LU84089A1 - Composition analgesique a base de butorphanol et de zomepirac - Google Patents

Description

«t L'invention a trait à la production d'une analgésie par l'administration simultanée ou successive de butorphanol et de zomépirac et de compositions comprenant du butorphanol et du zomépirac qui déploient des 5 activités analgésiques exaltées (synergiques).

L'atténuation de la douleur est depuis longtemps et demeure l'un des principaux buts de la médecine. Malheureusement/ presque tous les analgésiques puissants produisent au moins un certain degré de réaction autre que 1Q l'analgésie désirée, notamment lorsqu'ils sont absorbés à fortes doses dans le cas de douleur modérée à aiguë.

Ces effets secondaires comprennent des vertiges, un obscurcissement de la vision, des nausées, des vomissements, une accélération ou un ralentissement du rythme Ί5 respiratoire--ou des pulsations, etc. En conséquence, lors qu'on utilise des analgésiques, on doit prendre en considération non seulement le pouvoir analgésique de l'agent particulier mais aussi son risque potentiel de production d'effets secondaires. Il est connu de prescrire des mélanges 20 d'analgésiques même si leurs activités sont simplement additives, attendu que des effets secondaires peuvent être réduits par l'association d'analgésiques qui agissent selon des mécanismes différents. Il est également connu que, dans quelques cas, des mélanges de deux ou plus de 25 deux analgésiques exaltent mutuellement leurs activités.

Cela est particulièrement avantageux, parce que la quantité totale de médicament peut être réduite et les effets . secondaires peuvent être atténués. C'est pourquoi on re cherche continuellement des associations d'agents analgé-30 siques qui produisent un effet analgésique exalté (synergique), en vue de découvrir des associations particulières qui produisent une analgésie maximale avec peu ou pas d'effets secondaires.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 819 635 35 fait connaître le butorphanol et des composés apparentés, et des procédés permettant de les obtenir. L'activité analgésique et l'activité antagoniste envers les narcotiques du butorphanol sont indiquées pour plusieurs animaux ·> 2 choisis comme modèles.

B) A. B. Dobkin et collaborateurs décrivent dans

Canad. Anaesth. Soc. J., 2_1_, 600-610 (1974) des épreuves à double insu comparant les activités analgésiques du 5 butorphanol et de la morphine chez des patients au stade post-opératoire, ressentant une douleur modérée à intense. Leurs résultats indiquent que le butorphanol est de l'ordre de 10 fois plus puissant que le sulfate de morphine .

10 C) A. W. Pircio et collaborateurs décrivent dans

Arch. Int. Pharmacodyn., 235, 116-123 (1978) les résultats de tests effectués sur des souris pour évaluer les effets analgésiques d'associations de butorphanol et d'acéta-minophène (APAP). Des associations de butorphanol et 15 de APAP dans des rapports de 1:125 et de 1:10 ont montré des effets analgésiques qui étaient supérieurs à ceux que l'on pouvait attendre d'un simple effet additif, c'est-à-dire que ces associations se sont montrées synergiques. L'effet synergique du mélange à 1:125 a été 20 significatif du point de vue statistique (p = <0,001) tandis que l'effet synergique du mélange à 1:10 n'a pas été significatif du point de vue statistique (0,1 > p > 0,05) .

D) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 752 826 fait connaître le zomépirac et des composés apparentés.

25 Ces composés sont considérés comme des anti-inflammatoires.

E) On trouve dans Drugs of the Future, 2, 698-701 (1977) et dans les références bibliographiques qui y sont citées, la description de procédés de préparation du v zomépirac et de son activité comme agent anti-inflammatoire 30 ainsi que comme agent analgésique. Dans des tests d'activité analgésique de ce composé chez des patients souffrant de maux de dents, des doses de 50 mg et de 100 mg de zomépirac se sont montrées notablement supérieures à une dose de 650 mg d'aspirine.

