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LU84245A1 - Esters de 2-thenoylmercaptopropionylglycine avec des hydroxybenzenes substitutes, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Esters de 2-thenoylmercaptopropionylglycine avec des hydroxybenzenes substitutes, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant Download PDF

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LU84245A1
LU84245A1 LU84245A LU84245A LU84245A1 LU 84245 A1 LU84245 A1 LU 84245A1 LU 84245 A LU84245 A LU 84245A LU 84245 A LU84245 A LU 84245A LU 84245 A1 LU84245 A1 LU 84245A1
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LU
Luxembourg
Prior art keywords
group
glycyloxy
namely
thénoylmercaptopropionyl
benzoate
Prior art date
Application number
LU84245A
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English (en)
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of LU84245A1 publication Critical patent/LU84245A1/fr

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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

2
La présente invention concerne une nouvelle classe d'esters de 2-thénoylmercaptopropionylglycine avec des hydroxybenzènes substitués et répondant à la formule générale (i) : 5 [Γ il ?h3 — C0S-CH-C0NH-CH2C00R (I) dans laquelle R est un radical choisi parmi la classe comprenant un groupe p—acétamidophényle, un groupe 10 p-propyloxy-carbophényle et un groupe o-alkyloxycarbo-phényle dans lequel le radical oxyalkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est, de préférence, un groupe méthoxy ou éthoxy.
La présente invention concerne également un 15 procédé de préparation de ces esters, ainsi que des compositions pharmacéutiques en contenant.
Plus spécifiquement, la classe de composés répondant à la formule générale (l) comprend les esters suivants : 20 (l) le p-(2~thénoylmercaptopropionyl-glycyloxy)-ben- zoate de propyle ; (2) le p-(2-thénoylmercaptopropionyl-glycyloxy)~acéta-mido-benzène j (3) l'o-(2-thénoylmercaptopropionyl-glycyloxy)-benzoa- 25 te de méthyle ; *1 (4) 1'o-(2-thénoylmercaptopropionyl—glycyloxy)-benzoa-te d'éthyle ; (5) 1'o-(2-thénoylmercaptopropionyl-glycyloxy)-benzoa-te de propyle j et 30 (6) l'o-(2-thénoylmercaptopropionyl~glycyloxy)-benzoa- te de butyle.
On connaît déjà des esters de mercaptopropio— nylglycine avec un hydroxybenzène substitué, spécifiquement le guaïacol (à cet égard, voir- demande de bre-35 vet européen 79830052.1 déposée au nom de la Demande— k 3 resse) ·
On sait également que ces composés exercent une activité pharmacologique en tant qu'agent mucoly-tique. ...
5 Bien que ces composés connus soient dotés d1excellentes propriétés mucolytiques alors qu'ils n’accroissent pas la sécrétion bronchique, certains de ces esters sont toutefois insuffisamment stables.
En conséquence, les compositions pharmaceutiques conte-10 nant ces esters peuvent dégager une odeur désagréable même après une période de conservation relativement courte, ce qui exerce un effet défavorable tant sur l'utilisateur que sur l'efficacité thérapeutique des compositions.
15 Cet inconvénient s'accentue encore plus lors que les compositions sont conservées et utilisées dans des pays tropicaux. Un autre inconvénient de certains esters connus de guaïacol réside dans le fait qu'ils sont des substances huileuses ou poisseuses, de sorte 20 qufil est difficile de les traiter et de-les combiner.
A présent, on a trouvé qu'en plus d'une excellente activité mucolytique sans accroître la sé— ' crétion bronchique, les nouveaux esters répondant à la formule générale. (l) étaient remarquablement plus 25 stables que les esters connus de guaïacol et qu'en outre, ils étaient des substances solides en poudre pouvant être traitées et combinées aisément.
Le procédé de préparation des esters répondant à la formule générale (i) comprend les étapes 30 consistant à : (a) faire réagir la 2-thénoylmercaptopropio-nylglycine avec un chloroformiate d'alkyle répondant à la formule générale C1C00R* dans laquelle R' représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de car— 35 bone, pour obtenir ainsi l'anhydride mixte correspon- h 4 dant j et (b) faire réagir 1*anhydride mixte de l1étape (a) avec un hydroxybenzène substitué choisi parmi la classe comprenant le p-hydroxybenzène-acétamide, le 5 p-hydroxybenzoate de propyle et les o—hydroxybenzoates dlalkyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone. .
