LU86590A1 - Nouveaux derives du catechol,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives - Google Patents
Nouveaux derives du catechol,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives Download PDFInfo
- Publication number
- LU86590A1 LU86590A1 LU86590A LU86590A LU86590A1 LU 86590 A1 LU86590 A1 LU 86590A1 LU 86590 A LU86590 A LU 86590A LU 86590 A LU86590 A LU 86590A LU 86590 A1 LU86590 A1 LU 86590A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- derivatives
- tosylate
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical class OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVMSXJUWHMHLDE-UHFFFAOYSA-N (3,4-dihydroxyphenyl) carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SC1=CC=C(O)C(O)=C1 WVMSXJUWHMHLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- -1 methyl 2-butyl thio Chemical group 0.000 description 13
- HPEVJTNZYIMANV-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCC(C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HPEVJTNZYIMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 10
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 10
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 6
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 5
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- ZNHVWPKMFKADKW-UHFFFAOYSA-N 12-HETE Chemical compound CCCCCC=CCC(O)C=CC=CCC=CCCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 12-HETE Natural products CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 0.000 description 2
- BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 15-HPETE Chemical compound CCCCCC(OO)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 0.000 description 2
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 2
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011730 Arachidonate 12-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010076676 Arachidonate 12-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 2
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 2
- PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N l-prostaglandin B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CC=CCCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 2
- PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N prostaglandin B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(C\C=C/CCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBHMPNRDOVPQIN-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-8(12),13-prostadienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1 YBHMPNRDOVPQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOFGSWVZMUXXIY-UHFFFAOYSA-N 1,5-Diphenyl-3-thiocarbazone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N=NC(=S)NNC1=CC=CC=C1 UOFGSWVZMUXXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOZYRSDNLNNNJ-LQWMCKPYSA-N 12(S)-HPETE Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@H](OO)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZIOZYRSDNLNNNJ-LQWMCKPYSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 15-HETE Natural products CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBBPDMPVVKYRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;octane Chemical compound CCCCCCCC.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 UBBPDMPVVKYRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- RPEWABYNENBNGV-UHFFFAOYSA-N [2,6-bis(trifluoromethyl)phenyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=C(C(F)(F)F)C=CC=C1C(F)(F)F RPEWABYNENBNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- OHHPZPDQZMUTCA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CCCCC1 OHHPZPDQZMUTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- VIAVRWIIHIKOIR-UHFFFAOYSA-N heptane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 VIAVRWIIHIKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N kaempferol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- KZQFPRKQBWRRHQ-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 KZQFPRKQBWRRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- YBHMPNRDOVPQIN-VSOYFRJCSA-N prostaglandin B1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1 YBHMPNRDOVPQIN-VSOYFRJCSA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
' . » I» *
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du catéchol, un procédé pour leur préparation ainsi que des compositions thérapeutiques à base de ces dérivés.
L’invention concerne, plus particulièrement, les 5 dérivés du catéchol répondant à la formule générale I
"°XX
HO — R
dans laquelle R représente un radical hydrocarboné acyclique en chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone, l’un de ces atomes de carbone étant éventuellement 10 asymétrique, un radical mono- ou bicycloalcoyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, l’un des atomes de carbone du radical mono- ou bicycloalcoyl étant éventuellement asymétrique, un radical phényle, un radical halophényle, un radical 15 nitrophényle ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou par des radicaux trifluorométhyle ou par des radicaux COOY dans lesquels Y est un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone.
20 Les composés selon l’invention sont des inhibiteurs de la lipoxygenase et de la cyclogénase. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine pour leurs propriétés f
' * U
- 2 - antiinflammatoire non stéroidique, antithromfcotique, antiallergique, antiischémique et antianaphylactique.
L'invention concerne, également, un procédé pour la préparation de ces dérivés du catéchol, ledit procédé 5 consistant à faire réagir, au reflux, dans un alcanol anhydre, la S-(dihydroxy-3,4 phényle) isothiourée de formule II, ci-dessous, sur un tosylate de formule III, ci-dessous, dans laquelle R est défini comme précédemment.
H0 î I NH R — 0 — S —& V- CH, AJk * I \=/ 3 ho v s — c *
^NH
Il III
10 La réaction est, de préférence, effectuée en portant au reflux les produits de départ dans le méthanol anhydre pendant 48 à 72 heures, sous atmosphère inerte. La S-(dihydroxy-3,4 phényle) isothiourée II est, de préférence, utilisée sous la forme de son chlorhydrate. Le groupement représenté par R dans 15 la formule du tosylate III peut être racémique ou optiquement actif.
