LU85817A1 - Lagerstabile,schnellzerfallende pharmazeutische wirkstoff-presslinge - Google Patents

Description

- 1 - CIBA-GEIGY AG 4-14807/«

Basel (Schweiz)

Lagerstabile, schnellzerfallende pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge

Die Erfindung betrifft lagerstabile, schnellzerfallende pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge, die den pharmazeutischen Wirkstoff in körniger Retardform enthalten.

Es ist bekannt, Arzneimittelwirkstoffe mit Wirkstoffabgabe-ver-zögernden Hilfsstoffen zu vermischen bzw. zu umhüllen und zu Körnern zu verarbeiten, die dann in dieser form direkt verabreicht werden können, oder erst nach Abfüllen in Kapseln oder nach Weiterverarbeitung zu Tabletten zur Therapie verwendet werden. Bisher bekannte gekörnte Retard-Arzneimittel weisen mannigfache Nachteile auf. So ergaben sich z.B. Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Herstellung. Entweder war die Herstellung umständlich, weil z.B. die Verwendung von organischen Lösungsmitteln notwendig war, oder die Hilfsstoffe waren im Hinblick auf den anvisierten Effekt, nämlich * die richtig verzögerte Wirkstoffabgabe, nicht ideal. Schwierigkeiten ergaben sich auch mit den Eigenschaften dieser Körner, z.B. mit der ' Ereifliessfähigkeit oder der Feuchtigkeitsempfindlichkeit, Eigenschaften, die entweder bei der direkten Verabreichung, z.B. bei der Dosierung und eventuell bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungsoder Genussmitteln, oder bei der Abfüllung in Kapseln in Erscheinung traten. Ueberdies sind Einzeldosen von über 600 mg in Kapseln abgefüllt nicht zweckmässig, da die entsprechenden Kapseln zum Schlucken zu gross sind. Es wurden daher schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge vorgeschlagen, die im wesentlichen aus einem 4 - 2 - verpressten Gemisch von a) einem Wirkstoff in körniger Retardform und b) einem Sprengmittel mit hoher Sprengkraft sowie Bindemitteleigenschaften bestehen.

Hierzu sind die Wirkstoffe in körniger Retardform als umhüllte Körner verwendet worden, deren Hülle im wesentlichen aus einem homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Polyacrylsäureesters und eines wasserunlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Celluloseäthers besteht (EP-A 0 052 076).

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Die beiden verwendeten Hüllstoffe sind als solche bekannt; sie - eignen sich, einzeln verwendet, für den vorliegenden Zweck aber nicht. Der erstgenannte Hüllstoff ist sehr thermoplastisch und damit hergestellte umhüllte Körner neigen zum Verkleben. Der zweitgenannte andererseits ergibt bei gebräuchlichen Mengen und Verarbeitungsverfahren eine zu wenig wirksame retardierende Umhüllung. Die Kombination der einzeln nicht geeigneten Hüllstoffe zeigt aber ein sehr gutes Resultat. So sind die zunächst hergestellten Arzneimittel-' körner freifliessend, unempfindlich gegen Feuchtigkeit, geschmacks neutral und erzielen die gewünschte verzögerte Wirkstoffabgabe mit grosser Gleichmässigkeit. Durch mikroskopische Untersuchungen wurde ausserdem festgestellt, dass das einzelne Wirkstoffkorn sehr gleichmässig überzogen ist, sodass es im wesentlichen seine ursprüngliche Form beibehält.

Als Wirkstoffe für die bekannte körnige Arzneimittel-Retardform „ eignen sich u.a. körnige oder kristalline Substanzen. Besonders geeignet sind feste Körner oder Monokristalle im Grössenbereich * 0,3-2 mm (Durchmesser), die eine gewisse mechanische Festigkeit aufweisen, was bei der anschliessenden Verarbeitung zu Presslingen von besonderer Bedeutung ist.

