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LU86410A1 - Procede de preparation de carbapenemes - Google Patents

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LU86410A1
LU86410A1 LU86410A LU86410A LU86410A1 LU 86410 A1 LU86410 A1 LU 86410A1 LU 86410 A LU86410 A LU 86410A LU 86410 A LU86410 A LU 86410A LU 86410 A1 LU86410 A1 LU 86410A1
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LU
Luxembourg
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radical
alkyl
radicals
solution
formula
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LU86410A
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English (en)
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Bristol Myers Co
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Description

ί - ··,/'’ ' ; ’y
Procédé de préparation de carbapénèmes 1
CD.MJ 4F - 1 - SY-1767A
Domaine de l'invention n --
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de carbapénèmes antibiotiques portant en position 2 un substituant de formule: -S-A-Ir— R-R5 i ...
où A représente un radical alcoylène en chaîne droite , 5 ou ramifiée en C^-Cg, R représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocycloaliphatique éventuellement substitué, et 0 Λ ~ représente un hétérocycle aromatique azoté fixé au ra dical alcoylène A par un atome de carbone du cycle et 5 quaternisé par le substituant R .
2. Etat connu de la technique
Les carbapénèmes préparés par le procédé de la présente invention font l'objet des demandes de brevets des Etats-Unis d’Amérique ne 425.755 du 28 septembre 1982, 530.011 du 9 septembre 1983 et 705.780 du 22 février 1985.
Ces demandes de brevets décrivent la préparation de carbapénèmes antibiotiques de formule:
RiJljp^ys-A-Q&5 0v~N x:oor2 8 ^ où R représente un atome d'hydrogène et R est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, al-cényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cyclo-alcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle CD.MJ - 2 - est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substi-v» tuants à propos des radicaux précités sont choisis in dépendamment parmi C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -OR3 0
H 3 4 -OCNR R
0
Il 3 4 -CNR R
3 4 -NR R
3 NR 3 4
-S02NR R
0 11 3 4
-NHCNR R
0 31' 4 R CNR - V 3
-C02R
=0 0 -OCR3 -SR3 0
Il 9
-SR
CD.MJ - 3 - ο
Il 9
-SR
II
o
-CN
-n3 -0S03R3 0 H 9
-OS-R
v 11
^ O
O
3II 9
-NR S-R
II
O
-OP(O)(OR3)(OR4) 3 4
-NR C=NR
k3 3 4
-NR C02R
-NO, 4 ^ , , 3
où, à propos des substituants précités, les radicaux R
et R sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylal-coyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aral-coyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique v compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéro- aralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes 3 4 de carbone, ou bien R et R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal CD.MJ - 4 - 9 / 3 ou hexagonal; R est défini comme R , sauf qu'il ne 1 8 peut être un atome d'hydrogène; ou bien où R et R , pris ensemble, représentent un radical C2-C^Q-alcoyli-dène ou C^-C^-alcoylidène substitué par hydroxyle; R^ est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et ^ de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les ra-dicaux R précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR1 -oco9r1
-OCOR
3 4
V -OCONR R
O
Il 9
-OS-R II
O
-oxo
3 4 -NR R
3 4 R CONR - 3 4
-NR C0,R
CD.MJ - 5 - ^ 3 4
-NR CONR R
ο 3*1 9
-NR S-R
II
o -SR3 0 t Û
-SR
0 0 \ ^ 9
-S-R
^ -SO,R3 * 3 -co9r -y Z 3 4
-CONR R
-CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux 3 3 4 fluoro, chloro, bromo, C-^-Cg-alcoyle, -OR f -NR R , -SO R3, -CO^R3 ou -CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R sont tels que définis ci-dessus; 5 ou bien R peut être uni à O? en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou.hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S; 15 R est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; CD.MJ - 6 - hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hété-rocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone,tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et car-boxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical C^-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; R^ représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et Q® représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué compre-„ nant au moins un atome d1 azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par 5 le radical R ; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, par le procédé illustré au schéma de réaction ci-après : CD.MJ - 7 - R8 B f R1--R»-I ^ " ^COOR2'
III
*. R1 B l15 r1_L_Pyb ”-*O t J-s -^COOR2'
IV
8 B“ ^ R1 ! i /^Λ r,^ '/'ν ,S..... Α·{·· N r
--Γ |T R£-x ' L
ty N ^COOR2’
II
R R15 , R ii e r~\® s .© r1--rN' v / 'R x .
I j déblocage ^ /7“~ N 11 5* éventuel ÿ COOR* >r I* CD.MJ - 8 - R15 R8 H ] ^\® ,
Ji ^s-a-h n -r R 1| ^ f~* -coor’
Suivant une variante préférée du procédé ci-dessus, le schéma est modifié comme indiqué ci-dessous: 8 H r15 ^1 ^ déblocage ff-N -^CDOR2'
* 0 II
11 r15
cr N ^CODB
Ha II* 15 R8 B 1 Γ^® 5
Rl ^^ Θ g coow la t Pour l'exécution du procédé ci-dessus, le composé de départ III est mis à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile ou le diméthylformamide, avec une quantité à peu près équimolaire d'un réactant Re-L, comme l'anhydride p-toluènesulfonique, l'anhydride p-nitro-benzènesulfonique, l'anhydride 2,4,6-triisopropylben-zènesulfonique, l'anhydride méthanesulfonique, l'anhydride trifluorométhanesulfonique, le chlorophosphate CD,MJ - 9 - de diphényle, le chlorure de toluènesulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, etc. où L représente le radical labile correspondant tel que toluène-suif onyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, diphénoxyphos-phinyloxy ou un autre radical labile bien connu et fixé de manière classique. La réaction pour fixer le radical labile en la position 2 de l'intermédiaire III est exécutée avantageusement en la présence d'une base, ·* comme la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, etc., à une température d'en-’ viron -20 à +40°C, et de préférence d'environ 0°C. Le radical labile L de l'intermédiaire IV peut être aussi un halogène, auquel cas ce radical est fixé par réaction de l'intermédiaire III avec un agent d'halogénation comme 0^PB^ , ou un composé analogue dans un solvant tel que CH3CN, THF, etc., en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, etc. L'intermédiaire IV peut être isolé si la chose est souhaitée, mais est avantageusement utilisé pour le stade suivant sans isolement ni purification.
L'intermédiaire IV est ensuite converti en l'intermédiaire II par une réaction de déplacement classique. Ainsi, l'intermédiaire IV peut être mis à réagir avec une quantité à peu près équimolaire d'un hétéroaralcoylmercaptan de formule: HS-α-^ΓΛ où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C-^-Cg et
O
CD.MJ - 10 - représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant un atome d'azote quater-nisable dans le cycle, lequel cycle est uni à A par un atome de carbone du cycle, dans un solvant organique inerte, tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou 1'acétonitrile et en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la tri-éthylamine, 1'hydrogénocarbonate de sodium, le carbo-nate de potassium ou la 4-diméthylaminopyridine. La température pour la réaction de déplacement n'est pas critique, mais est avantageusement d'environ -40°C à 25°C. Fort avantageusement, la réaction est exécutée sous refroidissement, par exemple, d'environ 0eC à environ -10“C.
La quaternisation de l'azote du cycle dans le radical hétéroaralcoyle de l'intermédiaire II est exécutée par réaction de l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec au moins un équivalent (jusqu'à un excès molaire d'environ 50%) d'un agent d'alcoylation de formule: R5-X ' 5 où R est tel que défini ci-dessus et X' représente un radical labile classique, par exemple halo (chloro, bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou une entité ester sulfonique, comme méthanesulfonate, toluène-suif onate ou trifluorométhanesulfonate. Des exemples de solvants organiques inertes appropriés sont le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthylsulfoxyde et le diméthylf ormamide. La température pour l'alcoylation n'est pas critique et les températures d'environ 0°C à 40°C sont préférées. Fort avantageusement, la réaction est exécutée à la température ambiante.
L'intermédiaire 1' comprendra un contre ion X' (par exemple apporté par l'agent d'alcoylation uti CD.MJ - 11 - lisé) qui lui est associé à ce stade ou à un stade ultérieur, c'est-à-dire après le déblocage, mais qui peut être remplacé par un autre contre ion, par exemple phar-maceutiquement plus acceptable, suivant des techniques classiques. En variante, le contre ion peut être éliminé ensuite pendant le déblocage.
Le stade de déblocage éliminant le radical 2 1 R protecteur de la fonction carboxyle de l'intermé-^ diaire 1' est exécuté suivant des techniques classiques, comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lorsque le radical protecteur est un radical p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, l'intermédiaire 1' dans un solvant approprié tel que le dioxanne-eau-éthanol, le tétrahydrofuranne-hydrogéno-phosphate de dipotassium aqueux-isopropanol ou un milieu analogue peut être mis à réagir avec de l'hydrogène sous une pression de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, 1'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc., à une température de 0 à 50°C pendant une durée d'environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R est un radical du type o-nitrobenzyle, la photolyse convient aussi pour le déblocage. Des radicaux protecteurs tels que 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduction modérée au moyen de zinc. Le radical allyle protecteur peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé du palladium et de tri-phénylphosphine dans un solvant aprotique convenable comme le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou l'éther diéthylique. De même, d'autres radicaux protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés connus du spécialiste. Enfin, comme 2 ' indiqué ci-dessus, les composés de formule I', où R représente un radical ester physiologiquement hydrolysable, CD.MJ - 12 - comme acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyl-oxyméthyle, méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement au patient sans déblocage parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques.
Le procédé décrit ci-dessus expose à divers inconvénients. Par exemple, il comprend plusieurs stades dont il serait avantageux de diminuer le nombre. Le rendement d'ensemble de la réaction est de plus assez faible et la quaternisation est exécutée sur le carba-pénème tel quel. Il serait donc intéressant de disposer d'un nouveau procédé pour préparer les composés de formule I qui (1) comprendrait un plus petit nombre de stades, (2) donnerait un meilleur rendement, (3) permettrait de former l'amine quaternisée en premier lieu, puis de la fixer sur le noyau de carbapénème à un stade ultérieur de la synthèse et (4) pourrait être appliqué pour former plus aisément des amines quaternaires avec des amines très diverses, c'est-à-dire des amines à empêchement stérique et celles dont le pKb est peu élevé. Aperçu de l'invention
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés de carbapénèmes de la formule : R15 R8 H 1 / N © 5 4" ” -SoOR2 3 i où R représente un atome d'hydrogène et R est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de CD.MJ - 13 - carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -OR3 0
Il 3 4 -OCNR R
0 -cnr3r4 -nr3r4 ^NR3 ”^nr3r4 3 4
-S02NR R
0 k II 3 4
-NHCNR R
0 r3cnr4- -co2R3 =0 0 -OCR3 -SR3 CD.MJ - 14 - ο
Il 9
-SR
Ο
Il 9
-SR
II
O
-CN
-N3 -oso3r3
O
Il 9
-OS-R II
O
O
3 II 9 -NR S-R II
0 -OP(O)(OR3)(OR4) 3 4
-NR C=NR
1 3
R
3 4
-NR C02R
-n°2 où, à propos des substituants précités, les radicaux 3 4 R et R sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; - aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 3 4 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R et R , pris ensem-CD.MJ - 15 - ble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R est défini comme R , sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien I g où R et R , pris ensemble, représentent un radical C2-Cio-alc°ylidène ou C2~C^Q-alcoylidene substitué par hydroxyle; R3 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cyclo-^ alcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hété-rocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non subs-titués; les radicaux R précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo ^ -OR3 -oco7r3 -OCOR3 -oconr3r4
O
II 9
-OS-R
II
o -oxo 3 4
-NR R
CD.MJ - 16 - 3 4 R CONR - 3 4
-NR C02R
-nr3conr3r4 0
3II 9 -NR S-R II
O
3
-SR
O
p* f 9
-S-R
O O ^ / 9
? -S-R
-SO.R3 J 3 -co9r
z 3 4 -CONR R
-CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux 3 3 4 fluoro, choro, bromo, C.-Cg-alcoyle, -OR , -NR R -S03R3, -C02R3 ou -CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R3 sont tels que définis ci-dessus; 5 ou bien R peut être uni a O®.
en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S ; 15 R est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et CD.MJ - 17 - aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydro-xyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfa-moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone ; A représente un radical C,-Cfi-alcoylène en chaîne droite 2 J- t> ou ramifiée; R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant 2 entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et -O® représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par 5 le radical R ; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de CD.MJ - 18 - formule :
•‘îVV
J-»-< 2*
cY COOR
TV
4ί 18 15 , 2 ' où R , R et R sont tels que définis ci-dessus, R représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle et L représente un radical labile classique, comme toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, diphénoxypnospninyloxy ou halo, avec un thiol de formule: O©5
l-R VII
& où A et sont tels que définis ci-dessus et yO représente un contre anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour former un carbapénème de formule : R1 5 /——N -s* 2' (K COOR^ où R1, R8, R15, R2', A, CD.MJ - 19 - et yP sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est souhaitée, on élimine le radical R protecteur de la fonction carboxyle pour obtenir le composé déprotégé correspondant de formule I ou un sel pharmaceutiquement V- acceptable de celui-ci.
L'invention a aussi pour objet les intermé- —i diaires de formule VII.
Les carbapénèmes de formule I sont de puissants agents antibactériens ou des agents intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents. Description détaillée de l'invention
Les composés de formule I ci-dessus contiennent le noyau carbapénème : Z_ N _1.3 et peuvent donc être appelés dérivés de l'acide 1-carba-2-pénème-3-carboxylique. En variante, les composés peuvent être considérés comme comprenant la v structure fondamentale 4 6 « —-2 c» 1 et peuvent être appelés dérivés d'acide 7-oxo-l-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylique. L'invention CD.MJ - 20 - a pour objet les composés dont la stéréochimie relative des protons 5,6 est non seulement cis, mais aussi trans, mais les composés préférés ont la stéréochimie 5R,6S (trans), comme dans le cas de la thiénamycine.
Les composés de formule I peuvent être exempts de substituant en position 6 ou peuvent y porter des radicaux déjà mentionnés pour d'autres dérivés de carba-pénème. Plus spécifiquement, R peut représenter un atome d'hydrogène et R1 peut représenter un atome d'hydrogène ou un substituant autre que l'hydrogène mention- " né, par exemple, dans la demande de brevet européen 38969 8 1 (voir définition de Rg)· En variante, R et R , pris ensemble, peuvent former un radical C2~C^Q-alcoylidène ou C2-Cio-alcoylidène substitué, par exemple par un radical hydroxyle.
Les composés de formule I peuvent aussi être 15 exempts de substituant en position 1 (R =H) ou peuvent porter en cette position des radicaux déjà mentionnés pour d'autres dérivés de carbapénème. Plus spécifiquement, r peut représenter un atome d'hydrogène ou l'un quelconque des substituants autres que l'hydrogène en position 1, indiqués, par exemple, dans la demande de 1 2
brevet européen 54917 (voir les définitions de R ou R
dans ce document) ou dans le brevet des Etats-Unis 15 d'Amérique n° 4.350.631. Les substituants R. autres que l'hydrogène qui sont préférés sont notamment des radicaux C..-C,-alcoyle, plus spécialement méthyle; °, ]_5 phényle; et phényl(C^-C^)alcoyle. Le substituant R autre que l'hydrogène peut avoir la configurâtion o( ou j!> et l'invention a pour objet les isomères c< etß séparés , de même que leurs mélanges.
