CN118806736A - 一种递送特性稳定的供吸入用乙酰半胱氨酸药物制品 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及祛痰药乙酰半胱氨酸的药物新制剂。本发明提供一种递送特性稳定的供吸入用乙酰半胱氨酸药物制品，药物制品中乙酰半胱氨酸以粉末形式存在，包含特定的复溶剂。本发明所提供的乙酰半胱氨酸药物制品在降低制剂硫化氢含量，减弱呼吸道、胃肠道刺激等不良反应的同时，更为关键的保持吸入递送特性稳定，以提供稳定的肺部有效递送量，保证吸入肺部给药的有效性和安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及祛痰药乙酰半胱氨酸的药物新制剂，特别是涉及一种递送特性稳定的供吸入用乙酰半胱氨酸药物制品。
背景技术
乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)，最早应用于上世纪60年代，其分子结构中的巯基使粘蛋白分子复合物间的双硫键断裂，降低痰液粘度，使痰容易咳出，是一种经典的祛痰药物。其以祛痰作为主要临床适应症的已上市剂型包括吸入溶液剂、口服颗粒剂、口服胶囊剂、口服片剂和口服泡腾片。其中以雾化吸入溶液剂为主要的剂型，其预先将活性成分乙酰半胱氨酸溶解于水溶液中并封装，使用时将水溶液进行雾化吸入。以进口产品意大利赞邦公司的为例，1965于欧洲、美国上市，生产工艺落后，放行标准与目前国家标准差异较大。其生产过程中的灭菌方法采用普通针剂的终端高温(121℃，15min)，高温灭菌后生成大量硫化氢(神经毒物)，实测值可达229.2μg/ml，呼吸道、消化道刺激性较大，很多患者尤其以儿童和老人等气道敏感患者耐受性差。目前市场上流通的雾化乙酰半胱氨酸溶液生产厂家也普遍采用与赞邦公司类同的终端湿热高温灭菌工艺，其硫化氢含量据报道及实测接近或高于赞邦，均远超100μg/ml。
由于乙酰半胱氨酸本身化学性质不稳定，含有乙酰半胱氨酸的水溶液剂经终端高温灭菌或长时间放置后，会产生和蓄积具有强烈神经毒性作用的化合物硫化氢。为了解决硫化氢高含量问题，已上市乙酰半胱氨酸吸入溶液剂大多添加抗氧剂依地酸二钠，以削弱活性成分的降解，降低硫化氢含量。
中国发明专利CN111870591B(海南斯达)提供了一种新的乙酰半胱氨酸吸入溶液制剂工艺，其通过全程采用无菌生产工艺，配合活性炭吸附过滤灭菌代替传统高温湿热灭菌，进一步降低活性成分的降解，进而制备低硫化氢含量的药物制剂。但活性炭作为吸附剂除热原、除异味属于时代产物，事实证明去热原并不可靠，其给无菌制剂带来的安全隐患远高于收益。例如活性炭原材料来源及工艺多样导致其含有大量的金属元素如铁、锌、锰等，及重金属元素杂质，最常见的如铅等，尤其重金属元素杂质大部分均具有神经毒性、肾毒性。由于铁元素等的存在，活性炭吸附处理后滤液与原液均存在颜色差异等问题。用于注射剂等无菌制剂的活性炭粒度较小，增加不溶性微粒的风险极高，鉴于此类安全风险的担忧，CDE于2020年发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》中明确指出，注射剂生产中不建议使用活性炭，而实际审批过程中雾化吸入溶液风险等级同注射剂，其安全风险控制已提高至行业水平，同样需要慎重对待活性炭所带来的安全性风险。
中国发明专利申请CN115154416A(海口天行健)提供了一种药物组合物，包含相互独立的乙酰半胱氨酸无菌粉末制剂和专用溶媒，专用溶媒由碳酸氢钠或碳酸钠和水组成。使用时，将无菌粉末制剂和专用溶媒混合供雾化或注射使用。通过将活性成分和专用溶媒分离设置，以及混合时乙酰半胱氨酸和碳酸钠反应产生的二氧化碳气体带走硫化氢，也提供了一种低硫化氢含量的药物制剂。
吸入递送不同于常规口服制剂和注射剂的递送，吸入递送的特性的变化会导致至肺部药物有效递送量的变化，进而影响给药的有效性和安全性。但通过以上，行业内较多的关注了吸入用乙酰半胱氨酸的硫化氢含量的问题，而对于吸入制剂的吸入递送特性研究披露较少。因此，仍需开发一种在保持降低硫化氢含量的同时，具备更稳定的吸入递送特性的供吸入用乙酰半胱氨酸药物制品，以保持稳定的肺部药物有效递送量，保证吸入肺部给药的有效性和安全性。
发明内容