Als Hüllstoffe verwendet man einerseits Polyacrylsäureester der Formel 0 - 3 - ··· - CÜ2 - Ç - CHz - ç - *·· Ç » o ç * o OR’ OR' R * H, CH3 R' * CH3, C2H5

Solche Stoffe werden durch Emulsionspolymerisation gewonnen und enthalten das Copolymerisat mit einem Molgewicht von einigen 100 000 in Form von Latexteilchen mit einem Durchmesser um oder unter 1 pm. Ein entsprechendes, besonders geeignetes Produkt wird durch Rohm Pharma GmbH, Darmstadt (BRD) unter der Bezeichnung Eudragit ® E30D als wässrige Dispersion vertrieben, und stellt ein Acrylsäure'athylester-Methacrylsäuremethylester-70:30-Copolymerisat mit Mol-Gew. 800 000 dar.

Andererseits wird als Hüllstoff Aethylcellulose verwendet. Besonders eignet sich ein Produkt, das von FMC Corporation, Philadelphia (Pennsylvania, USA) unter der Bezeichnung Aquacoat ® ECD-30 vertrieben wird, und zwar als 30%-ige wässrige polymere Dispersion mit geringer Teilchengrösse (Latexform) und enger Teilchengrössenverteilung.

Die beiden eben genannten HUllstoffe [Poly(H+meth)-acrylsäure-(me-thyl+äthyl)ester und Aethylcellulose] werden im Gewichtsverhältnis 2,1:1 bis 5:1, aber insbesondere im Verhältnis 3:1 verwendet.

Als Sprengmittel mit hoher Sprengkraft und Bindemitteleigenschaften für die ergindungsgemäss herstellbaren Presslinge wird quervernetztes Polyvinylpolypyrrolidon (PVPP-XL), wie z.B. das durch die GAF Corporation, New York, N.Y. (USA) vertriebene Polyplasdone ® XL bzw. Kollidon ® CL (BASF, Ludwigshafen/Ehein, BRD) verwendet. Um Entmischungserscheinungen zwischen den relativ grossen umhüllten Arzneimittelkörnern und den relativ kleinen Sprengmittelteilchen - 4 - entgegenzuwirken, kann ein Teil des Sprengmittels durch mikrokristalline Cellulose (z.B. Avicel ®) ersetzt werden, wobei die guten Zerfallseigenschaften voll erhalten bleiben. Bevorzugt ist eine Mischung von PVPP-XL und Avicel im Verhältnis 1:1,3 bis 1,5.

Bei den sonst noch für die Tablettierung üblichen Hilfsstoffen handelt es sich vor allem um Binde- und Schmier- bzw. Antiklebmittel.

. Die so nach dem Stande der Technik hergestellten schnellzerfallenden

Arzneimittel-Presslinge haben allerdings einen Nachteil:

Sie sind bei höheren Temperaturen, d.h. über 20°C, nicht lagerstabil. Das äussert sich dadurch, dass die Zerfallszeit erheblich zunimmt, wodurch der gewünschte therapeutische Effekt nicht mehr sichergestellt ist.

Es ist nun gefunden worden, dass überraschenderweise eine ausgezeichnete Lagerstabilität bei erhöhten Temperaturen erzielt werden kann, wenn den fertig umhüllten Körnern nicht nur geringe Mengen kolloidales Silicumdioxid (z.B. das durch Degussa, Frankfurt (BRD) vertriebene Aerosil ®) zugemischt wird, sondern die umhüllten Körner zunächst mit geringen Mengen Talk vermischt werden.

Die erfindungsgemässen lagerstabilen schnellzerfallenden pharmazeutischen Wirkstoff-Presslinge sind somit dadurch gekennzeichnet, . dass sie im wesentlichen aus einem verpressten Gemisch von a) einer wirksamen Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs in körniger Form, die mit einem Hüllstoff überzogen ist, der im wesentlichen aus einem homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen aber in Wasser dispergierbaren Poly(H+meth)acrylsäure-(methyl+-äthyl)-ester und, einer in Wasser unlöslichen, aber in Wasser dispergierbaren Aethylcellulose besteht, wobei das Gewichtsverhältnis von Acrylsäureester zu Aethylcellulose 2,5:1 bis 5:1 beträgt, 4t - 5 - b) Talk, c) kolloidalem Siliziumdioxyd und quervernetztem Polyvlnylpyrrolidon als Sprengmittel mit hoher Sprengkraft sowie Bindemitteleigen-schaften, bestehen.