1 8
Pour préciser les définitions de R , R et 15 R , on peut donner les indications suivantes : (a) les radicaux aliphatiques "alcoyle", "alcényle" et "alcynyle" peuvent être en chaîne droite CD.MJ - 21 - ou ramifiée et compter 1 à 10 atomes de carbone, mais en comptent de préférence 1 à 6 et le plus avantageusement 1 à 4; lorsqu'ils font partie d'un autre substituant, comme dans des radicaux cycloalcoylalcoyle, hé-téroalcoyle ou aralcényle, les radicaux alcoyle, alcé-nyle et alcynyle comptent de préférence 1 à 6 et plus spécialement 1 à 4 atomes de carbone, (b) les radicaux "hétéroaryle" sont notamment des radicaux hétérocycliques aromatiques mono-, di- et polycycliques, comptant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence allant aux hétérocycles pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxa-diazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrro-lyle, pyrazolyle, etc.
(c) les radicaux "hétérocycliques" sont notamment des radicaux hétérocycliques non aromatiques saturés ou insaturés mono-, di- ou polycycliques contenant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence allant aux radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyra-zolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidi-nyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc.
(d) les radicaux "halogéno" sont les radicaux chloro, bromo, fluoro et iodo, la préférence allant aux radicaux chloro, fluoro ou bromo.
Par "radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle", il convient d'entendre un radical ester connu qui a déjà été utilisé pour bloquer un radical carboxyle pendant les stades de réaction chimiques décrits ci-après et qui peut être éliminé, lorsque la chose est désirée, suivant des procédés qui n'amènent aucune destruction appréciable du reste de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzyma CD.MJ - 22 - tique, traitement à l'aide de réducteurs chimiques dans des conditions modérées, exposition à la lumière ultraviolette ou hydrogénation catalytique. Des exemples de tels radicaux ester protecteurs sont les radicaux benzhydryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tels que triméthyl-silyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitro-benzyle, 4-pyridylméthyle et C^-C^-alcoyle tels que méthyle, éthyle ou t-butyle. Au nombre de ces radicaux protecteurs, il convient de compter ceux qui sont hydro-lysés dans les conditions physiologiques comme les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle. Un radical protecteur de la fonction carboxyle qui est particulièrement avantageux est le radical p-nitrobenzyle, facilement éliminé par hydrogénolyse catalytique.
Les sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés ci-dessus sont notamment les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple les sels formés avec les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, etc., et les sels formés avec des acides organiques comme l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succi-nique, l'acide benzoïque, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide ascorbique, l'acide lactique, l'acide gluconique et l'acide malique. Les composés de formule I sous la forme de sels d'addition d'acides peuvent être représentés par la formule: rB H R15 R--!-E—A-C ''^Lr5 X®
1 I
w CD.MJ - 23 - 7 où R représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur et 0 représente l'anion d'un acide. Le contre anion peut être choisi pour donner un sel pharma-ceutiquement acceptable se prêtant à l'administration à des fins thérapeutiques, mais dans le cas des composés intermédiaires de formule I, >0 peut représenter aussi un anion toxique. Dans un tel cas, cet ion peut être éliminé ou remplacé ultérieurement par un anion pharmaceutiquement acceptable donnant un produit final actif propre à des fins thérapeutiques. Lorsque des radicaux acides ou basiques sont présents dans le ra-1 5 dical R ou R ou dans le radical
O
l'invention a également pour objet les sels d'addition de base ou d'acides appropriés de ces radicaux fonctionnels, par exemple les sels d'addition d'acides dans le cas d'un radical basique et les sels avec des métaux (par exemple le sodium, le potassium, le calcium et l'aluminium), le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques (par exemple des trialcoylamines, la procaïne, la dibenzylamine, la 1-éphénamine, la N~ benzyl-/5-phénéthylamine , la N ,N ' -dibenzyléthylènedia- mine, etc.) dans le cas d'un radical acide.
2
Les composés de formule I, où R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antibactériens. Les autres composés de formule I sont des intermédiaires intéressants qui peuvent être convertis en les composés biologiquement actifs précités.
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où CD.MJ - 24 - 8 i R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un radical CH^-CF^-
CH- CH, OH OH
3\ 3\ 1 I
CH-, ^C- ou CH3CH- CH 3^ CHj'"''
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans la formule desquels R'L représente
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I 1 8 , où R et R , pris ensemble, représentent un radical alcoylidène de formule: hoch2 ^C= CH3
Le radical alcoylène (c'est-à-dire le radical "A") dans les composés de formule I peut être en chaîne droite ou ramifiée et peut compter 1 à 6 atomes de carbone. Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet ces composés dans la formule desquels A représente “(CH2^n~ avec n rePr^sentant 1 ou 2 et suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, elle a pour objet les composés dans la formule desquels A représente -CH2-.
La partie alcoylène "A" est unie par un atome de carbone de cycle à un hétérocycle aromatique quater-nisé N-substitué de formule générale: CD.MJ - 25 - Γ'* 5 { Î4—« 5 où R représente de préférence un radical C^-C^-alcoyle, Cz-Cio-alcényle, C2-C^Q-alcynyle, C^-Cg-cycloalcoyle, C^-Cg-cycloalcoyl-C^-Cg-alcoyle, phényle, phényl-C^-Cg-alcoyle, phényl-C2-Cg-alcényle, phényl-C2-C6-alcynyle, hétéroaryle, hétéroaralcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, hétérocyclique ou hé-térocycloalcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone. Le radical hétéroaryle (ou la partie hétéroaryle d'un radical hétéroalcoyle) R peut être un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes 0, N, ou S, la préférence étant donnée à des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazoyle , oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrida-zinyle, pyrrolyle et pyrazolyle. Le radical hétérocyclique (ou la partie hétérocyclique d'un radical hé- 5 térocycloalcoyle) R peut être un radical hétérocyclique non aromatique saturé ou insaturé mono-, bi- ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes 0, N ou S, la préférence étant donnée à des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pi-pérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrroli-dinyle.
Le radical peut éventuellement être substitué par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : (a) C^-Cg-alcoyle éventuellement substitué par des radicaux, de préférence au nombre de 1 à 3, qui sont des radicaux amino, fluoro, chloro, carboxyle, CD.MJ - 26 - hydroxyle ou carbamoyle (b) fluoro, chloro ou bromo (c) -OR1 (d) -0C02R1 (e) -OCOR1 (f) -OCONR1R2 (g) o -oS.R» è (h) -oxo (i) -NR1R2 (j) r1conr2- (k) -NR1C02R2 (l) -nr1conr1r2 (m) 0 3" 9
-NR S-R
II
0 (n) -SR1 9
(o) -SOR
(p) 0
Il 9
-S-R
li o (q) -S03R1 (r) -C02R3 (s) -conr1r2 (t) -CN; ou (u) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux 3 3 4 fluoro, chloro, bromo, C,-C,-alcoyle, -OR , -NR R , CD.MJ - 27 - 3 314 b v 2 -SO,R , -CO_R ou -CONR R , ou, a propos des subs-3 c 3 4 tituants précités de R , les radicaux R et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties al-coyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le radical hétéroaryle et hétérocyclique ou une partie d'un radical est tel 5 que défini ci-dessus à propos de R et les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques 3 comptent 1 à 6 atomes de carbone ; ou bien R et 4 R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, forment un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal (comme défini ci-dessus à propos de R ); et R est tel que défini ci-dessus à propos de , sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène. Un radical spécialement préféré pour R est un radical C^-Cg-alcoyle et spécialement méthyle.
5
En outre, le radical R , conjointement avec un autre atome du cycle du radical o? peut former un radical hétérocyclique ou hétéroaromati-que condensé dont le cycle peut contenir des hétéro-atomes supplémentaires, de préférence au nombre de 1 ou 2, choisis entre O, N et S. Par exemple /^s© 5 // f N -R peut être JL-— CD.MJ - 28 - ou j) Λ=/© "W©
Le radical -XJ* est de préférence un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et 0 à 5 hétéroatomes de cycle supplémentaires choisis entre O, S et N, ce radical hétérocyclique étant uni au radical A par un atome de carbone de cycle et comprenant 5 un atome d1 azote de cycle quaternisé par le radical R . Le radical hétéroaromatique ~On- peut éventuellement être substitué aux atomes de carbone de cycle disponibles par de préférence 1 à 5 et spécialement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi ' les radicaux C^-C4-alcoyle; C^-C4~alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C4~ alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, C^-C^-alcoxy , car-boxyle, halogéno (considéré ci-après comme signifiant chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, bromo ou fluoro) ou sulfo; C^-Cg-cycloalcoyle; C^-C^-cycloalcoyl(C^-C^)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; C^-C^alcoxy; C^-C4~alcoylthio; CD.MJ - 29- amino; C^-C^-alcoylamino; di(C^-C^)alcoylamino; halogéno; C^-C^-alcanoylamino; C^-C^-alcanoyloxy; carboxyle; suifo; -CC^-C^-C^-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidi-no; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halo-géno, hydroxyle, trifluorométhyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(C^-C^)alcoyle dont la partie phényle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaral-coyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^Jalcoyl-amino, C^-C^-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. En outre, des atomes d'azote de cycle disponible (autres que l'atome d'azote quaternisé) peuvent être substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; C^-C^-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-al-coylamino, di(C^-C^)alcoylamino, C^-C^-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo; C^-Cg-cycloalcoyle; C^-Cg-cycloalcoyMc^-C^)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; phényle, phényle éventuellement CD.MJ - 30 - substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluo-rométhyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoyl-amino, di(C^-C^)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phé-nyl(C1~C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée >· par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéro-; aralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluo-rométhyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoyl-amino, di(C1~C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino, di-(C1-C4)alcoylamino, C^-C^-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. Les substituants spécialement préférés pour les atomes d'azote et de carbone du cycle sont les radicaux C^-Cg-alcoyle et spécialement méthyle.
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical *^CH2^n-' n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH~- et de 18 ^ plus (a) R et R , pris ensemble, représentent un radical H0CHo 2"> 0*3 CD.MJ - 31 - 8 Ί ou (b) R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un radical CH^CH^-,
CH- CH-, OH OH
3 \ 3 \ I I
CH-, ^C- ou CH-.ÇH- / / 3 CÎT CH3^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans 8 la formule desquels R représente un atome d'hydrogène et R"*" représente un radical
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une forme de réalisation préférée,le radical est un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal aromatique comprenant 0 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, S et N. Cet hétérocycle aromatique peut, lorsque la chose est possible, être condensé avec un autre cycle qui peut être un carbocycle saturé ou insaturé et de préférence un carbocycle en C^-Cj, un carbocycle aromatique et de préférence un cycle phényle, un hétérocycle carré à heptagonal (saturé ou insaturé) comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, S, N ou NR , où R représente un atome d'hydrogène ou un radical C^-Cg-alcoyle éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment 3 3 4 3 parmi les radicaux -OR , -NR R , -CO-R , oxo, phényle, 3 z 3 4 fluoro, chloro, bromo, -S03R et -CONR R , ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants CD.MJ - 32 - choisis indépendamment parmi les radicaux C.-Cft-al- 3 3 4 1 b 3 coyle, -OR , -NR R , fluoro, chloro, bromo, -SO^R ,
3 3 4 3 4 J
-CO«R et -CONR R , R et R dans ces substituants 11^ R étant définis comme ci-dessus à propos du substituant R·1-, ou un radical hétéroaromatique pentagonal ou hexagonal comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, S et N ou NR^, où R^ est tel que défini ci-dessus. Le cycle aromatique pentagonal ou hexagonal quaternisé ou, suivant le cas, le cycle carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé sur ce premier cycle ou bien les deux cycles peuvent éventuellement être substitués sur des atomes de cycle disponibles par des substituants, en un nombre total de préférence de cinq au maximum pour l'ensemble du système cyclique, qui sont les substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical
O
Dans cette forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical ~^CH2^n_ °ù n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH_- et de 18 ^ plus (a) R et R , pris ensemble, représentent un radical HOCH- 2\ CHf 8 1 où (b) R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2~,
CH-, CH_ OH OH
3\ 3\ I I
J^CH-, ^C- ou CH3CH- CH3"^ CH3^ CD.MJ - 33 -
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans g la formule desquels R représente un atome d'hydrogène et R"*· représente un radical
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S , 8R.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où ί' 5
-^___/—R
représente un radical choisi parmi U1 <w"’
Pr où R^, R^ et R·*"0 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux C^-C^-alcoyle; C^-C^-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, C^-C^-alcoylamino, diiC^-C^alcoyl) amino, C^-C^-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-Cg-cycloalcoyle; C^-C^-alcoxy; C^-C^-alcoylthio; amino; C^-C^-alcoylamino; di(C^-C^-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-C^-alcanoyl-amino; C^-C^-alcanoyloxy; carboxyle; -CO^-C^-C^-alcoyle ; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué CD.MJ - 34 - par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle; C^-C^-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl(C1~C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien où deux d'entre R6, R7 et R10, pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé, un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hétéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus à propos de R^, R7 et R^ ; R5
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éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4-alcoyle; C^-C^-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, C^-C4~alcoylamino, CD.MJ - 35 - di(C^-C^)alcoylamino, C^-C^-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-Cg-cycloal-coyle; C^-C4~alcoxy; C^-C^-alcoylthio, amino; C^.~CA~ alcoylamino; di(C^-C^-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-C^-alcanoylamino; C^-C^-alcanoyloxy; carboxyle; -CC^-C^-C^-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trif luorométhyle ; C^-C4~alcoyle ou C^-C^-alcoxy ; phé-nyl(C^-C4)alcoxyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie al-coyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical car-bocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; R5 R5 S* © I © i © | (c) ~ “T Ί ^ 1 CD.MJ - 36 - ® f 5 -f f 14- t~ O ' ou éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; C^-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, C^-C4~alcoxy, amino, sulfo, car-boxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-Cg-cycloalcoyle; C1-C4~alcoxy; C^-C^-alcoylthio; amino; C-^-C^-alcoylamino ; di(C^-C4~alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo·, de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-C^-alcanoylamino ; C^-C^-alcanoyloxy ; carboxyle-, -C02~ci~C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4-alcoyle ou C^-C4~alcoxy; phényl(C1~C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4~alcoyle et hété-roaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocy- CD.MJ - 37 - clique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 à 2 des substituants définis ci-dessus,
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éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 substituant choisi indépendamment parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; C^-C^-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^-alcoyl)amino, C^-C^-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-Cg-cyclo-alcoyle; C^-C^-alcoxy; C^-C^-alcoylthio; amino; C^-C^-alcoylamino; di(C^-C^-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-C^-alcanoylamino; C^-C^-alcanoyloxy ; carboxyle; -C02-C1-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C^-C^-alcoyle ou C^-C^-alcoxy; phényKC^-C^Jalcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la CD.MJ - 38 - partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaral-coyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone ; (e) _ © t © s
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où X représente 0, S ou NR où R représente un radical C^-C^-alcoyle; C^-C^-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)-alcoylamino, C^-C^alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo; C^-Cg-cycloalcoyle; C^-Cg-cycloalcoyl(C-^-C^ )alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, carboxyle et sulfo) phényl(C^-C^)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S, ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, CD.MJ - 39 - ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C^-C^-alcoyle , C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino, diiC^-C^al-coylamino, C^-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C4-alcoyle; C^-C4~ alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, C^-C4-alcoylamino , di (C^-C^-alcoyl ) amino, C^-C4~alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-Cg-cycloalcoyle; C^-C4~alcoxy; C^-C4~alcoylthio, amino; C^-C4-alcoylamino; di(C^-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-C4-alcanoyl-amino; C^-C^-alcanoyloxy; carboxyle; -C02-C1-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino ; guanidino-, phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C^-C4~ alcoyle ou C^-C4-alcoxy; phényl(C^-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus a propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle ; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d’oxygène, d’azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à CD.MJ - 40 - [ 6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus, (f ) 5
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N-X ïs-X
5 If H— [1-1- HMb . Γ+' .
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X N-R N-N-R5 ! ou 11 i
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où X représente O, S ou NR où R représente un radical C1-C4-alcoyle; C^-C^-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino , C^-C^-alcoylamino; diiC^-C^-alcoyl)amino, C^-C^-alcoxy , carboxyle, halogéno ou suifo; C^-Cg-cycloalcoyle; C3-C6~cycloalcoyl(C^-C^)-alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle , C^-C^-alcoyle , Cj,-C4~ alcoxy, C^-C4~alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, carboxyle et suifo; phényl(C^-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 CD.MJ - 41 - substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et hétéro-aryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocylique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-al-coylamino, di(C^-C^)alcoylamino, C^-C^-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi les radicaux C^-C^-al-coyle* C^-C^-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, C^-C^-alcoylamino, di (C^-C^-alcoyl )-amino, C^-C^-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chlo-ro, fluoro ou bromo); C^-Cg-cycloalcoyle; C^-C^-alcoxy; C^-C^-alcoylthio ; amino-, C^-C^-alcoylamino-, di(C^-C^-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; *· de préférence chloro, fluoro ou bromo); C^-C^-alcanoyl- amino ; C^-C^-alcanoyloxy ; carboxyle; -CC^-C^-C^-alcoyle ,-hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trif luorométhyle -, C-^-C^-alcoyle ou C^-C4-alcoxy ; phényl (C^-C^ ) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du ra- CD.MJ - 42 - dical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle·, et hé-téroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, et (g) ® 5 5 ®
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N . N-R N N-R R -N v N-R
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N-N-R R -N-N-R N-N-R
J1 ' J' I °U «S©·1 où R représente un radical C^-C4~alcoyle; C^-C^-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C4~ alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, C^-C4-alcoxy, car-boxyle, halogéno ou suifo; C^-Cg-cycloalcoyle ; C^-Cg-cycloalcoyl(C^-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4~alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C^-C4~alcoyle, C^-C4~alcoxy, C^-C4-alcoylamino, di(C^-C4 ) alcoylamino , carboxyle et sulfo-, phényl (C1~C4 )-alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus CD.MJ - 43 - à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hy-= droxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle , C^-C^al- coyle, C^-C^-alcoxyf C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoyl-amino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydro-xyle, amino, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, C^-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. Les radicaux R et peuvent également être pris ensemble pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé.