Plus spécifiquement :
En ce qui concerne 1*étape (a), on ajoute la 10 2-thénoylmercaptopropionylglycine et une base organique anhydre choisie, de préférence, parmi la triéthylamine et la pyridine, en quantités équimoléculaires à un" solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne et le dioxanne. On refroi— 15 dit la solution obtenue à une température généralement comprise entre environ 0°C et environ —20°C. A cette solution, tout én agitant, on ajoute lentement une solution d’un chloroformiate d’alkyle dans le même sol- · vant organique que celui utilisé pour la 2-thénoyl— 20 mercaptopropionylglycine.
De préférence, la quantité du chloroformiate d*alkyle est équimolaire vis-à-vis de la 2-thénoyl-mercaptopropionylglycine.
On maintient le mélange réactionnel obtenu 25 sous agitation pendant environ 10-00 minutes pour obtenir ainsi l’anhydride mixte qui peut alors être isolé ou utilisé directement sous forme d’une solution lors de l’étape ultérieure (b).
En ce qui concerne l’étape" (b), à la solution 30 d’anhydride mixte maintenue à une température comprise entre environ +5°C et -20°C, on ajoute mie solution d’un hydroxybenzène substitué et d’une base organique anhydre (par exemple, la triéthylamine) dans un solvant organique-inerte anhydre tel.que-le chlo-35 rure de méthylène, le tétrahydrofuranne et le dioxanne.
A
5
On maintient le mélange réactionnel obtenu sous agitation à basse température (entre environ +5°C et environ -HL5°C) pendant environ 15-60 minutes, puis à la température ambiante pendant environ 2-24 heures, 5 Lorsqu’on effectue la réaction dans un sol vant insoluble dans l'eau (par exemple, CH^C^), on lave la solution avec de l’eau, de l'acide chlorhydrique dilué et à nouveau de l'eau jusqu'à neutralité, puis on la sèche et la concentre sous vide, Lors-10 qu'on utilise d’autres solvants (par exemple, le té— trahydrofuranne et le dioxanne), on isole le produit après filtration du chlorhydrate de base organique et concentration du solvant sous vide.
Les exemples non limitatifs ci-après illus— 15 trent la préparation de certains composés de la· présente invention.
EXEMPLE ‘l
Préparation du p-(2-thénoylmercaptopropionyl-glycylo— xy)-benzoate de propyle.
. 20 A 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 5*4 g (0,020 mole) de 2-thénoylmercaptopropionylglycine et 2 g (0,020 mole) de triéthylamine. On porté la température du mélange obtenu à 0°C, puis on ajoute lentement une solution de 2,2 g (0,020 mole) de chlorofor-25 miate d'éthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne,. Ensuite, on ajoute lentement la solution suivante : • - triéthylamine 2,0 g ; (0,020 mole) — tétrahydrofuranne 20 ml - p-hydroxybenzoate de propyle 3,6 g (0,02D mole) 30 On maintient le mélange réactionnel sous agitation à 5°C pendant une heure, puis à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre le mélange réactionnel. On sèche le filtrat et on l'extrait plusieurs fois avec de l'hexane chaud 5 une 35 huile jaunâtre précipite par refroidissement. On
A
6 cristallise cette huile dans de l'hexane.
Point de fusion : 94*"95°C.
Chromatographie sur couche mince : gel de silice, toluène : éther (6θ:4θ)· 5 Chromatographie liquide sous haute pression : colonne Lichrosorb RP 18 éluant H20 65 CH3CN 35 ch3cooh 1 10 Détecteur à l’ultraviolet : 254 mu
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl— sulfoxyde) 6 = 1,03 (t, 3H, CH2-CH3) 3 1,60 (d, 3H, CH-CH3) 3 1,73 U, 2H, CH2-CH3) 5 4,23 (d, 2H, NH-CH2) 3 4,30 (t, 2H, 15 CH2-CH2-CH3) 3 4,50 (q, 1H, CH-CH^ 5 7,10-8,03 (m, 3H, thiophène) 3 7,26-8,13 (d, 4H, aromatique).
