LU85865A1

LU85865A1 - NOVEL PYRANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME

Info

Publication number: LU85865A1
Application number: LU85865A
Authority: LU
Inventors: Andre Esanu
Original assignee: Scras
Priority date: 1984-04-24
Filing date: 1985-04-22
Publication date: 1985-12-16
Also published as: DK160833C; NO851620L; SE8501885L; AR241917A1; NL193109B; NO161121B; ES542486A0; GB8510328D0; FR2563106A1; GB2158436A; JPH0129197B2; NO161121C; FR2563107B1; GB2158436B; ZA852366B; FI851577A0; SE8501884L; NO161122C; US4704454A; DE3514637C2

Abstract

This invention relates to new pyranoderivatives of the formula: <IMAGE> wherein X1 is H, Cl or Br and Z stands for: <IMAGE> wherein X2 is H, Cl or Br, T is O or S and Y stands for an arabinose, xylose or ribose moiety, the acetylated form of the same, with either a pyranose or furanose configuration and bound to the R moiety of either the alpha or the beta anomer, to a preparation process of said compounds from stoichiometric proportions of the compound R-H and of the selected ose, and to therapeutic compositions, the active ingredient of which comprises at least one of these compounds associated with an appropriate diluent or carrier.

Description

I « ί\ ·» ΛI "ί \ ·" Λ

WW

La présente invention concerne des nouveaux dérivés du pyrane répondant à la formule : 0The present invention relates to new pyran derivatives corresponding to the formula: 0

,CH3 II, CH3 II

XlyVcA iXlyVcA i

- I z ou I- I z or I

YY

dans laquelle représente H, Cl ou Br et Z est l'un des groupements :in which represents H, Cl or Br and Z is one of the groups:

1 II1 II

’S. A ^ >cf - λ 5 dans lesquels X2 représente Hf Cl ou Br, T représente 0 ou S . et Y est un reste arabinose, xylose ou ribose, la forme , acétylée de ce reste sous configuration pyrane ou furane, lié au reste R de la molécule pour conduire, soit à l'anomèrea , soit à 1’anomère $ .’S. A ^> cf - λ 5 in which X2 represents Hf Cl or Br, T represents 0 or S. and Y is an arabinose, xylose or ribose residue, the acetylated form of this residue in pyran or furan configuration, linked to the R residue of the molecule to lead either to the anomer or to the $ anomer.

10 Ces composés sont plus particulièrement intéressants pour leur action thérapeutique dans le domaine des maladies * - 2 - . > Ή· ^ induites par les virus et les bactéries et, pour certains % d’entre eux, pour leur activité dans le domaineThese compounds are more particularly advantageous for their therapeutic action in the field of diseases * - 2 -. > Ή · ^ induced by viruses and bacteria and, for some% of them, for their activity in the field

% . » JT%. »JT

cardio-vasculaire.cardiovascular.

L’ invention concerne un procédé de préparation de ces 5 corps consistant à faire réagir, dans l'acétonitrîle, à la température ambiante et sous agitation, pendant 12 à 24 heures et sous circulation d'azote, des proportions stoechiométriques du composé R - H et du sucre choisi sous sa forme acétylée, en présence d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazane, de triméthyle 10 chlorosilane et de tétrachlorure d'étain.The invention relates to a process for the preparation of these 5 bodies consisting in reacting, in acetonitrile, at room temperature and with stirring, for 12 to 24 hours and under nitrogen circulation, stoichiometric proportions of the compound R - H and sugar selected in its acetylated form, in the presence of 1,1,1,3,3,3,3 hexamethyl disilazane, trimethyl chlorosilane and tin tetrachloride.

Ceci conduit à la forme acétylée des composés selon 1' invention. Les formes non acétylées correspondantes sont obtenues par les techniques usuelles de désacétylation.This leads to the acetylated form of the compounds according to the invention. The corresponding non-acetylated forms are obtained by the usual deacetylation techniques.

L'invention concerne enfin une composition 15 thérapeutique concernant, à titre d'ingrédient essentiel, une quantité suffisante de l'un des composés selon l'invention associée à un excipient approprié.Finally, the invention relates to a therapeutic composition relating, as an essential ingredient, to a sufficient quantity of one of the compounds according to the invention combined with a suitable excipient.

En ce qui concerne les produits de départ : A - Les sucres acétylés sont obtenus à partir des sucres non 20 acétylés par une réaction usuelle d'acétylation conduite par un excès d'anhydre acétique, en présence d'acide perchlorique sous agitation et à la température ambiante (une demi-heure à une heure). Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée ce qui donne un produit huileux extrait au chloroforme 25 et séché. L'évaporation de chloroforme sous pression réduite r donne une huile avec un rendement de 55 à 85 % environ selon le produit. Comme, en outre, ces sucres existent, soit ,ν sous forme pyrane, soit sous forme furane, chacune de ces formes ou leur mélange en des proportions variables peut être 30 utilisé.As regards the starting materials: A - The acetylated sugars are obtained from the nonacetylated sugars by a usual acetylation reaction carried out by an excess of acetic anhydride, in the presence of perchloric acid with stirring and at room temperature (half an hour to an hour). The reaction mixture is poured into ice water to give an oily product extracted with chloroform and dried. Evaporation of chloroform under reduced pressure r gives an oil with a yield of 55 to 85% approximately depending on the product. Since, moreover, these sugars exist either, ν in pyran form or in furan form, each of these forms or their mixture in variable proportions can be used.

B - Les différents noyaux condensés RH sont obtenus comme suit : - 3 - *Vi « ‘ν a) 2 est le composé I : RH = c £B - The different condensed nuclei RH are obtained as follows: - 3 - * Vi «‘ ν a) 2 is the compound I: RH = c £

CHCH

| OH| OH

XlV"C% rA s=?/2 + Γ J —» <Γ"·* oc2h5 ho An * CH3 0XlV "C% rA s =? / 2 + Γ J -» <Γ "· * oc2h5 ho An * CH3 0

XivSfA. /=^2 .. yN*CZ/ /N<S/XivSfA. / = ^ 2 .. yN * CZ / / N <S /

U HU H

Pour le composé dans lequel les deux X sont Hr 123 g de phényle-1 dihydroxy-3,5 pyrazole (0,7 mole) sont traités par 0,27 1 d'acétylacétate d'éthyle (2,1 mole) à 130°C. Après 5 élimination, par distillation, de l'eau et de l'éthanol produits dans la réaction, la température s'élève jusqu'à 180°C. Après 3 heures, on refroidit le mélange réactionnel et on verse dans le mélange bouillant 50/50 (en volume) d'eau et d'éthanol, ce qui conduit à une suspension. La suspension est 10 agitée, filtrée, lavée par, 0,1 1 d'un mélange 50/50 (en volume) d'eau et de méthanol, séchée sous pression réduite et i recristallisée dans l'éther mono méthylique de l'éthylène :· . glycol ; rendement 105 g (73 %) . Le procédé est le même quand les deux X sont des atomes d'halogène.For the compound in which the two Xs are Hr 123 g of phenyl-1 dihydroxy-3,5 pyrazole (0.7 mole) are treated with 0.27 1 of ethyl acetylacetate (2.1 mole) at 130 ° vs. After distilling off the water and ethanol produced in the reaction, the temperature rises to 180 ° C. After 3 hours, the reaction mixture is cooled and poured into the boiling mixture 50/50 (by volume) of water and ethanol, which leads to a suspension. The suspension is stirred, filtered, washed with, 0.1 l of a 50/50 mixture (by volume) of water and methanol, dried under reduced pressure and recrystallized from mono methyl ether of ethylene : ·. glycol; yield 105 g (73%). The process is the same when the two X's are halogen atoms.

15 b) Z est le composé II : RH = d J 1 * - 4 - «·.B) Z is compound II: RH = d J 1 * - 4 - "·.

*f ch3* f ch3

| OH CH3 O| OH CH3 O

vs, .Λ ^ySîivs, .Λ ^ ySîi

Vc-h. acr VT ^SH 0 0 ? SVc-h. acr VT ^ SH 0 0? S

ZD riZD laughed

Le procédé est le même que a) ci-dessus, mais l'on part de 100 g (0,7 mole) d'acide thiobarbitur ique, le rendement est de 101 g (68 %) . Pour le composé dans lequel T = O, on utilise l'acide barbiturique.The process is the same as a) above, but starting from 100 g (0.7 mole) of thiobarbituric acid, the yield is 101 g (68%). For the compound in which T = O, barbituric acid is used.

•Ç.•VS.

v.v.

