LU84375A1 - Nouveaux derives de n"-cyano n-oxydo-1 pyridinio-4 guanidine n'-substituee utiles comme medicaments antihypertenseurs et procede de leur preparation - Google Patents

Description

» 1.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de N"-cyano N-oxydo-1 pyridinio-4 guanidine N'-substituée utiles comme médicaments antihypertenseurs et un procédé de leur préparation.

Les nouveaux composés répondent à la formule générale I

!-v N-CN

5 0«-1/ V-NH-C-NH-R I

où sont constituées des formes tautomères correspondantes, où R représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé, droit ou ramifié ayant 1 à 8 atomes de carbone, aryle ou aralkyle carbocycliques mono- ou bi-cycliques, le terme aryle désignant un 10 radical phényle ou naphtyle non substitués ou substitués et le fragment alkyle du radical aralkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone.

Plus particulièrement, R peut représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle ou un des radicaux pentyles isomères, par exemple 15 pentyle, isopentyle, tert-pentyle et néopentyle ou un des radicaux hexyles isomères, par exemple néohexyle, triméthyl-1,2,2 propyle et éthyl-1 méthyl-1 propyle, ou un des radicuax heptyles isomères, par exemple diéthyl-1,1 propyle et triméthyl-1,1,3 butyle, ou les radicaux alcényles correspondants, un radical phényle, p-chloro-20 phényle, naphtyle, benzyle ou phénéthyle, et leurs sels formés avec des acides, minéraux et organiques forts acceptables en pharma-. cie et non toxiques.

En particulier, les composés de formule I dans lesquels R représente un radical alkyle droit ou ramifié ayant 4 à 8 atomes 25 de carbone sont utiles dans l'emploi précisé ci-dessous.

Dans le cas où les présents composés contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, ces composés existent sous plusieurs formes stéréoisomères. L'invention englobe tous ces stéréoisomères et leurs mélanges.

30 Les composés de l'invention sont des bases faibles η mais ils forment des sels avec les acides organiques ou minéraux/;/ î 2 · \ forts parmi lesquels les acides non toxiques convenant en pharmacie sont appropriés, par exemple les hydracides halogénés, l'acide ! sulfurique ou l'acide nitrique ou l'acide méthanesulfonique. .

I La demande de brevet DOS n° 25 57 438 déposée en ] ! 5 République Fédérale d'Allemagne et le brevet US n° 4 057 635 décrivent l'effet antihypertenseur de certaines pyridyl-2, -3 ou -4 cyanoguanidines. Des études complémentaires des composés selon | ces brevets ont été publiées dans J. Med. Chem, 21, -773 (1978).

Bien que lesdits composés connus aient généralement 10 une activité très élevée, les composés de l'invention se sont révélés avoir certains avantages par rapport à eux. Ce sont de façon semblable des antihypertenseurs puissants mais ils sont supérieurs par leurs propriétés pharmacocinétiques. Par exemple, l'activité antihypertensive est plus facile à ajuster car la baisse de 15 la pression sanguine apparaît de façon plus graduelle avec les j présents composés que dans le cas des composés précités et l'effet est plus prolongé, I La raison de ceci peut être que dans certains cas au rl moins les composés de l'invention sous l'effet des oxydoréductases ! [; 20 sont partiellement transformés en les composés pyridyliques corres-

I pondants plus puissants de formule II

N VkH-C-NH-R II

N-CN

î j; et par conséquent peuvent être considérés comme des prodrogues de

Ji ces derniers, ! 25 Cette conversion ressort de l'examen du tableau suivant < · i qui montre les concentrations sériques en N"-cyano N-oxydo-1 pyri- ! dinio-4 N'-triméthyl-l,2,2 propyl guanidine (P 1368) et en N"~cyano p N-pyridyl-4 N'-triméthyl-l,2,2 propyl guanidine (P 1134), respec- 1 tivement, après administration de 3 mg/kg de p 1368 à des chiens./ ! / ji

V V

3

Tableau

Chien n° I Chien n° 2

Heures après l'administra- 1 „ tion P 1368 P 113¾ P 1368 P 1134 ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml 5 .1 6p 45 32 <5 2 330 297 238 3. 224 15 437 1070 U 201 ' ‘ 343 579 1000 5 245 851 512 1013 10 6 288 816 460 748 7 279 747 357 630 8 271 659 281 438 · 24 126 ?6 10,4 <5

Une conversion in vivo semblable du P 1368 en P 1134 a 15 été observée chez des volontaires humains.