本发明旨在改良现有市场雾化吸入用乙酰半胱氨酸溶液产品，提供一种降低制剂硫化氢含量，减弱呼吸道、胃肠道刺激等不良反应，同时吸入递送特性稳定，肺部有效递送量稳定的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品。
本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品，包括相互分离包装的乙酰半胱氨酸无菌粉末和复溶剂，所述复溶剂包括pH调节剂和水，所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。
在本发明的一些具体方案中，所述复溶剂的pH值为9～14；或者所述复溶剂中pH调节剂的重量含量为2.5％～3.5％。
在本发明的另一些具体方案中，所述复溶剂封装于聚乙烯安瓿瓶中。优选的，封装有复溶剂的所述聚乙烯安瓿瓶的顶空氧含量≤5.89％，所述复溶剂的溶解氧含量≤1.29ppm。进一步优选的，封装有复溶剂的所述聚乙烯安瓿瓶的顶空氧含量≤0.98％，所述复溶剂的溶解氧含量≤0.5ppm。
在本发明的另一些具体方案中，所述药物制品的每个最小给药单元包含0.1～1g的乙酰半胱氨酸无菌粉末和2～10mL的复溶剂。更具体的实施方案中，所述药物制品的每个最小给药单元包含0.3g的乙酰半胱氨酸无菌粉末和3mL的复溶剂。
在以上本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品的基础上，本发明还提供了了所述药物制品的制备方法，包括步骤：
乙酰半胱氨酸无菌粉末在无菌条件下分装至灭菌干燥西林瓶内，轧盖密封；无菌生产工艺条件下向注射用水中添加pH调节剂，配置复溶剂，分封灌装至聚乙烯安瓿瓶内，密封；
将封装有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶和封装有复溶剂的聚乙烯安瓿瓶一起组合包装得到所述药物制品。
在本发明的一些具体方案中，所提供的制备方法中所述复溶剂配置后，分封前还设有过滤除菌的步骤。
在本发明的另一些具体方案中，所提供的制备方法中配置复溶剂时，通氮气控制复溶剂的溶解含氧量以及聚乙烯安瓿瓶的顶空含氧量。
在本发明的另一些具体方案中，所提供的制备方法中所述复溶剂中不包含依地酸二钠。
经验证，本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品具有以下任一种或两种以上的优势效果：
1.较低的硫化氢含量。本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品复溶后实测硫化氢含量可除尽或接近痕量，可控制至0.21μg/mL以下。
2.稳定的递送特性和有效递送量。本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品复溶后立即雾化递送检测、超声1min后雾化递送检测、放置0.5h后雾化递送检测，其递送总量、P4-MOC层分布均相互保持稳定，展示了雾化时稳定的APSD分布递送特性效果。即本发明的药物制品在临床使用时能够保持稳定的吸入递送效果，增强临床用药的有效性和安全性。
3.顺利温和快速的复溶过程。本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品复溶时，振摇25秒左右即可快速顺利溶解，溶解过程温和无大量气泡产生，不出现爆塞、溅洒等药液损失情况。
4.较强的复溶化学稳定性。本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品复溶后其活性成分的降解量较低，总杂的含量增长较低。
5.较好的包材相容性。本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸药物制品复溶剂的包材选为聚乙烯安瓿瓶，其与复溶剂长期储存过程中的相容性较好。
附图说明
图1是实施例1中空白对照、复溶剂1-2和复溶剂1-5不同包材扫描电镜图；
图2是实施例1中复溶剂1-7、复溶剂1-9和复溶剂1-10不同包材扫描电镜图；
图3是实施例3中药物制品2-2不同检测时机的NGI递送检测结果；
图4是实施例3中药物制品2-5不同检测时机的NGI递送检测结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步阐述。
实施例1：复溶剂的制备及包材相容性研究