5 En conséquence, la matière première de départ RH est : 'ÎÔCV' - 'ÄX:5 Consequently, the starting raw material for RH is: 'ÎÔCV' - 'ÄX:

H HH H

avec et = H, Cl ou Br, T = S ou O.with et = H, Cl or Br, T = S or O.

L'invention sera d’ailleurs mieux comprise grâce à la ^ description des exemples 'qui suivent.The invention will moreover be better understood thanks to the description of the examples which follow.

Comme le procédé est strictement le même pour tous les 10 composés, seul le premier exemple sera décrit en détail ; pour les autres exemples on donnera simplement les produits de départ et les caractéristiques des produits obtenus.As the process is strictly the same for all 10 compounds, only the first example will be described in detail; for the other examples, the starting materials and the characteristics of the products obtained will simply be given.

·** t - 5 -** t - 5 -

Exemple C : RH = c 1 1) N-(B-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuvanosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c)-pyrazole-dione-3,6.Example C: RH = c 1 1) N- (BD-tri-0-acetyl-2,3,5 ribofuvanosyl) -1 phenyl-2 methyl-4 pyrano- (2,3-c) -pyrazole-dione-3 , 6.

X1 = X2 = H ß-D-ribofuranose 5 Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, on verse sous circulation d'azote, 19,4 g (0,08 mole) de phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c)-pyrazole-dione-3,6, 12,3 ml (0,0585 mole) d*hexaméthyldisilazane, 27,3 ml (0,0215 mole) de tétraméthylchlorosilane, 18,7 ml 10 (0,16 mole) de SnCl^ et 250 ml d'acétonitrile ; après agitation on obtient une solution à laquelle on ajoute 25,5 g (0,08 mole) de ß-D- tetraacétyle ribofuranose. L'agitation est c maintenue pendant 19 heures sous circulation d'azote. Le ^ mélange réactionnel est alors versé dans une solution aqueuse 15 froide contenant 10 % de NaHCO^ et le pH est ajusté à 6,7 ; on ajoute 320 ml de CHCl^ sous agitation et la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu sec obtenu est ensuite trituré avec de l'éther éthylique et recristallisé dans l'éthanol à chaud. 20 Après séparation, lavage et séchage, on obtient 12,4 g (rendement 31 %) d'un produit cristallisé blanc dont l'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C24H25N2°10* Point de fusion 157°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.X1 = X2 = H ß-D-ribofuranose 5 19.4 g (0.08 mole) of 2-methyl-4-methyl are poured into a one-liter reactor equipped with stirring means pyrano- (2,3-c) -pyrazole-dione-3,6, 12.3 ml (0.0585 mole) of hexamethyldisilazane, 27.3 ml (0.0215 mole) of tetramethylchlorosilane, 18.7 ml 10 (0.16 mole) SnCl 4 and 250 ml acetonitrile; after stirring, a solution is obtained to which 25.5 g (0.08 mole) of β-D-tetraacetyl ribofuranose are added. Stirring is continued for 19 hours under nitrogen circulation. The reaction mixture is then poured into a cold aqueous solution containing 10% NaHCO 4 and the pH is adjusted to 6.7; 320 ml of CHCl 4 are added with stirring and the organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The dry residue obtained is then triturated with ethyl ether and recrystallized from hot ethanol. After separation, washing and drying, 12.4 g (31% yield) of a white crystallized product are obtained, the analysis of which shows a good correspondence with the formula C24H25N2 ° 10 * Melting point 157 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

25 La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N2°7^ eSt une P°udre blanche fondant à 173 - 175°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C18H19N2 ° 7 ^ is a white powder melting at 173-175 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

k> il ν' "f 2) N-( ß-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle) -1 phényle-2 30 méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6 X^ = H X2 = Cl ß-D-ribofuranose ** - 6 - ·»k> il ν '"f 2) N- (ß-D-tri-O-acetyl-2,3,5 ribofuranosyl) -1 phenyl-2 methyl-4-chloro-5 pyrano- (2,3-c) pyrazole-dione-3,6 X ^ = H X2 = Cl ß-D-ribofuranose ** - 6 - · »

La durée de réaction est de 15 heures, rendement *!*The reaction time is 15 hours, yield *! *

^ 36,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 168°C^ 36.5% of a white crystallized product melting at 168 ° C

(Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne 5 correspondance avec la formule ^^^^^O^qCI.(Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. Analysis shows a good match with the formula ^^^^^ O ^ qCI.

La forme désacétylée correspondante (formule ^18^18^2^7^^ eSt une P°udre keige fondant à 189°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula ^ 18 ^ 18 ^ 2 ^ 7 ^^ is a P ° udre keige melting at 189 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

3) N-(g -D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 p-chloro-10 phényle-2 méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6 ii = X2 = Cl ß -D-ribofuranose r La durée de réaction est de 12 heures, rendement 38 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 193°C (Tottoli).3) N- (g -D-tri-O-acetyl-2,3,5 ribofuranosyl) -1 p-chloro-10 phenyl-2 methyl-4 chloro-5 pyrano- (2,3-c) pyrazole-dione -3.6 ii = X2 = Cl ß -D-ribofuranose r The reaction time is 12 hours, yield 38% of a white crystallized powder melting at 193 ° C (Tottoli).

Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le 15 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C0.ΗλοΝο0.rtCl„.This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula C0.ΗλοΝο0.rtCl „.

24 23 2 10 224 23 2 10 2

La forme désacétylée correspondante (formule ^18^17N2°7C^2^ eSt une P°udre be;*-9e fondant à 233°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula ^ 18 ^ 17N2 ° 7C ^ 2 ^ is a P ° udre be; * - 9e melting at 233 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

20 4) N—(β -D-tri-0-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.4) N— (β -D-tri-0-acetyl-2,3,4 xylopyranosyl) -1 phenyl-2 methyl-4 pyrano- (2,3-c) pyrazole-dione-3,6.

X^ = X2 = H β -D-xylopyranose fe La durée de réaction est de 17 heures, rendement 39 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 201°C (Tottoli).X ^ = X2 = H β -D-xylopyranose fe The reaction time is 17 hours, yield 39% of a white crystallized powder melting at 201 ° C (Tottoli).

V' 4 25 Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthyl-sulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25N2°10*V '4 25 This compound is insoluble in water, soluble in dimethyl sulfoxide. The analysis shows a perfect match with the formula C24H25N2 ° 10 *

HH

- 7 - >- 7 ->

La forme désacétylée correspondante (formule ς. C18H19N2°7^ eSt une P°udre bei9e fondant à 246°C (Tottoli) . Ce composé est insoluble dans 1'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula ς. C18H19N2 ° 7 ^ is a powder melting at 246 ° C. (Tottoli). This compound is insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

5 5) N-(β -D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.5 5) N- (β -D-tri-0-acetyl-2,3,5 xylofuranosyl) -1 phenyl-2 methyl-4 pyrano- (2,3-c) pyrazole-dione-3,6.

= X2 = H ß-D-xylofuranose= X2 = H ß-D-xylofuranose

La durée de réaction est de 22 heures, rendementThe reaction time is 22 hours, yield

29,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 168°C29.5% of a white crystallized product, melting at 168 ° C

10 (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans *·.10 (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in * ·.

„ le diméthylsulfoxide. L' analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ^24^25^2^10^„Dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect match with the formula ^ 24 ^ 25 ^ 2 ^ 10 ^

La forme désacétylée correspondante (formule C18H19N2°7^ est une poudre beige fondant à* 218°C (Tottoli), 15 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C18H19N2 ° 7 ^ is a beige powder melting at * 218 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethyl sulfoxide.

6) N-(ß -D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-! p-bromo-r phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.6) N- (ß -D-tri-O-acetyl-2,3,5 xylofuranosyl) -! p-bromo-r phenyl-2 methyl-4 pyrano- (2,3-c) pyrazole-dione-3,6.

X^ = H ~ Br ß-D-xylo£uranoseX ^ = H ~ Br ß-D-xylo £ uranose

La durée de réaction est de 16 heures, rendement 27 % 20 d'une poudre cristallisée blanche fondant à 159°C (Tottoli).The reaction time is 16 hours, yield 27% 20 of a white crystallized powder melting at 159 ° C (Tottoli).

Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2°10Br* .i La forme désacétylée correspondante (formule 25 Gl8H18N2°7Br^ est une poudre beige fondant à 241°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect correspondence with the formula C24H24N2 ° 10Br * .i The corresponding deacetylated form (formula 25 Gl8H18N2 ° 7Br ^ is a beige powder melting at 241 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide .

