LU83775A1 - Derives de naphtyridine,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Description
t \ Λ
La présente invention concerne des dérivés de .1 ' hexahydro-2, .3,33,4,5,6 lH-indolo[3,2, l-de~| £naphtyridine-l,5 J, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) f 3 2 r Z (i) dânê iaqüëliè _ est en .position 9 ou· 10 et représente un atome d'hydrogène, uj atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy, et R2 représente 'un atome d'hydrogène ou un radical C1-4 alkyle.
Ces composés comportent un carbone asymétrique en position 3a.
Les racémates et les isomères optiquement actifs des composés (I) font donc partie de l'invention.
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou , de fluor, ou le radical méthyle ou méthoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle.
Les composés plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène^ de fluor, de chlore ou de brome et R2 est un atome d'hydrogène.
Les composés (I) de l'invention peuvent être, par exemple, préparés par réduction des composés de formule générale (II) / h (II) 2
O
dans laquelle- R ' et R_ -ont les significations mentionnées 1.2· plus haut. . '
Les composés (II)· ont déjà été décrits dans la littérature* notamment par TABORSKY R.G. et coli., J. Med. Chem. 7 (2), 135-41 (1964), par HAHN G. et coll., Ber. 71B, 2163-75 (1938), dans le brevet français 2 434 165 et par la Demanderesse dans
Le procédé de l'invention consiste en la réduction des composés (II) selon une méthode classique, par exemple par traitement du composé (II) à l'aide d'un hydrure, tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium, en présence d'un acide dé Lewis, tel que le chlorure d'aluminium.
La réaction est effectuée à une. température allant de - 40 à , + '30° C, dans un solvant, tel que l'éther anhydre.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.
3 a j» * * t EXEMPLE 1 Hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo[3,2,l-de][naph- tyridine-l,53et son méthane sulfonate.
- Dans un tricol d'un litre on place 5,4 g (0,04 mole) de chlorure d'aluminium. On ajoute en un seul jet 50 ml d'éther
V
anhydre. A la solution obtenue, on ajoute peu à peu 2,3 g" (0,06 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium. On agite la suspension obtenue pendant 10 minutes. On y ajoute peu à peu une suspension de 5,3 g (0,02 mole) de chlorhydrate d'hexahydro-1,2,3,3a,4,5, 6H-indolo[3,2,1-de][naphtyridine-1,5} -one-6 dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite à température ambiante pendant 30 minutes. On refroidit ensuite dans un bain de glace et on ajoute lentement 10 ml d'eau.
On agite 10 minutes puis on ajoute successivement 10 ml de lessive de soude (d=l,38), 150 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. On agite 15 minutes. La phase organique est décantée.
La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 60 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au bain-marie sous vide. On obtient une huile qui est séchée par entraînement azéotropique au toluène. La base obtenue est pure en c.c.m. Cette huile est solubilisée dans 80 ml dLéfher anhydre. On ajoute une solution de 2 g (0,02 mole) d'acide méthane sulfo-nique dans 20 ml d'éthanol.
On aqite 30 minutes à tenroërature ambiante. On filtre le précipité blanc obtenu. On le lave à l'éther et le sèche au . * dessicateur.
Le sel est recristallisé dans 80 ml d'éthanol.
jL·. F = 246-248°C
f* ( f 4 ' «< EXEMPLE 2 Chloro-lO-hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo[3,2,1- de] [naphtÿridine-1,5] et son méthane sulfonate.
3
Dans un ballon tricol de 500 cm on place 2,25 g (0,0168 mole) ^ de chlorure d'aluminium anhydre, 25 ml d'éther anhydre et f. 0,96 g (0,0252 mole) d'hydrure double de lithium et d'alumi- » nium. A cette suspension on ajoute sous agitation une suspension de 2,5 g (0,0084 mole) de chlorhydrate de chloro-10-hexahydrp-l,2,3,3a,4,5 oH-indolof3,2,1-de~][naphtyridirie-1,5]-one-6 dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'introduction on obtient une solution grise et on agite pendant une demi heure. On contrôle par c.c.m. la disparition complète du produit de départ.
On détruit le complexe par addition lente de 5 ml d'eau puis par 15 ml de lessive de soude (d=l,38). On dilue le milieu par 150 ml d'eau puis on extrait 3 fois avec 70 ml d’acétate d' le. On lave l'extrait à l'eau puis on le sèche sur sulfate de sodium. On filtre. Au filtrat on ajoute 0,9 g (0,0093 mole) d'acide méthane sulfonigue en solution dans 2 ml d'acétate d'éthyle.
Le précipité formé est essoré. On le recristallise dans environ 50 ml de méthanol en présence de noir décolorant. On filtre â chaud. Le filtrat laisse déposer des cristaux. On essore et sèche.
F = 275-278°C.
«
Dans le tableau suivant sont représentés les composés de ' l'invention qui ont été préparés à titre d'exemples selon la méthode décrite ci-dessus.