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH„) - où n représente b Ω 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH-- et de plus (a) R^ et 8 ^ R , pris ensemble, représentent un radical
HOCH
CH3^
8 I
ou (b) R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-,
CH- CH- OH OH
3 \ I I
^CH-, ^C- ou CH3CH- 0*3 C»^ CD.MJ - 44 -
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans 8 la formule desquels R représente un atome d'hydrogène et R^ représente un radical
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où /^N© 5
-4- N-R
représente un radical de formule ( a ) *. 5 R^ 5 6 7
où R représente un radical C.-Cg-alcoyle et R , R
10 , et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou radical C^-C^-alcoyle;
” A
il . Il ou V Rs
JK
Λ J
CD.MJ - 45 - 5 où R représente un radical C^-Cg-alcoyle et les atomes de carbone accessibles du cycle sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; s Λ -n . -n · 5 R5
R I
Μ ' V ' R5 « Y 4“ -f- 5 où R représente un radical C^-Cg-alcoyle et les atomes de carbone accessibles du cycle sont eventuellement substitués par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; (d) RS RS R5
©' ©,J ©J
CD.MJ - 46 - R5 f *»
©1 @1 ©I
II, I II oU i] 5 où R représente un radical C^-Cg-alcoyle etun atome de carbone accessible du cycle est éventuellement substitué par un radical C^-C^-alcoyle; te) © 5 © 5 -M-R _JJ-R5
-- ou —1. I
5 où R représente un radical C^-Cg-alcoyle, X représente 0, S ou NR où R représente un radical C^-C^-alcoyle et un ou plusieurs des atomes de carbone accessibles du cycle sont éventuellement substitués par des radicaux C^-C^-alcoyle; (f) Θ5 © 5 π- -Ά-* ?- "Çk·. /3~ · ' N_χ N-f-R5 R\ ©_, Λ J “ 3'v" 5 , où R représente un radical C^-Cg-alcoyle, X représente 0, S ou NR où R représente un radical C^-C^-alcoyle et un ou plusieurs des atomes de carbone accessibles du cycle sont éventuellement substitués par des radicaux CD.MJ - 47 - C^-C^-alcoyle; et {g) G) 5 3J N-R^ © k>R ' ' N—=-N, i-»-* r5<^<Y>'r ' ’Ύ5·© ' R5. ©
-NrR N-N-R
I 5©l
» ou R-S
5 où R représente un radical C^-C^-alcoyle et R représente un radical C^-C^-alcoyle .
Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où -θ’-* représente un radical de formule CD.MJ - 48 - où et R^ sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, carboxyle et carbamoyle et R"* est tel que défini ci-dessus et représente de préférence un radical C^-Cg-alcoyle et plus avantageusement -CH^·
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, les composés préférés sont ceux où A représente -(CH^J^avec n représentant 1 ou 2, et spécialement ceux où A représente -CH„- et 1 8 ✓ ^ (a) R et R représentent HOCH, ou (b) R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou radical
CH-.CH--, CH- CH-, OH OH
32' 3χ 3 | , CH- , ^C- , ou CH-CH-.
/ / 3 CH3 CH3 8
Des composés particulièrement préférés sont ceux où R représente un atome d'hydrogène et R"*" représente
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où
-U N-R
représente un radical de formule CD.MJ - 49 - <3~' 5 où R représente un radical C.-C.-alcoyle, plus avanta- 6 71 ** geusement méthyle, et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical C^-C^-alcoyle; (b) R5 ©' r6 -ϋ-> 5 où R représente un radical C,-C.-alcoyle, plus avanta- 6 7X ** geusement méthyle,et R et R représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux C^-C^-alcoyle; “ --a- 5 où R représente un radical C^-C^-alcoyle, plus avantageusement méthyle,et R représente un radical C^-C^-al-r coyle ou phényl(C^-C^)alcoyle; -ff H-±a^-R6 R5 où R^ représente un radical C^-C^-alcoyle, plus avantageusement méthyle, ou carboxy(C^-C^)alcoyle et R^ repré- CD.MJ - 50 - sente un radical C^-C^-alcoyle, plus avantageusement méthyle,ou carboxy(C^-C4)alcovle; R5
(e) I
-Ù /
R
5 où R représente un radical C^-C^-alcoyle, plus avantageusement méthyle, et R représente un radical C^-C^-al-coyle, plus avantageusement méthyle; -o* 5 ou R représente un radical C^-C^-alcoyle, plus avantageusement méthyle; <9>
-f I
/N^N
R5 où représente un radical C^-C^-alcoyle et R représente un radical C^-C^-alcoyle ou (h) R5
Lt 5 R// où R représente un radical C^-C^-alcoyle et R représente un radical C^-C4-alcoyle.
CD.MJ - 51 -
Dans la forme de réalisation décrite ci-dessus, les composés préférés sont ceux où A représente
avec n représentant 1 ou 2, et spécialement ceux où A
représente -CH-- et 1 8 ^ (a) R et R représentent ensemble HOCH- ^C= CH^ 8 1 ou (b) R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou radical
CH-CH--, CH0 CH0 OH OH
O c. Ô O | | ^ CH— , ^C- , ou CH-CH-.
X / 3 CH3 CHf * * * 8
Des composés particulièrement préférés sont ceux où R représente un atome d'hydrogène et R1 représente
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une forme de réalisation hautement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où 5
-U N-R
représente un radical de formule (a) _<b> __f~\ ch3 CD.MJ - 52 - C\30 >-y (c) (a) /^°2°2°3 ^© r© « T) (fl ©Γ* ε\_©^3 ω XI -0~«s ch3
Yi /=) (i> “X I 5^2 ©i; «) _/N\
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Dans la forme de réalisation décrite ci-dessus, les composés préférés sont ceux où A représente -(CH_) - 2 n
avec n représentant 1 ou 2, et spécialement ceux où A
représente -CH-- et 1 8 ^ (a) R et R représentent ensemble HOCH„ ^C= c»3 8 1 ou (b) R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou radical
CH,CH--, CH- CH, OH OH
3 2 3>. I I
CH- , ^C- ou CH3CH-.
CH3^ CH3^
Des composés particulièrement préférés sont ceux où R^ représente un atome d'hydrogène et R représente
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Des composés spécifiques faisant l'objet de l'invention sont ceux de formule OH R15 (R) '··.-^ S—A—R5 XOOR2 où R·^ représente un atome d'hydrogène ou radical méthyle, R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical protecteur de la fonction carboxyle classique et facile à éliminer, avec la restriction que lors-2 que R représente un atome d1hydrogéné ou radical protec-CD.MJ - 55 - teur, un contre ion est également présent et où —S—A—représente U) -SCH2—K—CH3 / 'S© (b) -SCHECK r N—CH, 2Λ^/ CH, ©\ <=> -SCS^y 'S «« -SCH2—\ X) \=-B© \ CH3 CH, (e)-SCH2CH2—C y (f) -SCH,—(f w—CH -CH -CH , 2 w CD.MJ - 56 - CH, ch Y© ? 3 /N—\ , N© ^-SChA Ί <h> "SCH2"^ Y^H3 ch3 ®Γ3 c^'*3 ll) -SCH2—I <3> -SCH2-\S5—CH, CH3 (k) -SCH^'j) (1) -sL3-/^ß-*B3
®L
CH 3
JO
CH_ I 2 0») .och—/'Νχι Λ ï / <n)
©T’—' I
CH, A
3 CH f© CH3 CH3 (o) (p) /A©
-SCH- —C N -SCH ,N
Y- Éu, CH3 dont le spectre RMN (ϋ£θ) présente des pics caractéristiques à & : 1,23(3H, d, J=6,4 Hz), 3,12(2H, q, J=1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, 3=2,1, 6,0 Hz), 4,07-4,68 CD.MJ - 57 - f (10H, m), 8,19(1H , s); ^H3 ch3 dont le spectre "*Ή RMN (D2O) présente des pics caractéristiques a6: 1,23(3H, d, J=6,4 Hz), 3,15(2H, q, 3=3,1, 9,0 Hz), 3,37(1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65(10H, m), 8,62(1H , s); coo® /
CH
^-sch (s) m(+) 2I>·. -“oL, (t) 9^3 (U) CH,
-SCH —(Γ -SCH,—(T N
21_Λη2οοο® KJ
(V)
KO « ‘K
-scï2-^m3 /¾ /¾ 'Λ Θ ®N \ (x) -SGH^V N-C33 (yJ -sch2—/' u CD.MJ - 58 -
©J-H
/ \® · ou (aa) -SCS.—C |J
ch3 ch3 2 'Njj ch3
Suivant une forme de réalisation hautement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où 5
-(- N—R
V_/ représente CH- I© /CH3
Os et R représente un atome d'hydrogène ou radical méthyle.
Dans la forme de réalisation décrite ci-dessus, les composés préférés sont ceux où A représente -(CH2^n~ avec n représentant 1 ou 2, et spécialement ceux où A représente -CH_- et 1 g * (a) R et R représentent ensemble HOCH- 8 n ou (b) R représente un atome d'hydrogène et Rx représente un atome d'hydrogène ou radical
CH-CH,-, CH- CH- OH OH
32 3 I I
CH- , ^C- , ou CH-CH-.
CD.MJ - 59 - 8
Des composés particulièrement préférés sont ceux où R représente un atome d'hydrogène et représente
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Dans le procédé de la présente invention, on utilise l'intermédiaire de formule:
RB *1S
’trV.
cY COOR2
IV
gui a été décrit, par exemple, dans les demandes de brevet européen 38869 et 54917 et qui peut être préparé suivant les procédés généraux qui y sont précisés.
L représente un radical labile classique (défini comme "X" dans la demande de brevet européen 38869) , par exemple chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy , méthane-suif onyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy, diphénoxy-phosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy)phosphinyloxy. Le radical labile préféré est le radical diphénoxyphosphi-nyloxy. Les intermédiaires de formule IV sont, en général, formés in situ par réaction d'un intermédiaire de formule: R8 f15
„‘i-pY
/'- N -“N. 2 '
Cr COOR
III
CD.MJ - 60 - 1 δ 15 21 où R , R , R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un , 0 agent d'acylation approprie R -L. L'intermediaire IV préféré où L représente un radical diphénoxyphosphinyl-oxy peut être préparé par réaction du cétoester III dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile ou le diméthylformamide, avec une quantité à peu près équimolaire de chloro-phosphate de diphényle en présence d'une base comme la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-di-méthylaminopyridine ou un composé semblable à une température d'environ -20°C à +40°C, et plus avantageusement d'environ 0°C. L'intermédiaire IV peut être isolé, si la chose est souhaitée, mais peut être utilisé avec avantage comme composé de départ pour le procédé de l'invention sans avoir été isolé ou purifié.
Dans le procédé de l'invention, le carbapénème intermédiaire IV est mis à réagir avec un aminothiol quaternaire de formule:
HS-A-H fo-IT
VII χΘ où t-C'&s
V_^-R
est tel que défini ci-dessus et xP représente un contre anion. La réaction est exécutée dans un solvant inerte, comme 1'acétonitrile, 1'acétonitrile-diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le tétrahydrofuranne-eau, l'acé-tonitrile-eau ou l'acétone, en présence d'une base. La nature de la base n'est pas critique. Des exemples de bases appropriées sont 1'hydroxyde de sodium, la diiso- CD.MJ - 61 - propyléthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène , le 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène et les tri(C^-C4)-alcoylamines telles que la triéthylamine, la tributyl-amine ou la tripropylamine. La réaction de l'intermédiaire IV et du thiol VII peut être exécutée dans un grand intervalle de température, par exemple de -15°C jusqu'à la température ambiante, mais est conduite de préférence à une température d'environ -15°C à +15°C et plus avantageusement à environ 0°C.
Le carbapénème produit par la réaction de l'aminothiol quaternaire VII avec l'intermédiaire IV comprend un contre anion qui lui est associé (par exemple (CgH^O)2P02^' c·^ ou 11anion associé au thiol quaternaire) qui peut, à ce stade, être remplacé par un contre anion différent, par exemple pharmaceutiquement plus acceptable, suivant les techniques classiques. En variante, le contre anion peut être éliminé au cours du stade ultérieur de déprotection. Lorsque le carbapénème quaternisé et le contre anion forment un composé insoluble, celui-ci peut se déposer en cristaux à mesure de sa formation et être recueilli à l’état de pureté par filtration.
Après la formation du carbapénème recherché, 2 1 le radical R protecteur de la fonction carboxyle dans le composé 1' peut éventuellement être éliminé suivant des techniques classiques, comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lorsque le radical protecteur utilisé est un radical p-nitrobenzyle, ben-. zyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, l'intermédiaire 1' dans un solvant approprié, comme le dioxanne-eau-éthanol, le tétrahydrofuranne-éther diéthylique-tampon, le tétrahydrofuranne-hydrogénophosphate de dipotassium aqueux-isopropanol, etc., peut être mis à réagir avec de l'hydrogène sous une pression de 1 à 4 atmosphères CD.MJ - 62 - en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le palladium sur charbon, 1'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc., à une température de 0 à 2 1 50°C pendant environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R est un radical tel que o-nitrobenzyle, la photolyse convient aussi pour la déprotection. Les radicaux protecteurs du type 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduction modérée au moyen de zinc.
Le radical allyle protecteur peut être éliminé au moyen d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique approprié tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou l'éther diéthylique. De même, d'autres radicaux classiques protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés connus du spécialiste. Enfin, comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I', où R représente un ester physiologiquement hydrolysable, par exemple acétoxymé-thyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, métho-xyméthyle, etc., peuvent être administrés directement sans déprotection parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques.
