LU85295A1 - Aminodisulfures - Google Patents

Description

/ tomycine C est appelée en nomenclature systématique: [laR-(latx,8j^, 8aot,8bol) ]-6-amino-8-[ ( (aminocarbonyl)-oxy)méthyl]-l,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-méthoxy-5- g. méthyl-arizino[2 ' ,3' ,3,4]pyrrolo[l,2-a]-indole-4,7- dione avec la numérotation ci-après pour le système cyclique . d'azirinopyrroloindole: 7 —î,

Isa

4 I

1 _ 2 la (Chemical Abstracts)

Suivant une nomenclature courante dans la littérature relative à la mitomycine, le système cyclique ci-dessus portant plusieurs des sübstituants caracté-£ ristiques des mitomycines est appelé mitosane.

g 10 9 9 /CH2OCNH2 f Yt “1 |J4» 3 2 t*

Mitosane 5

Ce système est utilisé dans le présent mémoire, où Nla , 7 désigné l'atome d'azote du radical azirino et N désigne l'atome d'azote du radical amino du cycle. Lorsque les produits de l'invention sont identifiés par le terme "mitosane" ou par la formule de structure, il convient d'entendre que leur configuration stéréochimique est la même que celle de la mitomycine C.

La mitomycine C est un antibiotique produit par fermentation et actuellement commercialisé, aux Etats-Unis d'Amérique avec l'approbation de la Food Λ and Drug Administration, pour le traitement de l'adé- j ^ nocarcinome disséminée de l'estomac ou du pancréas * dans des combinaisons éprouvées avec d'autres agents , chimiothérapeutiques reconnus, de même que pour le traitement palliatif lorsque d'autres mesures ont échoué 0¾ * (Mutamycirr Bristol Laboratories,Syracuse , New York 13201, Physicians' Desk Reference 35e édition, 1981, pages 717 et 718). La mitomycine C et sa production par fermentation font l'objet du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.660.578 du 2 mai 1972 fondé notamment sur une demande de brevet déposée au Japon le 6 avril 1957.

Les structures des mitomycines A, B, C et celle de la porfiromycine ont été publiées par J.S.Webb et al. de la société Lederle Laboratories Division f American Cyanamid Company dans J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). L'une des transformations chimiques intervenant dans cette étude de structure pour établir la relation entre la mitomycine A et la mitomycine C est la conversion de la première ou 7, 9c(-diméthoxymi-tosane, par réaction avec l'ammoniac, en la seconde ou 7-amino-9o(-méthoxymitosane. Le déplacement du radical 7-méthoxy de la mitomycine A s'est révélé être une réaction d'un intérêt considérable pour la prépa-î ration de dérivés de la mitomycine C qui manifestent de l'activité contre les tumeurs. Les articles et brevets ci-après concernent chacun la conversion de la mitomycine A en une 7-(amino substitué)mitomycine C manifestant de l'activité contre les tumeurs. L'objet de cette recherche a été la préparation de dérivés plus actifs et en particulier moins toxiques que la mitomycine C :

Matsui et al. "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968).

Kinoshita et al. J. Med. Chem. L4, 103-109 (1971).

Iyengar et al. J. Med. Chem. 2_4, 975-981 (1981).

Iyengar, Sami, Remers et Bradner, Abstracts of Papers 183rd Annual Meeting of the American Chemical Society, . mars 1982, n° MEDI 72.

»

Iyengar, et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 16-20. c Iyengar, et al. Abstracts of Papers, 185th Annual

Meeting of the American Chemical Society, mars 1983, n" MEDI 82.

Les brevets ci-après concernent la préparation de 7-(amino substitué)mitosanes par réaction de la mitomycine A , de la mitomycine B ou d'un dérivé la N -substitué de celles-ci avec une amine primaire ou secondaire:

Cosulich et al. brevet E.U.A. 3.332.944 (25 juillet 1967). Matsui et al. brevet E.U.A. 3.420.846 (7 janvier 1969).

1' Matsui et al. brevet E.U.A. 3.450.705 (17 juin 1969).

Matsui et al. brevet E.U.A. 3.514.452 (26 mai 1970).

Nakano et al. brevet E.U.A. 4.231.936 (4 novembre 1980). Remers, brevet E.U.A. 4.268.676 (19 mai 1981).

Remers, brevet belge 893.162 (12 mai 1982).

Les dérivés de la mitomycine G portant en po-, sition 7 un radical amino substitué ont aussi été pré parés par biosynthèse directe,c'est-à-dire par addition de différentes amines primaires a des bouillons de fermen-* tation et par conduite de la fermentation pour la mi tomycine de la manière classique (C.A. Claridge et al. Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Micro-biology 1982, Abs. 028).

La mitomycine C est la principale mitomycine produite par fermentation et est la forme commercialisée. La technique habituelle pour convertir la mitomycine C en la mitomycine A utilisée dans la production d'analogues semi synthétiques de la mitomycine C comprenant un radical amino substitué dont il est question dans les publications et brevets ci-dessus consiste à hydrolyser la mitomycine C en le 7-hydroxy-mitosane correspondant, qui est un composé hautement * instable,et à méthyler ensuite celui-ci à l'aide de diazométhane qui est fort dangereux à manipuler.

Pour éviter la méthylation par le diazométhane, on . a essayé d'utiliser des 7-acyloxymitosanes pour la synthèse des analogues de la mitomycine (Kyowa Hakko Kogyo KK brevet japonais n“ J5 6073-085, Farmdoc n° 56227 D/31).

La présente invention concerne un groupe d'analogues de la mitomycine C portant sur l'atome d'azote de la fonction amino en position 7,un radical dithio organique. Ces composés sont représentés par la formule suivante H 0 : iss-uvi S ?H2OCNH2 i

“ίΛΑ N

I I_L> * 9 / ...

où R représente un radical organique, a savoir celui “ , 9 apporté par un. thiol organique de formule R SH, et . Alk2 et R ont les significations indiquées ci-après.