Les nouveaux composés de l'invention ont une faible toxicité et se sont révélés exercer un effet antihypertenseur puissant et prolongé chez diverses espèces animales lorsqu'on les administre par voie entérale ou parentérale, sans provoquer d'autres effets 20 pharmacodynamiques. Il semble que ces composés exercent leur action antihypertensive par un effet sur les vaisseaux sanguins périphériques, soit tels quels,, soit après bioconversion eh les analogues pyridyliques correspondants de formule II.

On a donc découvert de façon surprenante que les présents 25 composés ont un indice thérapeutique favorable, par administration entérale comme par administration parentérale, qu'ils soulagent les états d'hypertension et sont des composés bien tolérés qui, dans / i 4 .- L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés décrits ci-dessus qui comprend une oxyda-' tion d'un composé de formule II en un composé de formule I selon le schéma réactionnel ;

5 N7 \nH-C-NH-R -» Of-N/ 'VnH-C-KH-R

N-CN N-CN

II I

dans lequel R a la même définition que ci-dessus.

On peut effectuer l'oxygénation selon des procédés bien connus. Par exemple, on peut citer comme exemples d'agents 10 d'oxygénation, des peracides minéraux et organiques tels que l'acide perborique, l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloro perbenzoïque, l'acide perchlorique, l'acide peroxymono-sulfurique ou des persulfates. Egalement, on peut utiliser comme agents d'oxydation, le molybdène, le tungstène, le vanadium et le 15 manganèse, le chrome et des éléments semblables de ces groupes de la classification périodique sous un état d'oxydation élevé ou maximal ou des agents catalytiques sous forme de leurs oxydes ou acides correspondants ou des sels de tels acides.

On effectue la réaction dans un solvant ou milieu 20 réactionnel approprié, par exemple un milieu inerte tel que le chloroforme, pendant une durée suffisante et à une température adéquate pour réaliser la conversion désirée, généralement à une température de 0 à 30°C. Dans un mode de réalisation approprié, on peut utiliser les peracides comme solvants et par conséquent les 25 utiliser en excès. Dans d'autres circonstances, on utilise l'agent d'oxygénation en des quantités équimoléculaires ou pratiquement équi-moléculaires que l'on peut ajouter successivement au cours de l'opération .

Dans un mode de réalisation approprié, on effectue l'oxygénation avec du perhydrol (peroxyde d'hydrogène à 30 %) dans 30 l'isopropanol comme milieu réactionnel en utilisant du tungstate de sodium comme agent catalytique. Dans un autre mode de réalisation, on utilise de façon appropriée l'acide m-chloroperbenzotque J

f ' 5 comme agent d'oxygénation avec par exemple le chloroforme, l'éthanol ou 1'isopropanol comme milieu réactionnel. De plus, on peut utiliser comme agent d'oxygénation,et également comme milieu réactionnel, un mélange de perhydrol et d'acide acétique glacial. Dans un 5 autre mode de réalisation, on peut effectuer l'oxygénation par oxygénation électrolytique.

Les matières de départ de formule II sont connues par la demande DOS précitée et/ou J. Med. Chem. 21, 773 (1978).

Dans un autre mode de réalisation, on peut exposer les 10 intermédiaires utilisés dans la préparation des composés de formule II,comme décrit dans la demande DOS précitée, à un traitement d'oxygénation comme décrit précédemment puis, sous forme des N-oxydes correspondants, les transformer en les composés désirés de formule I de l'invention selon les procédés décrits dans ladite demande DOS.

