans le distributeur après la mise sous pression.
En variante aussi, la solution et le distributeur peuvent être stérilisés, par exemple par irradiation gamma,après l'introduction de la solution dans le distributeur et la mise sous pression. .
Bien que, comme il est indiqué ci-dessus, le distributeur conforme à l'invention puisse supprimer la nécessite que la solution contienne un conser vateur, un conservateur peut néanmoins être ajouté à la solution, si la chose est souhaitée.
Une solution particulièrement préférée à utiliser conjointement avec le distributeur de l'invention contient du cromoglycate de sodium et du chlorbutol. Cette solution est particulièrement avantageuse du fait que, bien qu'elle contienne un conservateur, elle peut être administrée directement dans les poumons d'un patient sans effet significatif de sensibilisation ou de bronchodilatation.
La concentration du chlorbutol dans la solution doit être telle que la croissance bactérienne soit inhibée dans la composition. La Demanderesse a trouvé que des concentrations acceptables de chlorbutol sont supérieures à 0,25% p/v, mais que la limite supérieure pour la concentration du chlorbutol est d'environ 0,6% p/v.
La concentration du cromoglycate de sodium dans la solution peut se situer dans l'intervalle de 0,1 à 10%, de préférence de 0,5 à 5% et plus avantageusement à environ 1 ou 2% p/v.
Par conséquent, suivant un aspect préféré, l'invention a pour objet un distributeur scellé muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contenant un gaz sous pression et une solution aqueuse stérile comprenant 0,1 à 10% p/v de cromoglycate de sodium et 0,25 à 0,6% p/v de chlorbutol.
La solution peut aussi contenir une proportion efficace d'un agent chélatant ou séquestrant pharmaceutiquement acceptable, tel que l'acide éthylènediamine tétra-acétique ou un de ses sels, par exemple son sel disodique (édétate disodique).
La concentration de l'agent chélatant ou séquestrant doit être de nature à assurer qu'il ne se forme pas de précipité de sels métalliques de l'acide cromoglycique. Une concentration appropriée peut être de 0,01 à 1,0% p/v et de préférence de 0,04 à 0,06% p/v, par exemple de 0,05% p/v.
La composition peut aussi contenir des tampons, par exemple du dihydrogéno-orthophosphate de sodium (phosphate acide de sodium, pharmacopée britannique), de 1'hydrogénophosphate de disodium (phosphate de sodium, pharmacopée britannique), du citrate de so-dium/acide citrique et de l'acide borique/borate de sodium.
La composition a de préférence un pH de l'intervalle de 3,0 à 6,0 et plus avantageusement de 4,0 à 5,0.
La composition peut être rendue isotonique à l'égard des liquides physiologiques par incorporation d'un agent de tonicité approprié, par exemple du chlorure de sodium.
Les compositions stériles classiques de cromoglycate de sodium sont préparées en formant une solution de concentration double du conservateur, par exemple le chlorure de benzalkonium, et une solution de concentration double de cromoglycate de sodium et en mélangeant les deux ensemble. Toutefois, la Demanderesse a découvert a présent que ce procédé traditionnel de préparation ne convient pas pour les solutions aqueuses de cromoglycate de sodium et de chlor-butol. Au contraire, elle a découvert que des résultats satisfaisants peuvent être obtenus en dissolvant le chlorbutol dans de l'eau distillée a une température de l'intervalle de 20 à 60eC dans un récipient scellé ou couvert et en mélangeant la solution résultante avec du cromoglycate de sodium solide.
La Demanderesse préfère que le chlorbutol soit dissous à une température de l'intervalle de 45 à 55eC et plus avantageusement à une température d'en- viron 50eC.
La solution de cromoglycate de sodium et de chlorbutol est utile, entre autres, pour le traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires, notamment l'asthme allergique "extrinsèque" et 11 asthme "intrinsèque" (pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée).
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation du cromoglycate de sodium et du chlorbutol pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires, lequel procédé comprend l'administration, à un patient souffrant de cette affection ou sensible à celle-ci, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une solution de cromoglycate de sodium et de chlorbutol.
Une aliquote de solution distribuée à partir du distributeur peut être administrée sous la forme d'un nuage nébulisé qui peut être produit suivant des techniques connues, par exemple au moyen d'un nébuli-seur classique.
La dose à administrer varie avec le médicament pour inhalation utilisé en particulier, de même qu'avec l'affection à traiter et sa gravité. Néanmoins, en règle générale pour le cromoglycate de sodium, une dose quotidienne totale de constituant actif de l'intervalle de 15 à 30 mg, par exemple de 20 mg,donne satisfaction. La dose quotidienne totale peut être administrée en 1 a 4 doses subdivisées.
Les volumes unitaires appropriés à administrer se situent dans l'intervalle de 1 à 4 ml, par exem- pie à environ 2 ml. Le volume unitaire est de préférence administré 4 fois par jour ou suivant les besoins par le patient.
Les compositions sont de préférence conditionnées dans un distributeur multidose contenant 10 à 300 ml de solution. La Demanderesse préfère que les compositions soient conditionnées en volumes de 60 ml, 120 ml ou 240 ml. b invention est illustrée, mais nullement limitée, par les exemples suivants. EXEMPLE 1 Composition 1
Cromoglycate de sodium 1,00 % p/v
Chlorbutol 0,50
Edétate disodique 0,05
On ajoute 80 ml d'eau distillée à 0,5 g de chlorbutol dans un ballon volumétrique. On obture le ballon et on le dépose dans un bain-marie ultrasonique pour 1 jour à une température de 25-40°C. On ajoute 1 g de cromoglycate de sodium et 0,05 g d1édé-tate disodique à cette solution et on porte le volume à 100 ml avec de l'eau distillée.