Ces composés peuvent en variante être représentés par les formules I et II

7 ·\ 0 9 ; R Alk1-SS-Alk2-N ^JCH2OCNH2 1 ïl 1 “ΛΛί 'S-, 0 _ _ .N-R et rn m.t - 6 - Η Ο

\ O II

R8-SS-Alk2-N ^ ?H2°CNH2 11 I I \/ °°Η3 où Alk^ représente un radical alcoylène en chaîne droite . ou ramifiée comptant 1 à 6 atomes de carbone lorsque 7 R lui est uni par un atome de carbone qu'il comprend 7 et comptant 2 à 6 atomes de carbone lorsque R lui est uni par un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote qu'il com- 7 prend et R et -SS- sont dans ce cas unis a des atomes de carbone différents,

All<2 représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée comptant 2 à 6 atomes de carbone portant ~ éventuellement un radical R où les atomes de soufre 7 et d'azote qui lui sont unis et le radical R éventuel ^ qui lui est uni par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote sont unis à des atomes de carbone différents de Alk2,

Alk^ et Alk2 peuvent contenir une double liaison, R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzoyle ou benzoyle substitué dont le substituant est un radical alcoyle * inférieur, alcoxy inférieur, halo, amino ou nitro, a 7 r R représente un radical hydroxyle, halo, amino, . alcoylamino ou dialcoylamino comptant 1 à 12 atomes de carbone, alcanoylamino, benzoylamino ou benzoylami-no A-substitué, naphtoylamino ou naphtoylamino A-sub-stitué, cycloalcoyle ou cycloalcoyle A-substitué comptant chacun 3 à 8 chaînons de cycle, cycloalcényle ou cycloalcényle A-substitué comptant chacun 5 à 8 chaînons de cycle, phényle ou phényle A-substitué, naphtyle ou naphtyle A-substitué, un radical hétérocyclique CD.MJ - 6 - choisi parmi les radicaux hétéroaromatiques et hétéro-alicycliques comptant 1 ou 2 cycles, 3 à 8 chaînons de cycle dans chaque cycle et 1 à 4 hétéroatomes choisis entre l'oxygène, l'azote et le soufre, un radical alcoxy ou alkylthio comptant chacun 1 à 6 atomes de carbone, carboxyle, alcoxycarbonyle comptant 1 à 7 atomes de carbone, phénoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle A-substitué, phénoxy ou phénoxy A-substitué, naphtoxy , ou naphtoxy A-substitué, alcoxycarbonylamino comptant 2 à 6 atomes de carbone, guanidino, uréido (-NHCONH^), N-alcoyluréylène (-NHCONHalcoyle) comptant 2 à 7 ato- 3 mes de carbone, N -haloalcoyluréylène comptant 3 à 7 3 3 atomes de carbone, N -haloalcoyl-N -nitrosouréylène comptant 3 à 7 atomes de carbone et dialcoylaminocar-bonyle comptant 3 à 13 atomes de carbone, où le substituant A est choisi parmi un ou deux radicaux al- - coyle inférieurf alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, amino, hydroxyle et nitro, et 8 R représente un radical alcoyle comptant 1 à 12 atomes de carbone, alcényle ou alcynyle comptant chacun 3 à 12 atomes de carbone, cycloalcoyle comptant 3 à 8 chaînons de cycle, cycloalcoyle A-substitué comptant 3 à 8 chaînons de cycle, cycloalcényle comptant 5 à 8 chaînons de cycle, phényle, phényle A-sub-stitué, naphtyle, naphtyle A-substitué, un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux hétéroaromatiques et hétéroalicycliques comptant 1 ou 2 cycles, 3 à 8 chaînons de cycle dans chaque cycle et 1 à 4 hétéroatomes choisis entre l'oxygène, l'azote et le soufre, où le substituant A est choisi parmi un ou deux radicaux alcoyle inférieurt alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, amino, hydroxyle et nitro, et 8 R et l'atome de soufre adjacent constituent ensemble un radical S-cystéinyle, lequel radical S-cystéinyle - peut être estérifié, salifié ou uni dans une liaison c.n.M.T _ 7 - peptidique.

Les composés de l'invention sont des inhibiteurs des tumeurs expérimentales chez les animaux, t Ils sont préparés par réaction d'un aminodisulfure de

formules III ou IV

R7Alk1-SS-Alk2NH2 III ou R8-SS-Alk2NH2 IV

avec un mitosane de formule V

“’*** 0 P 11 U CH OCNH_ _/

I II UœH3 V

C[i3/S| N'T'-- !

M N-R

o _L--* où Υ représente un radical facile à éliminer par réaction avec une amine primaire, pour donner un dérivé ' 7

de mitomycine C N -substitué. Ces dérivés du mitosane sont notamment la mitomycine A et ses homologues de formule V où Y représente un radical alcoxy inférieur comptant 1 à 6 atomes de carbone. Un autre est le dérivé de formule V où Y représente le radical amidino de formule VI

R5 3 4 1

R R N-C=N- VI

' où R8 représente un atome d'hydrogène (qui est préféré) ou radical alcoyle inférieur, phényle, alcoyl(inférieur)-phényle, alcoxy(inférieur)phényle, halophényle, amino-phényle ou nitrophényle et R8 et R^ représentent indépendamment un radical alcoyle inférieur ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis, un radical pyrrolidine, 2-, ou 3- alcoyl(inférieur)pyrrolidine, pipéridine, 2-,3-, ou 4- alcoyl(inférieur)pipéridine, 2,6-dialcoyl(inférieur)- _ pipéridine, pipérazine, pipérazine 4-substituée (dont le substituant en position 4 est un radical alcoyle ou carbalcoxy comptant chacun 1 à 8 atomes de carbone, phényle, méthylphényle , méthoxyphényle , halophényle , nitrophényle ou benzyle), azépine, 2-,3-,4-, ou 5-alcoyl(inférieur)azépine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-l-oxyde ou thiomorpholine-l,l-dioxyde, étant entendu que chacun des radicaux alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur et alcoxy inférieur précités compte 1 à 6 atomes de carbone.