15 Les composés de formule I peuvent être selon des procédés classiques transformés en leurs sels d'acides.

Dans les procédés ci-dessus, on peut obtenir un stéréo-isomère désiré par emploi de l'isomère correspondant de la matière de départ dans la préparation.

20 Sinon, on peut utiliser un racémate comme matière de départ puis soumettre le mélange obtenu à un dédoublement du racémate, par exemple par cristallisation d'un sel approprié formé avec un acide fort optiquement actif, de façon connue.

L'invention a également pour objet des compositions 25 pharmaceutiques qui sont utiles dans le traitement de l'hypertension et d'états semblables. Ces compositions peuvent contenir 0,1 à 99 % des composés de formule I en mélange avec des véhicules et/ou agents auxiliaires solides ou liquides, organiques ou minéraux, appropriés à la préparation de diverses formes pharmaceu-30 tiques convenant à l'administration orale ou entérale y compris les préparations à libération lente.

Les compositions peuvent de plus contenir d'autres composés à activité thérapeutique utilisés pour le .traitement de l'hypertension et d'états semblables, par exemple des diuré- / 35 tiques, la réserpine, 1'α-méthyldopa et en particulier des / / bloqueurs β-adrénergiques.

6

Les compositions de l'invention peuvent être présentées . j sous diverses formes pharmaceutiques, telles que des comprimés, ! -des pilules, des dragées, des capsules, des comprimés à libération ! lente, des suspensions, des suppositoires et des formes injectables 5 contenant les composés de formule I ou leurs sels non toxiques, j En thérapeutique humaine, on peut de façon appropriée l administrer (à l'adulte) les composés et leurs sels sous forme de doses unitaires ne contenant pas moins de 0,5 mg et pas plus de 1 500 mg, de préférence 5 à 250 mg, de produit actif.

| ’ 10 On entend par "dose unitaire" une dose unitaire, c'est- 1 à-dire unique, que l'on peut administrer à un patient et que l'on i ί peut facilement manipuler et conditionner en la maintenant sous J . forme d'une dose unitaire physiquement stable, comprenant soit ^ le produit actif, soit un mélange de ce produit actif avec des ^ 15 diluants ou véhicules pharmaceutiques solides ou liquides.

Sous forme de doses unitaires, on peut administrer les . composés une ou plusieurs fois par jour à des intervalles appro- il priés, cependant toujours en fonction de l'état du patient et selon la prescription du médecin praticien.

20 II convient également de choisir la posologie journa- j lière des composés de l'invention que l'on peut administrer pour obtenir l'activité désirée sans effet secondaire simultané.

En thérapeutique humaine, on peut de façon appropriée administrer (à l'adulte) les composés et leurs sels à des doses ;j 25 journalières de 5 mg à 1 000 mg et de préférence de 20 à 500 mg, i ; calculées sous la forme de la base de formule I et en pratique i vétérinaire de façon correspondante on peut utiliser des doses ; journalières de 0,07 à 14 mg/kg de poids corporel.

I t · ’ ’j . ’ L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ΐ . * 30 suivants.

It ri ! Exemple 1 4 -.I I·* I * N"-cyano N-oxydo-1 pyridinio-4 K'-triméthyl-l,2i2 propyl guanidine

On agite à 0°C une suspension de 10,0 g (40 mmol) de /

N"-cyano N-pyridyl-4 N'-triméthyl-l,2,2 propyl guanidine dans 50 ml A

(i / / / 7 d'Isopropanol en introduisant 31 g (160 mmol) d'acide m-chloroper-benzoïque (pur à 90 %) pour obtenir une solution limpide en 5 min.

Après trois jours de conservation à 0°C, on sépare par filtration le précipité formé. On évapore doucement le filtrat sous vide à 0°C.

5 On agite le résidu avec 200 ml d'éther et on filtre le mélange puis on le lave à l'éther pour laisser un produit brut. On effectue la purification complémentaire par agitation avec 75 ml d'acétone et filtration.

