BE856403A - Derives d'imidazole-4-carboxamide 5-0-acyles, procede pour leur preparation et medicaments en contenant - Google Patents

Description

  Toshio Atsumi, Yoshiaki Takebayashi, Yuzo Tarumi, Hisao Yamamoto.

  
La présente invention concerne des dérivés d'imidazole4-carboxamide ainsi que la préparation de ceux-ci. La présente invention concerne plus particulièrement des dérivés d'imidazole4-carboxamide 5-0-acylés qui sont utiles comme agents anti-mitotiques

  
 <EMI ID=1.1> 

  
et l'application de ces composés.

  
Jusqu'à présent, on sait.que la brédinine, 4-carbamoyl1-&#65533;-D-ribofuranosylimidazolium-5-olate présente une activité immunosuppressive et une faible activité anti-mitotique à l'égard de la leucémie lymphatique L1210 /Kimio Mizuno et al. J. of Antibiotics, 27, 775 (1974)7. 

  
Le dérivé aglycone de la brédinine, 4-carbamoylimidazolium-

  
 <EMI ID=2.1>  

  
 <EMI ID=3.1> 

  
giques du 4-carbamoylimidazolium-5-olate n'étaient pas connues jusqu'à il y a peu.

  
On a indiqué que des effets inhibitoires de croissance sur des cellules L5178Y et des effets immunosuppressifs sont également produits par l'administration de 4-carbamoylimidazolium5-olate. On a cependant suggéré que ces effets ne résultent pas directement du produit mais sont dus à la conversion métabolique de 4-carbamoylimidazolium-5-olate en brédinine. &#65533;enzo Sakaguchi et al. J. of Antibiotics, 28, 798 (1975); T. Tsujino et. al. Proceedings of the firts intersectional congress of IAMS Vol. 3,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Les dérivés d'imidazole-4-carboxamide 5-0-acylés selon la présente invention sont représentés par la formule :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
ou un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe méthylène-dioxy ou un groupe acétamido.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
concerne des chaînes alkyle droites ou ramifiées comportant de

  
1 à 17 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, iso-butyle, n-pentadécyle, n-hexadécyle, n-heptadécyle). L'expression "alkyle inférieur" s'adresse de préférence à une chaîne alkyle droite ou ramifiée comportant de 1 à 5 atomes de carbone (par-exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle). L'expression "alkoxy inférieur" s'applique de préférence à des chaînes alkoxy droites ou ramifiées comportant de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy, n-butoxy, isobutoxy). L'expression "alkylthio inférieur" s'applique de préférence à une chaîne alkylthio droite ou ramifiée comportant de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple méthylthio, éthylthio). L'expression "halogène" s'applique au fluor, au chlore, au brome et à l'iode.

  
Selon la présente invention, les dérivés imidazole-4carboxamide 5-0-acylés de formule :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle R est comme défini ci-dessus, peuvent être préparés par réaction de 4-carbamoylimidazolium-5-olate de formule :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
ou son:- dérivé' silylaté avec un: dérivé;- réactif '; d'acides carboxyliques de formule :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
dans laquelle R est comme défini ci-dessus.

  
Des exemples de dérivés réactifs préférés d'acide carboxylique de formule (III) sont les anhydrides et les halogénures d'acides carboxyliques, de préférence les chlorures.

  
La réaction peut s'effectuer généralement en refroidissant un mélange réactionnel à une température de -10 à 30[deg.]C,.de préférence

  
 <EMI ID=11.1> 

  
avec les halogénures d'acide carboxylique peut s'effectuer généralement dans un solvant polaire inerte ou un mélange d'eau et d'un/ solvant organique inerte, de préférence en présence d'une base inorganique ou organique tertiaire. Les exemples typiques de tels

  
 <EMI ID=12.1>  l'acétonitrile, l'acétone, le nitrométhane, l'acétate d'éthyle). Dans ce cas, les anhydrides d'acide carboxylique peuvent être utilisés comme solvant.

  
Les composés de formule CI) peuvent être également préparés par réaction d'un dérivé silylaté de 4-carbamoylimidazolium-5-olate avec les halogénures d'acide carboxylique précités dans des solvants organiques inertes (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, l'acétate d'éthyle, le n-hexane, le dichloroéthane, l'éther éthylique anhydre, le dioxanne anhydre, le tétrahydrofuranne anhydre) .

  
La réaction peut être effectuée en refroidissant à une

  
 <EMI ID=13.1>  

  
 <EMI ID=14.1> 

  
formes tautomères suivantes :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
et il en résulte que la position où l'acylation s'effectue peut être douteuse.

  
La demanderesse a trouvé que l'acylation s'effectue de manière spécifiquement localisée en position 5-0- du

  
 <EMI ID=16.1> 

  
de même qu'une activité puissante contre les tumeurs. 