Ces derniers composés sont des amidines dérivant de la mitomycine C et font l'objet de la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 385.149 du 4 juin 1982.

La réaction entre le mitosane de formule V et 11aminodisulfure de formule III ou IV est exécutée dans un milieu de réaction organique liquide anhydre à une température d'environ -15 à +50°C. Une température de 0 à 20°C est préférée. Tout milieu de réaction organique liquide anhydre peut être utilisé, à la condition qu'il soit stable dans les conditions de réaction et ne participe pas à la réaction de façon nuisible. L'aminodisulfure de formule III ou IV est pris en quantité de 1 à 4 proportions molaires par proportion molaire du mitosane de formule V. De préférence, les quantités des deux réactants sont équi-. molaires. La durée de réaction est de plusieurs heu- . res et de préférence d'environ 8 à 50 heures. Le pro duit est recueilli par chromatographie, en l'occurrence avantageusement par évaporation du milieu de réaction organique liquide, puis chromatographie du résidu.

Les aminodisulfures de formules III et IV sont des composés connus qui peuvent être préparés de différentes façons. Par exemple, ils peuvent être 7 préparés par réaction du thiol approprié R Alk.SH ou 8 ^ R SH avec un sel de Bunte de formule:

NH2Alk2SS03Na VII

ou avec un thiocarbonate de sulfényle de formule 0

II

NH2A1K2SSC0CH3 VIII

Klayman et al. [Journal of Organic Chemistry 29, 3737-3738 (1964)] ont préparé les composés ci-après par le procédé au sel de Bunte.

» disulfure de 2-aminoéthyle et de n-butyle disulfure de 2-aminoéthyle et de n-hexyle * disulfure de 2-aminoéthyle et de n-octyle disulfure de 2-aminoéthyle et de n-décyle disulfure de 2-aminoéthyle et de phényle disulfure de 2-aminoéthyle et de benzyle

Le méthanol s'est révélé être le solvant de réaction préféré pour faire réagir le sel de Bunte avec le thiol. Les températures de réaction de 0 à -10eC se sont révélées préférables avec ce solvant.

Des températures plus élevées sont nécessaires avec d'autres solvants. L'inconvénient principal de ce mode opératoire est la formation de disulfures symétriques apparaissant comme sous-produits, probablement par dismutation du disulfure mixte souhaité.

Les disulfures mixtes de départ des formules III et IV sont préparés de préférence par réaction du thiol approprié avec un thiocarbonate de sulfényle de formule VIII. C'est le procédé de S. J. Brois et al.

. Journal of the American Chemical Society 92^ 7269- 7270 (1970). Normalement, pour ce procédé de prépa-; ration, on ajoute le thiol à une solution méthanolique du thiocarbonate d'amino-alcoylsulfényle de formule VIII et on laisse la réaction progresser à une température de 0 à 25eC. La durée de réaction s'échelonne de virtuellement instantanée à quelques heures suivant la nature du thiol utilisé. L'avancement de la réaction peut être observé par mesure de la quantité de thiol inchangé dans le récipient de réaction. Une quantité catalytique de triéthylamine peut être ajoutée comme accélérateur lorsque la réaction est lente.

On trouvera ci-après une énumération de 7 8 thiols représentatifs de formule R Alk^SH ou R SH qui peuvent être convertis par réaction avec le sel de Bunte de formule VII ou le thiocarbonate de sulfé-« nyle de formule VIII en les intermédiaires de formules III et IV conduisant à leur tour aux composés confor-* mes à l'invention de la manière décrite. Dans le cas des aminothiols mentionnés ci-après, il est généralement souhaitable de les convertir d'abord en une forme protégée, de préférence le dérivé/3-Itriméthyl-silyl)éthoxycarbonylaminé, avant la conversion en les intermédiaires de formules III ou IV et la réaction avec le mitosane de formule V. Le radical^-(trimé-thylsilyl)éthoxycarbonylamino peut être ensuite décom-= posé par réaction avec le fluorure de tétraéthylammo- nium dans 1'acétonitrile (L.A. Carpino et al., J.C.S.

^ Chem. Comm., 358 (1978)) pour dégager le composé aminé libre de formule I ou II recherché.

hsch3 hsch2ch3 hsch2ch2ch3 hsch(ch3)2 hs(ch2)3ch3 HS-CH-CH^Hj ch3 HSCH2CH(CH3)2 CH0 I 3 HS — C — CH-, I 3 ch3 hs<| ,,ΰ

“O

“O

•O

HS'CH2-0 = HS-CH2-CH=CH2 HS-CH2-CH=C(CH3)2

HS-CH2-C^CH

HS-CH9-C=C-CH-

1 J O

1 1 H

HS (CH,,) OR n = 2-4, R = H, CCH_ , CH_ 2 n 3 à 0 .