La S-(dihydroxy-3,4 phényle) isothiourée II peut être préparée par une méthode dérivée de celle décrite par J. DANEKE, U. JAENKE, B. PANKOW et H.W. WANZLICK, Tetrahedron 20 Letters 1970, IJÎf 1271. Le tosylate III peut être préparé par une méthode dérivée de celle décrite par A. STRITWIESER Jr et A.C. WAIS Jr, J. Org. Chem., 1962, 27, 290.
L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques qui utilisent comme principe actif l'un des 25 composés définis ci-dessus.
ί * j* * :/ - 3 - L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grâce à la description des exemples gui suivent.
Exemple 1 (méthyle-2 butyle thio)-4 catechol (R = -CH^-CHfCHj)-CH^-CHj) 5 Dans un réacteur d'un litre équipé d'un agitateur magnétique et placé sous circulation d'azote, on dissous 22 g (0,1 mole) de S-(dihydroxy-3,4 phényle) isothiourée dans 50 ml de méthanol anhydre. La solution est chauffée et on lui ajoute une solution de méthanolate de sodium contenant 9,2 g de 10 sodium (4 équivalents) pour 150 ml de méthanol anhydre. On verse 24,2 g (0,1 mole) de tosylate de méthyle-2 butyle en solution dans 50 ml de méthanol, la température étant portée au voisinage du point d'ébullition du méthanol.
Le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant 15 48 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite (2000 pascals) . Le résidu est repris par de l'eau déminéralisée et acidifié par de l'acide chlorhydrique à 20 %. Après extraction avec de l'éther éthylique, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. 20 Après élimination de l'éther éthylique, on obtient une huile rouge qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange hexane / acétyle d'éthyle (95/5 en volume) comme éluant. Le rendement est de 54 %. L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par 25 spectroscopie PMR et par microanalyse élémentaire avec les résultats suivants.
C H O S
% Calculé 62,24 7,60 15,06 15,10 % Trouvé 62,08 7,69 15,18 14,99 - 4 - ,· ‘ > î
Exemple 2 (+)-(méthyle-2 butyle thio)-4 catéchol (R = -CH2-CHfCH3)-CH2-CH3)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant 5 le tosylate de £-méthyle-2 butyle à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 54 %. C'est une huile de couleur jaune ; [oQ jj = +22,52, C = 0,6, chloroforme. L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie 10 PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants.
c H O S
% Calculé 62,24 7,60 15,06 15,10 % Trouvé 62,21 7,67 15,22 15,01
Exemple 3 15 menthyl thio-4 catéchol (R = menthyl)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de menthyl à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 8 %. C'est un solide fondant à 124°C (Kofler). L'identité et 20 la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants.
C H 0 S
% Calculé 68,53 8,63 11,41 11,43 25 % Trouvé 68,48 8,74 11,23 11,28
Exemple 4 (+)-menthyl thio-4 catéchol (R = l-menthyl)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant • .* * l> - 5 - le tosylate de £-menthyl à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 10 %. C'est un solide fondant à 119 °C (Kofler), [a]D = + 93,98, C = 5, éthanol. L'identité et la structure de 5 ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants.
C H O S
% Calculé 68,53 8,63 11,41 11,43 % Trouvé 67,99 8,37 11,22 12,05 10 Exemple 5
(méthyle-1 heptyle thio)-4 catéchol (R = -CH(CH^)-(CH„)^-CHQ
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de méthyle-1 heptane à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un 15 rendement de 26 %. C'est une huile. L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants.
C H O S
% Calculé 66,10 8,70 12,58 12,60 20 % Trouvé 65,90 8,65 12,74 12,50
Exemple 6 (+)-(méthyle-1 heptyle thio)-4 catéchol (R = -CH(CH3)-(CH2)5zÇH31
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant 25 le tosylate de £-méthyle-l heptane à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 6,5 %. C'est une huile. [°ü q = + 7, C =* 0,7, chloroforme. L'identité et la structure de ce composé ont été 1 ,» * > - 6 - confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants.
C H 0 S
% Calculé 66,10 8,70 12,58 12,60 5 % Trouvé 65,97 8,68 12,83 12,71
Exemple 7 phényle thio-4 catéchol (R = phényle)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de phényle à la place du tosylate de méthyle-2 10 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 17 %. C'est un solide fondant à 164eC (Kofler). L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants.
15 C H - O S
% Calculé 66,03 4,62 14,66 14,69 % Trouvé 66,00 4,70 14,64 14,66
Exemple 8 cyclohexyle thio-4 catéchol (R = cyclohexyle) 20 En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de cyclohexyle à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 31 %. C'est un solide fondant à 148°C (Kofler). L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par 25 spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants.