HH

- 8 - 7) N-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 phényle-2 't' , ^ méthyle-4 chloro-5 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.- 8 - 7) N- (6-D-tri-0-acetyl-2,3,4 xylopyranosyl) -1 phenyl-2 't', ^ methyl-4 chloro-5 pyrano- (2,3-c) pyrazole-dione-3,6.

X^ = Cl X2 - H 0-D-xylopyranoseX ^ = Cl X2 - H 0-D-xylopyranose

La durée de la réaction est de 23 heures, 5 rendement 42 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 188°CThe reaction time is 23 hours, yield 42% of a white crystalline product, melting at 188 ° C.

(Tottoli) . Ce composé est très peu soluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2°10C1*(Tottoli). This compound is very slightly soluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. Analysis shows a perfect match with the formula C24H24N2 ° 10C1 *

La forme désacétylée correspondante (formule 10 C18H18N207C1) est une poudre beige fondant à 262°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula 10 C18H18N207C1) is a beige powder melting at 262 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

8) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.8) N- (g-D-tri-O-acetyl-2,3,5 arabinofuranosyl) -1 phenyl-2 methyl-4 pyrano- (2,3-c) pyrazole-dione-3,6.

X^ = X2 = H a -D-arabinofuranose 15 La durée de réaction est de 17 heures, rendement 28 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 144°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H25N2°10* 20 La forme désacétylée correspondante (formule <"18H19N2°7^ est une P°udre ^e^9e fondant à 244°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.X ^ = X2 = H a -D-arabinofuranose 15 The reaction time is 17 hours, yield 28% of a white crystallized powder melting at 144 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect correspondence with the formula C24H25N2 ° 10 * 20 The corresponding deacetylated form (formula <"18H19N2 ° 7 ^ is a P ° udre ^ e ^ 9e melting at 244 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

^ 9) N-(8 -D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-! p-chloro- phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.^ 9) N- (8 -D-tri-O-acetyl-2,3,5 arabinofuranosyle) -! p-chlorophenyl-2 methyl-4 pyrano- (2,3-c) pyrazole-dione-3,6.

25 X^ = H X2 = Cl ß-D-arabinofuranose25 X ^ = H X2 = Cl ß-D-arabinofuranose

La durée de réaction est de 17 heures, rendement 39 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 177°C (Tottoli). CeThe reaction time is 17 hours, yield 39% of a white crystallized product melting at 177 ° C (Tottoli). This

HH

’ - 9 - composé est insoluble dans 1'eau et soluble dans le '** diméthylsulf oxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C24H24N2°10C1*The compound is insoluble in water and soluble in '** dimethylsulf oxide. Analysis shows a perfect match with the formula C24H24N2 ° 10C1 *

La forme désacétylée correspondante (formule 5 C18H18N2°7C1^ est une poudre beige fondant à 201°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula 5 C18H18N2 ° 7C1 ^ is a beige powder melting at 201 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

10) N- ( g-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 p-chloro-phényle-2 méthyle-4 pyrano-(2,3-c) pyrazole-dione-3,6.10) N- (g-D-tri-O-acetyl-2,3,5 arabinofuranosyl) -1 p-chloro-phenyl-2 methyl-4 pyrano- (2,3-c) pyrazole-dione-3,6.

X^ = H = Cl a -D-arabinofuranose ] 10 La durée de la réaction est de 18 heures, rendement ^ 32,5 % d'une poudre blanche - grise fondant à 189°C (Tottoli).X ^ = H = Cl a -D-arabinofuranose] 10 The reaction time is 18 hours, yield ^ 32.5% of a white - gray powder melting at 189 ° C (Tottoli).

·" Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule 15 La forme désacétylée correspondante (formule C18H18N2°7C1^ est une P°udre beÎ9e fondant à 249°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide..· "This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect correspondence with formula 15 The corresponding deacetylated form (formula C18H18N2 ° 7C1 ^ is a beep melting at 249 ° C (Tottoli ), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

Exemple D ; RH = d 1) N-(ß -D-tri-O-acétyle-2,3,5-arabinofuranosyle)-1 méthyle-5 20 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-trione--2,4,7.Example D; RH = d 1) N- (ß -D-tri-O-acetyl-2,3,5-arabinofuranosyl) -1 methyl-5 20 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3- d) -pyrimidine-trione - 2,4,7.

X-^ = H T = O .8 -D-arabinofuranoseX- ^ = H T = O .8 -D-arabinofuranose

La durée de réaction est de 22 heures, rendement 33 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 190°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthyl-25 sulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ci9H20N2°ll#The reaction time is 22 hours, yield 33% of a white crystallized powder melting at 190 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in 25-dimethyl sulfoxide. The analysis shows a perfect match with the formula ci9H20N2 ° ll #

La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°8 ) est une poudre beige fondant à 210 - 212°CThe corresponding deacetylated form (formula C13H14N2 ° 8) is a beige powder melting at 210 - 212 ° C

»s - 10 - ο (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le ^ diméthylsulfoxide.»S - 10 - ο (Tottoli), insoluble in water and soluble in ^ dimethylsulfoxide.

2) N-( B-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3f4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- 5 trione-2,4,7.2) N- (BD-tri-O-acetyl-2,3,5 arabinofuranosyl) -1 methyl-5 chloro-6 tetrahydro-1,2,3f4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine- 5 trione-2,4,7.

X1 = Cl T = 0 B-D-arabinofuranoseX1 = Cl T = 0 B-D-arabinofuranose

La durée de réaction est de 13 heures, rendementThe reaction time is 13 hours, yield

29,5 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 203°C29.5% of a white crystallized product melting at 203 ° C

(Tottoli) . Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans 10 le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne ko correspondance avec la formule C2.9Hi9N2°llc^·(Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good ko correspondence with the formula C2.9Hi9N2 ° llc ^ ·

La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2°8C^0 est une poudre beige fondant à 255°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H13N2 ° 8C ^ 0 is a beige powder melting at 255 ° C (Tottoli), insoluble in water and in dimethyl sulfoxide.

15 3) N-( 'B-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-! méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.3) N- ('B-D-tri-O-acetyl-2,3,5 arabinofuranosyle) -! 5-methyl-6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-trione-2,4,7.

= Br T = O B -D-arabinofuranose= Br T = O B -D-arabinofuranose

La durée de réaction est de 17 heures, rendement 26 % 20 d'un produit cristallisé blanc fondant à 180°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance v ' avec la formule ci9Hi9N2°nBr * ; La forme désacétylée correspondante (formule 25 Cl3Hl3N2°8Br^ est une poudre beige fondant à 222°C (Tottoli) . Ce composé est insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide.The reaction time is 17 hours, yield 26% of a white crystalline product melting at 180 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence v 'with the formula ci9Hi9N2 ° nBr *; The corresponding deacetylated form (formula 25 Cl3Hl3N2 ° 8Br ^ is a beige powder melting at 222 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water and in dimethylsulfoxide.

1 - 11 - »* 4) N-( 8-D-tri-0-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 m tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyr imidine-trione-2,4,7.1 - 11 - »* 4) N- (8-D-tri-0-acetyl-2,3,4 arabinopyranosyl) -1 methyl-5 m tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2, 3-d) -pyr imidine-trione-2,4,7.

X^ = H T = O 8-D-arabinopyranoseX ^ = H T = O 8-D-arabinopyranose

La durée de réaction est de 18 heures, rendement 41 % 5 d'une, poudre cristallisée blanche fondant à 175°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H2oN2°ll*The reaction time is 18 hours, yield 41% 5 of a white crystalline powder, melting at 175 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula Ci9H2oN2 ° ll *

La forme désacétylée correspondante (formule 10 C13H14N2°8^ est une Poudre beige fondant à 218°C (Tottoli), [ insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula 10 C13H14N2 ° 8 ^ is a beige powder melting at 218 ° C (Tottoli), [insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

5) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2.5) N- (gD-tri-O-acetyl-2,3,5 arabinofuranosyl) -1 methyl-5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine- dione- 4,7-thioxo-2.

15 = H T = S a-D-arabinofuranose15 = H T = S a-D-arabinofuranose

La durée de réaction est de 20 heures, rendement 36 % d'une poudre fondant à 202°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule 20 C19H20N2°10S*The reaction time is 20 hours, yield 36% of a powder melting at 202 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect match with the formula 20 C19H20N2 ° 10S *

La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ est une P°udre beige fondant à 184°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H14N2 ° 7S ^ is a beige P ° udre melting at 184 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

•toi 6) N-( g -D-tri-Q-acétyle-2,3,5 arabinofuranosyle)-! méthyle-5 ** 25 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione 4,7- thioxo-2.• you 6) N- (g -D-tri-Q-acetyl-2,3,5 arabinofuranosyle) -! methyl-5 ** 25 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-dione 4,7-thioxo-2.