HS(CH0) CXR n = 1-3, X=0, NH, NR ; R, R =H, CH0 • 2 n 3 HS(CH-) NH„ n = 2-4 ; 2 n 2 0 11 " HS(CH2)nNHR n = 2-4, R = CH3,0^0^ , , CCH3 HSÎCH^NrV n = 2-4, R1/R2=CH3, CH2CH3 CH-I 3

HS-CH-CH NH

CH,

I J

HS-C-CH,NH,

I Z Z

CH3 CH, I i ν·-··-*· HS-CH2~CH-NH2 CH, I 3 HS-CH,-C-NH, 2 I 2 ch3 HS-CH2CH2SCH3 HS-CH2CH2NHC(CH3)3 CH, 0

1 3 i i H

HS-CH2-C-CH2NHR R = H, CH3, CCH3 ch3 HS-CH2CH2-NH-^ ^

: CH

HS-CH,CH,-N I n = 3-5 Z n 1 2

CH2NR R

HS-CH-CH2NR1R2 R1=H, CH3; R2 = H, CH3 HS-CH„-CH-CH0NHR1 R1=H, CH, Z | , Z ô NHR1 hs-ch2-ch-ch2nh2

OH

ch2nh2 HS-CH2-CH-CH2NH2 HS-CH,-CH-NH,

Z | Z

co2h CD.MJ - 13 - HS-CH2-CH-CH2-NH2 co2h

HS-CH--CH-CH--CO-H Z | / Z

" NH2

CH-CO-H | Z Z

HS“CH-CH0CH Z Z | nh2 NR2

HS ( CH_ ) , n=X-3 , R =H , CH-, R =H , CH

^ n ^NHR1 0

II

HS-CH=CH-NHCCH3 ~ HS-<d hs-ch2ch2-n-ch3 n OCH- NH2 3 HS-CH2—HS-CH2-CH-CH2NH2 nh2 och3 CH-

I 3 CH- NH

A i 3 π HS-CH2^<J hs-ch2-c—c—nh2 \ CH- NH2 3 HS-/ j>-NH-

N/ Z NH

II

HS-CH--CH-C-NH-Z , Z

/V 0CH3 HS</ : NH2 HS-CH2——NH2 HS-CH2~CH=CH-CH2NH2 r.n. m.t -14- ~v£-, CH 3 2 CH I 3 HS-CH„-CH-CH0OH HS-CH_CHCH0CH„NH0

- Z | Z Z j Z Z Z

OH CH3 5-thio-D-glucose ch3 hs-ch2ch2nh-^~^ HS-CH2-CH-CH2NH2 OH HS-CH2CH2-NH Ö

HS-CH2-C-CH2OH HS-CH2CH2-NH-^ J

nh2 CH-I s

HS-CH2-CH-CH2OH

CH I 6 HS-CH_-CH-~0-C-CH_ z z | 6 CH^

HS <y N(CH3)2 HS

CH3 HS-/^ ^nh2 i HS^ NHCH3 / l Ç HS-/' VNHCCH3 hs^h nh2 NK.

HS-// H

VN

CH3

N~N

hs-^s>-ch3 hs-ZTTi x=N’° y=h \XJ1 X=S Y=H, Cl, och2ch3

“O

/ν"Λ HS-/' ^ XN=/

HS<J

rn m.t _ 1 fi - : “Ό F=H; CH3

R

f\ HS^O^

/ NH HS

N—N

HS—^x}V-NH2 X=NH, S

j£T

HS^\^ Jû HS y n(ch3)2

HS-CH2-<Q

H.S-CH2-CH=CH-^~^ CD.MJ - 17 - HS~CH2-ö CH2NH2 Ο HS-CH2CH2-^~^-NHCCH3 HS-(CH2>n-^) 8s-|CB2'n{) HS-(CH2)n-^\ n=l, 2

/^*N

HS-(CH,)~-N Λ 2 n /Nï=- HS—(CH0) -N R1 = OCH„CH_ 2 n VjjJ 2 3

F

N y HS- ( CH„ ) } 2 n XN^

H

HS-(CH9) ^ 2 η

HS-(CH2)n-^/ X = 0, S, NH

/—N

HS-(CH-) J ^ X = 0, S, NH

2 η

!—N

HS“(CH2)n N x^"NH2 X = O, s, NH

ê

HS-(CH-) -4 \ x = 0, S, NH

2 n

HS-CCH2)n-^^-NH2 X = O, S, NH

n(ch3)2 hs-Ch2-0 hs-ch2-0 R1 HS-CH^ R1 = H, CH3

HS-CH„-CH0-N X X = 0, NH, NCH

2 2 v__/ 3 rn m.t -19-

HS-CH?-<\ R1 = H, CH

r HS-CH2^> R1 = H, CH3 R1 HS-CH2^R1 R1 = H, CH3 HS-Qr1 R1 = H, CH3 HS^) R1 = H, CH3 : R1 HS-Or1 R1 = H, CH3 HS— (CH„ ) ~/f ^CH2'^m n = 1-3, m = 1-3

2 n\ J

N ^

H

hs-ch2-/^n.r2 R2=h, ch3, r1==h , ch3, nh2

-R

hs-ch^-^^nr1 r1=h, ch3

O

HS-CH2V^NR1 R1 = H, CH3 fH3 HS//’Ss- -NH2 HS>^V^'N>^V‘NH2 CH,

HS/^Nj--S'»^^NH2 hs—NH^qH

ch3

hs'^v' hs^Nv^0H

HS'^—0>^>v>'N(CH3)2 HS/S^'0v‘XNNH2

If 3 o

Le tableau I rassemble les résultats d'expériences de laboratoire sur des femelles de souris CDF1 auxquelles a été administré par voie intrapéritonéale un inoculum de 10^ cellules d'ascites de la leucémie P-388 murine et ayant reçu différentes doses d'un composé expérimental de formule I ou II ou bien de mitomycine C. Les composés sont adminis-• très par injection intrapéritonéale. Les souris sont groupées par six pour chaque dose et reçoivent une dose unique du composé le jour de l'inoculation. Un groupe de dix souris de contrôle recevant de la solution physiologique salée est indu dans chaque série d'expériences.Les souris recevant la mytomycine - C constituent les groupes de contrôle positifs.