Composition 2
Cromoglycate de sodium 1,00 % p/v
Chlorbutol 0,50
On prépare cette composition suivant le procédé appliqué pour la composition 1 ci-dessus. Stabilité
On conserve les compositions 1 et 2 à 4eC, 25 C et 37eC et on les analyse à intervalles de 1 se-ma^-ne / 2 semaines, 4 semaines, 2 mois et 3 mois par chromatographie liquide à haute performance (HPLC).
Les compositions se révèlent stables à toutes les températures et durées. EXEMPLE 2
On introduit stérilement des aliquotes d'une réserve de la composition 1, préparée comme décrit dans l'exemple 1, dans des bidons en aluminium vernis à l'époxyde munis d'une valve doseuse (Lablabo, Montrouge, France)'ayant un volume de dosage de 2 ml.
On utilise des bidons de trois dimensions ayant des capacités d'environ 60, 120 et 240 ml. On met les bidons sous pression au moyen d'azote jusqu'à une pression d'environ 70 kPa.
On soumet ensuite les bidons remplis à un programme d'essai de stabilité à 4eC/humidité relative ambiante et à 25eC/humidité relative ambiante et on stocke aussi des bidons de 120 ml à 40"C/75% d'humidité relative. On fait parcourir aussi à certains bidons des cycles entre 4°C et 40°C pour simuler les variations qui peuvent être rencontrées pendant l'expédition et la manipulation.
Avant le stockage, on fait des tests sur divers paramètres, notamment: 1. Aspect/odeur
2. pH 3. Nombre de microbes et absence d'agents pathogènes 4. Concentration en cromoglycate de sodium 5. Concentration en substances apparentées au c'romo-glycate de sodium 6. Concentration en chlorbutol 7. Concentration en édétate disodique 8. Pression
On teste aussi les échantillons qui ont parcouru les cycles, des échantillons stockés à 40°C/75% HR pendant 1, 2 et 3 mois et des échantillons stockés à 25°C/HR ambiante jusqu'à 6 mois.
Tous les résultats des tests initiaux et ultérieurs sont tombés entre leurs limites spécifiées respectives, sauf pour ce qui est de la présence d'une petite quantité inattendue de précipité dans les échantillons stockés à 40°C/75% HR pendant 3 mois.
Ce précipité est probablement de l'acide cromoqlycique formé en conséquence de la température et d'une baisse du pH résultant de la décomposition d'une faible quantité de chlorbutol à la température élevée après 3 mois de stockage. EXEMPLE 3
On introduit une solution aqueuse stérile de cromoglycate de sodium à 1,0% p/v dans un bidon d'aérosol muni d'une valve doseuse qu'on met sous pression au moyen d'azote.
On stocke le bidon d'aérosol à l'air libre au laboratoire pendant 23 jours. Chaque jour, on introduit par pesée un échantillon de 1 g de la solution provenant du bidon dans une aliquote de 10 ml d'eau peptônée stérile, on filtre à travers une membrane filtrante stérile, on lave avec 100 ml de tampon au phosphate de pH 7,2 pharmacopée EUA et on transfère sur de la gélose au tryptone soya (pour les bactéries) ou de la gélose à l'extrait de malt (pour les levures et moisissures).
On incube les plaques pour bactéries à 30°C pendant 3 jours et les plaques pour champignons à 25eC pendant 7 jours. Après l'incubation, on dénombre les micro-organismes éventuels croissant sur les filtres.
Les résultats ont été les suivants: a) Contamination bactérienne
On a dénombré 2 bactéries dans l'échantillon prélevé au jour 21 et 1 dans l'échantillon prélevé au jour 9. Aucun micro-organisme n'a par ailleurs été observé. b) Contamination par les levures et moisissures
On a dénombré 1 micro-organisme dans les échantillons du jour 8, du jour 21 et du jour 22. Aucun micro-organisme n'a par ailleurs été observé.
Ces résultats indiquent que sur les trois semaines du test, il n'y a pas eu de prolifération de micro-organismes quelconques qui peuvent avoir contaminé la solution de cromoglycate de sodium.

Claims (9)

1 - Distributeur scellé, caractérisé en ce qu'il est muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contient un gaz sous pression et une solution stérile d'un médicament pour inhalation.
2 - Distributeur suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est fait d'aluminium verni ou autrement revêtu pour prévenir ou inhiber la contamination de la solution.
3 - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le gaz sous pression est l'azote.
4 - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est mis sous une pression de 30 à 100 kPa.
5 - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications precedentes, caractérisé en ce que la valve de sortie unidirectionnelle est une valve doseuse ayant un volume de dosage de 0,5 à 5 ml. ^ - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le médicament pour inhalation est un médicament antiallergique qui agit en empêchant ou inhibant le dégagement de facteurs qui sont les médiateurs de la réaction allergique.
7 - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution est exempte de conservateur.
8 - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la solution comprend 0,1 a 10% p/v de cromoglycate de sodium et 0,25 à 0,6% p/v de chlorbutol.
9 - Procédé de préparation d'une solution aqueuse de cromoglycate de sodium et de chlorbutol, caractérisé en ce qu'on dissout du chlorbutol dans de l'eau distillée à une température de l'intervalle de 20 à 60eC dans un récipient scellé ou couvert et on mélange la solution résultante avec du cromoglycate de sodium solide.
10 - Utilisation du cromoglycate de sodium et du chlorbutol pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires.
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