Die Herstellung der erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffkörner kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Diese werden in den für diesen Zweck bekannten Wirbelschicht-Sprühapparaten oder in Dragierkesseln hergestellt. Das Hüllstoffgemisch wird als wässrige Dispersion bei etwa 30°G zugeführt. Das Versprühen erfolgt am besten mit Luft von einer Temperatur von 25 bis 30°C. Auf diese Weise werden die einzelnen umhüllten Körner erhalten, d.h. eine unerwünschte Agglomereation zu Granulaten erfolgt nicht. Die erhaltenen Arzneimittelkörner werden dann zuerst mit Talk vermischt. Hierauf lassen sich die so erhaltenen Arzneimittelkörner zusammen mit kolloidalem Siliziumdioxid, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel mit hoher Sprengkraft und Bindemitteleigenschaften und mit den sonst für die Tablettierung üblichen Hilfsstoffen innerhalb eines weiten Dosisbereiches leicht zu Formkörpern, wie z.B. runden oder kapselförmigen, Presslingen verpressen. Soll ein Pressling mit zwei oder mehreren Wirkstoffen hergestellt werden, so können individuell gefärbte Arzneistoffkörner separat hergestellt werden, was die Kennzeichnung verbessert und dann auch den Patienten darauf aufmerksam macht, dass er ein Medikament mit zwei oder mehreren Wirkstoffen vor sich hat. Allfällige Zweitwirkstoffe können natürlich auch in unretardierten Form beigegeben werden.

Die so hergestellten Formkörper haben die Eigenschaft, dass sie bereits im Magen des damit Behandelten rasch wieder in Einzelkörner zerfallen und sich somit gut verteilen. Auf diese Weise wird eine örtliche Ueberkonzentration des Wirkstoffes im Magen-Darmtrakt verhindert und für eine gleichmässige und über ein grosses Resorptionsgebiet verteilte Wirkstoffabgabe gesorgt. Durch mikroskopische - 6 -

Untersuchung wurde festgestellt, dass die einzelnen Körner durch das Verpressen nicht beschädigt werden, sodass bei der Freisetzung des Wirkstoffes aus den Körnern dieser seine ursprünglichen vorteilhaften Eigenschaft praktisch voll entfalten kann. Die erfindungs-gemässen Presslinge sind auch bei höheren Temperaturen lagerstabil, d.h. sie weisen gleich bleibende Zerfallseigenschaften auf.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen herstellbaren Presslinge können die üblichen Tablettenpressen verwendet werden.

Da die mechanische Festigkeit der Presslinge überraschend gut ist, lassen sich alle gewünschten üblichen Formen, wie z.B. runde, kapsel- oder stäbchenförmige Presslinge mit oder ohne Bruchkerben oder firmenspezifischen Einpragungen herstellen.

Als erfindungsgemäss zu verarbeitende Arzneimittelwirkstoffe von Granulatform bzw. Kristallen geeigneter Grösse eignen sich im Prinzip alle, die für eine perorale Abgabe geeignet sind und für die eine verzögerte Abgabe im Magen-Darmtrakt erwünscht ist. Besonders vorteilhaft ist die vorliegende erfindung jedoch bei Verwendung von Wirkstoffen, die bei höherer Konzentration lokale Reizungen der Schleimhaut im Magen-Darmtrakt verursachen können, und die in grossen Einzeldosen verabreicht werden müssen. Dies trifft z.B. für Kaliumchlorid zu, das bei Kaliummangelzuständen, z.B. bei der Behandlung mit saliuretischen Diuretika, verabreicht wird, oder für Lithiumsalze in der Psychothereapie. Im Falle eines Presslings mit Kaliumchlorid kann auch ein zweiter Wirkstoff z.B. in nicht retardierter Form, insbesondere ein Diuretikum, (z.B. Hydrochloro-thiazid), in die Hilfsstoffe eingearbeitet werden. Dies kann z.B. so erfolgen, dass der zweite Wirkstoff den Hilfsstoffen beigemischt . wird. Besteht allerdings ein erheblicher Unterschied zwischen der

Teilchengrösse dieses zweiten Wirkstoffes und den umhüllten Kaliumchloridteilchen, so kann es zur teilweisen Entmischung kommen, was zu ungenauer Dosierung der Wirkstoffe führt. Es kann deshalb vorteilhaft sein, den zweiten Wirkstoff in üblicher Weise zuerst zu einem Kern zu verpressen und dann um diesen Kern herum die umhüllten - 7 -

Kaliumchloridteilchen mit den Hilfsstoffen zu verpressen. Beim schnellen Zerfall eines solchen Presslings wird das Diuretikum sofort freigesetzt und auch pharmakologisch wirksam, während das Kaliumchlorid wie erwähnt erst allmählich freigesetzt wird.