复溶剂1-1：称取碳酸钠3.0份、注射用水97份，45℃下500rpm搅拌溶解，加压0.1bar过微孔滤膜，备用。
复溶剂1-2：称取碳酸钠4.0份、碳酸氢钠5.0份、无水磷酸氢二钠0.1份、注射用水90.9份，25℃下800rpm搅拌溶解，加压0.15bar过微孔滤膜，备用。复溶剂1-3：称取碳酸氢钠8.5份、注射用水91.5份，50℃下600rpm搅拌溶解，加压0.3bar过微孔滤膜，备用。
复溶剂1-4：称取氢氧化钠2.5份、注射用水97.5份，20℃下400rpm搅拌溶解，加压0.2bar过微孔滤膜，备用。
复溶剂1-5：称取氢氧化钠3.0份、注射用水97.0份，30℃下200rpm搅拌溶解，加压0.3bar过微孔滤膜，备用。
复溶剂1-6：称取氢氧化钠3.5份、注射用水96.5份，50℃下1000rpm搅拌溶解，加压0.1bar过微孔滤膜，备用。
复溶剂1-7：称取氢氧化钾3.0份、注射用水97.0份，30℃下350rpm搅拌溶解，加压0.13bar过微孔滤膜，备用。
复溶剂1-8：称取磷酸钠4.0份、注射用水96.0份，45℃下250rpm搅拌溶解，加压0.22bar过微孔滤膜，备用。
复溶剂1-9：称取磷酸钠7.5份、注射用水92.5份，60℃下550rpm搅拌溶解，加压0.05bar过微孔滤膜，备用。
复溶剂1-10：称取枸橼酸钠7.5份、注射用水92.5份，55℃下180rpm搅拌溶解，加压0.12bar过微孔滤膜，备用。
空白对照：注射用水100份，备用。
上述复溶剂1-1～1-10，分别取样测定pH，结果如下表所示：
表1复溶剂pH测定结果
上述空白对照、复溶剂1-1～1-10，各取3ml，分别灌装至中硼硅玻璃安瓿瓶、聚乙烯安瓿瓶每组50支。熔封检漏后，模拟灭菌条件，玻璃安瓿瓶经121℃(0.5h)湿热灭菌，聚乙烯安瓿瓶灌装前过滤除菌并采用无菌工艺生产。在60℃下放置24小时，灯检可见异物，结果如下表所示：
表2可见异物检测结果
上述空白和复溶剂1-2、1-5、1-7、1-9、1-10放置实验后的包材分别送检扫描电镜，观察安瓿瓶包材内壁微观结构变化情况，电镜照片如图1、图2所示。
结合表2和图1、图2：
1.空白对照中无可见异物，空白对照中玻璃包材和聚乙烯包材微观结构表面均无腐蚀变化情况。
2.复溶剂1-1～1-10的各玻璃安瓿瓶包材实验对象，灯检中均发现肉眼可见异物，电镜照片均显示玻璃安瓿瓶包材微观结构表面发生变化，有不同程度的的腐蚀现象。
3.复溶剂1-1～1-10的各聚乙烯安瓿瓶包材实验对象，灯检中均无可见异物，电镜照片也显示包材微观结构表面无明显变化，与空白对照基本一致。
4.更进一步的验证试验，复溶剂1-1～1-10的各玻璃安瓿瓶不经高温湿热灭菌，而是采用与聚乙烯安瓿瓶相同的过滤除菌和无菌生产工艺进行制作，所得样品放置2周。结果显示，各玻璃安瓿瓶组也均出现与前述湿热灭菌组玻璃安瓿瓶相类似的灯检异物及电镜照片玻璃包材微观结构表面发生腐蚀的情况，而经长时间放置的聚乙烯安瓿瓶灯检和电镜扫描结果依然显示了包材的稳定性，无灯检异物和腐蚀现象。
综上，复溶剂采用玻璃包材作为容器存在明显的包材相容性问题，CN115154416A选用的玻璃包材和其高温湿热灭菌条件下、以及长时间存放情况下，玻璃包材与复溶剂接触的内表面会发生腐蚀，可能产生脱落形成可见异物，进而威胁用药安全，而复溶剂替代选择为聚乙烯安瓿瓶可很好的避免这一问题，保障用药安全。
实施例2：药物制品的制备及复溶溶解研究
药物制品的制备：称取乙酰半胱氨酸无菌粉末在无菌条件下分装至灭菌干燥西林瓶内，每瓶0.3g乙酰半胱氨酸无菌粉末，轧盖密封。无菌条件下，取实施例1所制得备用的复溶剂灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。将封装有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶和封装有复溶剂的聚乙烯安瓿瓶一起组合包装得到所述药物制品。
按取用的实施例1中复溶剂1-1～1-10的不同，分别依次制得药物制品2-1～2-10。每种药物制品平行制备10个样品。
取所制得药物制品2-1～2-10共10种样品，每种样品平行10个。将每个药物制品中复溶剂开封并使用注射器吸取后注射入装有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声使其混合溶解，记录溶解时间及现象，结果如下表所示：