1 8
Il convient d'observer que lorsque R , R , 5 15 , .
R ou R ou le radical heteroaromatique quaternaire fixé sur le substituant A contient un radical fonctionnel qui pourrait gêner l'avancement souhaité de la réaction, ce radical peut être protégé à l'aide d'un radical classique à cette fin et déprotégé ensuite pour la régénération du radical fonctionnel souhaité. Des radicaux protecteurs appropriés et des procédés pour les introduire et les éliminer sont bien connus du spécialiste.
Comme dans le cas d'autres Jh -lactames antibiotiques , les composés de formule générale I peuvent être convertis suivant des techniques connues en sels pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de l'inven CD.MJ - 63 - tion, sont sensiblement équivalents aux composés non salifiés. Par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I, où R représente une charge anionique, dans un solvant inerte approprié et ajouter ensuite un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide recherché peut être isolé suivant des techniques classiques, par exemple la précipitation par un solvant, la lyophilisation, etc. Lorsque d'autres radicaux fonctionnels basiques ou acides sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de bases et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de façon analogue suivant des techniques connues.
Un composé de formule I, où R représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique, ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé peut aussi être converti suivant des techniques connues en
, 2 un compose correspondant dans la formule duquel R
représente un radical ester physiologiquement hydroly-sable ou bien un composé de formule I, où R représente un radical classique protecteur de la fonction carbo-xyle, peut être converti en le composé correspondant dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, ou bien en un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Il convient d'observer que certains des produits de formule I peuvent être formés à l'état d'isomères optiques et aussi de leurs mélanges épimères. L'invention a pour objet tous ces isomères optiques et ces mélanges épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est un radical hydroxyéthyle, celui-ci peut avoir la configuration R ou S et les isomères résultants de même que leurs mélanges épimères entrent dans le cadre de l'invention.
CD.MJ - 64 -
Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés, par exemple, à partir des thioacétates correspondants de formule: où A est tel que défini ci-dessus, et
-O
représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi-, ou polycyclique contenant un atome d'azote quaternisable dans le cycle, lequel radical est uni au radical A par un atome de carbone de cycle. Le thio-acétate est quaternisé par réaction, dans un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique, le di-chlorométhane, le dioxanne, le benzène, le xylène, le toluène ou un mélange de ceux-ci, avec un agent d'alcoylation approprié de formule: 5 R -X ' 5 où R est tel que défini ci-dessus et X' représente un radical labile classique comme halogéno (chloro, bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou un radical ester sulfonique comme mésylate, tosylate ou triflate. La température pour la réaction d'alcoylation n'est pas critique et les températures d'environ 0°C à 40°C sont préférées.
Avant la réaction avec le carbapénème intermédiaire IV, le thioacétate quaternisé est soumis à une hydrolyse acide ou basique qui dégage le thiol quater CD.MJ - 65 - naire intermédiaire VII. Cette hydrolyse est effectuée de préférence immédiatement avant la condensation avec l'intermédiaire IV afin de réduire jusqu'au minimum la décomposition du thiol quaternaire VII relativement instable.
Grâce au choix judicieux des solvants, la réaction de l'intermédiaire III jusqu'au produit final I peut être exécutée sans isolement des différents composés intermédiaires, c'est-à-dire par un procédé "tout en un". Un tel procédé est illustré ci-après par l'exemple 7.
Les nouveaux dérivés de carbapénème de formule générale I, où R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical physiologiquement hydro-lysable protecteur de la fonction carboxyle, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents antibiotiques puissants contre différentes bactéries gram-positives et gram-négatives et peuvent être utilisés, par exemple, comme additifs pour les aliments des animaux afin de favoriser leur croissance, comme agents de conservation pour les aliments, comme bactéricides dans les applications industrielles, par exemple les peintures à base aqueuse et les eaux blanches de papeterie afin d'y entraver la croissance des bactéries nuisibles, de même que comme désinfectants pour la destruction des bactéries nuisibles ou pour l'inhibition de leur croissance sur le matériel médical et dentaire. Toutefois, ils sont spécialement utiles pour le traitement des maladies infectieuses provoquées chez l'être humain et les animaux par des bactéries gram-positives ou gram-négatives.
Les composés pharmaceutiquement actifs faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés tels quels ou à l'état de compositions pharmaceutiques comprenant, outre le dérivé de carbapénème actif, un exci CD.MJ - 66 - pient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces composés peuvent être administrés de différentes façons, celles d'intérêt principal étant la voie orale, la voie topique et la voie parentérale (par exemple en injection intraveineuse ou intramusculaire) . Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme solide comme des capsules, comprimés, poudres, etc. ou sous forme liquide comme des solutions, suspensions ou émulsions. Les compositions pour l'injection, qui constitue la voie d'administration préférée, peuvent être présentées dans des ampoules contenant une dose unitaire ou dans des conditionnements multidoses et peuvent contenir des agents accessoires comme des agents de mise en suspension, des stabilisants et des dispersants. Les compositions peuvent être prêtes à l'administration ou présentées sous forme de poudre à diluer au moment de l'administration avec un véhicule approprié tel que de l'eau stérile.
La dose administrée dépend pour beaucoup de la nature du composé, de la composition particulière, de la voie d'administration, de l'espèce et de l'état de l'hôte, du site d'administration et de la nature de l'organisme nuisible. Le choix de la dose et de la voie d'administration préférées en particulier est de la compétence du médecin. En règle générale toutefois, les composés sont administrés par voie parentérale ou ^ orale aux mammifères en quantité d'environ 5 à 200 mg par kg et par jour. L'administration est généralement effectuée en doses réparties, par exemple en trois ou quatre prises par jour.
Les exemples suivants illustrent non limitativement l'invention.
CD.MJ - 67 - EXEMPLE 1
Préparation du 3-[4-(N,N-diméthyl-l,2,3-triazolium)-méthylthio]-6o(-[l-( R ) -hydroxyéthyl 3- 7-oxo-l-azabicy-clo[3.2.03hept-2-ène-2-carboxylate
OH
co2u N t:h3
A. Préparation de l'isomère A
fHH H
/ SAc ft) MeOTf /\T \^\ Γ b) Aq. NaOH 1 \_s/yi
AiU Y*
Tl >-OP(Oè), A—
O02PNB
d) H2/Pd-C
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (0,58 ml, 5,16 millimoles) à une solution agitée glacée de 4-(méthanethiolacétate)-1-mé-thyl-1,2,3-triazole (590 mg, 3,52 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (2 ml) sous azote. Après 0,5 heure, on retire le bain et après 1 heure, on chasse le solvant sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans quelques ml d'eau et on refroidit cette solution au bain de glace. On y ajoute ensuite une solution froide d'hydroxyde de sodium (305 mg, 7,59 millimoles) dans quelques ml d'eau et on agite le mélange CD.MJ - 68 - de réaction pendant 0,75 heure. On dilue la solution à 25 ml avec de l'eau et on ajuste le pH à 7,5 par addition de dihydrogénophosphate de sodium monohydraté solide. On ajoute ensuite 14 ml de cette solution (environ 1,9 millimole du triazoliumthiol) à une solution agitée glacée du phosphate d'énol (1,0 g, 1,72 millimole) dans du tétrahydrofuranne (THF 10 ml). On agite le mélange pendant 0,75 heure (il se dépose pendant cette réaction un peu de substance cristalline, probablement du Ν32ΗΡ0^). On transfère la suspension dans un autoclave au moyen d'un peu de THF (20 ml) et d'eau (20 ml). On ajoute de l'éther (30 ml) et du palladium à 10% sur charbon (1,0 g) et on hydrogène le mélange (2,76 bars) pendant 1 heure. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2x5 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on concentre le filtrat sous vide poussé (environ 0,66 millibar, 1,5 heure).
On chromatographie ensuite la solution jaune (colonne à inversion de phase sous pression moyenne, 35 mm x 90 mm, H20 comme éluant) pour obtenir, après lyophilisation, 395 mg du carbapénème faiblement contaminé par un peu de substance inorganique. On le purifie par HPLC (colonne Waters Microbondapack C-18, 10 mm x 300 mm à injections multiples, H20 comme éluant) pour obtenir 310 mg (57%) de l'isomère A sous la forme d'une poudre jaunâtre : 1H RMN (D20) 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 310 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,24 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,03-4,71 (10H, m), 8,46 (1H, s); IR (Nujol) 1760 cm“1; UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,05)\max: 296 nm ( £ =7500).
B. Préparation de l'isomère B et de l'isomère C CD.MJ - 69 - £) MeOTf SAc ^ b) aq. NaOH χ __N 7) ” 7
^ —Me TR H
(structure j il
proposée) ç/ O
co2pnb
(3) H^/Pd-C OH
T Π H
J Λ-S /\--N ^Me , # ^NsJ/ /3^ ^ ° ' Θ Çj'1' C02
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (1,60 ml, 14,0 millimoles) à une solution glacée de 4-(méthanethiolacétate)-2-méthyl-1,2,3-triazole (1,20 mg, 7,02 millimoles) dans du chlorure de méthylène (6 ml) sous azote. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on 11 agite pendant 16 heures. On ajoute un supplément de trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,40 ml, 3,56 millimoles) et après 3 heures à la température ambiante, on chasse le solvant sous pression réduite.
On triture l'huile résiduelle dans de l'éther et on dissout la gomme résultante dans de l'eau (5 ml). On refroidit la solution au bain de glace et on y ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (844 mg, 21,1 millimoles) dans de l'eau (5 ml). Après 0,75 heure d'agitation, on dilue la solution à 60 ml avec de l'eau et on CD.MJ - 70 - ajuste son pH à 8 par addition de dihydrogénophosphate de potassium solide. On ajoute ensuite 40 ml de cette solution (environ 4,7 millimoles d'un mélange des triazoliumthiols isomères) à une solution agitée glacée du phosphate d'énol (2,00 g, 3,45 millimoles) dans du THF (60 ml). On agite le mélange au bain de glace pendant 0,5 heure, puis on le transfère dans un autoclave contenant une suspension de 10% de palladium sur charbon (2,00 g) dans de l'éther (60 ml). On hydrogène le mélange (2,76 bars) pendant 1 heure. On sépare la phase organique et on la lave à l'eau (2 x 10 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on concentre le filtrat sous vide (environ 0,66 millibar, 1,5 heure). On chromatographie ensuite la solution restante (colonne à inversion de phase sous pression moyenne, 45 mm x 130 mm, H2O comme éluant) pour obtenir, après lyophilisation, 595 mg d'un mélange de carbapénèmes isomères que contamine une petite quantité de substance inorganique.
On sépare les carbapénèmes et on les purifie par HPLC (colonne Waters Microbondapack C-18, 10 mm x 300 mm, in jections multiples , H2O comme éluant) pour obtenir, dans l'ordre d'élution: l’isomère B, 153 mg (13%); 1H RMN (D20) ^ : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=1,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,07-4,68 (10H, m) , 8,19 (1H, s); ς IR (Nujol) 1755 cm UV (tampon au phosphate, pH 7,4, Μ^,Οδί’λ : 296 nm max (£ =6700); l'isomère C, 284 mg (24%) 1U RMN (D20)S : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m) , 8,62 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm ^; UV (tampon au phosphate, pH 7,4, Μ=0,05)λ : 296 nm iti ax CD.MJ - 71 - ( ε = 7600) .
EXEMPLE 2 (5R,6S) 6-(ÎR-Hydroxyéthyl)-3-(2-méthyl-l,2,3-thiadi-azolium-4-ylméthylthio)-7-oxo-l-azabicyclo[ 3.2,0]hept-2-ène-2-carboxylate
OH
^rA_s/v» 7~Λθ
NcocP 3 A. 1,2,3-Thiadiazol-4-ylcarboxylate d 1 éthyle^- U 0 « Il
^NHCOEt cW
X
CH^ ^gOEt ^ ^C.D. Hurd et R.I. Mori , J. Am. Chem. Soc. , 77, 5359 (1955) .
On agite une solution d'd -N-carbéthoxyhydra-zonopropionate d'éthyle (31,2 g, 0,154 mole) dans du chlorure de thionyle (80 ml) à 23°C pendant 3 heures et on la chauffe à 70°C pendant 20 minutes. On évapore le chlorure de thionyle et on triture le résidu dans de l'hexane (4 x 30 ml). On dissout le solide rouge dans du dichlorométhane (150 ml) et on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. Après séchage sur Na2S04, on concentre la solution jusqu'à cristallisation du composé. Après repos à 23°C pendant quelque temps, on filtre les cristaux: 16,8 g, P.F. 86°C, 69%. On concentre le filtrat et on CD.MJ - 72 - le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue au dichlorométhane pour obtenir 3,17 g du solide, P.F. 86“C, 13%: IR (KBr)"\) : 1720 (ester) cm ^ ; .. max RMN (CDC13)6: 1,52 (3H, t, J=7,1 Hz, CH3CH20) , 4,57 ( 2H, q, J=7,1 Hz, CHgCHjO) , 9,47 (1H, s, H de thiadiazole ) . B. 1,2,3-Thiadiazol-4-ylmethanol^~
JoEt ΛΟΗ 0 ""· . 0 ^S.I. Rämsby, S.O. Oegren, S.B. Ross et N.E. Stjernström Acta Pharm. Succica., 10, 285-96 (1973); C.A., 79, 137052W (1973).
On ajoute peu à peu de l'hydrure de lithium-aluminium (2,47 g; 0,065 mole) en 1 heure à une suspension de 1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylate d'éthyle (18,35 g, 0,116 mole) dans de l'éther (400 ml). On agite le mélange de réaction à 23°C pendant 7 heures et on y ajoute de l'hydrure de lithium-aluminium (2,47 g, 0,065 mole). On poursuit l'agitation pendant 24 heures avant d'ajouter successivement de l'eau (7 ml), une solution d'hydroxyde de sodium à 15% (7 ml) et de l'eau (21 ml). Après 15 minutes d'agitation, on décante la solution éthérée et on extrait la gomme à l'éther (5 x 100 ml). On combine les extraits éthérés, on les sèche (MgSO^) et on les concentre (5,4 g). On purifie le produit brut sur une colonne de gel de silice (120 g, 4 x 16 cm) qu'on élue à l'éther pour obtenir 1,3 g (7%) de 1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylate d'éthyle et 2,45 g (18%) de 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol : IR (film)\) : 3380 (OH) cm-1; max ' CD.MJ - 73 - 1H RMN (CDC13)<S : 2,31 (1H, s, OH), 5,22 (2H, s, CH20) , 8,50 (1H, s, H de thiadiazole) .
C. Méthanesulfonate du 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol m—*/'09?09 ._/-CH „OMs O —_- /1 NEt3
On refroidit à 5°C en atmosphère d'azote une solution de 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol (0,75 g, 6,5 millimoles) dans du dichlorométhane (20 ml) à laquelle on ajoute de la triéthylamine (1,018 ml, 7,3 millimoles) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,565 ml, 7,3 millimoles). Après 15 minutes, on retire le bain de glace et on agite le mélange de réaction pendant 2 heures.
On lave la solution avec une solution IN d'acide chlorhydrique (2 x 2 ml) et de l'eau, on la sèche (MgSO^ + MgO) et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie (colonne de gel de silice 1,5 x 21 cm) qu'on élue à l'éther pour obtenir 0,90 g (71%) de méthanesulfonate du 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol IR (film)N) : 1350 (SO„) cm“1, 1172 (S0o) cm“1; H RMN (CDC13)<5: 3,09 (3H, s, CH3), 5,75 (2H, s, CH2 ) , 8,72 (1H, s, H de thiadiazole); UV (CH0C10 ) ”X : 251 nm ( 6 =1990).