Beispiel 1:

Zusammensetzung ; Pro Dosis_pro Ansatz

Kaliumchloridkristalle mit Teilchengrösse von 0,3-0,6 mm 600.0 mg 3000 g

Eudragit ® E30D Feststoff 140.0 mg 700 g

Aquacoat ® ECD Feststoff 44.0 mg 220 g

Talk (Pharmacopoe Helvetica) 12.0 mg 60 g

Aerosil ® 200 2.0 mg 10 g

Avicel ® PH 101 68.0 mg 340 g

Polyplasdone ® XL 50.0 mg 250 g w Magnesiumstearat 4.0 mg 20 g 920.0 mg 4600 g

Herstellung A. Umhüllte Körner

Kaliumchlorid wird mit einer Mischung von Endragit ® E30D und Aquacoat ® ECD30 Dispersionen im Wirbelschichtgranulator (z.B. Wirbelschichtgranulator Aeromatik AES 1.30) bei einer Zulufttemperatur von 28°G und einem Durchsatz von ca. 80 g/Minute im . Gleichstrom besprüht. Während des Sprühvorganges muss die Mischung der Dispersionen gerührt werden.

Nach Aufsprühen der Gesamtmenge Dispersionsmischung wird das . umhüllte KCl ca. 10 Minuten im Wirbelschichttrockner (z.B. Wirbel schichttrockner Aeromatik AES 1.30) bei 28°C Zulufttemperatur getrocknet.

<r - 8 -

Den umhüllten und getrockneten KCl Körnern wird während 10 Minuten Talk zugemischt. Die Mischung wird anschliessend über ein Sieb 1.5-2.0 mm abgesiebt, um all£ällige KCl Agglomerate zu entfernen.

B. Presslinge

Der nach A hergestellten Mischung aus umhüllten KCl Körnern und Talk wird wahrend 10 Minuten Avicel ® PH 101, Polyplasdone ® XL,

Aerosil ® 200 und Magnesiumstearat zugemischt.

Die so hergestellte Mischung wird auf einer handelsüblichen Tablettiermaschine (z.B. Kilian Pharma I) zu stäbchenförmigen Tabletten 17.4 x 8.6 mm verpresst.

Zerfallseigenschaften der Tabletten (Zerfallstester USP Wasser 37°C)

Hach Herstellung nach 3 Monaten Lagerung bei 35°C

_ < 1 Minute < 2 Minuten

Freigabeeigenschaften von Kaliumchlorid (modifizierter USP Zerfallstester, Wasser 37°C

% Wirkstoff freigesetzt

Nach Herstellung nach 3 Monaten Lagerung bei 35°C

nach 1 Stunde 29 33 nach 2 Stunden 49 61 nach 3 Stunden 66 80 e t - 9 -

Beispiel 2;

Zusammensetzung pro Dosis_pro Ansatz

Umhüllte und mit Talk behandelte KCl-Körner gemäss Beispiel 1A 796,0 mg 796 g

Hydrochlorothiazidgranulat (b. unten) 50,0 mg 50 g

Avicel ® PH 101 68,0 mg 68 g

Polyplasdone ® XL 50,0 mg 50 g

Aerosil ® 200 2,0 mg 2g

Magnesiumstearat 4,0 mg 4g 970,0 mg 970 g

Herstellung; A) 75 g mikronisiertes Hydrochlorothiazid, 1.5 g Aerosil ® 200, 55,5 g Calciumhydrogenphosphat SP 2AQ und 18 g Natriumcarboxy-methylstärke werden mit 200 g entmineralisiertem Wasser gründlich vermischt, in einem Wirbelschichtgranulator STREA 1 granulieret, und bei 45° in einem Wirbelschichttrockner STREA 1 getrocknet.

