MC1425A1 - Nouvelles prostaglandines - Google Patents

Description

1

Formule :

La présente invention concerne des composés de

O

CH.

i|1ch-ch=ch-ch2-ch2-ch2-H:-or

CH.

-<Ch'=CH-CH-C—CH,-CH--CH.,-CH, — j -2223

E CH3

O-C-CH.

O

où R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

10

15

L'invention concerne également un procédé de préparation de composés de Formule I et de leurs sels, les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés et un procédé pour inhiber la sécrétion gastrique.

Le terme "alcoyle inFérieur" désigne des hydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramiFiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthy-le, le n-propyle, l'isopropyle ou le butyle.

Seloh l'invention, on prépare les composés de Formule I à partir de composés de Formule II:

2

ch.

O

ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ILor ch,

I 3 ,

j-gjch=ch-ch -c ch0-ch0-ch_-ch, !

Ë I 2 2 2 3,

oh ch, !

II

où H est tel que ci-dessus,

en traitant le composé de formule II avec un agent acéty-lant.

On peut utiliser n'importe quel agent acétylant 5 pour réaliser cette transformation. Parmi les agents acé-tylants classiques il faut citer l'acide acétique et ses dérivés réactifs, comme l'anhydride de l'acide acétique, les halogénures d'acétyle, etc. On peut utiliser n'importe laquelle des conditions classiques d'utilisation de ces 10 agents acétylant pour effectuer cette réaction. En effectuant cette réaction, la température et la pression ne sont pas critiques et cette réaction peut être conduite à la température ambiante et à la pression atmosphérique. D'un autre côté, on peut utiliser des températures aug-15 mentées et/ou réduites. Généralement, on préfère conduire cette réaction à une température comprise entre -10° et 50 °C.

Les composés de formule I sont utiles comme agents anti-sécrétoires pour la prévention de l'hyper-^ acidité gastrique. En fait, ces composés présentent des effets anti-sécrétoires pour des périodes de temps signi-ficativement plus longues que ce n'est le cas pour les composés de formule II. On peut observer cet effet par le fait que la concentration d'acide et la production d'acide 25 de l'estomac sont réduites pendant des périodes de temps significativement plus longues lorsqu'on administre

un composé de Formule I que lorsqu'on administre un composé de Formule II.

La durée plus longue de 1'eFFet anti-sécrétoire des composés de Formule I pour diminuer l'hyper-acidité de l'estomac peut s'observer d'après la comparaison des résultats obtenus par l'administration du composé de l'invention acide C8R,11R,12S,15R,5Z,13e}—15—acétyloxy—11, 16,l6-triméthyl-9-oxoprosta-5,13-dién-1-oïque [composé A] avec ceux que l'on obtient en administrant le composé 15-hydroxy correspondant, c'rest-à—di re l'acide C8R > 11 R j 2S , 15R,5Z, 13E]—15-hydroxy—11,16,16-triméthyl—9-oxoprosta-5,13-dién-1-oïque Ccomposé B]. Pour démontrer ceci, on teste le composé A et le composé B comme dépresseurs de la sécrétion gastrique chez le rat non anesthésié atteint de Fistule gastrique par le procédé suivant:

La veille de l'administration des composés A et B, on Fait subir à des rats Femelles que l'on a Fait jeûner Cpesant en moyenre 250 g] une cathétérisation chirurgicale dans la veine cave inFérieure Cpour l'inFusion constante de sels purgati'Fs et l'administration de composés], le canal cholédoque Cpour dériver les sécrétions biliaires et pancréatiques qui peuvent reFluer provoquant une contamination du contenu de l'estomac], le cardia gastrique [pour infuser un Faible volume d'eau pendant l'expérience] et l'estomac glandulaire [pour recueillir le contenu de l'estomac et le suivre en continu au moyen d'une microélectrode à pH], Le jour de l'expérience, on commence à inFuser de l'eau à travers l'estomac pendant une durée de 60 minutes avant l'administration du médicament. Pendant cette période basale, le pH du Flux sécrétoire est d'environ 1,5 pour tous les animaux. On recueille des échantillons individuels à des intervalles de 10 minutes pendant cette période basale pour contrôler le pH. On administre les composés dissous dans le polyéthylène-glycol-400 par voie intragastrique Cl.G.] après cette

4

période basale et on recueille continuellement des échantillons pendant une période allant jusqu'à 180 minu tes. On dose ensuite les échantillons de contenu de l'estomac pour en déterminer le volume, la concentration totale d'acide CyEq/mlD et la production totale d'acide pendant 10 minutes [jjEq/10 minutes].