' .* * > - 7 -
C H 0 S
% Calculé 64,25 7,20 14,26 14,29 % Trouvé 64,19 7,31 14,23 14,27
Exemple 9 5 (diméthyle-3,5) phényle thio-4 catéchol (R = (diméthyle-3,5) phényle)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de diméthyle-3,5 phényle à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un 10 rendement de 23 %. C'est une huile. L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants.
C H 0 S
% Calculé 68,26 5,73 12,99 13,02 15 % Trouvé 68,20 3,93 12,91 12,96
Exemple 10 (di-trifluorométhyle-2,6) phényle thio-4 catéchol (R = (di-trifluorométhyle-2,6) phényle)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant 20 le tosylate de (di-trifluorométhyle-2,6) phényle à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 13 %. C'est un solide fondant à 110°C (Kofler). L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse 25 élémentaire avec les résultats suivants.
C H O S F
% Calculé 47,46 2,28 9,03 9,05 32,18 % Trouvé 47,36 2,55 8,98 8,98 32,13 ' J ' 1 , U l
J
- 8 -
PHARMACOLOGIE
Les lipoxygénases (LOs) convertissent l'acide arachidonique (AA) en dérivés hydroxy et leucotriènes. Ces produits sont des agents pharmacologiques puissants 5 susceptibles de jouer des rôles importants dans les désordres inflammatoires ou d'hypersensibilité. Plusieurs LOs agissent sur le AA et principalement la 5 LO conduit aux leucotriènes la 12 LO conduit à l'acide hydro-12 péroxy-10 eicosatétraénoique (12 HPETE) et à d'autres composés hydroxy-12, la 15 LO conduit à 15 HPETE et à d'autres composés hydroxy-15, et, en proportions sensiblement inférieures, les 8 LO 15 et 11 LO.
1) Recherche "in vitro" d'activité inhibitrice potentielle de 7 composés sur la lipoxyqénase de la fève de soja
La méthode employée a été celle de Corey E.J. et al. (J. Amer. Chem. Soc, 104, 1750-1752 ; 1982) . Dans un volume 20 final de 1,8 ml, on a mélangé 0,2 M de tampon Borax aéré avec 500 unités de lipoxygénase de fèves de soja. Au moment de tester les inhibiteurs, on les ajoute dans 0,6 ml de liquide . . —3 pour que les concentrations finales s'étagent entre 10 M et —8 10 M puis on procède à une préincubation pendant 10 minutes à 25 la température ambiante. La réaction est démarrée par l'addition d'acide arachidonique à 10”4M. On procède ensuite à l'incubation à la température ambiante pendant 90 minutes et on détermine la 15-HPETE par mesure d'absorbtion à 236 nm. Pour chaque expérience, on a utilisé comme contrôle la 30 lipoxygénase portée à ébullition afin de tenir compte de toute absorbtion éventuelle de ces composés à la longueur d'onde de l'expérience. Le pourcentage d'activité enzymatique a été
• * * A
- 9 - calculé pour chaque concentration et la quantité de substance requise pour inhiber 50 % de l'activité d'enzymes a été calculée par régression linéaire sur un ensemble de points de données correspondant au logarithme du pourcentage de la 5 concentration molaire d'inhibition.
. χί * t - 10 - CI50 (concentration Composés correspondant à 50 % d'inhibition) Y\ ^nh ' HC1 Pas actif
NnH2
“ÿS
9,30 ίο"5 M
H0
HO*''^S^S~CH2“CH~CH2"CH3 1,04 10"4 M
CH3 EXEMPLE 2 γχ rS .5
HqA^S-W 2,41 10 M
EXEMPLE 4 H° “V^N ch, IL 1 -s
HO'^/l”S“’CH~(CH2)5“CH3 2,76 10 M
EXEMPLE 5 H0 VÎ\ CH, f] > -s
H0/^>“S—CH-(CH2)5-CH3 2,45 10 ° M
* EXEMPLE 6 —6
Diphénylthiocarbazone 1,61 10 M
- 11 - · * »i * J, 2) Etude de l'inhibition potentielle "in vitro” de 1 *anion supéroxide (0^~)
La méthode employée a été identique à celle de Del
Maestro, R.F., J. Bjork et K.E. Arfors (Microvascular Res. 22, 5 239-254 ; 1981), c'est-à-dire la réduction du cytochrome 34* 3+ c (Cyt c ) a été effectuée dans un système comprenant . -5 3+ 0,96 mM d'hypoxanthine, 5.10 M de Cyt c dans un tampon de bicarbonate pH = 7,35 (0,132M NaCl, 4,7 lo”3M KC1, 2 10_3M CaCl2, 1,2 10“3M MgSC>4, 0,018M NaHC03) . La réaction 10 est démarrée par l'addition de xanthine oxydase à la concentration de 0,07 ü/ml. L'augmentation d'absorbtion à 550 nm a été mesurée à 37 °C dans une cellule spectrophotométrique thermostatique, toutes les minutes, pendant 4 minutes.