2 2 rn âx
Analyse pour C6H6N2^3S
calculé C, 24,73; H, 3,11; N, 14,42; S, 33,02% trouvé C, 24,78; H, 3,09; N, 14,66; S, 31,94% 0,13 g (19%) d'éther di-(l,2,3-thiadiazol-4-ylméthylique) IR (film)"0 ; 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm“1; h: RMN (CDC13) 6 : 5,16 (s, 4H, CE^) , 8,42 (s, 2H, les H de thiadiazole).
CD.MJ - 74 - D. 4-Acétylthiométhyl-l,2,3-thiadiazole 0 s
_^CK,OMs II N SCCB
r$ /-£ *
S S
On ajoute une solution aqueuse (2 ml) de thiolacétate de sodium [préparée a partir d'acide thiol-acétique (0,38 ml, 5,3 millimoles) et de bicarbonate de sodium (0,445 g, 5,3 millimoles)] à une solution de méthanesulfonate du 1,2,3-thiadiazol-4-ylméthanol (0,90 g, 4,6 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (9 ml). On agite le mélange résultant à 23QC pendant 1 heure et on le dilue à l'éther (75 ml). On lave la solution organique à l'eau (3 x 3 ml), on la sèche (MgSO^) et on la concentre. On purifie le produit brut par chromatographie (colonne de gel de silice 1,4 x 19 cm) qu'on élue avec 50% d'éther dans de l'hexane pour recueillir 0,60 g (75%) du composé : IR (film)\> : 1675 (C=0) cm-1; ±H RMN (CDC13) <5 : 2,37 ( 3H, s, CHg), 4,58 (2H, s, CH2), 8,44 (1H, s, H de thiadiazole);
Analyse pour C5HgN2OS2 calculé C, 34,47; H, 3,47; N, 16,08; S, 36,80% trouvé C, 34,48; H, 3,83; N, 16,28; S, 36,80% E. Trifluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl-2-méthyl-1,2,3-thiadiazolium et trifluorométhanesul-fonate de 4-acétylthiométhyl-3-méthyl-l,2,3-thia-diazolium CD.MJ - 75 - ο Υπί ΐ( > CP3SOi ό re**.
s\s} cr.EOj
On ajoute quelques cristaux des composés annoncés au titre et du trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,407 ml, 3,6 millimoles) en 5 minutes à une solution de 4-acétylthiométhyl-l,2,3-thiadiazole (0,60 g, 3,44 millimoles) dans un mélange d'éther (4 ml) et de dichloro-méthane (0,4 ml). On agite le mélange de réaction à 23°C sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. On recueille par filtration le solide blanc qui est un mélange des deux composés annoncés au titre et on le lave à l'éther pour en recueillir 1,05 g (90%).
IR (KBr)Ό r 1675 (C=0) cm-1; « m cix RMN (DMSO, d-6) 6 : 2,43 (3H, s, CH3COS), 3,33 (s, CH3 sur N-3), 4,57 (s, CH^ sur N-2), 4,66 (2H, s, Cf^), 9,55 (H de thiadiazolium N-2), 9,66 (H de thiadiazolium N-3); Analyse pour C^H^N^O^S^F^ calculé C, 24,85; H, 2,68; N, 8,28; S, 28,43% trouvé C, 24,61; H, 2,57; N, 8,47; S, 28,21% F . Trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl-2-méthyl-1,2,3-thiadiazolium et trifluorométhanesul-fonate de 4-mercaptométhyl-3-méthyl-l,2,3-thiadia-zolium CD.MJ - 76 - ο
II
N—1/CH2SCCH3 .üEi^L H'#"t cr,»- NS^ CF3S03 \s^ 3 3
On chauffe à 65°C en atmosphère d'azote pendant 1,75 heure une solution d'un mélange de trifluoro-méthanesulfonate de 4-acétylthiométhyl-2-méthyl-l,2,3-thiadiazolium et de trifluorométhanesulfonate de 4-acé-tylthiométhyl-3-méthyl-l,2,3-thiadiazolium (1,05 g, 3,1 millimoles) dans de l'acide chlorhydrique 6N (10 ml).
On évapore le solvant sous pression réduite pour laisser subsister 0,91 g d'un sirop jaune. On utilise ce composé sans purification au stade suivant.
G. (5R,6S) 6-(ÎR-Hydroxyéthyl)-3-(méthyl-l,2,3-thiadia- zolium-4-ylméthylthio)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ène-2-carboxylate SH '‘•sïV3*2*1* _
'''•λ-S 10 Pd/C
J ' ,^"0P<0Ph>2 -► -► p» 7,a “λ*· ΓΟΟΡΝΕ 7 2
OH
COO s
On fait réagir une solution froide (5°C) de (5R,6S) 6-(lR-hydroxyéthyl)-3-(diphénylphosphono)-7- CD.MJ - 77 - oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (1,7 g, 2,92 millimoles) dans du tétrahy-drofuranne (10 ml) avec une solution d'un mélange brut ' de trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl-2-mé- thyl-1,2,3-thiadiazolium et de trifluorométhanesulfo-nate de 4-mercaptométhyl-3-méthyl-l,2,3-thiadiazolium (0,9 g) dans un mélange de tampon au phosphate (pH 7,2, 0,3M, 15 ml) et de tétrahydrofuranne (5 ml)· On agite - le mélange de réaction pendant 1 heure en maintenant le pH à 7,2 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On poursuit l'agitation pendant 1 heure avant d'ajouter de l'éther (50 ml) et du palladium à 10% sur charbon (1 g). On hydrogène le mélange résultant à 23 °C sous 3,10 bars pendant 2 heures et on le filtre sur de la Celite. On sépare la phase organique, on la dilue à l'éther (50 ml) et au tampon au phosphate (pH 7,2, 0,3M, 20 ml), puis on l'hydrogène (2 g de palladium à 10% sur charbon) pendant 2 heures sous 3,45 bars. On combine les phases aqueuses (de la première hydrogénolyse et de la seconde), on les lave à l'éther et on les purifie par chromatographie sur PrePak 500-C/18 qu'on élue à l'eau pour recueillir 0,22 g de la substance brute.
On purifie celle-ci par HPLC à l'eau comme solvant d'élution pour recueillir 0,040 g (4%) du composé annoncé au titre après lyophilisation IR (KBr)O max: 3400 (large, OH), 1745 (C=0 de/3-lactame), 1580 (carboxylate) cm-1; 1H RMN (D20)6: 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 3,04, 3,05, 3,16 (2H, m, H-4), 3,38 (1H, dd, J=2,8 Hz, J=6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,51, 4,53 (2"s" , SCH2) , 4,61 (s, N+CH3); UV (H00) λ m=v : 224 nm (£ =4345 ) , 262 nm ( £ =4980), 296 nm (£ =6885); [d]^3 18° (c 0,18, H20);
Tl/2 = 9,8 heures (mesuré à une concentration de 10~4 M CD.MJ - 78 - dans du tampon au phosphate de pH 7,4 à 36,8°C). EXEMPLE 3 3-[5-(l-Carboxylatométhyl-3-méthyl-I,2,3-triazolium)-méthanethio]-60t-[l-(R ) -hydroxyéthyl 3-7-oxo-l-azabicy-cloC3.2.0lhept-2-ène-2-carboxylate de potassium co®
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On ajoute peu a peu de 11hydrure de lithium- aluminium (2,83 g, 70,9 millimoles) à une suspension agitée d'acide 1-méthyl-l,2,3-triazole-4-carboxyligue (9,00 g, 70,9 millimoles) (voir C. Pederson, Acta. Chem. Scand. , 1959, 1^, 888) dans du THF sec (200 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures au terme desquelles on ajoute prudemment par aliquotes d'environ 1 ml une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% (20 ml). On filtre la suspension granulaire résultante et on lave le solide avec des suppléments de THF (5 x 75 ml). On sèche (MgSO^) les solutions combinées dans le THF et on en chasse le solvant. On soumet l'huile jaune résultante à la chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (90 x 35 mm) [aliquotes de 100 ml d'hexane, de mélanges acétate d'éthyle-hexane (1:1) et (1:3), et enfin acétate d'éthyle-méthanol (9:1) comme éluant]. On obtient ainsi le 4-hydroxyméthyl-1-méthyl-l,2,3-triazole (3,18 g, 40%) sous forme d'une huile incolore 1H RMN (CDC13) 6 : 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52 (1H, s); IR (pur) 3320 cm ^.
On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (3,82 ml, 49,6 millimoles) à une solution glacée agitée de l'alcool (4,67 ml, 41,3 millimoles) et de triéthylamine (7,47 ml, 53,7 millimoles) dans du chlorure de méthylène (20 ml). Après 0,5 heure, CD.MJ - 80 - on chasse le solvant et on reprend le résidu solide dans de 11acétonitrile (30 ml). On ajoute ensuite du thiolacétate de potassium (7,06 g, 62,0 millimoles) et on agite la suspension pendant 3 heures à la température ambiante. On ajoute un supplément de thiolacétate de potassium (3,0 g, 26,3 millimoles) et on agite la suspension pendant encore 16 heures. On concentre ensuite la suspension foncée et on y ajoute de l'eau (10 ml). On extrait ce mélange au chlorure de méthylène (5 x 40 ml). On sèche les extraits combinés (MgS04) et on en chasse le solvant. On soumet l'huile résiduelle à la chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (90 x 36 mm) [hexane, puis mélange d'hexane et d'acétyle (1:1) comme éluantl . On obtient ainsi le 4-(méthanethiolacétate)-1-méthyl-l,2,3-triazole (5,95 g, 84%) sous la forme d'un solide faiblement rose: 1H RMN (CDC13)ό : 2,40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,53 (1H, s); IR (Nujol) 1675 cm .
On chauffe à 60°C pendant 90 heures sous azote une solution du triazole (1,00 g, 5,85 millimoles) et de bromoacétate d'éthyle (1,48 ml, 13,3 millimoles) dans de 1'acétonitrile sec (10 ml). On chasse le solvant et on triture l'huile résiduelle dans de l'éther (4 x 25 ml) pour laisser subsister le bromure de 1-méthyl-3-(éthylcarboxyméthyl)-4-méthanethiolacétate-1,2,3-triazolium sous la forme d'une gomme brunâtre qu'on utilise directement.
On ajoute une solution froide de KOH (0,66 g, 12 millimoles) dans de l'eau (5 ml) à une solution agitée glacée du bromure de triazolium dans de l'eau (20 ml). Après 20 minutes, on dilue le mélange à 35 ml et on y ajoute suffisamment de dihydrogénophosphate de potassium solide pour amener le pH de la solution à 8,0. On ajoute la solution ensuite à une solution agitée gla- CD.MJ - 81 - cée du phosphated ' énol dans du THF (35 ml). Après 0,5 heure, on transvase le mélange dans un autoclave contenant de l'éther (35 ml) et du palladium à 10% sur charbon (1,5 g). On effectue l'hydrogénation sous 2,76 bars pendant 55 minutes. On sépare ensuite la phase organique qu'on lave à l'eau (2 x 5 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on concentre le filtrat sous vide poussé. On chromatographie le ~ résidu sur une colonne à inversion de phase (35 x 120 mm) qu'on élue à l'eau. Par lyophilisation des fractions contenant le carbapénème, on obtient 1,20 g d'un solide vert. On rechromatographie celui-ci sur un appareil
Waters Prep 500 HPLC (colonne PrePak-500/C.Q) en uti- lo lisant de 1'acétonitrile à 2% dans de l'eau comme éluant. On combine et on lyophilise les fractions contenant le carbapénème. On rechromatographie le solide par HPLC (colonne Waters Microbondapack C-18 10 x 300 mm) avec de l'eau comme éluant pour obtenir, après lyophilisation, sous la forme d'un solide jaune pâle, le composé pur annoncé au titre (190 mg, 17%): 1H RMN (D20)6 : 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J=9 Hz), 3,38 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,02-4,30 (3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm ^; UV (tampon au phosphate, pH 7,4),Xmax: 296 nm (8=7520). EXEMPLE 4 - 3-[4-(l-Carboxylatométhyl-3-méthyl-l,2,3-triazolium)-
méthanethio]-6ç^-[l-(R ) -hydroxyéthyl]-7-oxo-l-azabicy-clo[3.2.0]hept-2-ène-carboxylate de potassium OH
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On agite à la température ambiante un mélange d1azidoacétate d'éthyle (30,0 g, 0,23 mole) et d'acide propiolique (14,3 ml, 0,23 mole) dans du toluène (75 ml). La réaction est modérément exothermique pendant 1,5 heure, puis devient vivement exothermique et rend nécessaire un refroidissement au bain de glace. Après la phase exothermique, on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 0,5 heure. Après refroidissement au bain de glace, on recueille par filtration la substance cristalline qu'on lave avec un peu de toluène. Le solide brut obtenu ainsi (33,3 g, 72%) est un isomère unique qui est probablement l'acide l-(éthylcarboxyméthyl)-1,2,3-triazole-4-carboxylique, par analogie avec un travail antérieur (C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 1_3, 888) : 1H RMN (DMSO-dg)ό : 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (1H, 3).
On ajoute une solution de l'acide carboxylique (5,00 g, 25,1 millimoles) et de triéthylamine (3,68 ml, 26,4 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) à une solution agitée glacée de chloroformiate d'éthyle (2,52 ml, 26,4 millimoles) dans du chlorure de CD.MJ - 84 - méthylène sec (50 ml). On agite la solution pourpre pendant 0,5 heure, puis on la lave à l'eau (10 ml), on la sèche (MgSO^) et on en chasse le solvant. On dissout l'anhydride mixte brut dans du THF (50 ml) et on ajoute la solution lentement à une suspension glacée de boro-hydrure de sodium (0,72 g, 18,9 millimoles) dans du THF (50 ml). Après 0,5 heure d'agitation, on ajoute un supplément de borohydrure de sodium (0,30 g, 7,9 millimoles) et on conserve le mélange de réaction au bain de glace pendant 1 heure. On ajoute ensutie de l'eau (5 ml) et après 10 minutes du HCl aqueux à 10% (3 ml).
Au terme du dégagement de gaz, on ajoute du carbonate de potassium solide (2 g) sous agitation. On sépare la phase organique et on extrait la pâte blanche résiduelle avec un supplément de THF. On sèche les phases organiques combinées (MgS04) et on en chasse le solvant.
Par chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice éluée avec de l'hexane, des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane et enfin de l'acétate d'éthyle, on obtient le l-(éthylcarboxyméthyl)-4-hydroxyméthyl-1,2,3-triazole (2,04 g, 44%) sous la forme d'un solide cristallin : 1H RMN (CDC13)6: 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,73 (1H, s).
On ajoute goutte à goutte de 1'azodicarboxy-late de diisopropyle (4,11 ml, 20,8 millimoles) à une solution glacée de triphénylphosphine (5,47 g, 20,8 millimoles) dans du THF sec (100 ml) sous azote. Après 0,5 heure, on ajoute à ce mélange une solution glacée de l'alcool (1,93 g, 10,4 millimoles) et d'acide thiol-acétique (1,49 ml, 20,8 millimoles) dans du THF sec (50 ml), sous azote. On conserve le mélange au bain de glace pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant encore 12 heures, après quoi on en chasse le solvant. On soumet le mélange de réaction à la chroma CD.MJ - 85 - tographie rapide sur du gel de silice (40 g; élution avec des aliquotes de 100 ml d'hexane et d'acétate d'éthyle à 5, 10, 15...50% dans l'hexane). On combine les fractions contenant le thiolacétate et on les re-chromatographie sur du gel de silice (60 g) [qu'on élue avec des aliquotes de 200 ml d'hexane et d'acétate d'éthyle à 5, 10, 15 et 20% dans l'hexane et d'acétate d'éthyle à 22,5, 25, 27,5 ...35% dans l'hexane]. On obtient ainsi 1,24 g (49%) de 1-(éthylcarboxyméthyl)- 4-méthanethiolacétate-l,2,3-triazole sous la forme d'un solide cristallin: 1H RMN £ : 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s); IR (Nujol) 1735, 1780 cm-1; outre 1,40 g d'une substance contaminée par de l'oxyde de triphénylphosphine.