  
.Par exemple, les composés présentent une activité <EMI ID=17.1>   <EMI ID=18.1> 

  
toxicité réduite. On n'observe pas de symptomes de toxicité lorsque plus de 500 mg/kg du composé sont administrés par voie orale aux souris. Cependant, les composés ne présentent pas d'influence sur une réduction des leucocytes périphériques,

  
qui est l'un des effets secondaires les plus sérieux des composés

  
 <EMI ID=19.1> 

  
invention, de l'azathioprine et 6-mercaptopurine sont repris dans le tableau qui suit. Après qu'une préparation de globules

  
 <EMI ID=20.1> 

  
à la souris, les composés ont été administrés par voie orale une fois par jour depuis le.jour 0 au jour 3. Le nombre des cellules formant des plaquettes (plaque forming cell = PFC) a

  
 <EMI ID=21.1> 

  
et al. Immunol. 14, 599 (1968)7.

  
Tableau
 <EMI ID=22.1> 
 Les composés de la présente invention sont apparus comme posséder également une puissante activité anti-mitotique à l'égard de Sarcoma 180, Ehrlich carcinoma, MH 134 hepatoma, et P388 leucémie Les effets inhibiteurs sont particulièrement marqués contre les tumeurs solides.

  
Les procédés selon l'invention ont également une activité

  
 <EMI ID=23.1> 

  
présente invention sont utiles particulièrement comme agents à effet imm&#65533;nosuppressif et anti-mitotiques.

  
Les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, à une dose journalière de 0,1 g à 1,0 g/personne adulte comme immunosuppressif et 3 g à

  
10 g/personne adulte comme agent anti-mitotique sous les formes

  
de dosage classiques. Pour une administration orale ou parentérale, on les prépare soit seuls soit avec des supports, diluants ou excipients pharmaceutiques classiques pour préparer des préparations pharmaceutiques solides ou liquides classiques (par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des capsules, des suspensions, des émulsions, des solutions) en ayant recours au procédé classique de préparation galénique.

  
Les exempled qui suivent sont donnés à titre d'illustration de la présente invention mais ne doivent en aucune manière être .  considérés comme en limitant la portée.

Exemple 1

  
A une suspension de 455 mg de 4-imidazolium-5-olate dans 5 ml de pyridine sèche, on ajoute 1,02 g de chlorure de benzoyle

  
à une température inférieure à 5[deg.]C. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant 2 heures en refroidissant à l'aide

  
de glace. Ensuite, on sépare par filtration les cristaux, lave

  
à l'eau et à l'éther et sèche pour obtenir le 5-0-benzoyl-imidazol- <EMI ID=24.1>  0

  
 <EMI ID=25.1> 

  
486 mg de triéthylamine dans 6 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 770 mg de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 3 ml de diméthylformamide anhydre-à une température inférieure à 5[deg.]C.

  
Le mélange est agité pendant 4 heures en refroidissant à la glace. Les cristaux insolubles sont séparés par filtration, ensuite le filtrat est concentré sous pression réduite pour obtenir un résidu qui est dissous dans le chloroforme. La solution chloroformée

  
est lavée par de l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner le 5-0-(p-chlorobenzoyl)-imidazole-4-carboxamide. Le solide brut

  
est lavé avec de l'acétate d'éthyle pour donner 340 mg du produit pur, Pf. 220[deg.]C (le produit se décompose en charbonnant).

  
Les composés suivants ont été obtenus essentiellement par le même mode opératoire que celui décrit ci-dessus :
5-0-adamantoyl-imidazole-4-carboxamide

  
Pf. 211[deg.]C (déc.)

  
 <EMI ID=26.1> 

  
5-0-(p-fluorobenzoyl)-imidazole-4-carboxamide

  
Pf. 214[deg.]C (déc.).

Exemple 3

  
Le mélange de 100 mg de 4-imidazolium-5-olate et

  
1,1 g d'anhydride acétique dans 50 ml d'éthanol anhydre est agité pendant une heure à une température inférieure à 5[deg.]C. Ensuite

  
20 mg de cristaux insolubles de 4-imidazolium-5-olate sont récupérés. On laisse reposer le filtrat au réfrigérateur pendant  2 jours. 

  
La solution résultante est évaporée sous vide pour obtenir un résidu auquel on ajoute 10 ml d'une solution 50 % toluène-éthanol. De plus, le solvant organique est évaporé sous vide à sec et le résidu obtenu est lavé par une petite quantité d'acétate d'éthyle et filtré pour donner le 5-0-acétyl-imidazole4-carboxamide, Pf. 190[deg.]C (décomposition en charbonnant).