EXEMPLE 2
Préparation du p-(2-thénoylmercaptopropionyl—glycylo-20 xy)—acétamidobenzène.
A 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 5,4 g (0,020 mole) de 2-thénoylmercaptopropionyl-glycine. On porte la température du mélange obtenu à 0°C, puis on ajoute lentement une solution de 2,2 g 25 (0,020 mole) de chloroformiate d’éthyle dans 10 ml de CH2C12 anhydre. A la solution obtenue on ajoute lentement la solution suivante : p—hydroxy—acétamidobenzène 3,0 g (0,020 mole) triéthylamine ’ 2,0 g (0,020 mole) 30 tétrahydrofuranne 20 ml.
On maintient le mélange réactionnel sous agitation à 5°C pendant une heure, puis à la température ambiante pendant 4 heures.· Par filtration, on sépar-e le produit solide formé, on-le lave avec de 35 l’eau, puis on le cristallise dans du méthanol. On
A
7 obtient un produit blanc cristallin et solide ayant un point de fusion de 203—204°C*
Chromatographie sur couche mince : gel de silice, toluènejéther (60:40)* 5 Chromatographie liquide sous haute pression : colonne : Lichrosorb RP 18 éluant : H^O 65 CH3CN 35 CE^COOH 1 10 Détecteur à ^ultraviolet = 250 ipu
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-sulfoxyde) 6 = 1,58 (d, 3H, CH-CH^) ; 2,15 (s, 3H, C0CH3) ; 4,26 (d, 2H, CH2) ; 4,56 (q, 1H, CH-CH3) 5 7,20-7,80 (d, 4H, aroma-15 tique) ; 7,26-8,30 (m, 3H, thiophène) 5 9,05 (t, lH,Nli-CH2.) ; 10,26 (s, 1H, NH-C0).
On a étudié la toxicité aiguë, les activités expectorantes et mucolytiques, de même que 1*effet 20 des composés de formule (i) sur la motilité ciliaire*
Toxicité aiguë
Le tableau 1 ci—après indique la valeur DL,-q (dose létale à 50$) des composés de formule (i), cette valeur étant déterminée par la méthode de Weil 25 ("Tables for convenient calculation of median effective dose (LD^q or ED^q) and instructions in their use", "Biométries", 249-253, 1952) par administration extrapéritonéale chez la souris*
A
t i/ 8
Tableau 1
Valeurs DL^Q et limites de confiance (mg/kg par voie extraperitoneale) des composés de formule (i).
Méthode de Weil N= 4, K = 4 5 Composé DL^o Limites de confiance (1) 1580 (1260 - 1900) (2) I93O (1620 - 224Ο) (3) I78O (I44O - 2120) (4) 2150 (1900 - 24ΟΟ) 10 (5) 2080 (1800 - 235Ο) (6) I800 (1500 - 2100)
Activité expectorante
On a effectué ces essais sur des lapins mâles pesant 2-3 kg et anesthésiés à 11éthyl-uréthane 15 en suivant le procédé décrit par Perry .et al# ("J. Pharm· Exp· Ther·*1 22.9 65, 1941)·
On a introduit une canule dans la trachée des animaux anesthésiés dont la tête a été maintenue vers le bas par une sangle sur une table opératoire 20 avec une inclinaison de 60°. On a raccordé chaque canule à un dispositif d*alimentation qui a débité un débit constant d’air préchauffé (36-3.80C) à une teneur constante en humidité (80$)· A 1*extrémité inférieure de chaque canule, on a adapté un cylindre 25 gradué dans lequel on a recueilli les sécrétions bronchiques* Tous les animaux ont respiré spontanément et, par conséquent, ils ont réglé d’eux-mêmes 11inspiration d1 air appropriée pour une respiration normale* Une heure après avoir introduit la canule, 30 on a administré par voie orale (par une sonde stomacale) , aux animaux, les composés de formule générale (I) en solution dans de l’eau distillée à des doses comprises entre 20 et 40 mg. On a administré chaque dose -du médicament à cinq animaux· Aux animaux 35 témoins (8), on a donné uniquement de 1* eau· On a
L
9 déterminé la quantité de sécrétions 1, 2 et 4 heures après 1*administration. Les résultats repris dans le tableau 2 ci-après démontrent que les composés de formule générale (X) n1exercent pas d1activité expec-5 torante.