Les résultats sont donnés au Tableau 1, où l'abréviation p.c. signifie poids corporel.

TAULEAU 1

Activité antisécrétoira des phostaglandines chez le rat conscient atteint de Fistule gastrique aiguë.

Nb de minu- Composé B Composé J\_

tes après 10 iua/ko d.r."~ administration ; ^ EU-"1

Compos é D

Composé

10 ucj/'kq p.c.

N

Concentration (yEq/ml) 3Î Inhibition % Inhibition

Productior^..Eq/10 r,n)

% Inhibition

% ; r.hi hi tion

20

62 ( 5)a

34

(16)

69

( 3)

39

1«)

30

67 ( 6)

91

( 9)

72

( 2)

91

9)

40

53 ( 6)

70

(14)

68

( 6)

69

17)

50

•59 ( 5)

50

(17)

73

( 2)

43

20)

60

. 43 ( 5)

67

(21)

78

( 7)

73

17)

70

• 45 ( 5)

67

(21)

71

( 3)

74

17()

£C

44 ( 6 )

' 67

(21)

77

( 7) .

'79

16)

90

25 (13)

80

(20)

57

(17)

60

20)

100

67

(20)

•

60

25)

no

60

(24) '

62

20)

120

I67

(20)

•

72

20)

130

80

(19)

80

20)

110

,

100

( 0)

•

100

0)

150

72

(17) .

92

5) .

160

'