15 Chaque composé expérimenté était ajouté avant la xanthine oxydase. L'unité d'activité était définie comme un changement de 0,001 unité/minute. Le pourcentage d'activité enzymatique a été calculé pour chaque concentration de chaque composé expérimenté et la quantité de substance nécessaire 20 pour inhiber à 50 % l'enzyme (CI5Q) a été calculée par régression linéaire sur un ensemble de points de données correspondant au logarithme du pourcentage de la concentration molaire d'inhibition. Les valeurs correspondantes sont reportées dans le tableau ci-après.
' } - 12 -
02" Scavenger CI5Q
Composés (concentration correspondant à 50 % d’inhibition n /NH ’4
1C , HCl 1,00 10 M
NNH2
4,91 10-β M
"iôT^T" 71 λ®3
CHjCH 4,48 10-6 K
^CH
EXEMPLE 1____
H0 v/V
YX * -5
jjQy^^-S—CH2CH—CH2-CH3 1,97 10 3 M
EXEMPLE 2_^3__ "°Tfi à)
2,41 10 3 M
EXEMPLE 4 __ H0 "viZN CH λ Γ iL 1 -6
H0 Aÿ/’-S—CH—(CH2)5-CH3 4,48 10 ° M
EXEMPLE 5__
H° CHT
Tl 1 -5
HO “"^Η — (CH2) 5""CH3 7,76 10 M
* EXEMPLE 6 -6
Camphérol 9,05 10 M
Dihydroxy-3,4 phényle _5
3,87 10 ° M
acétique acide f ' { - 13 - 3) Expérimentation "in vitro11 des composés sur le métabolisme de la cascade arachidonique de microsomes de plaquettes humaines
Cette expérimentation enzymatique a été conduite dans 5 de la verrerie siliconée selon la méthode de P. Ho, P. Walters et H, Sullivan (Prostaglandine 12, 951 ; 1976) . Le mélange réactionnel contenant 50 mM de tampon Tris HCl, pH = 7,9, 5mM de tryptophane-2, 2 M de méthémoglobine, 0,2 mg de poudre de microsomes, plus le composé à tester, dans un volume total de 10 0,2 ml, a été incubé à 379C pendant 5 minutes avant l'addition de 10 μΐ de 20 μΚ d'acide arachidonique c14 (0,08 μΟΙ) . Après 5 autres minutes d'incubation, la réaction est ensuite arrêtée par addition de 10 μΐ d'acide citrique M.
Le mélange réactionnel a été ensuite extrait quatre 15 fois par 0,5 ml d'éther éthylique anhydre puis séché sur sulfate de sodium. Le résidu a été ensuite remis en suspension dans environ 40 μΐ d'éther puis chromatographié sur plaques de gel de silice. L'éluant utilisé était l'éther éthylique / méthanol / acide acétique (90/1/2) . Les valeurs de RF ont été 20 mesurées par rapport à l'acide arachidonique. Les chromatographies en plaques minces ont été ensuite exposées sur ultra-film LKB pendant environ 24 heures. L'identification des différentes taches a été effectuée selon les méthodes classiques (PGA2/ PGB2/ PGE2, PGF2c7 PXB27 acide 25 arachidonique) dans le même système de solvants.
Les résultats quantitatifs ont été obtenus par mesure de densité du film développé à l'aide d'un densitomètre à transmission (EC 910) combiné à un intégrateur Hewlett Packard 3390A. Comme standards positifs pour l'inhibition spécifique 30 de la thromboxane synthétase et de la cyclooxygénase ont été utilisées l'imidazole et 1'indométhacine.
Les résultats sont reportés dans le tableau ci-après.
·» < * - 14 -
Inhibition de la cyclooxygénase CI50 (concentration
Composés correspondant à 50 % d'inhibition)
hox^^SH 9/23 10 6 M
H° . yv * -6 CH2CHCH2-CH3 4/31 10 Μ CH, EXEMPLE 2 Y\ -s 1'68 10 Μ EXEMPLE 4 ^ Η° VÎN CH, 1 \ 1 -6 HO>^>-S--CH(CH2)5-CH3 3,46 10 Μ * EXEMPLE 6
Indométhacine 1,12 10-5 Μ
Phénylbutazone 2,74 ίο-4 Μ L'activité des substances de la cyclooxygénase est quantifiée par les deux taches correspondant aux PGE2 et TxB2 (rapport PGE2/TxB2).