L'observation est effectuée sur 30 jours avec déter- mination du temps de survie moyen en jours dans chaque groupe de souris , ainsi que du nombre des survivants au terme des 30 jours. Les souris sont pesées avant le·traitement et aussi au sixième jour. L'évolution du poids est considéré comme indiquant la to-• xicité du médicament. on utilise des souris pesant chacune 20 g et une perte de poids s'élevant jusqu'à environ 2 g n'est pas envisagée comme excessive. Les résul-. tats sont exprimés par le paramètre % T/C qui est le

rapport du temps de survie moyen dans le groupe traité au temps de survie moyen dans le groupe de contrôle recevant la solution physiologique salée, que multiplie le facteur 100. Les animaux de contrôle recevant la solution physiologique salée meurent habituellement dans les 9 jours. L'effet maximum est exprimé au tableau ci-après sous la forme % T/C et la dose assurant cet effet est indiquée. Les valeurs entre pa-î renthèses sont celles observées avec la mitomycine C

dans le groupe de contrôle positif lors de la même expérience. Par conséquent, il est possible d'estimer l'activité relative des composés de l'invention en comparaison de la mitomycine C. Un effet minimum exprimé par % T/C est considéré comme étant de 125.

La dose efficace minimale indiquée au tableau ci-après est celle conduisant à une grandeur % T/C d'environ 125. Les deux valeurs précisées dans chaque cas dans la colonne "évolution moyenne du poids" sont respectivement l'évolution moyenne du poids par souris à la dose efficace maximale et à la dose efficace minimale.

CD.MJ - 22 -

TABLEAU I

Inhibition de la leucémie P-388 murine

Composé n° Effet maximal Dose efficace Evolution t T/C dose1 minimale1 “yeI”e2 v du poids 1 (BL-6787) >333(294) 3,2(3,2) 0,2 -1,2,-0,3 3 (BL-6796) >375(250) 6,4.(3,2) <0,2 -2,5,-0,9 4 (BL-6832) 172(194) 6,4(3,2) 0,8 -2,8,-0,9 5 (Bl-6790) >333(294) 12,8(3,2) <0,2 -2,4, 0 6 (BL-6789) 183(294) 12,8(3,2) 0,4 -0,6,40,8 7 (BL-6788) 200(294) 12,8(3,2) 0,2 -0,6,-0,2 8 (BL-6795) 188(250) 6,4(3,2) 0,8 -0,8,+0,1 9 (BMY-25036) 219(319) 3,2(3,2) <0,2 -1,3,-0,6 11 (BMY-25066) 194(194) 3,2(1,6) <0,2 -1,8,-0,7 12 (BMY-25067) 331(194) 12,8(1,6) <0,2 -3,3,-1,1 1 mg/kg de poids du corps 2 g par souris aux jours 1-6 aux doses efficaces maximale et minimale T ABLEAU I Supplément

Inhibition de la leucémie P-388 murine^

Composé nö Maximum Dose efj- Dose ef- Evolution % T/C ficace ficace1 moyenne2 * _ _ _ minimale de poids 28 (BMY-25828) 220(270) 6,4(4,8) <0,4 -1,1, +3,2 » 29 (BMY-25829) 170(270) 3,2(4,8) <0,2 +2,6, +2,7 « 30 (BMY-25827) 200(270) 12,8(4,8) <0,4 -3,2,+1,0 31 (BMY-25830) 170(270) 3,2(4,8) <0,2 +1,3, +0,5 1 mg/kg de poids du corps 2 g par souris aux jours 1-7 aux doses efficaces maximale et minimale 3 ^ souris CDF^ mâles î Le tableau II rassemble les résultats d'ex périences contre le mélanome B16 chez la souris. On utilise des souris BDF^ auxquelles on inocule par voie sous-cutanée un implant de la tumeur. La durée d'observation est de 60 jours. Les souris sont groupées par dix pour chaque dose essayée et le temps de survie moyen est mesuré dans chaque groupe. Les animaux de contrôle inoculés comme les animaux de test et recevant en injection le véhicule, mais pas le médicament ont un temps de survie moyen de 24,5 jours. Le temps de survie par rapport à celui des contrôles (% T/C) permet d'exprimer l'efficacité et de déterminer la dose efficace maximale et la dose efficace minimale pour chaque composé expérimental. La dose efficace minimale est définie comme étant celle conduisant à une grandeur % T/C de 125. Pour chaque dose, les ani- * maux de test reçoivent le composé expérimental aux jours 1, 5 et 9 par voie intraveineuse.

CD.MJ - 24 -

TABLEAU II

Inhibition du mélanome B16 Composé ne Effet maximal Dose effi- Evolution ; _ *JI1 — Canaleinl~ de°poîâs2 1 (BL-6787) 122 3,0 3,0 -2,7, -2,7 6 (BL-6789) 163 3,0 <3,0 -1,8, -1,8 6 (BL-6789)3 161 6,0 <3,0 -1,4, -1,3 1 mg/kg de poids du corps 2 g par souris aux jours 1-15 aux doses efficaces maximale et minimale 3 administration aux jours 5, 9 et 13

On évalue également l'efficacité du composé ^ n° 3 (BL-6796) contre le mélanome B16 chez la souris ^ BDF^. Pour l'expérience, on inocule aux animaux la tumeur par voie intrapéritonéale et on injecte le composé expérimental également par voie intrapéritonéale. On effectue les traitements aux jours 1,5 et 9 comme précédemment et on détermine de même les temps de survie moyens. A nouveau, la dose efficace minimale est considérée comme celle conduisant à une grandeur % T/C de 125. A une dose de 1 mg par kg du composé n° 3, 6 animaux sur 10 survivent au terme des 60 jours d'observation {% T/C = 235) et manifestent une évolution moyenne du poids de +0,1 g au jour 5. A une dose de 0,5 mg/kg, le temps de survie moyen est de 42,0 {% T/C = 165) ce qui indique que la dose efficace minimale est inférieure à 0,5 mg/kg. Lors de la même expérience, la mitomycine Cconduit à un paramètre % T/C de 165 à la dose de 3 mg/kg. Ceci est la dose i efficace maximale de la mitomycine dans cette expé- 'i rience. Il est donc évident que le composé n° 3 CD.MJ - 25 - est plusieurs fois plus puissant que la mitomycine C aontre le mélanome B16 chez la souris .