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (0,51 ml, 4,53 millimoles) à une solution agitée glacée du triazole (1,00 g, 4,12 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (5 ml). Après 0,5 heure, on retire le bain et, après encore 0,5 heure, on chasse le solvant sous vide. On obtient ainsi un résidu blanc qu'on met en suspension dans de l'eau (15 ml) et on agite ce mélange qu'on refroidit au bain de glace.
On ajoute une solution de KOH (0,69 g, 12,4 millimoles) dans de l'eau (5 ml) et on agite le mélange de réaction pendant 1 heure. On le dilue ensuite avec 30 ml d'eau et on y ajoute du dihydrogénophosphate de potassium solide pour amener le pH à 8,0. On ajoute une fraction de cette solution (22 ml, environ 3,0 millimoles du thiolcarboxylate) à une solution agitée glacée du phosphate d'énol (1,60 g, 2,76 millimoles) dans du THF (30 ml). Après 0,5 heure, on reprend le mélange de réaction et on en chasse le THF sous vide poussé. On chromatographie la solution jaune ensuite sur une co- CD.MJ - 86 - lonne à inversion de phase (35 x 120 ml) qu'on élue à l'eau (300 ml), puis avec des aliquotes de 100 ml d ' acétonitrile à 5, 10, 15...30% dans de l'eau. Par lyophilisation des fractions appropriées, on obtient l'ester p-nitrobenzylique sous la forme d'un solide jaune (930 mg). On introduit celui-ci dans un autoclave contenant de l'éther (25 ml),du THF (25 ml) et du tampon au phosphate [25 ml, préparé par dissolution de dihydrogé-nophosphate de potassium (1,36 g, 0,01 mole) dans de l'eau (100 ml) et ajustement du pH à 7,4 par addition de KOH aqueux à 45], outre du palladium à 10% sur charbon (900 mg). On exécute l'hydrogénation sous 2,76 bars pendant 1 heure, puis on sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2x5 ml). On filtre les phases aqueuses combinées et on les concentre sous vide poussé. On chromatographie la solution résiduelle sur une colonne à inversion de phase (35 x 120 mm) qu'on élue à l'eau. On combine les fractions contenant le carbapénème et on les lyophilise pour obtenir 1,21 g d'un solide verdâtre pâle. On purifie celui-ci par HPLC (colonne Waters Microbondapack C-18 10 x 300 mm éluée à l'eau) pour obtenir à l'état de pureté 480 g (41%) du produit annoncé au titre : 1H RMN (D20) 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J=9 Hz), 3,37 (1H, q, J=3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m) , 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s) ; IR (Nujol) 1750 cm-^; UV (tampon au phosphate, pH 7,4) Xmax: 205 nm (£=7810). EXEMPLE 5 3-[5-(l,4-Diméthyl-l,2,4-triazolium)méthanethio]-6c(-[l-(R) -hydroxyéthyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ène-2-carboxylate CD.MJ - 87 -
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On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,46 ml, 6,0 millimoles) à une solution agitée glacée de l-méthyl-5-hydroxyméthyl- 1,2,4-triazole (565 mg, 5,0 millimoles, voir R.G. Jones et C. Ainsworth, Amer. Chem. Soc., 1955, TT_, 1938) et de triéthylamine (0,91 ml, 6,5 millimoles) dans du chlorure de méthylène (5 ml). Après 20 minutes, on ajoute un supplément de triéthylamine (1,05 ml, 7,5 millimoles), puis de l'acide thiolacétique (0,53 ml, 7,5 millimoles) et on poursuit l’agitation pendant 45 minutes. On dilue le mélange de réaction au chlorure de méthylène et on le lave à l'eau. On extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène (3 x 5 ml) et on sèche les phases organiques combinées (MgS04), puis on en chasse le solvant. Par chromatographie sur une colonne de gel de silice, on obtient sous la forme d'une huile jaune le l-méthyl-5-méthanethiolacétate-l,2,4-triazole (570 mg) [outre une fraction impure (200 mg) qu'on rechromatographie (CCM préparative sur gel de silice) pour obtenir encore 100 mg de composé pur (rendement total: 85%)]: CD.MJ - 88 - 1H RMN (CDC13)0: 2,38 (3H, s, ), 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,80 (1H, s).
B. 3—[5—(1,4-Diméthyl-l,2,4-triazolium)méthanethio]- 6oc-[l-(R)-hydroxyéthyl ]-7-oxo-l-azabicyclo[ 3.2.03-hept-2-ène-2-carboxylate a) MeOTf
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d) Bj/Pd-C
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On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (1,20 ml, 10,7 millimoles) à une solution glacée de l-méthyl-5-méthanethiolacétate-l,2,4-triazole (730 mg, 4,27 millimoles) dans du chlorure de méthylène (7 ml). On laisse le mélange de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante en 3 heures, au terme desquelles on le concentre. On triture l'huile résiduelle dans l'éther pour obtenir le trifluorométhanesulfonate de 1,4-diméthyl-5-méthane-thiolacétate-1,2,4-triazolium brut qu'on utilise directement (1,46 g).
On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (512 mg, 12,8 millimoles) dans de l'eau (5 ml) à une solution glacée du sel de triazolium (1,45 g, 4,35 mil- CD.MJ - 89 - limoles) dans de l'eau (5 ml). Après 45 minutes, on dilue la solution à 25 ml avec de l'eau et on en ajuste le pH à 7,6 avec du dihydrogénophosphate de potassium solide. On ajoute cette solution à une solution agitée glacée du phosphate d'énol (2,00 g, 3,45 millimoles) dans du THF (25 ml). Après 30 minutes, on verse le mélange de réaction dans un autoclave contenant de l'éther (40 ml) et du palladium à 10% sur charbon " (2,0 g). On exécute l'hydrogénation (3,10 bars) pen dant 1,25 heure. On dilue le mélange de réaction ensuite à l'éther (25 ml) et on le filtre. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2 x 5 ml). On lave à l'éther (3 x 25 ml) le mélange des phases aqueuses qu'on concentre ensuite sous vide. Par chromatographie sur colonne (inversion de phase, 45 mm x 130 mm, eau comme éluant), puis lyophilisation des fractions contenant le carbapénème, on obtient 650 mg du composé brut. On rechromatographie celui-ci pour obtenir, à l'état de pureté, le produit annoncé au titre (450 mg, 39%) : 1H RMN (D20) 6 : 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,19 (2H, dd, J=2,6, 9,2 Hz), 3,45 (1H, dd, J=2,8, 6,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,71 (1H, s); IR (Nujol) 1755 cm UV (tampon au phosphate, pH 7,4)Amaj{: 294 nm (£=8202); (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,067, T = 37°C) 9,1 h.
EXEMPLE 6 (1'R,5R,6S) 3-[(l,3-Diméthyl-5-tétrazolium)méthylthio]- 6-(l-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate CD.MJ - 90 - A. 5-Carbéthoxy-2-méthyltétrazole et 5-carbéthoxy-1-méthyltétrazole “Λ .
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\h “3 3 la. Méthylation par le diazométhane
On refroidit à 0°C une solution de 5-carbé-thoxytétrazole (9,17 g, 0,064 mole; D. Moderhack,
Chem. Ber., 108, 887 (1975)) dans de l'éther éthylique (80 ml) (un mélange d'éthanol et d'éther donne le même rapport des isomères) et on y ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de diazométhane (3 g, 0,071 mole) dans de l'éther (200 ml). On agite la solution jaune pâle pendant 30 minutes, puis on détruit l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique (1 ml).
Par évaporation du solvant et distillation du résidu, on obtient une huile limpide: P.Eb. 95-100°C/0,66 mbar, 9,64 g, (96%). Le spectre RMN de indique que l'isomère 1-méthylé et l'isomère 2-méthylé forment un mélange CD.MJ - 91 - dans le rapport 6:4. La séparation des deux isomères apparaît impossible par distillation et par HPLC: IR (film) >7 : 1740 cm 1 (C=0 d'ester); 1 m ax H RMN (CDClg) & : 1,53 (3H, deux t chevauchants, J=7,0 Hz, CH2ÇH3), 4,46 et 4,53 (3H, 2s, CH3 de 1-méthyltétrazole et 2-méthyltétrazole, rapport 6:4.
Le radical méthyle de l'isomère en 2 est à champ plus faible et correspond au produit mineur), 4,5 ppm (2H, deux q chevauchants, CH^CH,) . lb. 5-Carbéthoxy-2-méthyltétrazole
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On scelle dans un tube en verre un mélange de 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole et de 5-carbéthoxy-l-mé- thyltétrazole (0,252 g, 1,61 millimole, rapport 1:1 des deux isomères) dans de 11iodométhane (0,5 ml) et on le chauffe à 100°C pendant 15 heures et 130°C pendant 6 heures. Par distillation du mélange de réaction, on obtient, sous la forme d'une huile jaune pâle, le composé annoncé au titre: 0,139 g (55%), P.Eb. 95-100°C/ 0,66 mbar (température du bain d'air): IR (film) : 1740 cm"1 (C=0 d'ester); . max RMN (CDC13) <5 : 1,46 (3H, t, J=7,0 Hz, CH3CH2), 4,53 (3H, s, CH3-2), 4,5 (2H, q, J=7,0 Hz, CH2CH3).
CD.MJ - 92 - 2. Méthylation par le sulfate de diméthyle
On ajoute du carbonate de potassium anhydre (1,38 g, 0,01 mole) et du sulfate de diméthyle (1,26 g, 0. 01 mole) à une solution de 5-carbéthoxytétrazole (1,42 g, 0,01 mole) dans de l'acétone sèche (20 ml).
On chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. On filtre le carbonate et on évapore le solvant sous pression réduite. On dilue le résidu au dichlorométhane (30 ml), on le lave au bicarbonate de sodium saturé (10 ml) et à la saumure (10 ml), puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant et distillation sous vide, on obtient 1,45 g (93%) d'une huile limpide; P.Eb. 85-110°/0,66 mbar. Le spectre RMN de indique la présence de deux isomères dans un rapport de 1:1.
B. 5-Hydroxyméthyl-2-méthyltétra2ole 1 CD.MJ - 93 -
Par réduction du mélange des esters
On refroidit à 0°C un mélange de 5-carbéthoxy-1-méthyltétrazole et de 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole (rapport 6:4) (7,60 g, 0,049 mole) dans du tétrahydro-furanne sec (50 ml) et on y ajoute peu à peu, en 15 mi-' nutes, du borohydrure de lithium (1,06 g, 0,049 mole).
On conserve le mélange à 10°C pendant encore 30 minutes, puis on l'agite à 20°C pendant 4 heures. On refroidit le mélange à 0°C et on détruit prudemment l'hydrure en excès par addition de HCl 6N (pH de 7 au terme du dégagement de gaz) . On chasse le solvant sous vide et on dilue l'huile résiduelle au dichlorométhane (200 ml), on lave la solution à la saumure (10 ml) et on la sèche finalement sur Na2S0^. Par évaporation du solvant et distillation du résidu sous pression réduite, on obtient 1,83 g (33%) d'une huile limpide.
Le spectre RMN de XH indique que le produit est le 5-hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole.
2. Par réduction du 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole On ajoute du borohydrure de lithium solide (0,019 g, 0,87 millimole) à une solution de 5-carbétho-xy-2-méthyltétrazole (0,139 g, 0,89 millimole, obtenu par isomérisation du mélange des esters par 1'iodure de méthyle) dans du tétrahydrofuranne sec (1 ml) à 10°C.
On réchauffe lentement le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On détruit le borohydrure en excès par addition prudence de HCl 6N à 0°C (pH 7). On chasse le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans du dichlorométhane (25 ml), puis on sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient, sous la forme d'une huile limpide, le composé annoncé au titre : 0,092 g (91%); P.Eb. 90-120°C/0,66 mbar avec décomposition ; IR (filmW : 3350 cm-1 (large, OH); ·> max iH RMN (CDC13) <5 : 4,4 ( 2H, s, CH3-2), 4,93 (2H, s, CH2-5).
C. 5-Acétylmercaptométhyl-2-méthyltétrazole 1) hisCl, Et N ^ IV » ^
On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (1,47 g, 12,9 millimoles), puis de la triéthylamine (1,30 g, 12,9 millimoles) goutte à goutte en 5 minutes à une solution de 5-hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole (1,83 g, 11,7 millimoles) dans du dichlorométhane sec CD.MJ - 94 - (25 ml) à 0°C. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis on y ajoute une solution de thioacétate de potassium (1,60 g, 14,0 millimoles) dans du N ,N-diméthylformamide sec (10 ml). On agite le gel résultant à 0°C pendant 3 heures. On dilue le mélange de réaction au dichlorométhane (200 ml), on le lave à la saumure (20 ml) et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous vide et chro- - matographie de l'huile résultante sur du gel de silice (2 cm x 15 cm, élution au dichlorométhane et au dichlo- - rométhane-acétone 5%), on obtient, sous la forme d'une huile limpide, le composé annoncé au titre: 1,31 g (65%); IR (film)O : 1696 cm-^ (C=0 de thioester); . max π RMN (CDClg) & : 2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, S, 2-CH3), 4,38 ppm (2H, s, 5-0^).
D. Trifluorométhanesulfonate de 5-mercaptométhyl-l,3-diméthyltétrazolium CF,S0,CH- I A—CH^SAc -2—3— α3 CH _ ..0 ^ / 3 σ3δ03
Ma°^ Î^V-CHSH
On ajoute du trifluorométhylsulfonate de méthyle (0,76 g, 4,64 millimoles) à une solution de 5-acétylmercaptométhyl-2-méthyltétrazole (0,400 g,
2,32 millimoles) dans du dichlorométhane sec (3 ml) qu'on agite à 22°C pendant 16 heures. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile rouge. On dissout ce sel dans de l'eau froide exempte d'oxygène (5 ml) et on y ajoute de 1'hydroxyde de sodium 4N (0,8 ml, 3,2 millimoles). On agite le mélange à 0eC
CD.MJ - 95 - pendant 40 minutes, on le dilue à l'eau (7 ml) et on ajuste le pH à 7,3 au moyen de KE^PO^ saturé. On conserve la solution limpide résultante sous azote et on l'utilise immédiatement au stade suivant.
E . (11R , 5R , 6S) 3-[(1,3-Diméthyl-5-tétrazolium)méthyl- thio]-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ène-2-carboxylate
- OH
.
+ CO PNB Œ3 Ο CH CF so'”' \3 3 3 0-“»"
OH
H ,Pd/C 3 —-
CoP ^3 2
On refroidit à 0°C une solution du phosphate d'énol (0,915 g, 1,58 millimole) dans du tétrahydrofu-ranne (8 ml) et on y ajoute goutte à goutte une solution de trifluorométhanesulfonate de 5-mercaptométhyl-1,3-diméthyltétrazolium (2,32 millimoles, préparé ci-dessus) en 20 minutes. Le pH du mélange de réaction CD.MJ - 96 - est stable à 6,5 pendant l'addition. Après encore 20 minutes, on ajuste le pH de la solution à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium saturé. On introduit le mélange dans un réacteur d'hydrogénation, on le dilue au THF (10 ml), à l'éther (20 ml) et à la glace (20 g). On hydrogène le carbapénème sur du palladium à 10% sur charbon activé sous 3,10 bars en élevant graduellement la température jusqu'à 22°C en 90 minutes. On filtre le catalyseur qu'on lave à l'eau froide (5 ml) et à l'éther (20 ml). On lave la phase aqueuse à l'éther (20 ml) et on la conserve sous vide pendant 20 minutes pour chasser les traces de solvant organique. Par chromatographie sur PrePak 500-C/18 et élution à l'eau, on obtient, après lyophilisation, sous la forme d’une poudre blanche, 0,266 g du composé annoncé au titre (49%); [oU*3 +13° (c 1,04, H20); UV (H20, pH 7,4);*max: 294 nm (C =7500).