表3药物制品溶解情况
经测定，药物制品2-2、2-5、2-7、2-9、2-10复溶后的pH值分别依次为5.59、6.96、7.01、4.01、4.13。
经测定，药物制品2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7复溶后的硫化氢含量依次为0.1μg/mL、0.2μg/mL、0.2μg/mL、0.19μg/mL、未检出、0.21μg/mL。
结合表3：
以碳酸钠、碳酸氢钠制成的复溶剂，在复溶使用过程中产生大量气泡，爆塞频繁，飞溅黏连，并且由于气泡作用，溶解平均耗时也较长。以磷酸钠、枸橼酸钠制成的复溶剂，在复溶使用过程中乙酰半胱氨酸无菌粉的溶解缓慢，仅通过振摇无法实现完全溶解，需增加超声手段以加快溶解，整体溶解耗时较长。而以氢氧化钠、氢氧化钾制成的复溶剂，溶解过程最为温和顺利，无爆塞等激烈情况出现，且溶解速度较快，平均25秒左右即可快速溶解。
实施例3：药物制品的吸入递送特性研究
取实施例所制得药物制品2-2(Na2CO3、NaHCO3、Na2HPO3复合组)、2-5(NaOH组)、2-7(KOH组)、2-9(Na3PO3组)、2-10(枸橼酸钠组)共五种样品。将每个药物制品中的乙酰半胱氨酸无菌粉末与其中的复溶剂混合溶解，复溶混合溶解处理过程及取样检测时机如下：
药物制品2-2、2-5、2-7三种样品均各取一瓶手动振摇，均迅速溶解，完全溶解后立即分别送检测定NGI，此时记为检测时机a；
药物制品2-2、2-5、2-7三种样品均各另取一瓶手动振摇，均迅速溶解，随后超声1min后立即分别送检测定NGI，此时记为检测时机b；
药物制品2-2、2-5、2-7三种样品均各再另取一瓶手动振摇，均迅速溶解，完全溶解静置0.5h后立即分别送检测定NGI，此时记为检测时机c；
药物制品2-9、2-10两种样品均各取一瓶手动振摇，难以完全溶解，超声5min后完全溶解，立即分别送检测定NGI，此时记为检测时机a；
药物制品2-9、2-10两种样品均各另取一瓶手动振摇，难以完全溶解，超声5min后完全溶解，继续超声1min后分别送检测定NGI，此时记为检测时机b；
药物制品2-9、2-10两种样品均各再取一瓶手动振摇，难以完全溶解，超声5min后完全溶解，完全溶解后计时，0.5h后立即分别送检测定NGI，此时记为检测时机c。
送检测定NGI方法为：使用雾化器(PARI-LC Sprint)、压缩雾化吸入机(PARITurbo BOY)，取待检样品一支，转入至雾化器药杯中，开启压缩雾化吸入机，气体流速15±0.75L/min，雾化两分钟，收集适配器、喉管、P1～MOC层药液测定各层级含量，NGI测定结果如下表和图3、图4所示：
表4药物制品NGI递送检测结果
结合表4和图3、图4：
以碳酸钠制成的复溶剂，由于复溶时产生大量的二氧化碳使其雾化递送时APSD分布极不稳定，伴随超声脱气与否和放置时间不同其各层级分布存在较大变异，其递送总量与超声脱气后相比差异达10％以上。以磷酸钠和枸橼酸钠制成的复溶剂，复溶后其递送总量、P4-MOC层分布总量均较低，药物有效利用率低。而以氢氧化钠、氢氧化钾制成的复溶剂，保持较高的药物利用率的同时，其复溶后雾化递送总量、P4-MOC层分布比较稳定，受放置时间及超声与否影响较小，临床使用时给药递送剂量更稳定准确，保障用药有效性和安全性。
实施例4：药物制品的化学稳定性研究
称取乙酰半胱氨酸无菌粉末在无菌条件下分装至灭菌干燥西林瓶内，每瓶0.3g乙酰半胱氨酸无菌粉末，加胶塞，轧盖密封，平行制备36瓶备用。
4-1：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-5适量至配液罐中，400rpm搅拌15min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-2：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-7适量至配液罐中，1000rpm搅拌15min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-3：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