3 <· ’ - 15 - * 4) Essai de l’inhibition 11 in vitro» de la prostaglandine synthétase sur les microsomes de vésicule séminale de bélier
Cette expérimentation a été conduite selon les méthodes de Baumann et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm. 307/ 73 ; * 5 1979) et Takeguchi, C. et al (Biochem. 10, 2372 ? 1971) . Le dosage enzymatique par molécules marquées a été effectué dans de la verrerie siliconée. Le mélange réactionnel, contenant 50mM de tampon Tris HCl, pH = 8,3, en présence de lmM de glutathion réduit (GSH), de 0,55 mM d'hydroquinone, du composé 10 à tester et 50 /jg de poudre de microsomes de vésicule séminale de bélier dans un volume total de 0,2 ml, a été incubé pendant 5 minutes à 37eC avant l'addition de 10 μΐ d'acide arachidonique 10 M marqué au carbone 14 (0,08 /iCI) . Après 30 minutes d'incubation, en agitant de temps à autres, la 15 réaction a été arrêtée par addition de 10 μΐ d'acide citrique M.
Le mélange réactionnel a été ensuite extrait quatre fois à l'aide de 0,5 ml d'éther éthylique anhydre puis séché sur sulfate de sodium. Le résidu a alors été remis en 20 suspension dans environ 40 μΐ d'éther puis soumis à chromatographie sur plaques de gel de silice. L'éluant était l'éther éthylique / méthanol / acide acétique (45/1/2). Les valeurs de RF ont été mesurées par rapport à l'acide arachidonique. Les chromatographies en plaques minces ont 25 ensuité été exposées sur ultra-film LKB pendant environ 20 heures. L'identification des taches a été effectuée selon les méthodes classiques (PGE^, PGE2, PGG]_a/ PGF2a/ PGAi' PGA2' PGB1, PGB2) dans le même système de solvants. Les résultats quantitatifs ont été obtenus par densitométrie et sont 30 reportés dans le tableau ci-après.
* - 16 -
Autoradiograph.es quantification Composés % variation PGF2a pge2 pgd2 hox*^^“SH + 64,25 - 44,77 - 19,53 8 10“5 M H0 n
Ho^^/"s“ch2CHCH2"CH3 + 20,19 - 5,48 + 11,70 CH3 3.2 ΙΟ-6 M EXEMPLE 2
γχ riS
- 17,97 - 2,05 - 2,06 3.2 ΙΟ-6 M EXEMPLE 4
Phénylbutazone - 43,36 - 15,37 - 21,98
8 ΙΟ-5 M
ί * - 17 - 5) Expérimentation "in vitro" des composés comme inhibiteurs potentiels de la xanthine oxydase L'activité xanthique oxydase a été déterminée par la méthode de H.M. Kalckar (J. Biol. Chem. 167, 429-443, 1947) 5 qui mesure, par voie spectrophotométrique, la formation d'acide urique.
Dans une cuvette spectrophotométrique, on a mis de la xanthine oxydase de telle sorte que la concentration finale soit de 0,01 unité/ml, du tampon phosphate 0,05M, pH = 7,4, ou 10 l'inhibiteur. La réaction est démarrée par l'addition de
»R
xanthine à la concentration finale de 5.10 M. La libération d'acide urique a été suivie sous 295 nm toutes les 30 secondes pendant 2 minutes (phase linéaire). Une unité d'activité a été définie comme changement de 0,001 unité/minute.. Le pourcentage 15 d'activité enzymatique a été calculé pour chaque concentration des composés testés ainsi que la quantité de substance nécessaire pour inhiber 50 % de l'enzyme (CI50), par régression linéaire sur un ensemble de points de données correspondant au logarithme du pourcentage de la concentration 20 molaire d'inhibition.
Les résultats sont reportés dans le tableau ci-après.