On détermine les effets des composés 1 s (BL-6787) et 3 (BL-6796) sur les formules leucocytai res totales et différentielles chez la souris. Les deux composés se révèlent myélosuppresseurs, mais » apparemment moins que la mitomycine C. Les résultats sont rassemblés au tableau III. Les données relatives au composé 1 et à la mitomycine C résultent de la même expérience et permettent ainsi la comparaison directe. Le composé 1 est quelque peu moins myélosuppresseur. Les données relatives au composé 3, collectées au cours d'une expérience distincte, suggèrent une myélosuppression encore plus faible, mais la comparaison directe avec les deux autres composés n'est pas possible.

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En raison de l'activité antitumorale observée sur les tumeurs expérimentales chez les animaux et en raison de l'absence d'activité myélosuppressive gênante en comparaison avec la mitomycine C, l'invention s'applique aussi à l'administration des composés de l'invention pour inhiber les tumeurs chez les mammifères. A cette fin, les composés sont administrés par voie systémique à un mammifère porteur d'une tumeur, en une dose sensiblement non toxique et efficace contre la tumeur.

Les composés de l'invention sont à administrer principalement par injection de la même façon que la mitomycine C dans certaines des mêmes indications.

Les doses peuvent être quelque peu plus élevées ou plus faibles suivant la sensibilité particulière de la tumeur. Les composés sont présentés aisément sous = forme de compositions pharmaceutiques sèches contenant des diluants, des tampons, des stabilisants, des solubilisants et des constituants accessoires. Ces compositions sont alors additionnées extemporénament d'un liquide injectable. Des liquides injectables appropriés sont notamment l'eau, la solution physiologique salée isotonique etc.

Dans les techniques expérimentales ci-après, toutes les températures sont données en degrés Celsius. Les spectres de résonance magnétique des protons (1H RMN) sont relevés à l'aide d'un spectromètre Va-rian XL 100 ou bien Jeol FX-90Q (90 MHz) dans la py-ridine-dj. , sauf indication contraire. Les spectres infrarouges (IR) sont relevés au spectrophotomètre Beckman modèle 4240, les grandeurs étant les 0 max en cm-·1". Les chromatographies en couche mince (CCM) sont exécutées sur des plaques de gel de silice E. Merck de 0,25 mm (60F-254) visualisées en lumière ultraviolette et/ou avec de la vapeur d'iode. La chromato graphie instantanée (J. Org. Chem. 14, 2923, 1978) est exécutée sur de la silice Woelm (32-63^um).

Les solvants sont évaporés sous pression réduite au-dessous de 50eC.

Mode opératoire 1 7-[2-(Benzyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane (Composé 1)

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par la mitomycine A

On ajoute 99 mg (28,3 millimoles) de mitomycine A dans du méthanol (10 ml) à 0-4eC à une solution de 200 mg (0,28 millimole) de S-benzyldithio-éthylamine dans 2 ml de méthanol contenant 300 mg de triéthylamine. On agite la solution résultante à 20°C pendant 2,5 heures. On observe l'avancement de la réaction par CCM avec du méthanol-chloroforme 10:90 v/v comme système solvant. On concentre le - mélange de réaction sous pression réduite en un ré- ÿ sidu solide sec donnant à la chromatographie instan tanée (35 g de gel de silice), au moyen de méthanol-dichlorométhane 7:93 v/v (800 ml) comme éluant, le composé annoncé au titre (87 mg, 59%) se présentant sous la forme d'un solide amorphe pur.

RMN (90 MHz, pyridine 2,08(s, 3H), 2,74 (m, 3H), 3,16 (d, 1H, J=6Hz), 3,24 (s, 3H), 3,40-4,20 (m, 6H), 4,04 (s, 2H), 4,56 (d, 1H, J=14 Hz), 5,08 (t, 1H, J=12 Hz), 5,40 (dd, 1H, J=6, 12 Hz), 7,44 (si, 5H) .

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Analyse pour C24H28N4°5S2 calculé C, 55,80; H, 5,46; N, 10,84; S, 12,41% trouvé C, 55,08; H, 5,31; N, 10,52; S, 12,10% 1 Mode opératoire 2 ί N-[2-(2-Aminoéthyldithio)éthylUacétamide (composé 2) a· Procédé au sel de Bunte r-n m.t _ n _

On agite pendant 10 minutes à la température ^ ambiante,puis on refroidit à 0° une solution de 695 mg ^ d'acide 2-aminoéthanethiosulfurique (4,59 millimoles) * dans 7 ml de méthanol contenant 318 mg (7,95 milli moles) d'hydroxyde de sodium. On ajoute à cette solution 357 mg (3,43 millimoles) de N-acétylcystéamine et on agite la solution pendant encore 10 minutes.

On dilue la solution trouble résultante à environ 60 ml avec du méthanol et on acidifie cette solution ensuite par addition prudente de chlorure d'acétyle (624 mg, 7,95 millimoles). On évapore la solution limpide en un solide cireux qu'on utilise directement pour la conversion en composé 3. b. Procédé au thiocarbonate de sulfényle

On applique le procédé de S.J. Brois et al. (loc. cit.). On ajoute de 1'acétylcystéamine à 0eC à une solution de chlorhydrate de thiocarbonate de méthyl-2-aminoéthylsulfényle dans du méthanol. La - réaction est pratiquement instantanée en l'absence de triéthylamine qui est un accélérateur.