35 F) Il existe de nombreux agents anti-inflammatoires connus qui sont également doués d'activité analgésique. Des associations de l'un de ces agents anti-inflammatoires/ analgésiques avec 1'acétaminophène (APAP), produisant ί 3 une activité analgésique synergique, sont révélées clars divers brevets des Etats-Unis d'Amérique, comme indiqué ci-après :

1. 4 207 340 - sulindac plus APAP 5 2. 4 233 313- indométhacine plus APAP

3. 4 233 314 - fenprofène plus A?A?

4. 4 233 315 - kétoprofene plus APAP

5. 4 233 316 - naproxene plus APA-?

6. 4 233 317 - fenbufène plus APAP 10 7. 4 234 601 - diclcfsnac plus APAP

8. 4 242 353 - indoprofère plus APAP.

G) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 237 140 fait connaître les activités analgésiques synergiques de mélanges de nalbuphine et de APAP dans des rapports 15 d'environ 1:2 à environ 1:73. La demande de brevet européen publiée sous le n° 19 232 en est l'équivalent et a sensiblement la même divulgation.

H) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 243 673 révèle dans son ensemble des compositions analgésiques 20 synergiques comprenant un mélange de suprofène et d’un "analgésique non narcotique", qui y est défini comme étant un analgésique qui affecte principalement le système nerveux périphérique plutôt que le système nerveux central. Les "analgésiques non narcotiques" mentionnés comme avan-25 tageux à utiliser comprennent les salicylates, des para-aminophénols et des pyrazolones, mais les seules compositions illustrées ou revendiquées sont des mélanges de suprofène et de APAP.

Sur les dessins annexés : 30 - la figure 1 est une analyse isobolographique montrant les activités analgésiques synergiques de plusieurs mélanges de butorphanol et de zomépirac ; - la figure 2 est une analyse isobolographique montrant les activités analgésiques additives (non syner-35 giques) de mélanges de codéine et de zomépirac.

Selon l'un de ses aspects, l'invention a trait à la production d'une analgésie chez les animaux, y compris l'homme, par administration à un animal ressentant 4 ♦ une douleur, simultanément ou successivement, de butorphanol et de zomépirac.

Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des compositions comprenant du butorphanol et 5 du zomépirac, qui ont des pouvoirs analgésiques exaltés (synergiques).

La Demanderesse a découvert le fait surprenant que l'administration concomitante des agents analgésiques connus appelés butorphanol et zomépirac dans un rapport 1q d'environ 1:1 à environ 1:100 provoquait contre toute attente une activité analgésique exaltée. Les rapports préconisés vont d’environ 1:2 à environ 1:50 et notamment d'environ 1:5 à environ 1:25. L'homme de l'art comprendra la raison pour laquelle l'activité exaltée est obtenue 15 aussi bien si le butorphanol et le zomépirac sont administrés simultanément que s'ils le sont en mélange ou successivement sous la forme des deux composants individuels.

Bien que, par commodité, le simple terme de "butorphanol" ait été utilisé en général dans le présent 20 mémoire, il y a lieu de remarquer que l'invention couvre également l'utilisation de sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables du butorphanol.

Ces sels sont bien connus ce l'homme de l'art et comprennent par exemple les sels d'addition d'acides inorganiques 25 et organiques tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le nitrate, le sulfate, le méthanesuifonate, le p-toluène-sulfonate, le succinate, le maléate, le tartrate, etc.

Pour des raisons de solubilité, on utilise habituellement un sel d'addition d'acide du butorphanol de préférence 30 à la base libre. Le tartrate de butorphanol est un sel d'addition d'acide particulièrement apprécié.

De même, bien que le simple terme de "zomépirac" soit utilisé d'une façon générale dans le présent mémoire, il est bien entendu que 1'invention couvre également 35 l'utilisation de sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables du zomépirac. Ce composé porte un groupe acide carboxylique et forme donc des sels avec des bases organiques ou inorganiques. Des sels appréciés sont les 9 » 5 sels de sodium et de ootassium.