80

(16) * ' ;£2 ;13) ;170 ;80 ;(16) ;80 ;20) ;180 ;67 ;(33) ;71 ;29) ;a Les chiFFres entre parenthèses iç K jv. <p u r a. — Pl i tiO.y. f( i,, ;T SCok ;• d a1 i-l ;U1 ;/ ;6 ;Outre les dosages intragastriques Cl.G.], on teste l'activité de ces composés après administration intraduodénale CI«D.] et intraveineuse Cl»V»D à des rats non anesthésiés atteints de Fistule gastrique aiguë comme 5 il est dit ci-dessus. Pour l'administration I.D., on dissout les composés dans le polyéthylèneglycol 400. D'un autre côté, on utilise une solution de triméthylol-nitrométhane/éthanol pour le dosage I.V. Le composé A présente une action anti-sécrétoire prononcée après une 1q dose I.G. de 10 microgrammes/kg de poids corporel. Cet eFFet dure au moins 3 heures et est signiFicativement plus long que celui que l'on observe avec le composé B. Avec cette dose et ce mode d'administration du composé A, on observe un eFFet prononcé sur le pH, une augmentation 15 moyenne de 3,1 unités de pH pendant 3 h après administration. Avec la dose I.G. de composé A de 5 microgrammes/kg p.c., il se produit une augmentation moyenne de 1,6 unités de pH. Cet eFFet est essentiellement équivalent à celui de 10 microgrammes/kg I.G. de composé B. Cependant, la 20 durée d'action de 5 microgrammes/kg I.G. de composé A ;est de 110 minutes. Ceci s'oppose aux 180 minutes observées avec 10 microgrammes/kg I.G. de composé A. Cette réponse en pH avec une dose de 5 microgrammes/kg Cenviron 50% de ce qu'on observe avec une dose de 10 microgrammes/ 25 kg p.c. de composé A] indique apparemment une réponse liée à la dose. L'eFFet sur la concentration et la production d'acide après administration I.D. du composé A C"1Q micro-gpanmes/kg p.c.] n'est pas diFFérent du dosage I.G. du composé A au même niveau C^D microgrammes/kg p.c.]. £n 3Q dépit de cet eFFet prononcé sur la production et la concentration d'acide gastriquB, avec le dosage I.D., l'eFFet sur le pH du composé A par ce mode d'administration est beaucoup plus Faible que par le mode I.G.. L'eFFet anti-sécrétoire du composé A observé après administration I.V. 35 C0 microgrammes/kg p.c.] est Faible, équivalent à environ ;7 ;1/4 à 1/5 de ce qu'on observe après administration I.G. du composé A. Avec le mode d'administration I.V. à cette dose de composé A (MO microgrammes/kg p.c.] l'eFFet sur le pH est minimal, de 1/10B à 1/20e de ce qu'on observe après ^ administration I.G. d'une dose identique de composé A. ;L'activité du composé A testée à des doses orales et "intra-poche" de 10 à 50 microgrammes/kg, ainsi que de 50 à 100 microgrammes/kg I.V., en utilisant trois modèles, produisent, au mieux, une inhibition intermitten-10 te, légère à modérée, de la sécrétion d'acide gastrique, ;de courte durée. Ces modèles se composent de chiens conscients préparés avec des poches de Heidenhain, des poches de Pavlow ou des Fistules gastriques. ;Lorsqu'on teste le composé A à 100 microgrammes/ 15 kg p.o. chez six chiens à poche de Heidenhain, ce composé présente le potentiel d'une activité signiFicative. Trois des six études de chiens montrent une réduction d'acide de 50% ou plus pendant plus de 2 h après l'administration, sans indication de retour aux valeurs témoins. On teste 20 ensuite le composé A à un niveau posologique susceptible de provoquer un eFFet pharmacologique déFinitiF et reproductible. La dose choisie, 500 microgrammes/kg, produit une activité anti-sécrétoire marquée de longue durée. ;Le test de la poche de'Heidenhain implique de 25 recueillir le suc gastrique de poches gastriques dénervées Cde Heidenhain] de chiens de race commune. On le recueille par drainage par gravité, en utilisant une canule de titane Fabriquée spécialement. On stimule la sécrétion gastrique par inFusion intraveineuse d'une solution salée de 30 chlorhydrate d'histamine, 20 microgrammes/kg/heure, injectée à un rythme de 1 ml/minute. Cette stimulation submaximale produit une sécrétion acide d'environ 30% du maximum, ;sans la tachycardie communément observée avec les doses plus élevées d'histamine. On recueille des échantillons 35 de suc gastrique à des intervalles de 15 minutes. ;8 ;On administre le composé A oralement au moyen d'une capsule de gélatine dure de 7,09 g. On donne leur dose aux animaux 90 minutes après le début de l'infusion d'histamine et on continue l'expérience pendant 9 h après l'administration 5 du médicament. Les chiens sont conscients et se tiennent calmement dans des écharpes de Pavlov au cours des expériences. On mesure un volume échantillon, et on détermine la concentration d'acide au pH [mEq/L], la production d'acide CmEq/périodes de 15 minutes] ainsi que la concentration et 1q la production de pepsine. ;Les indices choisis pour déterminer l'efficacité du médicament sont la concentration d'acide et la production d'acide. On exprime ces paramètres sous forme de pourcentage des trois valeurs de 15 minutes avant l'administration. L'administration du compose A à la dose orale de 500 microgrammes/kg produit une réduction constante de 50% ou plus de la concentration d'acide par rapport aux valeurs témoins [moyenne = 136 mg/l] entre 4 et 5 h 3/4 après administration du médicament. En outre, cette dose 2D de composé A produit une inhibition de 60% de la production d'acide [moyenne = 0,3S mEq/15 minutes] commençant 45 minutes après 1'administration et continuant plus de 9 jours. 