On soumet le résidu solide à une précipitation sélec-> 10 tive par solvatation dans un excès d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et ajustement du pH à 1,3 par addition d'acétate de sodium 1 solide.

On recueille le produit cristallin pur par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air.

15 F. :242-243°C (décomposition). IR (KBr) : présente des bandes fortes à 2 180 cm ^ et à 1 560-1 620 cm

Le spectre de RMN ((CD^^SO) présente des signaux à : ' &= 0,93 (s, 9H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,93 ‘(q, J = 7 Hz, 1H), 7,28 (dl, 2H), 7,40 (ol, 1H), 8,15 (dl, 2ll), 9,50 (si, 1H) ppm.

20 On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

Le composé a été administré par voie orale à des chiens non anesthésiés préalablement rendus hypertendus selon la méthode de Goldblatt et coll. (J. Exp. Med. 59, 347, (1934)) aux doses de 3,0 et 10,0 mg/kg. Une baisse de la pression sanguine respective-25 ment de 42+12 mmHg et de 79 + 16 mm Hg (moyenne + erreur-type de la moyenne, 3 animaux/chaque dose) a été observée. Un effet maximal a été obtenu 3 à 4 h après l'administration et un effet hypotenseur demeurait 8 h après l'administration.

Chez des chiens normotendus, des doses de 1,0 et 3,0 mg/kg 30 du composé ci-dessus administrées par voie intraveineuse ont provoqué une baisse de la pression sanguine respectivement de 15 + 7 mm Hg et de 28 + 9 mm Hg (moyenne + erreur-type de la moyenne, 3 animaux/ chaque dose), La baisse-maximale de la pression sanguine s'est ' produite environ 10 ÎIa Ω après 1'adminsitration. L'effet hypotenseur^ / 35 a disparu 2 h après, / // É . ' 8

Exemple 2 N"-cyano N-oxydo-1 pyridinio-4 N'-tert-pentyl guanidine , On agite à 0°C une suspension de 2,31 g (10 mmol) de ; N"-cyano N-tert-pentyl N'-pyridyl-4 guanidine dans 13 ml d'éthanol î 5 en introduisant 1,70 g (20 mmol) de bicarbonate de sodium puis j

! 3,85 g (20 mmol) d'acide m-chloroperbenzoïque. On maintient à 0°C

avec agitation la suspension qui s'épaissit progressivement et on ,1a laisse pendant une nuit au- réfrigérateur. On recueille·par filtra- ! tion le précipité formé et on le lave avec 10 ml d'éthanol froid ! } * 10 et de l'éther. Finalement, on l'agite avec 10 ml d'eau, on filtre, i s on lave à l'eau et on sèche à l'air pour obtenir le produit brut.

j ' Par précipitation sélective par solvatation dans un ·( 1 excès d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et ajustement du pH à 1,3 « avec de l'acétate de sodium, on obtient le composé cristallin pur I 15 F. : 247°C (décomposition). IR (KBr) : bandes d'absorption à 2 170, l 1 620-1 600, et 1550-60 cm“1.

Exemple 3 [: R-benzyl N"-cyano N'-oxydo-l pyridinio-4 guanidine 20 On met en suspension 1,04 g (4 mmol) de N-benzyl. N"-cyano ti | . N'-pyridyl-4 guanidine dans 5 ml d'éthanol. En agitant à 0°C, on ! ajoute 675 mg (8 mmol) de bicarbonate de sodium et 1,54 g (8 mmol) .j ' d'acide m-chloroperbenzoïque (pur à 90 %), On poursuit l'agitation à 0°C pendant 10 h. Après 3 jours de conservation au réfrigérateur, | 25 refroidit le mélange à environ -20°C et on filtre. On obtient le ri :j produit brut par lavage avec de petites quantités d'éthanol froid et j d'éther. On obtient la substance cristalline pure par dissolution dans un excès d'acide chlorhydrique IN, traitement; par le charbon ij et ajustement du pH à environ 1,3 avec de l'acétate de sodium, 1 30 ce qui provoqué la précipitation sélective du N-oxyde.

| IR (KBr) : bande d'absorption forte à 2 180, 1 640-30 I et 1580 cm \ /j λ 1 r *

H

9

Le spectre de RMN ((CD^^SO) présente des signaux à £ =4,46 (dl, 2H), 7,29 (dl, 2H), 7,32 (s, 5H), 8,10 (dl, 2H), 8,18 (tl, 1H), 9,48 (si, 1H) ppm. On utilise le tétraméthylsilane comme référence interne.