IR (KBr)>3 : 1755 (C=0 de ß-lactame ) , 1600 cm“1 (large, C=0 de carboxylate); 1H RMN (D20) 6 : 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz, CH^CHOH), 3,0- 3,3 (2H, m, H-4), 3,42 (1H, dd, J=5,8, J=2,9, H-6), 4-4,2 (2H, m, H-5 et CH3ÇH0H), 4,34 et 4,57 (2 x 3H, 2s, CH^-l et 3 de tétrazole), 4,49 et 4,51 (2H, 2s, CH2S).
Le produit a une demi-vie de 10,5 heures à 37°C (con- _4 centration de 10 M dans le tampon au phosphate de pH 7,4 ) .
CD.MJ - 97 - EXEMPLE 7
Préparation du 3-(N-méthylpyridine-2-yl-méthanethio)-6o(-[l-(R) -hydroxyéthyl ]-7-oxo-1-azabicyclo[ 3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate par le procédé "tout en un" 0HH u ÇH, lOj 2H CF, SO® A-I-'V ©fH3 33
1 /=0 /N
<y P) SAC
C02PNB X/ 1 3 0
CBjCN Cil?(00)2 Na0H
0eC, 45 min. EtN(iPr)2 H20' °°C' 1 h* 1 ' ! > 0H CH, © T 9 © J, 3 .. CF3S03 o/ co2pnb 2 £ pH S y 5-1?5 THF, H,0 1 I * CD.MJ - 98 - OH pu n 5 IH2 Pd-C 10% 5*C, 2 h.
OH
V CH- 6 h. Préparation du phosphate d'énol (2)
OH 0H
AtL ^KJM, /±> --
0 βΜΒ CO-PNB
COjPNB 2 1 2
On ajoute de 1'éthyldiisopropylamine (9 millimoles, 1,04 équivalent, 1,57 ml) en environ 2 minutes et du phosphate de dichlorophényle (9 millimoles, 1,04 équivalent, 1,87 ml) en environ 2 minutes à une solution glacée de la cétone 1_ (3 g, 8,62 millimoles) dans 11acétonitrile (30 ml). On agite le mélange de réaction pendant 45 minutes au terme desquelles la CCM
CD.MJ - 99 - (acétate d'éthyle, gel de silice) indique la disparition de la cétone 1_. On dilue la solution à l'acétate d'éthyle (60 ml), on la lave à l'eau froide (2 x 50 ml) et à la saumure, puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre (température du bain inférieure à 20°C) pour obtenir une mousse qu'on utilise telle quelle.
B. Préparation du thiol (4)
CH
Tf© ©A * 11 Na°H/H20 o g,?H3 <sr· 1 i
On fait barboter de l'azote pendant 5 minutes dans une solution aqueuse glacée du thioacétate 3^ (3,31 g, 10 millimoles) qu'on additionne goutte à goutte, en à peu près 5 minutes, d'une solution glacée d'hydroxyde de sodium (1,75 équivalent, 17,5 millimoles, 0,7 g) dans de l'eau (8 ml). Le mélange vire au jaune. Après 75 minutes sous azote, on ajuste le pH à 7,4 au moyen d'une solution aqueuse saturée de KF^PO^. On dilue le mélange de réaction à l'eau (15 ml). On utilise telle quelle cette solution aqueuse du thiol 4 (50 ml, 0,2 millimole /ml ) .
CD.MJ - 100 - C. Condensation OH 4 'WU ÎBF=V5 " LLf pH 6'5-7'5 ^ΐο,ΡΝΒ °*' 1 h* 1 S* CH, 5 co2pnb A une solution glacée du composé (brut, préparé en A, 8,62 millimoles) dans du tétrahydro-furanne (50 ml), on ajoute goutte à goutte la solution aqueuse du thiol 4 préparé en B (5 ml de solution en 5 minutes). Pendant la réaction, on maintient le pH du mélange de réaction au voisinage de 6,5-7,5 (de préférence 7) par addition d’une solution refroidie d’hydroxyde de sodium 2N. On observe l’avancement de la réaction par CCM (a) sur gel de silice avec acétate d’éthyle, et (b) inversion de phase Analtech RPSF, CH^CN- dans tampon de pH 7 (4:6).
Finalement, on utilise 1,15 équivalent du thiol (50 ml de solution) . La réaction est achevée en 1 heure à 0°C et on utilise le mélange tel quel pour l’hydrogénation après avoir ajusté le pH à 7.
CD.MJ - 101 - D. Hydrogénation __T 3,10 bars 8H j9 ch, KJJ THF-H20-éther * CO-, PNB 0*C, 2 h.
^ f ÇH3 6
On introduit le mélange de réaction contenant le composé !5 (préparé en C) dans un appareil de Parr avec du THF (10 ml), du tampon au phosphate (pH 7, 0,IM, 10 ml), de l'éther (75 ml) et du Pd à 10% sur charbon (5 g) et on l'hydrogène sous 3,10 bars à 3-10°C pendant 2 heures. On sépare ensuite le catalyseur par filtration et on le lave à l'eau (3 x 10 ml), puis on ajuste le pH de la phase liquide à 6,2 par addition prudente de NaOH 2N froid. On ajoute de l'éther et on sépare la phase, aqueuse qu'on lave à nouveau à l'éther. On débarrasse la phase aqueuse du solvant organique par „ barbotage sous vide, puis on la purifie sur colonne
Bondapak C-18 (100 g, 4,5 cm x 13 cm) au moyen d'eau distillée froide. On lyophilise les fractions jaune clair contenant le produit (vérification par UV et CCM) pour obtenir 1,46 g (50%, rendement calculé sur base de la cétone bicyclique) du composé £, qui est une poudre jaune.
UV Λ 29 3 , £=9000, >271, £=11.064.
CD.MJ - 102 - EXEMPLE 8 OH CH- CH- « h H I J ff) I 3
sv /N
οΐ^-Χοί^Ο) OB 1*3 ÇH, CV°3® ^ ftr-
C02PNB
O
v ClP(Op)2 JÇ J5 I? + %Îl^cr3so®
Jli_XmW2 foT^SH
0^ C02PNB
0H CH- -, ?H3 λ P
. . 3 @| J y I, ^ S^yNv OP (00) 2 ο C02PNB VVs/^
CH
OH ÇH, © I 3 rfXw) 0*— -^co© CD.MJ - 103 -
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 7 l'intermédiaire cétonique 1 par une quantité équimolaire de l'intermédiaire y* -méthylé correspondant, on obtient le carbapénème final ci-dessus. EXEMPLE 9 OH CH, ÇH3 P-ieocß
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 7 l'intermédiaire cétonique 1 par une quantité équimolaire de l'intermédiaire 10( -méthylé correspondant, on obtient le carbapénème final ci-dessus. EXEMPLE 10
Préparation du (5R,6S^)-3-|[ ( 1,3-diméthylpyridinium-4-yl )méthyl ]thio]--b-[ 1- (R) -hydroxyéthyl 3-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate (10A) et du (4R,5R,6S) -3-|[ (1,3-diméthylpyridinium-4-yl)méthyl]thioj- 6-[1-(R)-hydroxyéthyl]-4-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo-[3.2♦0]hept-2-ène-2-carboxylate (10B) OH r X J f» CO© ^
10 A R = H
10B R = CH3 CD.MJ - 104 -
A. Préparation de la 4-hydroxyméthyl-3-méthylpyridine CH CH OH
(§r"· ^ 2)
») H,P
On applique le mode opératoire général de Boekelheide (V.Boekelheide, W.J. Linn, JACS , 76 , 1286 (1954)) pour la préparation des hydroxyméthylpyridines . Ainsi, on refroidit à 0°C une solution de 3,4-lutidine (46,0 g, 0,43 mole) fraîchement distillée dans 120 ml d'acide acétique glacial et on y ajoute ensuite goutte à goutte 64 ml de à 30%. On chauffe la solution résultante à 75°C (température du bain d'huile) pendant 3 heures. On ajoute ensuite un supplément de 20 ml de à 30% et on poursuit le chauffage pendant 18 heures. Finalement, on ajoute encore 20 ml de ® 30% et on maintient le mélange de réaction à 75°C pendant encore 3 heures. On concentre la solution ensuite à environ 100 ml sous la pression de la trompe à eau, on ajoute 50 ml d'i^O et on concentre le mélange à peu près à demi-volume. On refroidit le mélange résultant (0-5°C) et on 11alcalinise jusqu'à environ pH 10 avec du NaOH aqueux à 40% froid. On extrait le mélange ensuite au (5 x) et on sèche l'extrait (^200^ +
Na2SO^), puis on le concentre à 1'évaporateur rotatif pour obtenir une solution jaune. Par dilution de cette solution à l'hexane, on obtient un solide qu'on recueille par filtration et qu'on sèche sous vide pour obtenir le N-oxyde de 3,4-lutidine (48,0 g, 83%), sous la forme d'un solide blanc cassé.
CD.MJ - 105 -
On ajoute le N-oxyde peu à peu à 60 ml d'anhydride acétique et on chauffe la solution orange foncé résultante (bain-marie) à environ 90 “C pendant 1 heure. On chasse ensuite l'anhydride acétique en excès par distillation sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 90-120eC/0,13 mbar (39,0 g). Par chromatographie de cette huile (gel de silice et acétate d1éthyle/éther de pétrole = 2:3) on obtient la 4-acé-" toxyméthyl-3-méthylpyridine pure (19,0 g, 30%) sous la forme d'une huile: IR (pur) 1745 cm“1.
On reprend ensuite l'acétate dans 100 ml de HCl aqueux à 10% et on chauffe au reflux pendant 1 heure. On refroidit la solution résultante à 0eC, on l'alcalinise avec du K^CO^ solide et on l'extrait ensuite au CH2C12 (3 x 100 ml). On lave l'extrait organique (saumure), on le sèche (Na2SO^) et on l'évapore pour obtenir 11,0 g d'un solide blanc cassé, P.F. 70-72°C. On triture ce solide dans de l'éther froid pour obtenir la 4-hydroxyméthyl-3-méthylpyridine pure (9,5 g, 67%) sous la forme d'un solide blanc, P.F. 77-80°C (P.F. 81-82eC suivant W.L.F. Armarego, B.A. Milloy, S.C. Sharma, JCS, 2485 (1972)).
1H RMN (CDC13)6 8,27, 7,41 (q AB, J=5Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 5,63 (s 1, -OH), 4,67 (s, CH2), 2,20 (s, CH3); IR (Nujol) 3170 cm“1.
. B. Préparation de la 4-( acétylthiométhyl)-3-méthylpy- ridine CH OH CHjSAc «y- — ér" CD.MJ - 106 -
On ajoute goutte à goutte de 11azodicarboxy-late de diisopropyle (12,8 ml, 65 millimoles) à une solution glacée agitée mécaniquement de triphénylphos-phine (17,04 g, 65 millimoles) dans 250 ml de THF sec et on agite la dispersion résultante à 0°C pendant 1 heure. On ajoute goutte à goutte à ce mélange une solution de 4-hydroxyméthyl-3-méthylpyridine (4,0 g, 32,5 millimoles) dans 100 ml de THF sec, puis de l'acide * thiolacétique fraîchement distillé (4,64 ml, 65 milli moles). On agite le mélange résultant à 0°C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 1 heure pour obtenir une solution orange. On concentre la solution (évaporateur rotatif) et on la dilue ensuite à l'éther de pétrole. On filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat pour obtenir une huile orange. Par chromatographie de cette huile (gel de silice/hexane, puis 10% —► 50% acétate d'éthyle-hexane), on obtient 7,0 g d'une huile qu'on distille (tube à boules) pour obtenir le produit pur (6,0 g, 100%) sous la forme d'une huile jaune, P.Eb. (température du bain d'air) 95-100°C/ 0,13 mbar: 1H RMN (CDC13)6 8,40, 7,20 (q AB, J=5Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 4,08 (s, CH2), 2,35 (s, CH3), 2,32 (s, CH3); IR (pur) 1695 cm"\ C. Préparation du trifluorométhanesulfonate de 4-(acé-tylthiométhyl)-1,3-diméthylpyridinium CH2S*e PjSXc ©i 3 3 ^3 CD.MJ - 107 -
On ajoute goutte à goutte du trifluoromé-thanesulfonate de méthyle (4,60 ml, 40 millimoles) à une solution glacée du thioacétate (2,95 g, 16 millimoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange à 0°C sous azote pendant 1 heure.
On évapore le mélange de réaction ensuite à siccité et on triture le résidu dans de l'éther. On recueille par filtration le solide résultant qu'on sèche sous vide pour obtenir le produit (4,0 g, 72%) sous la forme d'un solide blanc: 1H RMN (CDClj)6 8,72 (s, 1H), 8,58, 7,87 (q AB, J=6Hz, 2H), 4,39 (s, N-CH3), 4,17 (s, CHg), 2,53 (s, CH3) , 2,36 (s, CH3); IR (pur) 1700 cm”·1·.
D. Préparation du (5R,6S)-3-f[(1,3-diméthylpyridinium- 4-yl )méthyl ]thio}--6-[l-(R) -hydroxyéthyl ]-7-oxo-l-aza-bicyclo[3.2 .0]hept-2-ène-2-carboxylate p^SAc
1) KaOH/H^O
GL
cr.so.® cOjPkb
3) H2, Pd/C
Xτ-τΛ JHJ~S \Oj ° \θ CD.MJ - 108 -
On ajoute le thioacétate (1,40 g, 4 millimoles) à une solution glacée purgée à l'azote de NaOH (0,324 g, 8 millimoles) dans 10 ml d'^O et on agite le mélange à 0°c sous azote pendant 1 heure.
Après ajustement du pH à 7,2-7,3 au moyen de dihydro-génophosphate de potassium aqueux à 10%, on ajoute la solution résultante goutte à goutte à une solution glacée du phosphate d'énol (1,45 g, 2,5 millimoles) dans 20 ml de THF. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure et on le transvase ensuite dans un autoclave.
On ajoute à ce mélange 20 ml d'éther, 25 ml de tampon au phosphate 0,1M (pH 7,4) et 1,4 g de palladium à 10% sur charbon . On hydrogène le mélange sous 3,10 bars pendant 1 heure. On filtre le mélange de réaction sur une couche de Celite qu'on lave ensuite avec un supplément d'éther et de tampon au phosphate de pH 7,4.
On sépare la phase aqueuse et on chasse les solvants résiduels sous vide. On applique la solution aqueuse résultante sur une colonne à inversion de phase (Bonda-Pak qu'on élue avec de l'eau, puis 10% d'acétoni- trile dans de l'eau. Par lyophilisation des fractions utiles, on recueille 0,9 g d'un solide orange. On rechromatographie celui-ci avec de l'eau, puis 2% d'acé-tonitrile dans de l'eau comme éluant. Par lyophilisation on obtient le composé 10A pur sous forme d'un solide jaune (0,25 g, 57%): 1H RMN (D20)08,55 (s, 1H), 8,53, 7,96 (q AB, J=6,8 Hz, 2H), 4,30-3,99 (m, 2H), 4,27 (s, 5H), 3,35 (dd, J1=2,8 Hz, J2=6,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,3 Hz, 3H); IR (KBr) 1755, 1590 cm"1; UV (tampon au phosphate, pH 7) 295 nm ( 6 7180) .