/ · ? φ * - 18 - CI-0 (concentration r correspondant a 50 % d'inhibition) -4
2,37 10 4 M
ΎΙ ^
ho>^>-S--CH2— CH — CH2-CH3 5,11 10 M
CH3 EXEMPLE 1 H0 CH_ Y1 1 -4
JJO^^X-S-CH-CC^J^C^ 5,57 10 4 M
EXEMPLE 5
Acide folique 6,76 ΙΟ-7 M
•6
Camphérol 7,89 10 M
- 19 - r r *# s 6) Inhibition de la lipoxyqénase des leucocytes humains a) Inhibition des 5- et 12- lipoxygénases des leucocytes polynucléaires
Protocole expérimental 6 5 1. Incubation de 15 x 10 leucocytes humains/ml 2+ 2+ avec 2mM de Ca , 0,5 roM de Mg en présence des inhibiteurs à 37“C pendant 20 minutes.
2. Stimulation à 11 aide de 1 μg ionophore (A23187)/ml pendant 4 minutes.
10 3. Interruption de l'incubation par addition d'un volume de méthanol.
4. Analyse chromatographique par RP-HPLC, colonne C18, 5 μία.
5. Mesure de la hauteur des pics et comparaison 15 avec l'étalon interne (PGI^)· I ëÇo
Produits 5-HETE LTB^ 12-HETE
Y*'!]
Ho^N^/-SCH2CHCH2“CH3 10"6 M 10 6 Μ 10“6 M
EXEMPLE 1
H0X*^X^Sh 2 X lo"5M 2 X 10 6M 2 X 10 6M
» - 20 - r ï b) Inhibition des 5-, 12- et 15- lipoxygénases des leucocytes polynucléaires
Protocole expérimental 1. Incubation de 11 x 10 leucocytes humains/ml 2+ 5 avec les inhibiteurs pendant 20 minutes (2 mM Ca et 0,5 mM Mg2+) à 37eC.
2. Stimulation par 10 /zg d'acide arachidonique et 1 μg d'ionophore (A23187)/ml pendant 4 minutes.
3. Interruption de l'incubation par addition d'un 10 volume de méthanol, 4. Analyse chromatographique RP-HPLC.
5. Mesure de la hauteur des pics et comparaison avec l'étalon interne.
CI50
Produits 5-HETE 12-HETE 15-HETE HHT LTB4 10 6M 2.10 6M 5.10"5M 2.1ο“5Μ 3.1θ”βΜ Ηθ/^/·3-ί:Η2αΗ-ΟΗ2-€Η3 10™βΜ 1û"5M 10"5M 5.1o”5M 3.1θ"βΜ EXEMPLE 1 ^H3 H0^J^xy-S-CH-(CH2)5-CH3 10"6M 2.10“6M 10“5M 2.10"6M 10-βΜ EXEMPLE 5
Claims (1)
- - 21 - î t % 1e) Dérivés du catéchol répondant à la formule générale χχ HO — R dans laquelle R représente un radical hydrocarboné acyclique en chaîne 5 droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone, l’un de ces atomes de carbone étant éventuellement asymétrique, un radical mono- ou bicycloalcoyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, l’un des atomes de carbone du radical mono- ou 10 bicycloalcoyl étant éventuellement asymétrique, un radical phényle, un radical halophényle, un radical nitrophényle ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou par des radicaux trifluorométhyle ou par des radicaux COOY dans lesquels Y est 15 un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone. 2°) Procédé pour la préparation des dérivés du catéchol selon la revendication 1, consistant à faire réagir, au reflux, dans un alcanol anhydre, la S-(dihydroxy-3,4 phényle) 20 isothiourée de formule II ci-dessous sur un tosylate de formule III, ci-dessous, dans laquelle R est défini comme précédemment. I K i - 22 - π HO 0 Tl ^ k-o-s^3-ch3 HO ^ ^ ^ S — C I \ ü ^ NH2 II ni 3°) Compositions thérapeutiques utilisant comme principe actif au moins l'un des composés selon la revendication 1, associé à tout diluant ou excipient 5 approprié.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8523776 | 1985-09-26 | ||
| GB858523776A GB8523776D0 (en) | 1985-09-26 | 1985-09-26 | Catechol derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU86590A1 true LU86590A1 (fr) | 1987-01-22 |
Family
ID=10585770
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU86590A LU86590A1 (fr) | 1985-09-26 | 1986-09-16 | Nouveaux derives du catechol,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives |
| LU86591A LU86591A1 (fr) | 1985-09-26 | 1986-09-16 | Nouveaux derives bicycliques du catechol,un procede pour leur preparation,et compositions therapeutiques a base de ces derives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU86591A LU86591A1 (fr) | 1985-09-26 | 1986-09-16 | Nouveaux derives bicycliques du catechol,un procede pour leur preparation,et compositions therapeutiques a base de ces derives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4699919A (fr) |
| JP (2) | JPS6284055A (fr) |
| AR (2) | AR241702A1 (fr) |
| AT (2) | AT396469B (fr) |
| BE (2) | BE905432A (fr) |
| CA (2) | CA1318686C (fr) |
| CH (2) | CH668421A5 (fr) |
| DE (2) | DE3632841A1 (fr) |
| DK (2) | DK165115C (fr) |
| DZ (2) | DZ991A1 (fr) |
| ES (2) | ES2001705A6 (fr) |
| FI (2) | FI84480C (fr) |
| FR (4) | FR2587699B1 (fr) |
| GB (3) | GB8523776D0 (fr) |
| HK (2) | HK91289A (fr) |
| IE (2) | IE59478B1 (fr) |
| IT (2) | IT1235761B (fr) |
| LU (2) | LU86590A1 (fr) |
| MA (2) | MA20780A1 (fr) |
| MY (2) | MY103521A (fr) |
| NL (2) | NL189334C (fr) |
| NO (2) | NO165238C (fr) |
| OA (2) | OA08417A (fr) |
| PT (2) | PT83436B (fr) |