5 Exemple 4 N"-cyano N-éthyl-1 méthyl-1 propyl N'-oxydo-l pyridinio-4 guanidine On met en suspension 2,45 g (10 mmol) de N"-cyano N-éthyl-1 méthyl-1 propyl N'-pyridyl-4 guanidine dans 20 ml d'isppropanol. En agitant à 0°C, on ajoute 840 rog (10 mmol) de 10 bicarbonate de sodium et 3,85 g (20 mmol) d'acide m-chloro-per-benzoîque (pur à 90 %). On agite à 0°C, pendant au .total 14 h, la suspension qui s'épaissit progressivement et on la laisse au réfrigérateur pendant 2 nuits. On recueille le produit brut par filtration et on le lave avec de petites quantités d'isopropa-15 nol froid et avec de l'éther. On traite ensuite le résidu par agitations successives avec 15 ml d'eau et 20 ml d'acétone avec filtration intermédiaire et finalement on lave à l'acétone et à l'éther.

On obtient le composé cristallin pur par dissolution 20 dans un excès (25 ml) d'acide chlorhydrique 1 N et précipitation sélective par ajustement du pH à environ 1,5 avec de l'acétate de sodium solide.

F. : 229-30°C (décomposition) IR (KBr) : bandes d'absorption fortes à 2 165, 1 610-1 600 et 25 1 565-1 550 cm \ < „ Exemples. 5 à 24 ,

Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 ou dans l'exemple 2, et en utilisant les composés de formule II où R a la signification indiquée dans le tableau ci-dessous au lieu 30 de représenter le radical triméthyl-1,2,2 propyle, -on prépare / les composés de formule I où R a les significations indiquées/\j dans le tableau. I jiï T ' 10 .

. Tableau . ‘ „· /"Λ !'cs

o<—ν' xV-NH-C-NH-R _ · I

Exemple R Exemple · R

5 n-C^H-, 15 C (Me,,.) CHMe9 6· ‘ l6 CK(Me)CH2CHMe., 7 · n-C^Hp 17 CH(Et)CHMe2 5 8 i-C^ l8 CEt3 9 t-C,^ . 19 C(Me0)ÇH,,CH>ie2 10 η-Ο-Ηχι 20 c(Mep)CH;;)CMe3 11 21 CH(Me)(CH9)3CHMe2 12 neo-C-H,. 22 C^-K^ P 11 O ;> 10 13 CHEt2 23 p-C1-C6H4- lb C(Me2)(CH2)2CH3 Zb CgK .CH^CH^ j Exemple 25 • N"-cyano K-oxydo-1 pyridinio-4 N'-triméthyl-l,2,2 propyl guanidine ί On met en suspension dans 25 ml de chloroforme, 2,45 g | 15 (10 mmol) de N"-cyano N-pyridyl-4 N1triméthy1-1,2,*2 propyl guanidine | ‘ dans 25 ml de chloroforme. En agitant à 0°C, on ajoute’en 1 h six il jj portions d'acide m-chloroperbenzol'que (pur à 90 %) (au total 2,50 g ; ί 13 mmol). On maintient le mélange à 0°C pendant une nuit et on il jj évapore sous vide à 0°C, On triture le résidu avec trois portions 20 ' d'éther (25 ml) avec des décantations intermittentes, et on obtient f ! le produit brut par filtration et plusieurs lavages à l'éther. Ony, / i f , > · , 11 le dissout dans 8 parties d'acide acétique glacial en chauffant doucement et on précipite par addition de 32 parties d'eau.