X^ = H T = S a-D-arabinofuranose »Λ - 12 -X ^ = H T = S a-D-arabinofuranose ”Λ - 12 -

La durée de réaction est de 20 heures, rendement * 24,5 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 165°CThe reaction time is 20 hours, yield * 24.5% of a white crystallized powder melting at 165 ° C

(Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne 5 correspondance avec la formule ci9H2oN2°10S*(Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. Analysis shows good correspondence with the formula ci9H2oN2 ° 10S *

La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt Une P°udre be*9e f°n<3ant à 242°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H14N2 ° 7S ^ eSt Une P ° udre be * 9e f ° n <3ant at 242 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

7) N-( g-D-tri-0-acétyle-2,3,5-arabinofuranosyle)-l méthyle-5 10 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2.7) N- (gD-tri-0-acetyl-2,3,5-arabinofuranosyl) -1 methyl 5-chloro-6 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2.

= Cl T = S a-D-arabinofuranose= Cl T = S a-D-arabinofuranose

La durée de réaction est de 15 heures, rendementThe reaction time is 15 hours, yield

36,5 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 194°C36.5% of a white crystallized powder melting at 194 ° C

15 (Tottoli). Ce composé est insoluble dans 1'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C^gH^^O^gSCl.15 (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect correspondence with the formula C ^ gH ^^ O ^ gSCl.

La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2O7SCI) est une poudre beige fondant à 229°C (Tottoli), 20 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H13N2O7SCI) is a beige powder melting at 229 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethyl sulfoxide.

8) N-( a -D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.8) N- (a -D-tri-O-acetyl-2,3,4 arabinopyranosyl) -1 methyl-5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine- dione-4,7-thioxo-2.

. X^ = H T = S ' a-D-arabinopyranose. X ^ = H T = S 'a-D-arabinopyranose

VV

25 La durée de réaction est de 19 heures, rendement 36 % d'une poudre cristallisée blanche - grise fondant à 230°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne < - 13 - correspondance avec la formule C.qH20N2O10S* i i-The reaction time is 19 hours, yield 36% of a white - gray crystallized powder melting at 230 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good <- 13 - correspondence with the formula C.qH20N2O10S * i i-

La forme désacétylée correspondante (formuleThe corresponding deacetylated form (formula

C13H14N2°7S^ est une P°udre beige fondant à 207 - 209°CC13H14N2 ° 7S ^ is a beige P ° udre melting at 207 - 209 ° C

(Tottoli), insoluble dans l’eau et soluble dans le 5 diméthylsulfoxide.(Tottoli), insoluble in water and soluble in 5 dimethylsulfoxide.

9) N-( R-D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.9) N- (RD-tri-O-acetyl-2,3,4 arabinopyranosyl) -1 methyl-5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-dione- 4,7-thioxo-2.

X^ = H T = S ß-D-arabinopyranose 10 La durée de réaction est de 21 heures, rendement 34 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 226°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule Ci9H20N2°10S* 15 La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ est une Poudre beige fondant à 248°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.· 10) N-(D-tri-Q-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-! méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyr imidine-dione-4,7- 20 thioxo-2.X ^ = H T = S ß-D-arabinopyranose 10 The reaction time is 21 hours, yield 34% of a white crystallized powder melting at 226 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula Ci9H20N2 ° 10S * 15 The corresponding deacetylated form (formula C13H14N2 ° 7S ^ is a beige powder melting at 248 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide. 10) N- (D-tri-Q-acetyl-2,3,4 arabinopyranosyle) -! 5-methyl-tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyr imidine-dione-4,7-thioxo-2.

X^ b H T = S a + ß-D-arabinopyranoseX ^ b H T = S a + ß-D-arabinopyranose

La durée de réaction est de 23 heures, rendement 44 % t. ' d'une poudre cristallisée fondant à 163°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le - 25 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ^^gH20N2O10S*The reaction time is 23 hours, yield 44% t. 'of a crystallized powder melting at 163 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in - dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect match with the formula ^^ gH20N2O10S *

La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt une P°udre beige fondant à 239°C (Tottoli), - 14 - insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthysulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H14N2 ° 7S ^ is a beige powder melting at 239 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethysulfoxide.

* L' 11) N- ( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-1 méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.* L '11) N- (gD-tri-O-acetyl-2,3,4 arabinopyranosyle) -1 methyl-5 chloro-6 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d ) -pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.

5 X^ = Cl T = S a-D-arabinopyranose5 X ^ = Cl T = S a-D-arabinopyranose

30.5 % d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 193°C30.5% of a pale yellow crystallized powder melting at 193 ° C

(Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite 10 correspondance avec la formule C^gH^^O^gSCl.(Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. Analysis shows a perfect match with the formula C ^ gH ^^ O ^ gSCl.

La forme désacétylée correspondante (formule " C13H13N2°7S<^ eSfc une P°udre be*9e fondant à 235°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula "C13H13N2 ° 7S <^ eSfc a P ° udre be * 9e melting at 235 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

12) N-( α+ ß -D-tri-O-acétyle-2,3,4 arabinopyranosyle)-! 15 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.12) N- (α + ß -D-tri-O-acetyl-2,3,4 arabinopyranosyle) -! 5-methyl-tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.

X1=H T = S a+ ß-D-arabinopyranose (produit commercial)X1 = H T = S a + ß-D-arabinopyranose (commercial product)

La durée de réaction est de 20 heures, rendement 39.5 % d'une poudre .cristallisée jaune pâle fondant à 214°C 20 (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonneThe reaction time is 20 hours, yield 39.5% of a pale yellow crystallized powder, melting at 214 ° C. (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. Analysis shows good

correspondance avec la formule C HonN OinS. v Lj ΖΌ Z ±Ucorrespondence with formula C HonN OinS. v Lj ΖΌ Z ± U

* La forme désacétylée correspondante (formule ^13^14^2^7^ est une P°udre beige fondant à 241°C (Tottoli), 25 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.* The corresponding deacetylated form (formula ^ 13 ^ 14 ^ 2 ^ 7 ^ is a beige powder melting at 241 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethyl sulfoxide.

• - 15 - *5,· 13) Ν-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-tr ione-2,4,7.• - 15 - * 5, 13) Ν- (6-D-tri-0-acetyl-2,3,5 ribofuranosyl) -1 methyl-5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2 , 3-d) -pyrimidine-tr ione-2,4,7.

tr- X1 = H T = Ο β -D-ribofuranosetr- X1 = H T = Ο β -D-ribofuranosis

La durée de réaction est de 18 heures, rendement 26 % 5 d'une poudre cristallisée blanche fondant à 165°C (Tottoli) .The reaction time is 18 hours, yield 26% 5 of a white crystallized powder melting at 165 ° C (Tottoli).

Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule (']_9H20N2°11*This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect correspondence with the formula ('] _9H20N2 ° 11 *

La forme désacétylée correspondante (formule 10 C13H14N2°8^ est une Poudre ige fondant à 249°C (Tottoli), * insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula 10 C13H14N2 ° 8 ^ is an ige powder melting at 249 ° C (Tottoli), * insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

> 14) N-( 8-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.> 14) N- (8-D-tri-0-acetyl-2,3,5 ribofuranosyl) -1 methyl-5 chloro-6 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d ) -pyrimidine-trione-2,4,7.

15 = Cl T = 0 ß-D-ribofuranose15 = Cl T = 0 ß-D-ribofuranosis

La durée de réaction est de 15 heures, rendement 32 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 208°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite 20 correspondance avec la formule C^gH^g^O^Cl.The reaction time is 15 hours, yield 32% of a white crystallized product melting at 208 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. Analysis shows a perfect match with the formula C ^ gH ^ g ^ O ^ Cl.

La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2°8C·^ eSt Une P°udre keige fondant à 199°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H13N2 ° 8C · ^ eSt A P ° udre keige melting at 199 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

j V' 15) N-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 25 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.j V '15) N- (6-D-tri-O-acetyl-2,3,5 ribofuranosyl) -1 methyl-5 25-bromo-6 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2, 3-d) -pyrimidine-trione-2,4,7.