| SE (2) | SE467053B (fr) |
| SG (1) | SG65889G (fr) |
| TN (2) | TNSN86135A1 (fr) |
| ZA (2) | ZA866906B (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927629A (en) * | 1987-12-17 | 1990-05-22 | Huntington Medical Research Institutes | Relaxation of smooth vascular muscle |
| AU1520699A (en) | 1997-11-07 | 1999-05-31 | Johns Hopkins University, The | Methods for treatment of disorders of cardiac contractility |
| CA2734991A1 (fr) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | L'activation de l'histone desacetylase 1 (hdac1) protege contre des lesions de l'adn et augmente la survie neuronale |
| HRP20190249T1 (hr) | 2011-07-22 | 2019-04-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Aktivatori razreda i histonskih deacetilaza (hdacs) i njihova uporaba |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2549118A (en) * | 1949-10-05 | 1951-04-17 | Us Rubber Co | Vulcanized rubber and method of preserving same |
| CH301687A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| CH301691A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| CH301688A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| US3148997A (en) * | 1963-01-04 | 1964-09-15 | Dow Chemical Co | Catechol compounds in improving clays and clay-containing materials |
| US3274257A (en) * | 1963-06-17 | 1966-09-20 | Dow Chemical Co | Synthesis of (alkylthio) phenols |
| US3282979A (en) * | 1963-06-17 | 1966-11-01 | Dow Chemical Co | Phenolic thioethers |
| GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
| US3751483A (en) * | 1971-10-13 | 1973-08-07 | Crown Zellerbach Corp | Phenolic thioethers and process for preparing same |
| GB1428110A (en) * | 1972-05-30 | 1976-03-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions |
| JPS506340A (fr) * | 1973-05-16 | 1975-01-23 | ||
| DE2644591A1 (de) * | 1976-10-02 | 1978-04-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von arylsulfoniumsalzen |
| AU548253B2 (en) * | 1981-05-11 | 1985-12-05 | Pierre Fabre S.A. | Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof |
| US4661505A (en) * | 1982-11-03 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| JPS60260532A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規カテコ−ル誘導体 |
| US4785004A (en) * | 1985-12-23 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Aromatic thioethers |
-
1985
- 1985-09-26 GB GB858523776A patent/GB8523776D0/en active Pending
-
1986
- 1986-09-10 ZA ZA866906A patent/ZA866906B/xx unknown
- 1986-09-10 SE SE8603793A patent/SE467053B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 SE SE8603792A patent/SE464522B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 ZA ZA866905A patent/ZA866905B/xx unknown
- 1986-09-11 AR AR86305208A patent/AR241702A1/es active
- 1986-09-11 AR AR86305207A patent/AR242559A1/es active
- 1986-09-15 BE BE0/217165A patent/BE905432A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-15 BE BE0/217166A patent/BE905433A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 LU LU86590A patent/LU86590A1/fr unknown
- 1986-09-16 FI FI863743A patent/FI84480C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 US US06/908,407 patent/US4699919A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-16 FI FI863742A patent/FI87646C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 LU LU86591A patent/LU86591A1/fr unknown
- 1986-09-22 CA CA000518781A patent/CA1318686C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 CA CA000518782A patent/CA1278299C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-22 NL NLAANVRAGE8602382,A patent/NL189334C/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 NL NLAANVRAGE8602383,A patent/NL189410C/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 DZ DZ860203A patent/DZ991A1/fr active
- 1986-09-23 DZ DZ860202A patent/DZ990A1/fr active
- 1986-09-25 PT PT83436A patent/PT83436B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 CH CH3849/86A patent/CH668421A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 OA OA58963A patent/OA08417A/fr unknown
- 1986-09-25 NO NO863834A patent/NO165238C/no unknown
- 1986-09-25 GB GB8623075A patent/GB2189782B/en not_active Expired
- 1986-09-25 OA OA58962A patent/OA08416A/fr unknown
- 1986-09-25 ES ES8602173A patent/ES2001705A6/es not_active Expired
- 1986-09-25 CH CH3848/86A patent/CH668261A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 DK DK457486A patent/DK165115C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 IE IE253286A patent/IE59478B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 GB GB8623074A patent/GB2181431B/en not_active Expired
- 1986-09-25 NO NO863835A patent/NO170415C/no unknown