Butorphanol est le nom adopté aux Etats-Unis d'Amérique pour désigner le (-)-17-cyclobutylméthyl-3,14-dihydroxymorphinane qui répond à la formule : 5 ^ I Ioh

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Zomépirac est le nom adopté aux Etats-Unis d'Amérique pour désigner l'acide 5-(4-chlorobenzyl)-1,4-diméthyl-1H-pyrrole-2-acétique qui répond à la formule : 15

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Dans la pratique de 1'invention, le butorphanol et le zomépirac peutrer.t être administrés par voie orale ou parentérale. On préconise la voie orale par commodité.

25 Dans la préparation des compositions à usage oral, on peut utiliser l'un quelconque des milieux, adjuvants et excipients pharmaceutiques usuels. Pour des préparations orales liquides, on peut utiliser l'eau, des glycols, des huiles, des alcools, etc., ainsi que des matières 30 colorantes, des agents préservateurs, des parfums, etc., pour préparer des solutions, des élixirs, des sirops, des suspensions, etc. Pour des préparations orales solides, on peut utiliser des agents classiques de granulation, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, 35 des amidons, des sucres, etc., pour préparer des formes posologiques solides telles que capsules, comprimés ou poudres. Dans le cas de préparations parentérales, la forme habituelle est la forme d'une solution de butorphanol et de zomépirac dans de l'eau stérilisée, renfermant également tous agents préservateurs ou tous solubilisants désirés.

La dose de butcrphanol et de zomépirac que l'on 5 doit administrer varie naturellement en fonction de facteurs tels que la voie d'administration, l'âge, le poids et l'état général du patient, la gravité des symptômes, le type (éventuel) de traitement simultané avec d'autres médicaments, la fréquence du traitement et l'effet recherché. 10 Habituellement, la dose de butorphanol va d'environ 1 à environ 20 mg, de préférence d'environ 2 à environ 10 mg et elle est notamment d'environ 4 mg. La dose de zomépirac va ordinairement d'environ 10 à 500 mg, de préférence d'environ 25 à environ 250 mg et notamment d'environ 50 15 à environ 100 mg. Ces dosas sont administrées 2 à 5 fois par jour, et ordinairement 3 ou 4 fois par jour. Si la composition est présentés sous une forme à libération lente, des doses quotidiennes en moins grand nombre peuvent être nécessaires selon, la formulation particulière.

20 II est particulièrement avantageux et pratique de formuler les compositions de butorphanol et de zomépirac sous une forme posologique unitaire, c'est-à-dire en unités physiquement distinctes qui contiennent chacune la quantité de butorphanol et de zomépirac calculée pour 25 produire le résultat escompte, conjointement avec tout support pharmaceutique désiré. Ces formes posologiques unitaires peuvent être des capsules, des comprimés, des pilules, des ampoules, des cuillerées (cuillères à café ou de table), etc.

30 Essais d'évaluation de l'activité analgésique

Les médicaments utilisés dans cette étude étaient le tartrate de butorphanol, le sel de sodium du zomépirac et le phosphate de codéine. On a préparé des mélanges en vue de l'étude isobolographique en mélangeant 35 des portions aliquotes de solutions normalisées des médicaments ci-dessus. Toutes les solutions étaient fraîchement préparées avec de l'eau distillée.

7 L'étude des activités analgésiques de mélanges butorphanol-zomépirac et codéine-zomépirac, de même que celle des médicaments individuels, a été effectuée chez la souris (test des convulsions induites à la phényl-5 quinone) après administration orale. L'interaction analgésique a été étudiée par la détermination des valeurs orales de DEj-q (dose-^ efficace) et par l'utilisation de la méthode isobolographique de Loewe /“s. Loewe,

Arzneim. Forsch., 9, 429-456 (1959)7, modifié par Gessner 10 et Cabana /~P. K, Gessner et B. Ξ. Cabana, J. Pharmacol. Exp. Ther., V74/ 247-259 (1 969)7.