Das trockene Granulat wird durch ein Rundsieb mit 0,5 mm Maschenweite zerkleinert.

B) 50 g des zerkleinerten Granulates werden mit umhüllten und mit Talk behandelten KCl-Körnern gemäss Beispiel 1A gründlich vermischt. Darauf werden die oben erwähnten Tablettenhilfsstoffe zugemischt und das Gemisch auf einer handelsüblichen Tablettier- c maschine (z.B. Korsch ΕΚ0) zu Stäbchen von 16,4 x 8,6 mm ver- presst.

Zerfallseigenschaften der Kaliumchlorid-Hydrochlorothiazid-Tabletten - (USP Zerfallstester in Wasser von 37°C): < 1 Minute

Freigabeeigenschaften von Kaliumchlorid nach Herstellung der Tabletten: wie Beispiel 1 Λ - 10 -

Beispiel 3;

Zusammensetzung: pro Dosis_pro Ansatz

Umhüllte KCl-Körner gemäss

Beispiel 1A 796.0 mg 796 g

Hydrochlorothiazidgranulat gemäss

Beispiel 2A 50.0 mg 50 g

Avicel ® PH 101 68.0 mg 68 g

Polyplasdone ® XL 50.0 mg 50 g , Aerosil ® 200 2.0 mg 2g

Magnesiumstearat 4.0 mg 4g 970.0 mg 970 g

Herstellung: A) 50 g des gemäss Beispiel 2A erhaltenen Hydroehlorothiazid-granulats werden auf einer handelsüblichen Tablettiermaschine zur Herstellung von Manteltabletten (z.B. Manesty Dry Cota) zu runden Tabletten von 6 mm Durchmesser verpresst.

B) Jede der so erhaltenen Tabletten wird mechanisch in die pressfertige Mischung der übrigen Bestandteile der fertigen Tabletten eingelegt und das Ganze zu stäbchenförmigen Tabletten von 14,4 x 8,6 mm verpresst (z.B. auf derselben Maschine wie bei A).

Zerfallseigenschaften von Kaliumchlorid/Hydrochlorothiazid Mantel-- Tabletten: * Hydrochlorothiazidtablette < 1 Minute

Ganze Tablette < 2 Minuten

Freigabeeigenschaften von Kaliumchlorid nach Herstellung der Mantel-Tabletten: wie Beispiel 1.

Claims (6)

1. 2. Pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischungsverhältnis der Hüllstoffe 3:1 beträgt.
2. 3. Arzneimittel-Presslinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel aus einem Gemisch von Polyvinylpolypyrrolidon und mikrokristalliner Cellulose besteht. *
3. 4. Pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge nach Anspruch 1, dadurch ’ gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff Kaliumchlorid im Gröseenbereich von 0,3-1,2 mm Durchmesser ist.
4. 5. Pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff Kaliumchlorid im Grössenbereich von 0,5-1,2 mm Durchmesser ist. 4 - 12 -i
5. 6. Pharmazeutische Wirkstoff-Presslinge nach Anspruch 4 oder 5, ! dadurch gekennzeichnet, dass die Stoffe der äusseren Phase (c) ein - Diuretikum enthalten.
6. 7. Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen schnellzerfallenden pharmazeutischen Wirkstoff-Presslingen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes in körniger Form, der mit einem Hüllstoff überzogen ist, der im wesentlichen aus einem homogenen Gemisch eines wasserunlöslichen aber in Wasser dispergierbaren Poly(H+meth)-acrylsäure(meth+äthyl)- 4 jn esters und einer in Wasser unlöslichen aber in Wasser dispergier- „ baren Aethylcellulose besteht, wobei das Gewichtsverhältnie von Acrylsäureester zu Aethylcellulose 2,5:1 bis 5:1 beträgt, zuerst mit Talk und dann mit kolloidalem Siliziumdioxyd und schliesslich mit quervernetztem Polyvinylpolypyrrolidon als wesentliches Sprengmittel mit hoher Sprengkraft sowie Bindemitteleigenschaften vermischt und dann verpresst. FO 7.4/HRS/sch* * * o «i