Activité mucolytique
On a effectué les essais in vitro en adoptant le procédé décrit par Morandini et al, ("Lotta contro la tùbercolosi" 47 j n° 4j 1977)· On a utilisé un 10 thrombo-élastographe pour suivre les variations provo quées par les composés de formule générale (l) et l1 acétylcystéine sur les propriétés rhéologiques du crachat humain. Les résultats obtenus (repris dans le tableau 3) démontrent que les composés de formule (i) 15 donnent lieu à une plus forte réduction de la densité du crachat humain que l*acétylcystéine^
Effet sur Inactivité ciliaire
On a étudié 1* aptitude des composés de formule (I) à influencer la motilité ciliaire en observant, 20 au microscope, le mouvement ciliaire d*anneaux de trachées de rats plongés dans des solutions des composés d*essai, ' Par cette technique, on peut étudier, en relation avec le temps de contact et la concentration 25 des composés, le blocage du mouvement ciliaire provoqué par les composés d*essai, ce blocage étant en relation avec 1*absence de mucus dans 1*épithélium ciliaire.
Les substances devant être utilisées sous 30 forme de solutions ne doivent pas laisser se produire le blocage ci-dessus en moins de 15 minutes à partir du contact.
Des solutions aqueuses à 2% des composés de formule (i) ont provoqué le blocage du mouvement 35 ciliaire dans les 18—20 minutes,
L
10
Activité antitoux
On a étudié 1*irritation provoquant la toux chez des cobayes en exposant les animaux expérimentaux à un milieu ambiant dans lequel on avait atomisé 5 une solution d’acide citrique à 10$ au moyen d’un dis positif à aérosol maintenu sous une pression constante avec de l’air comprimé. On a placé les animaux expérimentaux dans une chambre à parois en verre que l’on a raccordée à un appareil d’enregistrement électrique 10 approprié pour compter le nombre de quintes de toux,
La période d’exposition à l’aérosol provoquant la toux était dé 10 minutes. On a soumis les animaux expérimentaux à un essai témoin sept jours avant de leur administrer 200 g des composés/kg par 15 voie orale. Les résultats de certaines expériences effectuées sur des animaux traités vis-à-vis d’ani— , maux témoins (résultats repris dans le tableau 4) démontrent que les composés de formule générale (i) exercent une activité antitoux après une seule admi-20 nistration de 200 mg/kg une heure avant le début de l’essai, Λ y Μ — â η TABLEAU 2
Effet des composés de formule générale (i) sur la sécrétion bronchique# 5 Pourcentage de variations + erreur type de sécrétion bronchique vis-à-vis de valeurs de base aux intervalles de temps suivants après 1*administration Composés 1 heure 2 heures 4 heures 10______ Témoin (H20) +1,2+0,04 +2,1+0,04 +3*2+0,05 (1) +0,9+0,05 +2,1+0,01 +3,8+0,06 (2) +0,8+0,03 +1,2+0,04 +2,5+0,07 (3) +0,3+0,05 +0,9±0,05 +1,4±0,08 15 (4) +0,8+0,03 +1,9+0*06 +3,0+0,04 (5) +0,9+0,06 +1,7+0,05 +3,2+0,06 (6) +0,5+0,04 +l,0jl),06 +1,9+0,04 n = 6 animaux par groupe#
A
12 TABLEAU 3
Activité mucolytique in vitro de composés de formule générale (I) et de 1*acétylcystéine ; modifications de la densité..du crachat humain.