On a utilisé la méthode des rapports déterminés pour étudier l'interaction de ces médicaments analgésiques. Dans cette méthode, on a déterminé la dose DE-Q de mélanges 15 binaires butorphanol-zomépirac et codéine-zomépirac par administration de diverses doses des deux médicaments en mélange à un rapport constant. Ainsi, en utilisant l'analyse isobolographique de Loewe, on peut déterminer si les valeurs de DE_0 observées sont notablement diffé-20 rentes de celles que l'on s'attend à obtenir sur la base des effets des médicaments individuels, et si cette interaction représente une action synergique, antagoniste ou additive.

L'estimation numérique des valeurs de DE et 25 de leurs limites de confiance a été obtenue par la méthode probit Finney T~D. F. Finney, Probit Analysis, pages 50-80, 230-268, University Press, Cambridge, Grande-Bretagne, 3ème édition (1971 _)_/. L'évaluation des données en mélange a été effectuée par des techniques décrites par Finney 30 pour le modèle simple (additif) en vue d'une action similaire.

L'antagonisation des crispations abdominales chez la souris a été utilisée pour évaluer l'activité analgésique. La méthode a été essentiellement celle qui 35 est décrite par Siegmund et collaborateurs ΓE. Siegmund et collaborateurs, Proc. Exp. Biol. Med., 95_, 729-731 (1957)_7· On a utilisé des mâles de souris Swiss-Webster pesant 18-20 g après 18 heures de jeûne. Tous les 8 médicaments et tous les mélanges binaires ont été administrés par voie orale 25 minutes avant l'injection intrapéritonéale de phénylquinone (2 me/kg). Les substances d'essai ont été administrées par gavage par un tubage 5 unique dans un volume d'eau distillée qui était en proportion constante avec le poids corporel (10 ml/kg). 5 minutes après l'injection de phénylquinone, on a commencé à observer les crispations abdominales et on a comoté le nombre de crispations pendant une période de 10 minutes.

10 Un animal a été considéré comme présentant une analgésie si le nombre de crispations présentées par cet animal était égal ou inférieur à 50 % du nombre moyen de crispations des témoins recevant une solution de sel. Les valeurs de DE5Q ont été les doses qui produisaient une 15 analgésie chez 50 % des souris traitées et elles ont été calculées d'après les courbes de réponse à la dose sur la base d'au moins 4 niveaux de doses. On a utilisé au moins 30 souris pour chaque niveau de dose.

Les isobologrammes montrant l'interaction des 20 mélanges butorphanol-zomépirac et codéine-zomépirac à divers rapports sont reproduits respectivement sur les figures 1 et 2. Sur ces deux figures, l'axe des abscisses indique la quantité administrée de zomepirac en mg/kg par voie orale. L'axe des ordonnées indique les 25 quantités en mg/kg administrées, par voie orale, de butorphanol pour la figure 1 et de codéine pour la figure 2. A·] et Ä2 désignent respectivement les droites d'addition des valeurs DE,-q ; C. et Co désignent les limites de confiance à 95 % ; cm B. et B9 désignent respectivement 30 le mélange butorphanol-zomépirac (figure 1) et le mélange codéine-zomépirac (figure 2). Dans le cas du mélange butorphanol-zomépirac, on peut remarquer que la plupart des valeurs de DE^q des divers mélanges sont décalées bien en-dessous de la droite d'addition des valeurs de 35 DE50‘ Toutef0;i-s/ les valeurs de DE,-q pour les mélanges codéine-zomépirac ne sont pas notablement décalées au-dessous de la droite d'addition des valeurs DE,-q. Ces résultats montrent que les divers mélanges butorphanol-

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« 9 zomépirac se sont montrés synergiques du fait qu'une dose du mélange inférieure, à la dose attendue a suscité une réponse analgésique de 50 % tandis que les mélanges codéine-zomépirac ont produit des réponses analgésiques 5 essentiellement additives.