0e fait, la majorité de ces périodes expérimentales présente une inhibition de 90 à 98% de la production 25 d'acide. Les valeurs du pH s'accroissent d'une moyenne témoin de 1,0 à un maximum de 2,0 6 h après administration du médicament. L'analyse des données témoins pour ce groupe de chiens à poche dë Heidenhain n'indique pas de diminution significative du volume du suc gastrique par 30 rapport au niveau témoin pendant ces études prolongées. ;Chez ces animaux témoins, le pH est en moyenne de 0,9 dans toute l'expérience. Il ne faut donc s'attendre à aucune diminution significative de la concentration ou de la production d'acide dans les résultats témoins. 35 L'analyse de données provenant d'expériences faites chez ;s des chiens à poche de Heidenhain auxquels on administre le composé A à une dose orale de 250 microgrammes/kg indique une activité presque aussi bonne que celle qu'on trouve au niveau de 500 microgrammes/kg. ;5 Pour étudier les effets du composé A sur 1b micro saignement gastrique induit par l'aspirine, on met; au point une technique fondée sur celle qu'utilisent Menasse-Gdynia et Krupp, Toxicol. Appl. Pharmacol. 29_, 389-395. Cette technique fait intervenir une préparation micro-chirurgica-10 le de rats de manière à isoler l'estomac dans un système accessible, perfusé,. et l'utilisation d'hématies marquées 51 - ;au chrome-51 C Cr-Hé] comme moyen commode pour déterminer le saignement provenant des micro-lésions gastriques induites par le médicament. ;15 On implante à des rats par un moyen micro chirurgical une canule dans la veine cave [pour l'injection ;51 ;de C-Hé], une canule dans le cardia gastrique [pour l'infusion constante d'eau du robinet] et une canule dans le duodénum au sphincter du pylore Cpour recueillir la 20 totalité des effluents gastriques]. Après avoir lavé pen dant 30 minutes à l'eau du robinet, on administre à chacun des animaux soit de l'aspirine C^00 mg/kg] soit de l'aspirine combinée avec le composé A. Toutes les doses sont administrées par voie intra-gastrique dans 1 ml de polyéthylène-25 glycol à 40% Cayant un poids moléculaire de 400] comme véhicule, et on les laisse dans l'estomac pendant 15 minutes. Simultanément on administre par la veine cave 0,9 ml ;5 "1 6 ;de Cr-Hé [3 x 10 ]. On recueille l'effluent gastrique toutes les 5 minutes pendant 2 h au total. On détermine la ;30 radioactivité dans un compteur gamma. On exprime les résultats en microlitres de sang total perdu pendant les expériences de 60 minutes, sur la base de la formule suivante: ;Hé administrées Çcpm] = cpm total par heurB ;35 volume sanguin total Cml] total, pertes sang Cml] ;h ;10 ;Les résultats montrent l'eFFet du composé A dans la prévention du micro-saignement induit par l'aspirine. A une dose de 100 mg/kg, l'aspirine seule produit une moyenne de 237 microlitres de sang en une heure. Lorsqu'on 5 l'administre en combinaison avec l'aspirine, le composé A réduit ou empêche le saignement d'une manière dépendant de la dose. Les valeurs correspondantes du sang après administration de 1,25 , 2,5 ou 10 microgrammes/kg sont Cen microlitres]: 178, 56 et 0 [prévention complète], ;A p| ^ ;Comme il a été indiqué plus haut, l'invention vise un procédé d'inhibition de la sécrétion gastrique et de prévention du micro-saignement par administration orale d'une composition contenant une quantité eFFicace du composé de Formule I ou d'un de ses sels et un support 15 inerte pharmaceutiquement acceptable. Selon l'invention, ;on peut utiliser n'importe quel support pharmaceutiquement acceptable dans la composition de l'invention. En outre, les composés de Formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés dans le traitement des 20 états ulcéreux ou en tant que prophylaxie contre l'apparition d'états ulcéreux, en particulier chez des malades qui sont sujets à une hyperacidité, ou chez des malades qui sont sujets à une ulcération induite par le stress ou par une agression chimique. 25 La posologie>quotidienne du composé de Formule I ;ou d'un de ses sels selon l'invention varie avec les besoins du malade, en particulier dans les états où l'on a diagnostiqué nettement un état ulcéreux. On utilise généralement une dose quotidienne totale par administration orale 30 allant d'environ 0,004 mg à environ 0,5 mg par kg de poids corporel du malade. On préFère employer une dose orale variant d'environ 0,02 mg à environ 0,1 mg par kg et par jour. Cette dose peut- être administrée selon n'importe quel schéma posologique approprié, de préFérence ;11 ;4 Fois par jour, selon les souhaits du clinicien étant donné les besoins du malade, l'existence d'un état ulcéreux et d'autres Facteurs comme l'âge du malade, etc. ;Selon l'invention, on administre le composé de ^ Formule I ou un de ses sels par voie entérale. Les supports pharmaceutiques appropriés pour l'administration entérale comprennent les comprimés, les capsules, les dragées, les sirops, les suspensions, les solutions, etc. Ces préparations peuvent contenir d'autres substances médicinale-•JQ ment actives ainsi que des agents liants inertes, des agents de remplissage, des supports ou des diluants. On peut