= Br T = Ο ß -D-ribofuranose - 16 - n », » V La durée de réaction est de 16 heures, rendement 31 % d’un produit cristallisé blanc fondant à 271°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance 5 avec la formule ci9H^9N2°llBr*= Br T = Ο ß -D-ribofuranose - 16 - n "," V The reaction time is 16 hours, yield 31% of a white crystallized product melting at 271 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence 5 with the formula ci9H ^ 9N2 ° llBr *

La forme désacétylée correspondante (formule <“13H13N2^8Br^ eSt une P°udre be;*-9e fondant à 260°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula <“13H13N2 ^ 8Br ^ is a P ° udre be; * - 9e melting at 260 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

16) N-( g-D-tri-0-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 10 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.16) N- (gD-tri-0-acetyl-2,3,4 ribopyranosyl) -1 methyl-5 10 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-trione -2.4.7.

* X^ = H T = 0 ß-D-ribopyranose* X ^ = H T = 0 ß-D-ribopyranose

La durée de réaction est de 14 heures, rendement 38 % d'une poudre blanche fondant à 123°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. 15 L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C19H20N2Oll*The reaction time is 14 hours, yield 38% of a white powder melting at 123 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. 15 Analysis shows a perfect correspondence with the formula C19H20N2Oll *

La forme désacétylée correspondante (formule ^13^14^2^8^ esi: une P°udre beige fondant à 190°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula ^ 13 ^ 14 ^ 2 ^ 8 ^ esi: a beige powder melting at 190 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

20 17) N-( B-D-tri-0-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 bromo-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.17) N- (BD-tri-0-acetyl-2,3,4 ribopyranosyl) -1 methyl-5 bromo-6 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) - pyrimidine-trione-2,4,7.

= Br T = 0 ß-D-ribopyranose= Br T = 0 ß-D-ribopyranose

La durée de réaction est de 21 heures, rendement 24 % 25 d'une poudre cristallisée blanche fondant au dessus de 300°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule ci9Hi9N2°llBr* - 17 - 'ï %' La forme désacétylée correspondante (formule C13H13N2°8Br^ est une poudre beige fondant à 255°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The reaction time is 21 hours, yield 24% 25 of a white crystallized powder melting above 300 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula ci9Hi9N2 ° llBr * - 17 - 'ï%' The corresponding deacetylated form (formula C13H13N2 ° 8Br ^ is a beige powder melting at 255 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

18) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.18) N- (gD-tri-O-acetyl-2,3,4 ribopyranosyl) -1 methyl-5 5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-trione -2.4.7.

X^ = H T = 0 α-D-ribopyranoseX ^ = H T = 0 α-D-ribopyranose

La durée de réaction est de 22 heures, rendement 33 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 172°C (Tottoli). c Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le * 10 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule <-χ9Η20Ν2^11*The reaction time is 22 hours, yield 33% of a white crystallized powder melting at 172 ° C (Tottoli). c This compound is insoluble in water, soluble in * 10 dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula <-χ9Η20Ν2 ^ 11 *

La forme désacétylée correspondante (formule ^13H14N2°8^ eSt Une P°udre beige fondant à 233°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula ^ 13H14N2 ° 8 ^ Is a beige powder melting at 233 ° C (Tottoli), insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide.

15 19) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.19) N- (aD-tri-O-acetyl-2,3,5 ribofuranosyl) -1 methyl-5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-dione -4,7-thioxo-2.

X^ = H T = S a-D-ribofuranoseX ^ = H T = S a-D-ribofuranose

La durée de réaction est de 20 heures, rendement 43 % 20 d'une poudre cristallisée blanche fondant à 188°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le f ' diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C^î^q^O^qS.The reaction time is 20 hours, yield 43% 20 of a white crystallized powder melting at 188 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water and soluble in dimethyl sulfoxide. The analysis shows a perfect correspondence with the formula C ^ î ^ q ^ O ^ qS.

>>

La forme désacétylée correspondante (formule 25 C13H14N207^ est une Pou^re beige fondant à 212°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula 25 C13H14N207 ^ is a beige Pou ^ re melting at 212 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethyl sulfoxide.

- 18 - t 9 20) N-( ß-D-tri-0-acetyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 Γ tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.- 18 - t 9 20) N- (ß-D-tri-0-acetyl-2,3,5 ribofuranosyl) -1 methyl-5 Γ tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3 -d) -pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.

= H T = S ß-D-ribofuranose 5 La durée de la réaction est de 15 heures, rendement= H T = S ß-D-ribofuranose 5 The reaction time is 15 hours, yield

40 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 295°C40% of a white crystallized powder melting at 295 ° C

(Tottoli). Ce composé est insoluble dans 1'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule ci9H20N2°10S * 10 La forme désacétylée correspondante (formule C13B14N2°7S^ eSt une P°udre beÎ9e fondant à 260°C (Tottoli), ~ insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.(Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect correspondence with the formula ci9H20N2 ° 10S * 10 The corresponding deacetylated form (formula C13B14N2 ° 7S ^ eSt a P ° udre beÎ9e melting at 260 ° C (Tottoli), ~ insoluble in water and soluble in dimethyl sulfoxide.

21) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 ribofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- 15 thioxo-2.21) N- (aD-tri-O-acetyl-2,3,5 ribofuranosyl) -1 methyl-5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-dione- 4.7-15 thioxo-2.

= H T = S a-D-ribofuranose= H T = S a-D-ribofuranose

La durée de réaction est de 19 heures, rendement 37 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 276°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le 20 diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule ci9H2oN2°10S*The reaction time is 19 hours, yield 37% of a white crystallized powder melting at 276 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula ci9H2oN2 ° 10S *

La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt Une P°udre be^9e fondant à 236°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H14N2 ° 7S ^ eSt A P ° udre be ^ 9e melting at 236 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

25 22) N-( α + ß-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.22) N- (α + ß-D-tri-O-acetyl-2,3,4 ribopyranosyl) -1 methyl-5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.

X1 = H T=S α+ ß -D-ribopyranose » *X1 = H T = S α + ß -D-ribopyranose "*

* I* I

- 19 - ® La durée de la réaction est de 17 heures, rendement 27% d'une poudre cristallisée blanche fondant à 215°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite 5 correspondance avec la formule c^9H20N2O10^*- 19 - ® The reaction time is 17 hours, yield 27% of a white crystallized powder melting at 215 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. Analysis shows a perfect match with the formula c ^ 9H20N2O10 ^ *

La forme désacétylée correspondante (formule ^13H14N2°7S^ est une P°udre blanche fondant à 260°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHC03.The corresponding deacetylated form (formula ^ 13H14N2 ° 7S ^ is a white powder melting at 260 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in NaHC03.

23) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 10 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.23) N- (gD-tri-O-acetyl-2,3,4 ribopyranosyl) -1 methyl-5 10 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-dione -4,7- thioxo-2.

> = H T = S a-D-ribopyranose> = H T = S a-D-ribopyranose

La durée de réaction est de 22 heures, rendement 34 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 233°C (Tottoli). 15 Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule C]_9H20N2O10S*The reaction time is 22 hours, yield 34% of a white crystallized powder melting at 233 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. Analysis shows a perfect match with formula C] _9H20N2O10S *

La forme désacétylée correspondante (formule ^13H14N2°7S^ eSt une P°udre blanche fondant à 174°C (Tottoli), 20 insoluble dans l'eau et soluble dans NaHCO^.The corresponding deacetylated form (formula ^ 13H14N2 ° 7S ^ is a white powder melting at 174 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in NaHCO ^.

24) N-( g-D-tri-O-acétyle-2,3,4 ribopyranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.24) N- (gD-tri-O-acetyl-2,3,4 ribopyranosyl) -1 methyl-5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-dione- 4,7-thioxo-2.

= H T = S ß-D-ribopyranose 25 La durée de réaction est de 21 heures, rendement 37 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 199°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule ci9H2oN2°10S* - 20 -= H T = S ß-D-ribopyranose The reaction time is 21 hours, yield 37% of a white crystallized powder melting at 199 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula ci9H2oN2 ° 10S * - 20 -

La forme désacétylée correspondante (formule C^2Hj4N2°7S/H2°^ est une Poudre cristallisée blanche fondant à 280°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans NaHCOg.The corresponding deacetylated form (formula C ^ 2Hj4N2 ° 7S / H2 ° ^ is a white crystallized powder melting at 280 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in NaHCOg.

25) N-( 6-D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 méthyle-5 5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.25) N- (6-D-tri-0-acetyl-2,3,5 xylofuranosyl) -1 methyl-5 5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine -trione-2,4,7.