Une comparaison des valeurs de DE-.,, observées ou et attendues est reproduite sur le tableau I qui indique également les résultats du traitement statistique des données. La dose DE^ "observée" des mélanges est la dose 10 déterminée expérimentalement tandis que la dose DEj-q "attendue" des mélanges est la valeur basée sur un effet additif des deux ingrédients, c'est-à-dire qu’elle est le point d'intersection de la droite d*addition des valeurs DE avec 50 la droite qui correspond au rapport particulier du mélange 15 butorphanol-zomépirac ou codéine-zomépirac. Un synergisme significatif du point de vue statistique a été observé pour des mélanges butorphanol-zomépirac dans des rapports respectifs de 1:100, 1:50, 1:10 et 1:5, un synergisme de signification limite (55 %) étant présenté par le 20 mélange à 1:1. Les mélanges codéine-zomépirac à 1:1 et respectivement à 1:5 n'ont pas produit de synergisme notable, mais ont eu pour principal résultat la somme algébrique des effets analgésiques individuels.

A des fins comparatives, des essais tels que 25 ceux qui sont décrits ci-dessus ont également été conduits sur des mélanges de butorphanol avec le suprofène, 1'ibuprofène, le naproxène, le sulindac, le piroxicame et le voltarène, respectivement. Seuls les mélanges butorphanol-suprofène ont montré un synergisme nettement 30 significatif pour tous les rapports testés. Les mélanges de butorphanol et d'ibuprofène, de naproxène, de sulindac, de piroxicame et respectivement de voltarène ont montré un synergisme significatif pour certains rapports mais à un bien plus faible degré que les mélanges de butorphanol 35 et de zomépirac ou de suprofène. Les résultats de ces essais sont reproduits sur le tableau II.

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Claims (11)

15 • REVENDICATIONS

1. Composition analgésique, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement constituée par (a) du butor-phanol ou un sel d'addition d'acide non toxique pharma- 5 ceutiquement acceptable de ce composé et (b) du zomépirac ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, le rapport en poids de (a) à (b) ayant une valeur d'environ 1:1 à environ 1:100. . 2. Composition suivant la revendication 1, 10 caractérisée en ce que le rapport en poids de (a) à (b) a une valeur d'environ 1:2 à environ 1:50.

3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport en poids de (a) à (b) a une valeur d'environ 1:5 à environ 1:25.

4. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le butorphanol est présent sous la forme du sel d'acide tartrique et le zomépirac est présent sous la forme du sel de sodium.

5. Composition suivant l'une quelconque des 20 revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un support pharmaceutiquement acceptable.

6. Composition analgésique sous la forme posologique unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 1 à environ 20 g de butorphanol ou d'un sel d'addition 25 d'acide non toxique, pharmaceutiquement acceptable;de ce composé et environ 10 à environ 500 mg de zomépirac ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce s composé, plus un support acceptable du point de vue phar maceutique .

7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le butorphanol ou son sel est présent en une quantité d'environ 2 à environ 10 mg et le zomépirac ou son sel est présent en une quantité d'environ 25 à environ 250 mg.

8. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le butorphanol ou son sel est présent en une quantité de 4 mg et le zomépirac ou son sel est présent en une quantité d'environ 50 à environ 100 mg. * 16 v *1

9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que le butorphanol est présent sous la forme du sel d'acide tartrique et le zomépirac est présent sens la forme du sel de sodium.

10. Procédé pour produire une analgésie chez un animal, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer audit animal, simultanément ou successivement, une quantité analgésique efficace (a) de butorphanol ou d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable 10 de ce composé et (b) de zomépirac ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, le rapport 41 en poids de (a) à (b) ayant une valeur d'environ 1:1 à environ 1:100.

11. Procédé pour produire une analgésie chez 15 un animal, caractérisé en ce qu'il consiste à administer audit animal une quantité analgésique efficace d'une composition suivant la revendication 5. b