-5适量至配液罐中，缓缓通入氮气，400rpm搅拌5min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-4：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-7适量至配液罐中，缓缓通入氮气，开启搅拌，搅拌30min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-5：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-5适量至配液罐中，缓缓通入氮气，开启搅拌，搅拌30min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-6：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-7适量至配液罐中，缓缓通入氮气，开启搅拌，搅拌30min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-7：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-5适量至配液罐中，缓缓通入氮气，开启搅拌，搅拌60min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-8：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-7适量至配液罐中，缓缓通入氮气，开启搅拌，搅拌60min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-9：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-2适量至配液罐中，500rpm搅拌15min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-10：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-2适量至配液罐中，缓缓通入氮气，500rpm搅拌5min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-11：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-2适量至配液罐中，缓缓通入氮气，开启搅拌，搅拌30min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
4-12：按实施例1方法，制备备用复溶剂1-2适量至配液罐中，缓缓通入氮气，开启搅拌，搅拌60min，灌装至聚乙烯安瓿瓶内，每瓶3mL复溶剂，密封。取3瓶密封的复溶剂开封后用注射器吸取分别加入3瓶前述备用的装载有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶内，振摇或超声溶解。
顶空氧和溶解氧含量、活性成分和总杂含量的测定：
前述4-1～4-8、4-9～4-12样品中：所得密封好的复溶剂分别取样使用测氧仪测定顶空氧含量和溶解氧含量，测定结果记载于表5或表6。振摇或超声溶解后，立即取1瓶测定溶解氧含量、活性成分和总杂含量(记为0h活性成分和总杂含量)，测定结果记载于表7或表8；振摇或超声溶解后，另取1瓶放置0.5h时测定活性成分和总杂含量，测定结果记载于表7或表8；振摇或超声溶解后，另取1瓶放置2h时测定活性成分和总杂含量，测定结果记载于表7或表8。
表5 4-1～4-8不同处理方式后复溶剂溶解氧和顶空氧含量测定结果
| 编号 | 4-1 | 4-2 | 4-3 | 4-4 | 4-5 | 4-6 | 4-7 | 4-8 |
| 顶空氧(％) | 19.0 | 18.9 | 5.89 | 5.69 | 0.98 | 0.80 | 0.86 | 0.79 |
| 溶解氧(ppm) | 3.44 | 3.45 | 1.29 | 1.28 | 0.3 | 0.3 | 0.5 | 0.3 |
表6 4-9～4-12不同处理方式后复溶剂溶解氧和顶空氧含量测定结果