  
Spectre d'absorption infrarouge

  
 <EMI ID=27.1> 

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire

  

 <EMI ID=28.1> 


  
On a également obtenu de la même manière le composé suivant :

  
5-0-butyryl-imidazole-4-carboxamide

  
Pf. 240[deg.]C (déc. en charbonnant).

Exemple 4

  
Un mélange de 10 g d'hexaméthyldisilazane, une quantité catalytique de sulfate d'ammonium et 745 mg de 4-carbamoylimidazolium-5-olate , est soumis à reflux pendant 1 1/2 heure.

  
La solution est concentrée sous pression réduite pour donner le dérivé silylaté de 4-carbamoylimidazolium-5-olate. Le solide résultant (345 mg) est dissous dans 30 ml de benzène sec.

  
A la solution benzénique, on ajoute 350 mg de chlorure de p-chlorobenzyle en refroidissant sur glace et ensuite le mélange est agité pendant 3 heures et encore 6 heures supplémentaires à la température ordinaire. La solution obtenue est évaporée sous vide jusqu'à sec

  
et le résultat solide est lavé par l'acétate d'éthyle pour obtenir

  
 <EMI ID=29.1> 

  
(décomposition en charbonnant). 

Exemple 5

  
 <EMI ID=30.1> 

  
dans 42,4 g d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium, on ajoute 7,38 g de chlorure de 3,4-méthylènedioxybenzoyle dans

  
20 ml de toluène à la température ordinaire. Après que l'addition est terminée, on poursuit l'agitation du mélange pendant 4 heures. On sépare par filtration les cristaux, lave par de l'eau et du toluène, sèche sous vide pour obtenir le 5-0-(3',4'-méthylènedioxy-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Les composés suivants sont également obtenus par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 5.

  
5-0-(o-méthoxybenzoyl)-imidazole-4-carboxamide

  
Pf. 205[deg.]C (déc. en charbonnant)

  
5-0-(m-cyanobenzoyl)-imidazole-4-carboxamide

  
Pf. 195[deg.]C (déc.)

  
 <EMI ID=32.1> 

  
Pf. 211 [deg.]C (déc.).

  
Par le procédé de la présente invention, on peut également obtenir par exemple les composés imidazole-4-carboxamides 5-0-acylés suivants :

  
5-0-(o-chlorobenzoyl)-imidazole-4-carboxamide 5-0-(m-chlorobenzoyl)-imidazole-4-carboxamide  5-0-(p-bromobenzoyl)-imidazole-4-carboxamide .5-0-(p-acétamidobenzoyl)-imidazole-4-carboxamide.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
5-0-stéaroyl-imidazole-4-carboxamide-

  
 <EMI ID=34.1>  5-0-pivaloyl-imidazole-4-carboxamide

  
 <EMI ID=35.1>  

REVENDICATIONS

  
1. Composés de formule

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un atome d'halogène, un groupa nitro, un

  
 <EMI ID=38.1> 

Claims (1)

1. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce <EMI ID=39.1>

   carbone.

   3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe méthylène-dioxy ou un groupe acétamido.

   4. Composés selon la revendication 1 caractérisée en ce

   <EMI ID=40.1>

   carbone, un groupe adamantyle, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un atome d'halogène.

   5. Composés selon la revendication 1 caractérisée en ce que B représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe méthylènedioxy, un groupe acétamido ou un groupe alkylthio inférieur.

   <EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1>

   8. 5-0-acétylimidazole-4-carboxamide.

   <EMI ID=43.1>

   12. 5-0-(p-nitrobenzoyl)-imidazole-4-carboxamide.

   13. 5-0-(p-fluorobenzoyl)-imidazole-4-carboxamide.

   <EMI ID=44.1>

   18. Procédé pour la préparation d'un composé de formule

   <EMI ID=45.1>

   <EMI ID=46.1>

   adamantyle, ou un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe méthylène-dioxy ou un groupe acétamido, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 4-carbamoylimidazolium-5olate de formule

   <EMI ID=47.1>

   <EMI ID=48.1>

   <EMI ID=49.1>

   <EMI ID=50.1> 19. Procédé selon la revendication 18 caractérisé en

   ce que le dérivé réactif d'acides carboxyliques de formule (III) est un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique .

   20. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que la réaction s'effectue à une température de -10 à 30[deg.]C en présence ou en l'absence de solvant.

   21. Compositions pharmaceutiques ou médicaments utiles pour leurs effets anti-mitotiqueset immunosuppressifs, caractérisée: par une teneur efficace d'au moins un composé selon l'une quelconqui

   <EMI ID=51.1>

   des revendications 18 à 20 et éventuellement un support, diluant ou excipient pharmaceutiquement admissible.