On recueille le composé pur par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air, 5 F. : 242-243°C (décomposition).

Exemple 26 K"-cyano N-éthyl-1 méthyl-1 propyl N'-oxydo-l pyridinio-4 guanidine ’ On agite à 10eC une solution de 2,45 g (10 mmol) de N"-cyano N-éthyl-1 méthyl-1 propyl N'-pyridyl-4 guanidine dans 10 50 ml d'acide acétique glacial en ajoutant 5 ml de peroxyde d'hydro gène aqueux à 30 %. On chauffe le mélange à 60°C pendant 5 h et on évapore sous vide à 25°C. On porte le pïï du résidu à la neutralité par addition de carbonate de sodium aqueux, on sépare le produit brut par filtration et on le lave à l'eau. Par précipitais tion sélective (voir l'exemple 1) à pH 1,3 et recristallisation dans l'acide acétique aqueux, on obtient le produit pur.

F. : 229-230°C (décomposition).

Exemple .27 N-benzyl N"-cyano N-oxydo-1 pyridinio-4 guanidine 20 On dissout 2,51 g (10 ramol) de N-benzyl N"-cyano N'-pyridyl-4 guanidine dans 20 ml (20 mmol) d'acide chlorhydrique 1 N contenant 200 mg de tungstate de sodium dihydraté. En agitant à 0°C, on ajoute progressivement 2,0 ml (20 mmol) de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 puis on laisse le mélange revenir à 25 la température ordinaire. Après 6 h, on ajuste le pH à 1,5, on recueille le produit brut par filtration et on le lave à l'eau. On recristallise dans l'acide acétique aqueux pour obtenir le composé pur identique à celui de l'exemple 3.

Exemple 28 30 N"-cyano N-oxydo-1 pyridinio-4 N1-tert-pentyl guanidine

On agite à 0°C une suspension de 2,31 g (10 mmol) de , N"-cyano N-tert-pentyl N'-pyridyl-4 guanidine dans 40 ml d'eau /? / # ' · ’ ·· 12 en ajoutant par portions 3,60 g de persulfate de potassium pour .

| r obtenir une suspension fluide. Après 5 h à 0°C, on laisse le mélange | se réchauffer à la température ordinaire et on poursuit l’agitation \ . · ' j pendant une nuit. On refroidit le mélange à 0°C, on sépare le il 5 produit brut par filtration et on le lave è l'eau. Par précipitation , · sélective à pH 1,3 et recristallisation dans l'acide acétique | aqueux, on obtient le composé pur identique â celui de l'exemple 2.

! F. : 247°C (décomposition).

I - Exemple 29 S ,Λ . , 10 Capsules ; - Fabrication de 100 000 capsùles

Fl . Ί“™"«Mi -rr- I (P 1 368................................. 1,000 kg F' i ( îi (Lactose................................. 10,000 kg- t] j_5 (Polyvinylpyrrolidone. ......... 0,200 kg | (Eau .désionisée.......................... 1,000 kg n . (Silice, colloïdale...................... 0,050 kg \ III. ( i 20 (Stéarate de magnésium................... 0,100 kg .; On mélange I dans un mélangeur planétaire. On humidifie i . les granulés de I avec II. On fait passer le mélange humide à travers û un tamis ayant des ouvertures de maille de 1,5 mm. On sèche les S granulés humides dans un "lit fluide" à 60°C. On fait passer les 1 25 granulés secs à travers un tamis de 0,8 mm d'ouverture de maille et on lubrifie les granulés tamisés avec III.