| 编号 | 4-9 | 4-10 | 4-11 | 4-12 |
| 顶空氧(％) | 19.0 | 5.96 | 0.84 | 0.84 |
| 溶解氧(ppm) | 3.45 | 1.31 | 0.3 | 0.3 |
表7药物制品4-1～4-8复溶后不同时间点的化学稳定性检测结果
表8药物制品4-9～4-12复溶后不同时间点的化学稳定性检测结果
结合表5～表8：
复溶剂配置过程中，可通过充氮与否、充氮搅拌时长控制顶空氧和溶解氧含量。在不充氮控制情况下，顶空氧含量在19％左右，溶解氧含量在3.4ppm左右，此时获得药物制品在复溶时，短时间内活性成分即大量分解伴随产生大量杂质，并伴随着复溶后放置时间的延长，活性成分进一步加剧降解，杂质含量显著上升。当顶空氧含量控制≤5.89％，溶解氧含量控制≤1.29ppm，药物制品在复溶时，活性成分的降解和杂质的产生得到显著控制。当顶空氧含量控制≤0.98％，溶解氧含量控制≤0.5ppm，基本可保证药物制品在复溶使用2h内，活性成分处于稳定状态。药物制品4-9～4-12中含有碳酸钠、碳酸氢钠，复溶过程中产生大量气泡，伴随爆塞现象发生，其与4-1～4-8相比较，相近同的溶解氧、顶空氧含量控制条件下，不同时间点的活性成分和总杂含量相当，意味着4-9～4-12复溶过程中产生的大量二氧化碳气体并未能带走大量氧降低溶解氧含量，进而无法对药物稳定性发挥作用。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种供吸入用的乙酰半胱氨酸药物制品，包括相互分离包装的乙酰半胱氨酸无菌粉末和复溶剂，所述复溶剂包括pH调节剂和水，所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。
2.根据权利要求1所述的药物制品，所述复溶剂的pH值为9～14；或者所述复溶剂中pH调节剂的重量含量为2.5％～3.5％。
3.根据权利要求1所述的药物制品，所述复溶剂封装于聚乙烯安瓿瓶中。
4.根据权利要求3所述的药物制品，封装有复溶剂的所述聚乙烯安瓿瓶的顶空氧含量≤5.89％，所述复溶剂的溶解氧含量≤1.29ppm。
5.根据权利要求4所述的药物制品，封装有复溶剂的所述聚乙烯安瓿瓶的顶空氧含量≤0.98％，所述复溶剂的溶解氧含量≤0.5ppm。
6.根据权利要求1所述的药物制品，所述药物制品的每个最小给药单元包含0.1～1g的乙酰半胱氨酸无菌粉末和2～10mL的复溶剂。
7.根据权利要求6所述的药物制品，所述药物制品的每个最小给药单元包含0.3g的乙酰半胱氨酸无菌粉末和3mL的复溶剂。
8.一种权利要求1～7任一所述药物制品的制备方法：
乙酰半胱氨酸无菌粉末在无菌条件下分装至灭菌干燥西林瓶内，轧盖密封；
无菌生产工艺条件下向注射用水中添加pH调节剂，配置复溶剂，分封灌装至聚乙烯安瓿瓶内，密封；
将封装有乙酰半胱氨酸无菌粉末的西林瓶和封装有复溶剂的聚乙烯安瓿瓶一起组合包装得到所述药物制品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，所述复溶剂配置后，分封前还设有过滤除菌的步骤。
10.根据权利要求8所述的制备方法，配置复溶剂时，通氮气控制复溶剂的溶解含氧量以及聚乙烯安瓿瓶的顶空含氧量，所述复溶剂中不包含依地酸二钠。
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|---|---|---|---|---|
| CN119818438A (zh) * | 2025-03-17 | 2025-04-15 | 杭州市西溪医院 | 一种n-乙酰半胱氨酸木糖醇注射液及其制备方法 |
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2023
- 2023-04-03 CN CN202310344821.6A patent/CN118806736A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN119818438A (zh) * | 2025-03-17 | 2025-04-15 | 杭州市西溪医院 | 一种n-乙酰半胱氨酸木糖醇注射液及其制备方法 |
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