ajouter des additiFs supplémentaires comme des agents de sapidité, des agents de conservation, des agents stabilisants, des agents émulsiFiants, des tampons, etc, •J5 selon les pratiques acceptées de la composition pharma ceutique. On préFère incorporer dans les préparations ici décrites un ou plusieurs anti-oxydants mélangés reconnus comme convenant à de telles préparations, comme, par exemple, le palmitate d'ascorbyls, la N-méthyl-alpha-20 tocophérolaminè, les tocophérols, 1'hydroxyanisole butylé, lfhydroxytoluène butylé, 1'éthoxyquine, etc. Les supports et diluants utilisés peuvent être des substances organiques ou inorganiques comme, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le 25 talc, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, etc. ;La Forme posologique générale préFérée Fait intervenir des capsules de gélatine dures ou molles, de méthylcellulose ou d'une autre matière appropriée Facilement dissoute dans l'appareil digestif. ;30 Dans la pratique de l'invention, on peut utiliser n'importe quel sel basique pharmaceutiquement acceptable du composé de Formule I où R est un hydrogène. Parmi les sels basiques pharmaceutiquement acceptables préFérés sont inclus les sels de métaux alcalins comme de lithium, 35 de sodium.et de potassium, le sodium étant particulièrement h ;12 ;préféré. D'autres sels que-.l'on préfère également sont les sels de métaux alcalino-terreux.comme les sels de calcium et de magnésium, les sels d'amine comme les alcoyle inférieur-ami nés, p ex. 1'éthylami ne et les sels d'alcoyle inférieur-amine hydroxy-substitués et le tris[hydroxy-méthylDaminométhane. On préfère également en particulier les sels d'ammonium. Parmi les autres sels sont compris les sels formés avec des bases organiques et les sels d'amines, comme les sels formés avec la N-éthyl-pipéridine, la procaïne, la dibenzylamine, la N-dibenzyléthyléthylène-diamine, les alcoylamines ou les dialcoylamines et les sels formés avec des acides aminés [p ex. les sels formés avec l'arginine et la glycine]. ;Les exemples suivants sont illustratifs mais non limitatifs de l'invention. ;Exemple 1 ;On agite à la température ambiante sous une atmosphère d'azote positive un mélange de 156 mg d'acide [BR,11R,12S,15R,5Z,13E]-15-hydroxy-11,16,16-triméthyl-9-cxoprosta-5,13-dién-1-oïque, 100 mg d'anhydride acétique, 21 mg de 4-[diméthylarnino]-pyridine, et 2 ml de triéthyl-amine. Au bout de 16 h, on répartit le mélange réactionnel entre l'acétate d'éthyle et l'eau et on sépare la couche aqueuse, on la sèche [MgSO^], et on condense par évaporation rotative. On purifie la matière résiduelle par chromatogra-phie sur Sephadex LH-20 en utilisant du chloroforme/hexane [3:2] comme éluant pour donner 112 mg [65%] d'acide ;[8R,11R,12S,15R,52,13E]—15—acétoxy-11,16,16-triméthyl—9- ;25 ;oxoprosta-5,13-dién-1-oïque. [ -78,52 [CHCl^ , ;c 1 ,02] . ;13 ;Exemple 2 ;Par le procédé de l'exemple 1 on transforme l'ester méthylique de l'acide [8R,11R,12S,15R,5Z,13E3-15-hydroxy-11,16,16-triméthyl-3-oxoprosta-5-13-dién-1-oïque 5 en ester méthylique de l'acide [SR,11R,12S,15H,5Z,13E3-15—acétoxy—11,16,16-triméthyl-9-oxoprosta-5,13-dién-l-oïque. CCK 3p5-95,54 CCHC13 , c 1,48}. ;Exemple 3 ;Formation de capsules: ;"lû On prépare des capsules, chaque capsule ayant la formulation suivante: ;Composi tion: ;Acide mq/capsul e ;1. (8R,11R,12S,15R,5Z,13E)-15-Acétoxy-ll,16,16-trim^thyl-9-oxoprosta- ;5,13-dién-l-oï que 0, 025 0 , 100 0,500 1,00 ;2. Lactose 159, 975 159, 90 15.9,50 159, 00 ;3. -Amidon modifié 20j0 20;0 20;0 20;0 20 4. Talc 20, 0 20, 0 20r 0 20, 0 ;Total 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg ;On prépare les capsules d'après le procédé suivant: ;1. Dissoudre le corps 1 dans l'alcool ;2. Mélanger les corps 2 et 3 ; on étend la solution de 25 l'étape 1 sur le mélange. Laisser sécher pendant la nuit. ;3. Tamiser le mélange médicamenteux. Mélanger avec du talc. ;4. Répartir dans des capsules. ;De la même manière on peut préparer des capsules 30 contenant l'ester méthylique de l'acide C8R,11R,12S,15R,-5Z,13E]-15-acétoxy-11,16,16-triméthyl-9-oxoprosta-5,13-dién-1-oïque. ;15 ;S ;Exemple 4 ;Aci de ;mq/capsule ;(8R,11R,12S,15R,5Z,1 3E ) - ;ac(jtyloxy-ll ,16,16-tri- ;methyl-9-oxoprosta-5,13- ;dion-l-oïque o, ;025 ;O s ;H» ;o, ;50 ;1, ;0 ;Polye'thylene Glycol 6000 ;200 ;200,0 ;200, ;0 ;200 , ;0 ;Polysorbate 60 ;200 ;200,0 ;200 ;0 ;200, ;0 ;Hydroxyanisole butylé ;0, ;2 ;0,2 ;0, ;2 ;2 ;Palmitate d'ascorbyle ;0 ;1,0 ;1, ;0 ;1, ;0 ;Chauffer le mélange de PEG 6000 et de Polysorbate 60. Y ajouter 1'hydroxyanisole butylé et le palmitate d'ascorbyle, Ajouter l'acide prostadiénoïque et le dissoudre dans le mélange sous une atmosphère d'azote. Répartir dans des capsules de gélatine à enveloppe dure avec un remplisseur volumétrique. ;mq/capsule ;Exemple 5 Acide f8R,11R,12S,15R,5Z,13E)-acetyloxy—11,16-16-tri-m^thyl-9-oxoprosta-5,13-dien-l-oï^e ;Hydroxyanisole butylé Hydroxytoluène butylé Palmitate d'ascorbyle ;Chauffer un mélange de PEG 400 et de PEG 4000. Ajouter 1 *hydroxytoluène butylé et le palmitate d'ascorbyle, dissoudre. Ajouter l'acide prostadiénoïque et le dissoudre dans le mélange sous un courant d'azote. Répartir dans des capsules de gélatine à enveloppe dure avec un remplisseur volumétrique.