5 __
Pourcentage de descente (+ erreur type) du tracé vis-à-vis du pic maximum (*) après addition de 1 ml d*une solution à 10% des composés d1essai 10 Composés aux dilutions indiquées ï/30 1/60 (1) 75 6o (2) 86 65 15 (3) ’ 85 65 (4) 82 60 (5) 78 57 (6) · 75 55
Acétyl— 75 22 20 cystéine ('") Indice d1 activité mucolytique.
Ainsi qu*on 1*a démontré expérimentalement, les composés de la présente invention modifient con— 25 sidérablement les propriétés rhéologiques du crachat.
A la lecture approfondie des résultats obtenus, on détecte une diminution de la densité du crachat aux plus fortes doses (ou aux plus faibles dilutions) tandis que, aux doses plus faibles (ou aux plus fortes 30 dilutions), on observe une réduction constamment plus élevée que celle provoquée par 1*acétylcystéine.
D*autre part, un des composés augmente la sécrétion bronchique, mais n*est pas en mesure de bloquer le mouvement-ciliaire de 1* épithélium de préparations 35 d*anneaux de trachées dans des intervalles de temps
A
k 13 plus courts que ceux permis· TABLEAU 4
Activité antitoux chez les cobayes : nombre de quintes de toux et' pourcentage d’ inhibition avant et après le 5 traitement avec les composés de formule (l) · *
Nombre Nombre de quintes Pourcen— d’animaux Composé de toux tage d1 in— avant le après le hibition 10 traitement traitement 10 - 45 44 3 6 1 61 39 37 .6 2 55 30 46 15 6 3 60 31 49 ' 6 4 62 30 52 6 5 '54 28 49 6 6 49 25 49 20 Les composés de la présente invention sont ' thérapeutiquement utiles pour le traitement des maladies 'des voies respiratoires. Aux patients qui en nécessitent, on administre, par voie orale ou parenté- • t raie, une quantité thérapeutiquement efficace d1!™.
25 ester de formule générale (i) .
La dose de l’ester de guaïacol de formule (l), administrée par voie orale ou parentérale, se situe généralement entre environ 15 et environ 70 mg/kg du poids du corps/jour, encore que des doses plus impor— 30 tantes ou plus faibles puissent être administrées par le médecin compte tenu de l’âge, du poids et de l’état général du patient et en faisant appel à un jugement professionnel sain.
Dans la pratique, les esters de guaïacol sont 35 administrés par voie orale ou parentérale sous l’une h 14 ou 1*autre des formes pharmaceutiques habituelles que l’on prépare par des procédés classiques bien connus de l’homme de métier spécialisé dans la technologie pharmaceutique.. Parmi ces formes, il y a les formes 5 de dosage unitaire solides et liquides pour adminis tration par voie orale, par exemple, les comprimés, les capsules, les solutions, les sirops et analogues, de même que les formes injectables telles que les solutions stériles pour ampoules et fioles. On donnera 10 ci-après quelques exemples non limitatifs de compositions appropriées pour une administration par voie orale ou parentérale.
Compositions pharmaceutiques
Dans toutes les compositions ci-après, 15 ' lniingrédient actif11 est, à titre d’exemple, le p-(2-thénoylmercaptopropionyl—glycyloxy)—acétamido- · benzène.