CD.MJ - 109 - E. Préparation du (4R,5R,6S)-3-{[(1,3-diméthylpyridi-nium-4-yl)méthyl]thio}-6-[l-(R)-hydroxyéthyl]-4-méthyl- 7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate 0 SH m D (0O)2PC1 Λ[Α, α,Ρ 'λ ΓαΤ
C02PNB
H·
3) H2, M/C
J* ^ ^ ° \o© A une solution glacée de cette cétone bicy-clique (906 mg, 2,5 millimoles) dans 10 ml d'acétoni-trile, on ajoute successivement du chlorophosphate de diphényle (0,544 ml, 2,63 millimoles) , de la diiso-propyléthylamine (0,457 ml, 2,63 millimoles) et de la 4-diméthylaminopyridine (0,3 mg). Après 50 minutes, on dilue le mélange de réaction à l'acétate d'éthyle froid et on le lave ensuite à l'eau froide et à la saumure. On sèche la phase organique (Na2SO^) et on l'évapore à la température ambiante pour obtenir le phosphate d'énol sous la forme d'une mousse blanc cassé. On reprend cette mousse dans 20 ml de THF, on refroidit la solution à -30°C sous azote et on l'additionne ensuite d'une solution aqueuse du thiolate [préparée comme précédemment à partir de 0,3 g de NaOH (7,5 millimoles) et de 1,3 g du thioacétate (3,76 millimoles) dans 10 ml CD.MJ - 110. - d'eau]. On agite le mélange de réaction à -30°C pendant 30 minutes, puis à 0°C pendant 75 minutes et on le transvase enfin dans un autoclave contenant 20 ml d'éther, 30 ml de tampon au phosphate 0,1M (pH 7,4) et 1,5 g de palladium a 10% sur charbon. Après hydrogénation sous 3,10 bars pendant 1 heure, on filtre le mélange sur de la Celite et on sépare la phase aqueuse qu'on concentre sous vide. On applique la solution résultante sur une colonne à inversion de phase (BondaPak C18) qu'on élue à l'eau. Par élution des fractions utiles, on recueille 1,2 g d'un solide jaune. On rechromatographie celui-ci (élution avec de l'eau et 4% d'acétonitrile dans de l'eau) pour obtenir, après lyophilisation, le composé 10B pur sous la forme d'un solide jaune (250 mg, 28%) : 1H RMN (D20)08,53 (s, 1H), 8,49, 7,81 (q AB, J=6,2 Hz, 2H), 4,38-3,98 (m, 4H), 4,27 (s, 3H), 3,49-3,18 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,16 (d, J=7,6 Hz, 3H) ; IR (KBr) 1750, 1595 cm-1; UV (tampon au phosphate, pH 7) 292 nm (£7930).
EXEMPLE 11
Préparation du (5R,6S) 3-[ ( 1,6-diméthyl-pyridinium-2-yl)méthylthio]-6-(lR-hydroxyéthyl)-4R-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate 0H CE.
) 1 c13 ' pi -tr A. Trifluorométhanesulfonate du (1,6-diméthylpyridi-nium-2-yl)méthylthiol CD.MJ - 111 -
rf^ r, JSJV
Eth.r L
Οί3 SH. «0- CHj
On ajôute du trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,74 ml, 6,5 millimoles) à une solution d'acétate du (6-méthylpyridin-2-yl)méthylthiol (1,0 g, 5,52 millimoles) dans de l'éther sec (5 ml) maintenue en atmosphère d'azote et qu'on agite à 23°C pendant 4 heures. On sépare l'éther par décantation et on lave le solide blanc deux fois à l'éther (2 ml), puis on le dissout dans de l'acide chlorhydrique (15 ml, 6N, 90,0 millimoles). On chauffe la solution résultante â 70°C pendant 4 heures sous atmosphère d'azote et on la concentre ensuite sous pression réduite en un sirop jaune. On chasse les traces d'acide chlorhydrique par codistillation avec de l'eau (2 x 10 ml). On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne à inversion de phase (PrePak C-18 2,2 x 13,0 cm) qu'on élue à l'eau. On combine les fractions utiles et on les lyophilise pour obtenir une poudre blanche: 1,43g, 85,4%; IR (KBr)O : 2565 (SH), 1626 (pyridinium), 1585 (py- m sx ^ ridinium) cm ; UV (Ho0)X : 278 ( 6 7355) ; z max
Analyse pour C9Hi2N03S2F3: calculé C, 35,64; H, 3,99; N, 4,62; S, 21,14% CD.MJ - 112 - trouvé, C, 35,49; H, 4,05; N, 4,55; S, 20,99% B. ( 5R , 6S ) 3-[ ( 1, 6-Diméthylpyridinium-2-yl ) méthyl- thio]-6-(lR-hydroxyéthyl)-4R-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate
R
OH JHj 1- (PhO)jPCl rS-rVo JJ /* 3-thiel 0^ ^ <· NEt(iPr)j
'COOPNB
OH CHj »» wc εΛ'Γ-τΛ » ©.a.
Tampon 7.0 3 J. J // * |?“S|
Ether CT H
THF COO-'
On ajoute simultanément en 10 minutes du chlorophosphate de diphényle (0,68 ml, 3,3 millimoles) et de la diisopropyléthylamine (0,57 ml, 3,3 millimoles) à une solution froide (5°C) de (5R,6£) 3,7-dioxo-6-(1R-hydroxyéthyl)-4RS-méthyl-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-R-carboxylate de p-nitrobenzyle (1,11 g, 3,06 millimoles) R/S: 86/14) dans de 11acétonitrile sec (90 ml) maintenue > sous atmosphère d'azote. On agite le mélange froid (5°C) pendant 1 heure, on le refroidit à -30°C et on l'additionne simultanément en 15 minutes d'une solution de trifluorométhanesulfonate du (1,6-diméthylpyridinium-2-yl)méthylthiol (1,03 g, 3,4 millimoles) dans de 1'acétonitrile sec (2 ml) et de diisopropyléthylamine (0,59 ml, 3,4 millimoles). On agite le mélange résultant pendant 30 minutes à -30°C, on le réchauffe jusqu'à 0°C et on l'agite pendant 1 heure avant de le diluer à l'eau CD.MJ - 113 - froide (35 ml). On verse l'émulsion résultante au sommet d'une colonne à inversion de phase (PrePak C-18, 2,5 x 18 cm) qu'on élue ensuite avec un mélange de 25 à 50% d'acétonitrile dans de l'eau. Par lyophilisation des fractions utiles, on obtient un solide jaune poisseux (1,69 g) qu'on solubilise dans du té-trahydrofuranne humide (40 ml). On ajoute à la solution résultante de l'éther (70 ml), du tampon dihydro-génophosphate de potassium-hydroxyde de sodium (pH 7,0, 0,2M, 50 ml) et du charbon palladié à 10% (1,69 g), puis on hydrogène le mélange résultant sous 2,90 bars à 23°C pendant 2 heures, après quoi on le filtre sur de la Celite. On sépare les phases et on lave la phase aqueuse à l'éther (2 x 20 ml), puis on la concentre sous vide poussé au-dessous de 23°C jusqu'à 15 ml, après quoi on la verse au sommet d'une colonne à inversion de phase (prePak C-18). Par élution avec un mélange de 4% d1acétonitrile dans de l'eau, on obtient, après lyophilisation des fractions utiles, 0,23 g du composé annoncé au titre en mélange avec du diphényl-phosphate de potassium-sodium (24 moles %). Par une nouvelle purification sur colonne à inversion de phase (PrePak C-18 2,5 cm x 14 cm) avec de l'eau (400 ml) et un mélange de 10% d'acétonitrile dans de l'eau (200 ml) comme solvants d'élution, on obtient, après lyophilisation des fractions utiles 0,17 g (15,3%) d'une poudre jaune; IR (KBr)O : 1750 (C=0 du ß-lactame), 1625 (pyridi-tn ci x ^ ^ nium), 1600 (C=0 de carboxylate) cm ; 1H RMN (D20) 6 : 1,12 (d, J=7,2 Hz, CH3 sur C-4) , i,24 (d, J=6,4
Hz, CH3CHOH), 2,80 (s, CH3 sur C-6 de pyridinium), 4,18 (CH3 sur N
de pyridinium) , 4,41 (centre de q AB, CH2S), 7,5-8,4 (H sur pyridinium); UV (tampon 0,05M, pH 7,0)X : 278 (611.504); ~ _ max -256,4° (c 0,22, H20) ; = 20,8 heures mesuré à 37°C dans du tampon (pH 7,4) pour une concentration CD.MJ - 114 - -4 10 Μ.
EXEMPLE 12
Préparation du (5R,6S) 3-[(1,6-diméthylpyridinium-2- yl)-méthylthio]-6-(lR-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicyclo-[ 3.2.0 3hept-2-ène-2-carboxylate
OS
A Ί3© 0 cbo© A. Trifluorométhanesulfonate et diphénylphosphate du (5R,6S)-3-[(1,6-diméthylpyridinium-2-yl)méthylthio]-6-(lR-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicylo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
MeOTf 1 3 CD.MJ - 115 -
NaOH ys.
CH
®H 1- (PhO)^POCl βΛγΑ. n »" NE^lPr) 3 3- Thiol 0 | 4- NEt(iPr)
COOPNS
OH CH
COOPNB 2 2
On ajoute du chlorophosphate de diphényle (1,37 ml, 6,6 millimoles), de la diisopropyléthylamine (1,15 ml, 6,6 millimoles) à une allure telle que la température se maintienne à 5°C (7 à 10 minutes) et de la 4-diméthylaminopyridine (6 mg, 0,05 millimole) à une solution froide (5°C) de (5R,6S_) 6-(lR-hydroxy-éthyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2R-carbo-xylate de p-nitrobenzyle (2,14 g, 6,14 millimoles) dans de 11acétonitrile sec (18 ml) maintenue sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 1,5 heure à 5°C et on l'utilise tel quel, ce mélange étant appelé ci-après "solution A". On ajoute du trifluorométhylsul-fonate de méthyle (0,85 ml, 7,5 millimoles) à une solution d'acétate du (6-méthyl-pyridin-2-yl)méthylthiol (1,23 g, 6,8 millimoles) dans de l'éther sec (10 ml) maintenue sous atmosphère d'azote et on agite le mélange pendant 1,5 heure à 23°C. On sépare l'éther par décantation et lave la poudre blancne deux fois à l'éther (2 x 10 ml), puis on la dissout dans de l'eau (20 ml).
CD.MJ - 116 -
On refroidit la solution aqueuse résultante à 0°C sous atmosphère exempte d'oxygène et on y ajoute de 1'hydroxyde de sodium (3,4 ml 4N, 13,6 millimoles). On agite le mélange à 2°C pendant 1 heure, puis on ajuste le pH à 7,6 par addition de dihydrogénophosphate de potassium; ce mélange étant appelé ci-après "solution B".
On ajoute la "solution B" en 0,5 heure à la "solution A" froide (5°C) tandis qu'on maintient le pH entre 7,25 et 7,35 en ajoutant goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium 4N. On agite le mélange pendant 0,5 heure et on l'applique au sommet d'une colonne à inversion de phase (PrePak C-18 4,0 cm x 18 cm); puis on élue la colonne avec un mélange de 25 à 50% d'acétoni-trile dans de l'eau. Par lyophilisation des fractions utiles, on obtient, sous la forme d'une poudre jaune, le composé annoncé au titre, 2,82 g (51% (PhO^PC^-, 49%, CF3S03~), 80%; IR (KBrW : 3700-3000 (OH), 1772 (C=0 de A-lactame ) , max ' J'* 1700 (C=0 d'ester), 1625 (pyridinium), 1590 (pyridinium) cm ; 1H RMN (DMSO, d-6)6 : 1,15 (d, J=6,2 Hz, CH^CHOH), 2,84 (s, CH3 sur C-6 de pyridinium), 4,16 (s, CH3 sur N de pyridinium), 4,79 (s, SC^), 6,6-7,5 [ ( PhO) 2P02~^ · 8,7 (les H sur pyridinium et les H de l'ester PNB).
B. (5R,65) 3-C(1,6-Diméthylpyridinium-2-yl)méthylthio]- 6-(lR-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate οΠ>^0Τσ\ cv°®0 .y.ü£ ® (PhO)-PO'“' Tampon COOPKB ^ CD.MJ - 117 - OH ch coo'
On ajoute de l'éther (50 ml), du tampon di-hydrogénophosphate de potassium-hydroxyde de sodium (0,1M, 40 ml, pH 7,0) et du charbon palladié à 10% (0,87 g) à une solution de trifluorométhanesulfonate et diphénylphosphate (49:51) de (5R,6£[) 3-[(l,6-dimé-thylpyridinium-2-yl)méthylthio]-6-(lR-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,87 g, 1,27 millimole) dans du tétra-hydrofuranne humide (50 ml). On hydrogène le mélange sous 2,48 bars a 23°C pendant 2 heures et on le filtre sur une couche de Celite. On sépare les deux phases et on lave la phase aqueuse à l'éther (2 x 15 ml), on la concentre sous vide poussé jusqu'à 30 ml et on la verse au sommet d'une colonne à inversion de phase (PrePak C-18, 2,2 cm x 13 cm). On élue la colonne à l'eau. On combine les fractions utiles qu'on lyophilise pour obtenir 0,179 g (40%) d'une poudre jaune; IR (KBr)X : .1755 (C=0 de ß -lactame ) , 1628 (pyridi-m sx ^ nium), 1590 (C=0 de carboxylate) cm- : 1H RMN (D20)6 : 1,25 (d, J=6,4 Hz, CH^CHOH), 2,82 (s, CH2 sur C-6 de pyridinium), 3,12 ("dd", J=9,2 Hz, J=2,9
Hz, H-4), 3,39 (dd, J=6,0 Hz, J=2,8 Hz, H-6), 3,7-4,4 (CH^CHOH, H-5- CH^ sur N de pyridinium), 4,48 (s, CH2S ), 7,6-8,4 (les H sur pyridinium); UV (Η90)·χ : 279 (£ 9628) avec épaulement à 296;
Loi II D 55,0°' (c 0,63, ^2®^' ^1/2 = ^,5 heures mesuré -4 à 37°C dans tampon de pH 7,4 à une concentration 10 M. CD.MJ - 118 -

Claims (5)

  1. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la base est 1'hydroxyde de sodium.
  2. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est exécutée à une température d'environ -15 à +15°C.
  3. 4. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le radical partant L est un radical chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-to-luènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, méthane-suif onyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy, diphénoxyphos-phinyloxy ou di(trichloroéthoxy)phosphinyloxy.
  4. 5. Procédé suivant la revendication 1, 2 ou 3, CD.MJ - 125 - caractérisé en ce que le radical partant L est un radical diphénoxyphosphinyloxy.
  5. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule R15 w S I Λ\05 ai/ysch2—rJ-R CK N ^coo0 15 où R représente un atome d'hydrogéné ou radical méthyle et ~0®1 représente un radical de formule „5 r2 CD.MJ - 126 - 6 7 où R représente un radical C^-C4-alcoyle et R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical C^-C^-alcoyle, ou d'un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé, 2 caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de formule « . f λJA·1 er N ^coor2' \ 15 où L représente un radical partant classique, R est tel que défini ci-dessus et R représente un radical protecteur de la fonction carboxyle classique et facile à éliminer, avec un thiol de formule <?-*>/,, HS-CH.---j- R 5 6 7 où R , R et R sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour former un carbapénème de formule R15 OH H , -- N kC00R2' i ς y « où R , R et "0'rS sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est CD.MJ - 127 - 2 ' souhaitée, on élimine le radical protecteur R pour obtenir le carbapénème déprotégé correspondant ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. J CD.MJ - 128 -
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