= H T = 0 ß-D-xylofuranose= H T = 0 ß-D-xylofuranose

La durée de réaction est de 17 heures, rendement 28 % d'une poudre cristallisée jaune pâle fondant à 218°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans 10 le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la .formule ci9H20N2°ll*The reaction time is 17 hours, yield 28% of a pale yellow crystallized powder melting at 218 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect correspondence with the formula ci9H20N2 ° ll *

La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°8^ est une P°udre fondant à 249°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H14N2 ° 8 ^ is a P ° udre melting at 249 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

15 26) N-( β-D-tri-O-acétyle xylofuranosyle)-! méthyle-5 .26) N- (β-D-tri-O-acetyl xylofuranosyl) -! methyl-5.

chloro-6 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.chloro-6 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-trione-2,4,7.

X1 = Cl T = 0 ß-D-xylofuranoseX1 = Cl T = 0 ß-D-xylofuranose

La durée de réaction est de 19 heures, rendement 26 % 20 d'une poudre jaune pâle fondant à 247°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H19N2°11C1·The reaction time is 19 hours, yield 26% 20 of a pale yellow powder melting at 247 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula C19H19N2 ° 11C1 ·

La forme désacétylée correspondante (formule 25 ^13^13^2^8^^ est une poudre beige fondant à 208°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula 25 ^ 13 ^ 13 ^ 2 ^ 8 ^^ is a beige powder melting at 208 ° C (Tottoli), insoluble in water and in dimethyl sulfoxide.

3 i; - 21 - 27) N-( ß-D-tri-0-acetyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 méthyle-5 f tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-trione-2,4,7.3 i; - 21 - 27) N- (ß-D-tri-0-acetyl-2,3,4 xylopyranosyl) -1 methyl-5 f tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d ) -pyrimidine-trione-2,4,7.

X·^ = H T = O ß-D-xylopyranoseX · ^ = H T = O ß-D-xylopyranose

La durée de réaction est de 22 heures,rendement 34 % 5 d'une poudre jaune fondant à 270°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule C19H20N2°11*The reaction time is 22 hours, yield 34% 5 of a yellow powder melting at 270 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula C19H20N2 ° 11 *

La forme désacétylée correspondante (formule 10 cl3ai4N2°8^ est une Poudre beige fondant à 243°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula 10 cl3ai4N2 ° 8 ^ is a beige powder melting at 243 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

\ Λ 1.\ Λ 1.

28) N-( a-D-tri-O-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 méthyle-5 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-thioxo-2.28) N- (aD-tri-O-acetyl-2,3,5 xylofuranosyl) -1 methyl-5 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-dione- 4,7-thioxo-2.

15 = H T = S a-D-xylofuranose15 = H T = S a-D-xylofuranose

La durée de réaction est de 20 heures, rendement 29 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 202°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance 20 avec la formule ci9H20N2°10S'The reaction time is 20 hours, yield 29% of a white crystallized powder melting at 202 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula ci9H20N2 ° 10S '

La .forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ eSt Une P°udre beige fondant à 234°C (Tottoli), insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H14N2 ° 7S ^ is a beige powder melting at 234 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

1.-4- 29) N-( 8-D-tri-0-acétyle-2,3,5 xylofuranosyle)-1 méthyle-5 25 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.1.-4- 29) N- (8-D-tri-O-acetyl-2,3,5 xylofuranosyl) -1 methyl-5 25 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3 -d) -pyrimidine-dione-4,7- thioxo-2.

= H T = S ß-D-xylofuranose= H T = S ß-D-xylofuranose

Λ XΛ X

f * ·% - 22 - - La durée de réaction est de 19 heures, rendement 30 % d'une poudre fondant à 222°C (Tottoli). Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une parfaite correspondance avec la formule 5 C19H20N2°10S*f * ·% - 22 - - The reaction time is 19 hours, yield 30% of a powder melting at 222 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a perfect correspondence with the formula 5 C19H20N2 ° 10S *

La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2°7S^ est une P°udre beige fondant à 255°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H14N2 ° 7S ^ is a beige P ° udre melting at 255 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethylsulfoxide.

30) N-( B-D-tri-O-acétyle-2,3,4 xylopyranosyle)-1 méthyle-5 10 tétrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano-(2,3-d)-pyrimidine-dione-4,7-*" thioxo-2.30) N- (BD-tri-O-acetyl-2,3,4 xylopyranosyl) -1 methyl-5 10 tetrahydro-1,2,3,4 7H-pyrano- (2,3-d) -pyrimidine-dione -4.7- * "thioxo-2.

VV

" X1 = H T = S ß-D-xylopyranose"X1 = H T = S ß-D-xylopyranose

La durée de réaction est de 22 heures, rendement 31 % d'une poudre cristallisée blanche fondant à 221°C (Tottoli). 15 Ce composé est insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide. L'analyse montre une bonne correspondance avec la formule cx9H20N2°10S*The reaction time is 22 hours, yield 31% of a white crystallized powder melting at 221 ° C (Tottoli). This compound is insoluble in water, soluble in dimethylsulfoxide. The analysis shows a good correspondence with the formula cx9H20N2 ° 10S *

La forme désacétylée correspondante (formule C13H14N2O7S) est une poudre beige fondant à 260°C (Tottoli), 20 insoluble dans l'eau et soluble dans le diméthylsulfoxide.The corresponding deacetylated form (formula C13H14N2O7S) is a beige powder melting at 260 ° C (Tottoli), insoluble in water and soluble in dimethyl sulfoxide.

TOXICITETOXICITY

r Des études préliminaires de toxicité per os sur le rat et la souris n'ont pas révélé de toxicité aux doses de t * 650 mg/kg pour aucun des composés. Comme les doses 25 thérapeutiques efficaces maximales sont de l'ordre de 50 mg/kg, variant légèrement selon les composés, des doses supérieures à 650 mg/kg n'ont pas été testées.r Preliminary oral toxicity studies in rats and mice did not reveal toxicity at doses of t * 650 mg / kg for any of the compounds. Since the maximum effective therapeutic doses are of the order of 50 mg / kg, varying slightly according to the compounds, doses greater than 650 mg / kg have not been tested.

3.3.

: - 23 -: - 23 -

PHARMACOLOGIEPHARMACOLOGY

I) Effet du traitement local de l1 infection génitale des cobayes à l'aide des composés selon l’invention.I) Effect of local treatment of genital infection of guinea pigs using the compounds according to the invention.

Des groupes comprenant chacun 4 cobayes âgés de 3 à 4 5 mois et pesant approximativement 200 g ont été inoculés, par voie vaginale, à l'aide de tampons de coton imprégnés, soit de 1'Herpes Simplex Virus type I (HSV I), souche WAL, à la dose 7 5 .Groups each comprising 4 guinea pigs aged 3 to 45 months and weighing approximately 200 g were vaginally inoculated using cotton pads impregnated, ie Herpes Simplex Virus type I (HSV I), WAL strain, at dose 7 5.

de 10 ' pfu/ml) , soit de 1'Herpes Simplex Virus type II10 'pfu / ml), i.e. Herpes Simplex Virus type II

7 3 (HSV II) , souche 333, à la dose de 10 ' pfu/ml ; les tampons 10 imprégnés du virus ont été maintenus en place, à l'aide d'adhésifs externes, après introduction dans le vagin. Vingt «. quatre heures après 1' inoculation du virus les animaux ont été i répartis en 18 groupes dont 17 ont été traités par L application locale d'une crème : pour 15 groupes la crème 15 contenait 1,5 % en poids de principe actif, constituée par l'un des 15 composés selon l'invention, pour un groupe, la crème contenait 1,5 % d'Acyclovir et pour le dernier, la base de crème ne contenait aucun principe actif et servait de placebo ; le 18ème groupe constituait celui des témoins non 20 traités. Les traitements ont été administrés quatre fois· par jour pendant la période d'observation de 11 jours. Tous les animaux étaient vérifiés chaque jour pour contrôler cliniquement l'infection HSV ; cette infection s'est manifestée par l'apparition d'érythèmes, d'exsudats, d'une 25 combinaison d'érythèmes et d'exsudats, ainsi que par un phénomène de rétention d'urine, qui sont les traits caractéristiques de la phase finale de 1' infection HSV. Des expérimentations préliminaires avaient montré que l'infection génitale, soit par l'HSV-I, soit par l'HSV-II, provoquait des 30 érythèmes et des exsudats sans qu' il y ait nécessairement formation de vésicules.73 (HSV II), strain 333, at a dose of 10 'pfu / ml; the swabs impregnated with the virus were held in place, using external adhesives, after introduction into the vagina. Twenty ". four hours after the inoculation of the virus, the animals were divided into 18 groups, 17 of which were treated with the local application of a cream: for 15 groups the cream 15 contained 1.5% by weight of active principle, consisting of one of the 15 compounds according to the invention, for a group, the cream contained 1.5% of Acyclovir and for the last, the cream base did not contain any active principle and served as a placebo; the 18th group was that of untreated witnesses. Treatments were administered four times a day during the 11-day observation period. All animals were checked daily for clinical control of HSV infection; this infection was manifested by the appearance of erythemas, exudates, a combination of erythemas and exudates, as well as by a phenomenon of retention of urine, which are the characteristic features of the phase end of HSV infection. Preliminary experiments had shown that genital infection, either by HSV-I or by HSV-II, caused erythemas and exudates without necessarily the formation of vesicles.