Mode opératoire 3 7-[2-(2-Acétylaminoéthyldithio)éthylamino]-9a-métho-. xymitosane (Composé 3)

On ajoute à environ 0° une solution d'environ 400 mg du Composé 2 dans 2 ml de méthanol à une solution de 100 mg (0,29 millimole) de mitomycine A dans 4 ml de méthanol contenant 200 mg (198 millimoles) de triéthylamine. On sépare par filtration le précipité qui se forme et on laisse le filtrat limpide reposer pendant 4 heures à la température » ambiante. On évapore la solution en un résidu sec qu'on soumet à la chromatographie instantanée sur -te·» gel de silice (10 g) en appliquant la technique de l'élution à gradient (4 jusqu'à 8% de méthanol dans le chlorure de méthylène). Le produit recherché ‘ constitue la zone bleue la plus mobile qu'on isole sous la forme d'un solide amorphe en quantité de 45 mg - (31,5%). On recueille un échantillon analytique en triturant le solide dans de 1'hexane additionné de 5% de chlorure de méthylène et en séchant le solide.

1H RMN (100 MHz, pyridine d5,S ): 2,06 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,76 (si, 1H), 2,80-3,20 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 3,60 (dd, 1H, J=12 et 2Hz), 3,70-4,10 (m, 5H), 4,54 (d, 1H, J=12 Hz), 5,04 (t, 1H, J=10 Hz), 5,38 (dd, 1H, J=4 et 10 Hz).

IR (KBr) ,λ) max, cm-1 : 3420, 3350, 3290, 1720, 1635, 1656, 1330, 1060.

Analyse pour C2iH29N5°6S2: calculé C, 49 ,26; H, 5,67; N, 13,68; 3, 12,51% trouvé C, 49,33; H, 6,04; N, 13,20; S, 11,48% Mode opératoire 4 7-[2-(Octyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane 1 (Composé 4) par 11amidino-9a-méthoxymitosane 7-substitué

On ajoute 139 mg (0,54 millimole) de chlorhydrate de 2-(octyldithio)éthylamine à une solution de 60 mg (0,15 millimole) de 7-(diméthylaminométhy-lène)amino-9a-méthoxymitosane dans du méthanol (1 ml) contenant de la triéthylamine (0,2 ml). On laisse 1 reposer la solution à 0-4eC pendant 48 heures. La chromatographie en couche mince avec du méthanol-chlo-rure de méthylène 10:90 v/v révèle ensuite que le composé de départ de couleur verte est consommé et qu'une zone bleu importante (RF = 0,6) est visible.

On concentre la solution sous pression réduite en un résidu solide qu'on soumet à la chromatographie instantanée sur gel de silice (12 g) avec du chlorure de méthylène-méthanol 20:1 v/v comme solvant d'élu-tion. On obtient le composé annoncé au titre sous la forme d'un solide amorphe (27 mg, 34%) dont le spectre RMN (100 MHz) est donné au tableau IV. Modes opératoires 5-22 v Utilisation de différentes dithio-amines

On peut faire réagir les amines identifiées au tableau IV comme décrit dans les modes opératoires 1, 3 ou 4 pour obtenir les composés des formules I et II repris au tableau.

Les données analytiques et spectroscopiques pour certains des composés ci-dessus et certains composés identifiés au tableau IV sont rassemblées au tableau V.

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Claims (21)