5 t
• TABLEAU
·' t
Base
Composé R_ ou F(°C) sel 1 (ex.l) ' H H m.s. 246 - 248 : 2 CH -10 H base 122-3 3 CH O-·^® H m.s. 248-250 3 4 F—10 H HCl >300 5 (ex.2) Cl-10 H base 142-3 m.s. 275-8 6 H CH3 m.s. >260 7 Cl-9 H m.s. 251 - 253 - -------- 8 Br-10 H m.s. 265 ' . .9 . CH,0-9 . H m.s., 214-6 / 1—........~ 3—J--—i->-1 6-
Les composés de l'invention ont fait 1'objet d'une étude , pharmacologique.
1. TOXICITE
La dose létale 50 (DL 50) des composés est déterminée chez» , des souris de souche CD1 par méthode graphique. .La DL 50 est de 1 à 500 mg/kg par voie i.p.
2. HYPOXIE HYPOBAKE
ψ ;
Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauyrie en‘oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène). ,
Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté pa les agents capables de'favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement. La DAM est de 10 à 15 mg/kg.
Z. ACTION SÜR LA DUREE DU "SOMMEIL" INDUIT PAR LE 4-HYDROXY-BUTYRATE DE SODIUM .
Cette action a été déterminée par l'influence d'un composé.
* ’ sur la durée du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisë.
•Les'animaux utilisés sont des rats mâles de souche Charles River de 200 + 20 g. Les animaux, curarisés par l'allofêrine à raison de 1 mg/kg par voie i.p. sont placés sous respiration artificielle à l’aide d’un masque appliqué sur le museau (fréquence respiratoire = 50/minute : volume respiratoire : 14 cm3) .
L'oesophage est préalablement ligaturé afin d'éviter l'entrée /de l'air dans l'estomac. v 7 » ·' f
Des électrodes corticales front-pariétales et occipitales permettent l'enregistrement de l'activité électrocorticogra-phique sur un polygraphe Grass modèle 79 P -à la vitesse de 6mm/sec.
La préparation de l'animal est effectuée sous anesthésie locale (xylocaïne à 2%) . Les rats sont maintenus tout au ~ ' long de l'expérience à température constante (37/5°C)· · Dix * minutes après la fin de la préparation du rat, une dose de 200 mg/kg de 4-hydroxy-butyrate de 'sodium est injectée par voie intraveineuse au niveau de la queue.
Une dose de .10 mg/kg du composé à étudier est administrée par voie intrapéritonéale 3 minutes après l'administration du 4-hydroxy-butyrate de sodium.
.= " L'évaluation des tracés s'effectue par période de 15 minutes durant 75 minutes après l'injection de "GHB". Durant cette période d'analyse, la durée totale du "sommeil" est déterminée. Une série de 15 témoins permet de préciser la durée du "sommeil GHB".
L'analyse statistique des résultats est réalisée à l'aide du test "U" de Mann-Whitney.
La diminution de la durée du "sommeil" est de 25 §.· 40 %.
t L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre quils sont actifs dans l'épreuve d'hypoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques et qu'ils exercent une action significative éveillante dans le test du "sommeil" induit par le 4-hydroxybutyrate de sodium.
A
b
Les composés de l'invention possédant une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique •pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier •:pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et â la sclérose cérébrale en . gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, pour le traitement des ‘encéphalopathies ··* métaboliques, et pour le traitement des états dépressifs.
» L'invention comprend par conséquent, toutes .compositions pharmaceu tiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés' â leur administration, en particulier par voie orale ou parentale.
. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et - - ' parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 10 à 100 mg.
Les unités de prise peuvent donc être dosées par exemple de 2 à 50 mg de substance active associée à des excipients - usuels, et peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, gélules, suspensions ou solutions buvables ou injectables,etc.
h ς Λ
Claims (14)
- 9 » > «
- 1. Dérivés de l'hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo[3,2,1-de] Jnaphtyridine-1,5]/ sous forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule (I) " ' ν-οΦ ; dans laquelle . f R1 est en position 9 ou 10 et représente un atome d'hydrogène, u: atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy. *» R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.
- 2. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou alcoxy, et R^ représente un radical alkyle.
- 3. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical - .c1_4 alkyle.
- 4. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, ou le radical méthyle ou méthoxy, et. R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle.
- 5. L'hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo[3,2,1-de] [naphtyridine- / 1,5]et -ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10 • ,
- 6. La chloro-10 hexahydro-2,3,3a, 4,5,6, lH-indolo [3,2,1-deJ [naphtyridine-1,5] et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
- 7. La fluoro-10 hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo f~3,2,1-de] £naphtyridine-l,5] et ses sels pharmaceutiquement acceptables. (
- 8. La bromo-10 hexahydro-2,3,3a,4,5,6, lH-indolo j^3,2,1-deJ [*naphtyridine-l,5j et ses sels pharmaceutiquement acceptables. *
- 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on réduit un composé (II) de formu r 1 v (ii) dans laquelle et R2 ont les significations données dans la revendication 1.
- 10. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé .en ce que l'on utilise pour la réduction un hydrure en présence d'un acide de Lewis.. ' 11. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 8. s ;
- 12. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 en association avec tout excipient approprié.
- 13. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient le composé spécifié dans la revendication 5. • I ‘ î -
- 14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle /f/\ contient le composé spécifié dans la revendication 6, 7 ou 8. ,Γ tumv Λ
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