Les résultats sont reportés dans le tableau I, partie centrale, montrant le score clinique en fonction des jours. Dans ce tableau, les composés sont identifiés par le : - 24 - λ numéro de l'exemple dans lequel ils sont décrits, tel quel t lorsqu'il s'agit de la forme acétylée, ou suivi pa,r (OH) lorsqu'il s'agit de la forme désacétylée. Les observations des réactions cliniques ont été faites du jour 1 au jour 11 5 suivant l'inoculation du virus. Pour les témoins infectés par 1' HSV I aucune réaction n' a pu être notée avant le 6ème jour suivant l'inoculation. A partir de ce jour, des érythèmes assez importants et des exsudats ont été notés et cela jusqu'au llème jour où la rétention d'urine apparaissait. Ce 10 processus d'infection précède en général une encéphalite fatale mais l'expérimentation n'a pas été conduite jusqu'à ce stade. Les animaux traités avec la crème placebo ont montré des réactions tout-à-fait similaires à celles des animaux * infectés et non traités. Par contre, les animaux traités avec J* 15 les composés selon 1' invention et avec 1' Acyclovir ont l présenté une apparition plus tardive d'érythèmes et d'exsudats faibles pendant la période de 7 à 11 jours suivant l'inoculation du virus. Ces résultats indiquent une nette amélioration clinique des symptômes de 1' infection génitale du 20 cobaye par l'HSV-I, lorsqu'elle est traitée par les produits selon l'invention ou par 1'Acyclovir.The results are reported in Table I, central part, showing the clinical score according to the days. In this table, the compounds are identified by: - 24 - λ number of the example in which they are described, as is t when it is the acetylated form, or followed by pa, r (OH) when it is the deacetylated form. Observations of clinical reactions were made from day 1 to day 11 following the inoculation of the virus. For the controls infected with HSV I no reaction could be noted before the 6th day following the inoculation. From this day, quite significant erythemas and exudates were noted and this until the 11th day when the retention of urine appeared. This infection process generally precedes a fatal encephalitis but the experiment has not been carried out to this point. Animals treated with placebo cream showed reactions very similar to those of infected and untreated animals *. In contrast, animals treated with the compounds according to the invention and with Acyclovir showed a later appearance of weak erythemas and exudates during the period from 7 to 11 days following inoculation of the virus. . These results indicate a clear clinical improvement in the symptoms of genital infection of the guinea pig by HSV-I, when it is treated with the products according to the invention or with Acyclovir.

En ce qui concerne les animaux inoculés avec l'HSV-II et traités par les composés selon 1'invention, le résultat est encore plus net. Les témoins inoculés et traités par placebo 25 ont présenté des érythèmes, avec ou sans exsudats à partir du 6ème jour ou du 7ème jour après 1' inoculation, avec rétention d'urine vers le lOème ou le llème jour. Par contre, aucun signe clinique d'infection (ni érythèmes, ni exsudats, ni rétention d'urine) n'a pu être observé avec 1'Acyclovir ; seul 30 un léger érythème a pu être noté avec certains des composés selon 1'invention.As regards the animals inoculated with HSV-II and treated with the compounds according to the invention, the result is even more clear. The controls inoculated and treated with placebo presented erythema, with or without exudates from the 6th day or from the 7th day after the inoculation, with retention of urine towards the 10th or 11th day. On the other hand, no clinical sign of infection (neither erythema, nor exudates, nor retention of urine) could be observed with Acyclovir; only a slight erythema could be noted with some of the compounds according to the invention.

Les résultats sont reportés dans le même tableau I, partie de droite. A partir de ces chiffres, il apparaît clairement qu'en comparaison avec 1'Acyclovir les composés 35 selon 1' invention ont une activité similaire sur le virus - 25 -The results are reported in the same table I, right part. From these figures it becomes clear that in comparison with Acyclovir the compounds according to the invention have a similar activity on the virus.

' 1 V'1 V

•η j' HSV-IX mais une activité bien supérieure sur le virus HSV-I.• η I HSV-IX but a much higher activity on the HSV-I virus.

II) L* activité antivirale des composés selon l1invention sur 1' infection de la souris par le virus de la grippe A/Bangkok/79/.II) The antiviral activity of the compounds according to the invention on the infection of mice with the influenza virus A / Bangkok / 79 /.

5 ün lot de souris de souche SWISS A appartenant à un élevage contrôlé de l'université de Sheffield, âgées de 4 à 5 semaines et pesant environ 15 à 20 gr a été réparti en groupes de 25. Les souris de chaque groupe ont été inoculées quotidiennement pendant 6 jours, par voie intra-péritonéale 10 avec les composés à tester contenus dans un volume de 0,2 ml : ^ tous les composés ont été dissous dans un tampon de ί ^ phosphate salin (TPS) contenant 0,2 % de carboxymethyle ^ cellulose et 0,2 % de tween 80, en poids. Vingt quatre heures après cette administration toutes les souris ont été inoculées 15 par voie intra-nasale avec une dose de 105 EID20 et v*rus de la grippe A contenu dans un volume constant de 0,05 ml de TPS. Dans chaque groupe, trois souris ont été sacrifiées quotidiennement pendant 5 jours après 1' inoculation virale, les poumons ont été retirés, broyés séparément dans du: TPS 20 contenant, en plus, 2 % de sérum albumine bovin afin de conduire à une suspension à 40 % qui est ensuite centrifugée à 2000 tours minute pendant dix minutes ; on sépare alors le surnageant et on le titre à l'allantoine pour déterminer son pouvoir d'infection. Pour compléter l'expérience, le lOème 25 jour, les dix animaux restant de chaque groupe ont été, à leur tour, sacrifiés et leurs poumons examinés pour déterminer la consolidation. Des essais préliminaires ont montré que les r doses à utiliser étaient, pour les composés testés, de l'ordre de 1 mg/kg, si bien que c'est cette dose qui a été retenue u 30 pour ce test.5 a batch of mice of strain SWISS A belonging to a controlled breeding of the University of Sheffield, 4 to 5 weeks old and weighing approximately 15 to 20 gr was divided into groups of 25. The mice of each group were inoculated daily for 6 days, intraperitoneally with the test compounds contained in a volume of 0.2 ml: ^ all the compounds were dissolved in a buffer of ί ^ saline phosphate (TPS) containing 0.2% of carboxymethyl ^ cellulose and 0.2% tween 80, by weight. Twenty four hours after this administration all the mice were inoculated intra-nasally with a dose of 105 EID20 and flu * A contained in a constant volume of 0.05 ml of TPS. In each group, three mice were sacrificed daily for 5 days after the viral inoculation, the lungs were removed, ground separately in: TPS 20 containing, in addition, 2% bovine serum albumin in order to lead to a suspension at 40% which is then centrifuged at 2000 rpm for ten minutes; the supernatant is then separated and titrated with allantoin to determine its power of infection. To complete the experiment, on the 10th day, the ten remaining animals from each group were, in turn, sacrificed and their lungs examined to determine consolidation. Preliminary tests have shown that the r doses to be used were, for the compounds tested, of the order of 1 mg / kg, so that it is this dose which was chosen at 30 for this test.

En utilisant le protocole expérimental ci-dessus, 15 groupes de chacun 25 souris furent traités, chacun par l'un des 15 composés selon 1' invention, par voie intra-péritonéaleUsing the above experimental protocol, 15 groups of each 25 mice were treated, each with one of the 15 compounds according to the invention, intraperitoneally

# I# I

- 26 - comme indiqué ci-dessus. Un groupe de souris témoins n'a reçu v que le tampon de phosphate salin (TPS). Toutes les souris recevant un composé selon 1'invention étaient traitées une fois par jour pendant 6 jours, 1' infection avec le virus de la 5 grippe A s'effectuant vingt-quatre heures après le premier traitement.- 26 - as shown above. A group of control mice received only the phosphate buffered saline (TPS). All the mice receiving a compound according to the invention were treated once a day for 6 days, the infection with the influenza A virus taking place twenty-four hours after the first treatment.