Ampoules pour administration en aérosol ou pour administration intramusculaire 20 - Chaque ampoule contient :
Ingrédient actif 0,40 g Métabisulfite de sodium 10 mg
Eau distillée exempte de pyrogène 3 ml
Sirop 25 Ingrédient actif 4>0 g
Sorbitol (70$) 15 g
Suerose 50 g
Ethanol 1 ml p-hydroxybenzoate 0,2 mg 30 Agents aromatisants 0,5 ml
Eau distillée, pour compléter à 100 ml
Saccharine 0,20 g h 15
Suppositoires pour adultes
Ingrédient actif 0,40 g
Metabisulfite de sodium 0,020 g
Excipients, quantité suffisante pour former 1 suppo-5 sitoire*
Suppositoires pédiatriques
Ingrédient actif 0,20 g Métabisulfite de sodium 0,010 g
Excipient, quantité suffisante pour former 1 suppo-10 sitoire*
Suppositoires pour bébés non sevrés Ingrédient actif 0,10 g Métabisulfite de sodium 0,005 g
Excipient, quantité suffisante pour former 1 supposi-15 toire* '
Sachet à une seule dose (5 g)
Une quantité dé 100 g contient :
Ingrédient actif 3*80 g
Saccharine 0,20 g 20 Arôme d’orange 0,5 g
Lyophilysat d’orange 10 g
Sucrose, pour compléter à 100 g*

Claims (8)

1* Ester de 2-thénoylmercaptopropionyl— glycine de formule générale (i) : » - il ch3
5. COS—CH—CONH—CH0—COOR (l) dans laquelle R représente un radical choisi parmi la classe comprenant un groupe p~acétamidophényle, un groupe p-propyloxycarbophényle et un groupe o-10 alkyloxycarbophényle. dans lequel le groupe oxyalkyle » contient 1 à 4 atomes de carbone et est, de préférence, un groupe méthoxy ou éthoxy. ‘ 2. Ester suivant la revendication 1, à savoir le p-(2-thénoylmercaptopropionyl—glycyloxy)-15 benzoate de propyle.
3· Ester suivant la revendication 1, à » savoir le p-(2—thénoylmercaptopropionyl—glycyloxy)— a c ét ami dob en z en e .
4· Ester suivant la revendication 1, à . 20 savoir l*o-(2—thénoylmercaptopr.opionyl-glycyloxy) — benzoate de méthyle.
5· Ester suivant la revendication 1, a savoir 11o-(2—thénoylmercaptopropionyl—glycyloxy)— benzoate d*éthyle*
6. Ester suivant la revendication 1, à % savoir 1*o—(2—thénoylmercaptopropionyl—glycyloxy)— . benzoate de propyle. . 7· Ester suivant la revendication 1, à savoir 11o—(2—thénoylmercaptopropionyl—glycyloxy)— 30 benzoate de butyle.
8. Procédé de préparation d*un ester de 2—thénoylmercaptopropionylglycine répondant à la formule générale (i) : A ! c. rj—η ίΗ3 1' 1| COS—CH-CONH—CH0 COOR (ΐ) S .. dans laquelle R est un radical choisi parmi la classe 5 comprenant un groupe p-acétamidobenzyle, un groupe p-propyloxycarbonyle et un groupe o-alkyloxycarbonyle dans lequel le groupe oxyalkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est, de preference, un groupe méthoxy ou un groupe éthoxy, caractérisé en ce qu1il comprend 10 les étapes qui consistent à : (a) faire réagir la 2—thénoylmercaptopropio— nylglycine avec un chloroformiate d1alkyle répondant à la formule générale C1C00R1 dans laquelle R1 est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,.pour 15 obtenir ainsi 11anhydride mixte correspondant ; et „ (b) faire réagir 11anhydride mixte de 11 étape (a) avec un hydroxybenzène substitué choisi parmi la classe comprenant le p-hydroxÿbenzène-acéta-mide, le p—hydroxybenzoate de propyle et un o-hydroxy— 20 benzoate d1 alkyle dans lequel le groupe alkyle contient 1 à 4 atomès de carbone1
9· Composition pharmaceutique exerçant des activités mucolytiques et anti-inflammatoires, caractérisée en ce que, comme ingrédient actif, elle con- » 25 tient un ester de 2-thénoylmercaptopropionylglycine ; répondant à la formule générale (I) : Π- GH3 I C0S-CH~C0NH-CHo COOR 30 dans laquelle R est un radical choisi parmi la classe comprenant un groupe p-acétamidobenzyle, un groupe p— propyloxycarbonyle et un groupe o—alkyloxycarbonyle dans lequel le groupe oxyalkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est,de préférence, un groupe méthoxy ou un 35 groupe éthoxy, de même quTun excipient pharmacologique- L ....."T" ment acceptable, X 1
LU84245A 1981-07-02 1982-06-30 Esters de 2-thenoylmercaptopropionylglycine avec des hydroxybenzenes substitutes, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant LU84245A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

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IT48807/81A IT1143209B (it) 1981-07-02 1981-07-02 Esteri della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT4880781 1981-07-02

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