On remplit, des capsules de taille n° 4 avec une charge l de 113,5 mg de granulés par capsule ce qui correspond à 10 mg de / ;j Pl 368 par capsule, /j/f ! ' ijjj * ' -i 13 tf "

Exemple 30 Comprimés

Fabrication de 100 000 comprimés (P 1 368................................... 1,000 kg 5 I (Amidon de maïs............................ 2,250 kg (Lactose.................................... 10,825 kg v (Polyvinylpyrrolidone...................... 0,300 kg II ( (Eau désionisée............................ 1,500 kg 10 (Talc...................................... 0,500 kg ( III (Stéarate de magnésium..................... 0,075 kg (Silice colloïdale........................ 0,050 kg

On mélange I dans un mélangeur planétaire. On humidifie les granulés de I avec II. On fait passer le mélange humide à travers 15 un tamis ayant des ouvertures de maille de 1,5 mm. On sèche les granulés tamisés dans un "lit fluide" à 60°C, On fait passer les granulés secs à travers un tamis de 0,8 mm d'ouverture de maille . et on lubrifie les granulés tamisés avec III.

On façonne par compression les granulés en comprimés 20 pesant 0,105 g.

Taille du poinçon : 7 mm, comprimés plats circulaires avec un bord biseauté.

Dureté des comprimés : 4-5 kp.

Bien entendu diverses modifications peuvent être‘appor-25 tées par l'homme de l’art aux dispositifs ou procédés qui viennent / d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans / sortir du cadre de l'invention.

Claims (12)

1. 4, N"-cyano N-oxydo-1 pyridinio-4 N'-triméthyl-l,2,2 ii » I propyl guanidine; et ses sels comme défini dans-la revendication 1. |
2. 5. N"-cyano N-Oxydo-1 pyridinio-4 N'-tert-pentyl < i i guanidine, et ses sels comme défini dans la revendication 1. 25 6. N-benzyl N"-cyano N'-oxydo-l pyridinio-4 guanidine; « et ses eels comme défini dans la revendication 1,
3. 7. N"-cyano N-(éthyl-l méthyl-1 propyï) N'-oxydo-l 1 pyridinio-4 guanidine; et ses sels comme défini dans la revendication 1.
4. 8, Procédé pour produire un composé de formule I 30 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un composé / de formule II en un composé de formule 1 selon le schéma réactionnel / suivant : //. If ; % . ‘ 15 .· · « n J \-NH-C-NH-R-> 0<-{ ^—NH-C-NH-R W X-CN ^ I-CN II I 5 où R a la même définition que ci-dessus, l'oxydation étant effectuée ' dans un milieu approprié pendant une durée suffisante et à une température adéquate pour accomplir la réaction, puis on récupère le composé ainsi obtenu tel quel ou sous forme d'un sel comme défini dans la revendication 1.
5. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on utilise un acide minéral ou organique comme agent oxydant.
6. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ‘ ce que l'on utilise comme agent oxydant l'acide perborique, peracétique, perbenzo’îque, m-chloroperbenzoïque, perchlorique, peroxymonosulfurique 15 ou des persulfates.
7. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise le molybdène, le tungstène, le vanadium, le manganèse ou le chrome à un état d'oxydation élevé ou maximal sous forme d'un oxyde, d'un acide ou d'un sel d'un tel oxyde, comme agent oxydant.
8. 12. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en . ce que l'agent oxydant est utilisé également comme milieu réactionnel.
9. 13. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on utilise le perhydrol comme agent oxydant avec 11 Isopropanol comme milieu réactionnel et le tungstate de sodium comme catalyseur.
10. 14. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation par oxygénation électrolytique.
11. 15. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti hypertenseurs caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendi- 30 cations précédentes ou leurs sels acceptables en pharmacie. •16. Nouveaux médicaments selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'ils contiennent de plus comme produit actif un / bloqueur β-adrénergique, un diurétique, de la réserpine ou de Ι'α-mé- / thyldopa. /)/ Λ '· > ' 16
12. 17. Médicaments selon la· revendication 15, caracté- ^ risésen ce qu'ils-sont conditionnés en vue de l'administration de • quantités correspondant à environ 0,5 mg b 500 mg du produit actif par voie entérale ou parentérale, Dessins : ......planches Λ& pages dont ........Λ......paQe de garde .....pages de description ..........3— pages de revendicati τ _______abrégé descriptif V Luxembourg, je Charles München i · t ! · · i ! w . t * * I · ! , · i . , I: l 4