Dans le tableau II ci-après, partie de gauche, apparaissent les titres des virus trouvés dans les poumons aux jours 1 à 5 suivant 1' infection virale. Pour les souris non 10 traitées les titres des virus ont augmenté à un maximum de 10 ' à 10 ' EBIDj.g/ml aux jours 2 et 3 après 1' inoculation. Après cela les titres baissaient mais au jour 5 après - 1' inoculation les titres moyens des virus présents dans lesIn Table II below, on the left, appear the titles of the viruses found in the lungs on days 1 to 5 following the viral infection. For untreated mice the virus titers increased to a maximum of 10 'to 10' EBIDj.g / ml on days 2 and 3 after the inoculation. After that the titles decreased but on day 5 after - the inoculation the average titles of the viruses present in the

T QT Q

Λ poumons étaient'de 10 ' EBID__/ml.Λ lungs were '10' EBID __ / ml.

I «Du 15 Le degré de consolidation des poumons après l'infection des souris à l'aide du virus groupe A/Bangkok/79 a été mesuré comme suit : les poumons de chaque animal étaient cotés I pour une consolidation de 25 %, 2 pour une consolidation de 25 à 50 %, 3 pour une consolidation de 50 à 20 75 % et 4 pour une consolidation totale. Le score moyen pour chaque groupe d'animaux est reporté dans le même tableau II, colonne de droite. Pour les souris témoins, la consolidation des poumons étaient comprise entre 2 et 3 avec une valeur moyenne de 2,6.I “From 15 The degree of consolidation of the lungs after infection of the mice with the virus group A / Bangkok / 79 was measured as follows: the lungs of each animal were rated I for a consolidation of 25%, 2 for a consolidation of 25 to 50%, 3 for a consolidation of 50 to 20 75% and 4 for a total consolidation. The average score for each group of animals is reported in the same table II, right column. For the control mice, the consolidation of the lungs was between 2 and 3 with an average value of 2.6.

25 Conclusion25 Conclusion

Les résultats montrent que les composés selon l'invention à la concentration i.p. de 1 mg/kg abaissent, de façon significative chez la souris, le titre de virus r présent dans les poumons et ont un effet favorable sur le 30 degré de consolidation du poumon, comparé à ce qui est obtenu pour les animaux témoins.The results show that the compounds according to the invention at the i.p. 1 mg / kg significantly lower the titer of r virus present in the lungs in mice and have a favorable effect on the degree of consolidation of the lung compared to that obtained for control animals.

One expérimentation comparable a été effectuée avec un - 27 - "a ^ traitement par voie orale : on a obtenu des résultats tout-à-fait similaires, à des doses qui varient avec le composé choisi et qui sont comprises entre 15 et 60 mg/kg.A comparable experiment was carried out with an oral treatment: completely similar results were obtained, at doses which vary with the compound chosen and which are between 15 and 60 mg / kg.

PRESENTATION - POSOLOGIEPRESENTATION - DOSAGE

5 Pour les applications locales, les composés selon 1'invention peuvent être présentés sous la forme de crèmes, de gels, de lotions et de pulvérisations contenant 1 à 5 % en poids d'ingrédient actif, dissout par exemple dans l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol ; la posologie usuelle en 10 thérapeutique humaine prévoit 1 à 4 applications par jour.For local applications, the compounds according to the invention can be presented in the form of creams, gels, lotions and sprays containing 1 to 5% by weight of active ingredient, dissolved for example in monoethyl ether of diethylene glycol; the usual dosage in human therapy provides 1 to 4 applications per day.

w- Pour l'administration orale, on peut utiliser des ^ comprimés ou des gélules en unités de dosage comprenant 100 mg t de principe actif associé à un excipient approprié. En thérapeutique humaine, la posologie est de 1 à 8 doses 15 unitaires par jour.w- For oral administration, tablets or capsules can be used in dosage units comprising 100 mg t of active principle combined with a suitable excipient. In human therapy, the dosage is 1 to 8 unit doses per day.

L* & , t ΛιL * &, t Λι

• N• NOT

* - 28 - TABLEAO 1 ; HSV-1 (WAL) HSV-2 (333) COMPOSES „ Ί . .* - 28 - TABLEAO 1; HSV-1 (WAL) HSV-2 (333) COMPOUNDS „Ί. .

I* · Score clinique aux jours 7 8 9 10 11 1 7 8 9 10 11I * · Clinical score on days 7 8 9 10 11 1 7 8 9 10 11

Placebo 2 2:2 2 2 3 33 2R2RPlacebo 2 2: 2 2 2 3 33 2R2R

Acyclovir 2 12 1 1- -- C.Acyclovir 2 12 1 1- - C.

C7 -1-1--1--- c8 - - 1 - - 1 - - - - ; D5 - - 1 ------ -C7 -1-1--1 --- c8 - - 1 - - 1 - - - -; D5 - - 1 ------ -

WtVWtV

l D8 1 -------- - D10 - - 1 ------ - D13 D16 1 1 _ -”17 - 1 - 1 - - - - - " - d19 D20 (0H) - - 1 - - - 1 - - - n24 ------ 1 - 1 - d27 - 1 " - - - - - - i- D30 - 1 - - * 1 - - r I p3o <°h> 1 - 1 - - -1 - - - -l D8 1 -------- - D10 - - 1 ------ - D13 D16 1 1 _ - ”17 - 1 - 1 - - - - -" - d19 D20 (0H) - - 1 - - - 1 - - - n24 ------ 1 - 1 - d27 - 1 "- - - - - - i- D30 - 1 - - * 1 - - r I p3o <° h> 1 - 1 - - -1 - - - -

Les symboles suivants correspondent à : : même aspect que les sujets non infectés, 1 : érythème léger, 2 : érythème, 3 : érythème + exsudât profus et R : rétention d'urine.The following symbols correspond to:: same appearance as uninfected subjects, 1: slight erythema, 2: erythema, 3: profuse erythema + exudate and R: urine retention.

- 29 - TABLEAD 2 £- 29 - TABLEAD £ 2

ConsolidationConsolidation

Jours après infection du poumon ....... ........... .............. --- Composés ^Days after lung infection ....... ........... .............. --- Compounds ^

Titre du virus dans les poumons . ,. . ^burdiette Moyenne (EBID /ml) au jour 2 » ........ Témoin ——— 1 2 3 4 5 2-3 2.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 C4 1-3 1.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 C? 1-3 1.4Title of the virus in the lungs. ,. . ^ Average burdette (EBID / ml) on day 2 ”........ Control ——— 1 2 3 4 5 2-3 2.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 C4 1-3 1.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 C? 1-3 1.4

“N"NOT

^ 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 Cg 1-2 1.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Dg 1-3 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Dg 1-2 1.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D±Q 1-2 1.2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D13 1-3 1.3 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D16 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D17 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D^g 1_2 1.2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D20 (0H) 1-2 1.2 0.5 0.5 0.6 0.5 0.5 D24 1-3 1.1 :: 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D27 1-3 1.3 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D3Q 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D3Q (°H) 1-3 1.1^ 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 Cg 1-2 1.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Dg 1-3 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Dg 1-2 1.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D ± Q 1-2 1.2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D13 1 -3 1.3 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D16 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D17 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D ^ g 1_2 1.2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D20 (0H) 1-2 1.2 0.5 0.5 0.6 0.5 0.5 D24 1-3 1.1 :: 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D27 1-3 1.3 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 D3Q 1-2 1.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 D3Q (° H) 1-3 1.1

Claims

V -S _ 30 - f 1 °) Pyran derivatives corresponding to the formula: .v 0? H3 II 'vÀA f Z OR IY in which represents H, Cl or Br and Z is one of the groups: ίο .- "I. "1 II w X, \ \ f = ss ^ NH S <3“ Λ in which X2 represents H, Cl or Br, T represents O or S 5 and Y is an arabinose, xylose or ribose residue, the acetylated form of this remains in a pyran or furan configuration, linked to the R residue of the molecule to lead either to the a anomer or to the β anomer.

2) The process for preparing the compounds according to claim 1 comprising: react, in acetonitrile, at room temperature and under nitrogen circulation, stoichiometric proportions of the compound R - H and of the sugar chosen in its acetylated form in the presence of hexamethyl- 1,1,1,3,3 , 3 disilazane, trimethylchlorosilane 15 and tin tetrachloride, the reaction being carried out with stirring for 12 to 24 hours. 9 - 31 - - * J 3 °) Therapeutic compositions containing, as active ingredient, at least one of the compounds according to claim 1, combined with a suitable diluent or excipient. U \