0,025

0,1

o

O

1, o

100

100, 0

100,0

100, 0

300

300,0

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300, 0

0,1 .

0,1

0,1

0,1

O s.

0,1

M

0,1

1,0

1,0

1,0

1,0

V>

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   •1 . Procédé de préparation d'un composé de Formule t

   O

   !ln Cl '-CH = CH-CH0-CH_,-CH-,-C-OR

   2

   CH.

   ^ -<ch=ch-|_h-c_ch2-ch2-ch2-ch3

   CH3 | CH3

   O-C-CH,

   Il 3

   O

   où R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui implique de traiter un composé de formule

   O O

   ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2J:-or

   ' CH_

   CH.

   «*$CH=CH-CH -Ç—CH2-CH2-CH2-CH3 ÔH O-L ';il où R est tel que dans la formule I avec un agent acétylant.;2. Procédé tel que dans la revendication 1 où R est un hydrogène.;3. Procédé tel que dans la revendication 1 où R est un groupe méthyle.;4. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif qui implique de mélanger l'ingrédient actif avec un support;T>;1 6;inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable et de transformer le mélange en une forme posologique unitaire.;5. Procédé tel que dans le revendication 4 où l'ingrédient actif est présent en une quantité allant de Q,Q2 mg à 10 mg par forme posologique unitaire.;6. Procédé tel que dans la revendication 5 où ladite forme posologique unitaire est une capsule.;ORIGINAL;CERTIFIÉ CONFORME A L'ORIGINAL;en page»;— contenant Renvois;— mot ajoute mot ravé nul;—IMTE. CARLO p*r procuratîon de