- 1986-09-25 PT PT83437A patent/PT83437B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 ES ES8602155A patent/ES2001440A6/es not_active Expired
- 1986-09-25 DK DK457386A patent/DK168334B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 IE IE253386A patent/IE59479B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 MA MA21008A patent/MA20780A1/fr unknown
- 1986-09-26 IT IT8621837A patent/IT1235761B/it active
- 1986-09-26 FR FR8613427A patent/FR2587699B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 JP JP61226318A patent/JPS6284055A/ja active Granted
- 1986-09-26 AT AT0257386A patent/AT396469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 DE DE19863632841 patent/DE3632841A1/de active Granted
- 1986-09-26 FR FR8613428A patent/FR2587702B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 AT AT0257486A patent/AT402070B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 JP JP61226319A patent/JPS6284080A/ja active Granted
- 1986-09-26 FR FR8613429A patent/FR2587703B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 IT IT8621836A patent/IT1235760B/it active
- 1986-09-26 MA MA21007A patent/MA20779A1/fr unknown
- 1986-09-26 TN TNTNSN86135A patent/TNSN86135A1/fr unknown
- 1986-09-26 FR FR868613426A patent/FR2587698B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 TN TNTNSN86134A patent/TNSN86134A1/fr unknown
- 1986-09-26 DE DE19863632824 patent/DE3632824A1/de active Granted
-
1988
- 1988-05-06 MY MYPI88000476A patent/MY103521A/en unknown
- 1988-05-09 MY MYPI88000490A patent/MY105863A/en unknown
-
1989
- 1989-05-23 US US07/356,568 patent/US5013756A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-20 SG SG658/89A patent/SG65889G/en unknown
- 1989-11-16 HK HK912/89A patent/HK91289A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 HK HK461/90A patent/HK46190A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LU87050A1 (fr) | Nouveaux composes pharmacologiquement actifs,leur procedes de preparation et les compositions en contenant | |
| EP0399856B1 (fr) | Pteridin-4 (3H)-ones, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| FR2599739A1 (fr) | Acides biphenyl hydroxamiques a action therapeutique | |
| EP0624575A1 (fr) | Indoles substitués et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0479631A1 (fr) | Dérivés du spiro [4.5]décane leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| LU86590A1 (fr) | Nouveaux derives du catechol,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives | |
| EP0634396A1 (fr) | Dérivés d'amino-acides et leur utilisation comme inhibiteurs de l'enképhalinase | |
| EP0364350B1 (fr) | Dérivés de méthyl-4[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-5 thiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0533573B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 3-cyclo alkyl-propen-2-amide, leurs formes tautomères et leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| LU81554A1 (de) | Alkylthiophenoxyalkylamines | |
| EP0572308A2 (fr) | Dérivés hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions qui les contiennent | |
| BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
| EP0486385A1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1704136B1 (fr) | Derives du gossypol, leur methode d obtention et leurs utilisations | |
| EP0002401B1 (fr) | Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0002635A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de thiéno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, nouveaux dérivés de la thiéno (2,3-c) pyridine obtenus et leur application thérapeutique | |
| EP1131293A1 (fr) | Derives de 1-aminoethylquinoleine pour le traitement de l'incontinence urinaire | |
| FR2677477A1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazole leur preparation, leur utilisation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0054593B1 (fr) | Dérivés du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activité antiarythmique et antiagrégante plaquettaire, leur procédé de préparation et les médicaments en contenant | |
| WO1998042679A1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH625249A5 (en) | Process for the preparation of imidazothiazole derivatives | |
| FR2583047A1 (fr) | Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole, et intermediaires | |
| CH669599A5 (fr) | ||
| WO2004035584A1 (fr) | Composes pharmaceutiques inhibiteurs specifiques de la pde5 du muscle lisse, compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations therapeutiques | |
| EP0125975A1 (fr) | Diphénylazométhines portant une chaîne esterifiée, leur préparation et leur application en thérapeutique |