1. 2. Composé de formule I ou de formule 11 H\ 0 9 R^l)^ -SS-Alk2-N ^ ^CH2OCNH2 .•W>: ο I_L-'n~r H 0 ? B8-SS-Alk2\ 1^,,^CB20™H2 II ! I /0Ctl3 “ίΎ'Λ· ü |_[.>» " où Alk^ représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée comptant 1 à 6 atomes de carbone lorsque 7 R lui est uni par un atome de carbone qu'il comprend 7 d et comptant 2 à 6 atomes de carbone lorsque R lui ; est uni par un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote i- qu'il comprend et R et -SS- sont dans ce cas unis à des atomes de carbone différents, Alk2 représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée comptant 2 à 6 atomes de carbone portant éventuellement un radical R où les atomes de soufre et d'azote qui lui sont unis et le radical R^ éventuel qui lui est uni par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote sont unis à des atomes de carbone différents de Alk£ > Alk1 et Alk2 peuvent contenir une double liaison, R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzoyle ou benzoyle substitué dont le substituant est un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, amino ou nitro, Ά 7 R représente un radical hydroxyle, halo, amino, alcoylamino ou dialcoylamino comptant 1 à 12 atomes de carbone, alcanoylamino, benzoylamino ou benzoylami-no A-substitué, naphtoylamino ou naphtoylamino A-sub-stitué, cycloalcoyle ou cycloalcoyle A-substitué comp-v tant chacun 3 à 8 chaînons de cycle, cycloalcényle ou cycloalcényle A-substitué comptant chacun 5 à 8 chaînons de cycle, phényle ou phényle A-substitué, naphtyle ou naphtyle A-substitué, un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux hétéroaromatiques et hétéroalicycliques comptant 1 ou 2 cycles, 3 à 8 chaînons de cycle dans chaque cycle et 1 à 4 hétéro-atomes choisis entre l'oxygène, l'azote et le soufre, un radical alcoxy ou alcoylthio comptant chacun 1 à 6 atomes de carbone, carboxyle, alcoxycarbonyle comp- . ·- tant 1 à 7 atomes de carbone, phénoxycarbonyle ou phénoxycarbonyle A-substitué, phénoxy ou phénoxy A-substitué, naphtoxy ou naphtoxy A-substitué, alco- xycarbonylami.no comptant 2 à 6 atomes de carbone, gua- ë nidino, uréido (-NHCONH«), N-alcoyluréylène (-NHCONH- 1 3 ^ alcoyle) comptant 2 à 7 atomes de carbone, N -haloal- ' 3 L' coyluréylène comptant 3 à 7 atomes de carbone, N -ha- , loalcoyl-N^-nitrosouréylène comptant 3 à 7 atomes de carbone et dialcoylaminocarbonyle comptant 3 à 13 ato- * mes de carbone, où le substituant A est choisi parmi » un ou deux radicaux alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, amino, hydroxyle et nitro, et R représente un radical alcoyle comptant 1 à 12 atomes de carbone, alcényle ou alcynyle comptant chacun 3 à 12 atomes de carbone, cycloalcoyle comptant 3 à 8 chaînons de cycle, cycloalcoyle A-substitué comptant 3 à 8 chaînons de cycle, cycloalcényle comptant 5 à 8 chaînons de cycle, phényle, phényle A-sub-stitué, naphtyle, naphtyle A-substitué, un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux hétéroaroma-tiques et hétéroalicycliques comptant 1 ou 2 cycles, 3 à 8 chaînons de cycle dans chaque cycle et 1 à 4 hétéroatomes choisis entre l'oxygène, l'azote et le soufre, où le substituant A est choisi parmi un ou deux radicaux alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, amino, hydroxyle et nitro, et • 8 R et l'atome de soufre adjacent constituent ensemble un radical S-cystéinyle, lequel radical S-cystéinyle peut être estérifié, salifié ou uni dans une liaison peptidique.
2. 3. Composé suivant la revendication 2 de formule I, où All·^ représente un radical éthylène et R représente un atome d'hydrogène.
3. 4. Composé suivant la revendication 3, où Alk1 représente un radical éthylène.
4. 5. Composé suivant la revendication 2, qui est le 7-[2-(2-aminoéthyldithio)éthylamino]-9a- méthoxymitosane.
5. 6. Composé suivant la revendication 2, ^ qui est le 7-[2-(2-acétylaminoéthyldithio)éthylamino]- v r' 9a-méthoxymitosane.
6. 7. Composé suivant la revendication 2 de formule II,où Alk2 représente un radical éthylène et R représente un atome d'hydrogène.
7. 8. Composé suivant la revendication 7 y, ^ 8 où R représente un radical alcoyle.
8. 9. Composé suivant la revendication 2 , qui est le 7-[2-(octyldithio)éthylamino]-9a-méthoxy-mitosane.
9. 10. Composé suivant la revendication 2 , qui est le 7-[2-(n-butyldithio)éthylamino]-9a-métho-xymitosane.
10. 11. Composé suivant la revendication 2, - qui est le 7-[2-(benzyldithio)éthylamino]-9a-métho- xymitosane.
11. 12. Procédé pour inhiber la croissance d'une tumeur chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre par voie systémique à un mammifère porteur d'une tumeur un composé suivant la revendication 2 en une dose sensiblement non toxique antitumorale efficace.
12. 13. Procédé de préparation d'un composé = suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on met 1 à 4 proportions moléculaires d'une amine de formules III ou IV R7-Alk1-SS-Alk2NH2 R8-SS-Alk2NH2 III IV en contact avec 1 proportion moléculaire d'un mitosane de formule V •v «v
13. 0 S Il CHo0CNH_ -- _/ r Y11-3 £ί3ΥΛ'" 1-- Il I ,î*-r ο I-U' V v* 7 8 * où R, R, R, Alk^ et A1^2 sont tels que définis dans la revendication 2 et Y représente un radical alcoxy inférieur comptant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule VI R5 R3R4N-C=N- VI 5 -, où R représente un atome d'hydrogène ou radical V-, alcoyle inférieur, phényle , alcoyltinf érieur )phényle, ' alcoxy (inférieur ) phényle , halophényle, aminophényle ou nitrophényle, 3 4 et R* représentent indépendamment un radical alcoyle inférieur ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un radical pyrrolidine, 2- ou 3-alcoyl(inférieur)pyrrolidine, pipéridine, 2-, 3-« ou 4-alcoyl(inférieur)pipéridine, 2,6-dialcoyl(in- a férieur)pipéridine, pipérazine, pipérazine 4-substi- tuée (dont le substituant en position 4 est un radical alcoyle ou carboalcoxy comptant chacun 1 à 8 atomes de carbone, phényle, méthylphényle, méthoxyphény-le, halophényle, nitrophényle ou benzyle), azépine, 2-, 3-, 4- ou 5-alcoyl(inférieur)azépine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-l-oxyde ou thiomorpho-~ line-1,1-dioxyde, étant entendu que chacun des radicaux alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur et alcoxy inférieur précités compte 1 à 6 atomes de carbone *îi dans des conditions de réaction, dans un liquide or ganique inerte à l'égard de la réaction, à une tempé-,7 rature d'environ -15 à +50°C pendant une durée suffi sante pour la formation d'une quantité appréciable du produit de formule I ou de formule II.
14. 14. Composé suivant la revendication 2, qui est le 7-[2-(phényldithio)éthylamino]-9a-méthoxy-mitosane.
15. 15. Composé suivant la revendication 2, qui est le 7-[2-(2-hydroxyéthyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane.
16. 15. Composé suivant la revendication 2, qui est le 7-[2-(2-pyridyldithio)éthylamino]-9a-métho-xymitosane.
17. 17. Composé suivant la revendication 2, =· qui est le 7-[ 2-( 4-méthoxyphényldithio) éthylamino]- 9a-méthoxymitosane.
18. 18. Composé suivant la revendication 2, qui est le 7-[2-(4-nitrophényldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane.
19. 19. Composé suivant la revendication 2, * qui est le 7-[2-(2-nitrophényldithio)éthylamino]-9a- méthoxymitosane. " 20 - Composé suivant la revendication 2, * qui est le 7-[2-(2,4-dinitrophényldithio)éthylamino]- 9a-méthoxymitosane.
20. 21. Composé suivant la revendication 2, qui est le 7-[2-(3-nitro-2-pyridyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane.
21. 22. Composé suivant la revendication 2, qui est le 7-C2-(5-nitro-2-pyridyldithio)éthylamino]-9a-méthoxymitosane.