LU83273A1

LU83273A1 - Thiazoles

Info

Publication number: LU83273A1
Application number: LU83273A
Authority: LU
Inventors: R Franklin; J Cavalla
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1980-04-03
Filing date: 1981-04-01
Publication date: 1981-07-23
Also published as: YU42391B; KR830005176A; FI73985B; NO154965B; FI73985C; PT72756A; ATE8779T1; AR227304A1; IL62400A0; ES8201993A1; PH16493A; CH652715A5; IE810760L; PL230483A1; IL62400A; FI811019L; AU6860481A; KR850000011B1; ES500909A0; CA1154680A

Description

*» *

La présente invention concerne des thiazoles ayant une activité pharmaceutique, des procédés pour les préparer, des compositions pharmaceutiques les contenant et des procédés pour les utiliser.

5 Le brevet anglais n° 1.1^5.88½ de la Demande resse a pour objet des composés de formule générale (A) R^· - R2 S (A)

1° X

R

de même que leurs sels d'addition d'acides, 12.

dans laquelle E et H , identiques ou différents, re-l5 présentent des radicaux aryle substitués (qui peuvent être des radicaux hétéroaryle) et E^ représente un radical d'acide carboxylique aliphatique inférieur comptant 2 à 6 atomes de carbone ou un sel, ester, amide, nitrile ou acide hydroxamique qui en dérive, ce radical R étant 20 fixé au cycle de thiazole par un atome de carbone de la chaîne aliphatique.

Suivant le brevet anglais n° 1-1^5-88^, les composés de formule (A) ont une activité pharmacologique et, en particulier, anti-inflammatoire. Des exem- 1 2 25 pies de radicaux E et R sont des radicaux phényle non substitués et phényle substitués par des atomes d'halogènes et radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro, amino, amino substitués, mercapto, alkylthio, al-kylsulfonyle et trihalogénométhyle.

30 L'activité anti-inflammatoire de composés spé cifiques de formule (A) contre l'oedème induit par la carrageenine à la patte arrière du rat a fait l'objet ~ d'une étude détaillée par Brown et al. dans Journal of Médicinal Chemistry, 197^, volume 17, n° 11, pages 1177 35 à 1181. Les relations entre la structure et l'activité ont révélé que l'activité anti-inflammatoire est optimale lorsque .R^ représente un radical è—chlorophényle.

% 2

Toutefois, il est apparu que le radical R^ préféré est le radical phényle et que la substitution en position ** sur ce radical fait "baisser l'activité anti-inflammatoire. Par conséquent, un radical ^-méthoxy et un ra-5 dical H-carboxyle font "baisser tous deux sensiblement p 1' activité lorsque ΈΓ représente un radical ^-chlorophé-nyle.

la Demanderesse a découvert maintenant avec surprise une série d'acides thiazole-^-acétiques non 10 mentionnés spécifiquement par la formule (A) où R représente un.radical phényle substitué en position qui ont une activité anti-inflammatoire marquée, spécialement en administration topique. De plus, ces acides thiazole-Jp-acétiques sont peu toxiques.

15 L'invention a donc pour objet un composé de formule : C1 ^ Y^l

20 L 4 . CHoC00H

CI) « Λ

OR

et ses sels 3° dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un . radical acyle, par exemple un radical alcanoyle comptant 2 à 7 atomes de carbone et de préférence 2 à 5 atomes de carbone. Des exemples de radicaux R sont les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéry-35 le et isovaléryle.

Les composés de formule (I) forment des sels, par exemple des sels d'addition d'acides avec des aci-

V

* 3 des tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydri-que, de même que des sels de métaux alcalins (par exemple de sodium ou de potassium) ou de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium). Ces sels peuvent être 5 préparés de manière connue.

L'activité anti-inflammatoire des composés de formule (I) a pu être mise en évidence par l'épreuve suivante basée sur des travaux de Tonelli et al., Endo-crinology, 2Z» (1965)· 10 On utilise par groupe de dix des femelles de rats de race Sprague-Dawley d'un poids de 60 à 70 g*

On induit l'oedème à l'oreille par onction avec un mélan-. ge irritant de chaque côté de l'oreille. Ce mélange con tient 1% d'huile de croton, 20% de pyridine, 5% d'eau et 15 7^°/° d'éther diéthylique, avec ou sans composé à examiner, et est appliqué une seule fois et uniquement à l'oreille droite. On sacrifie les animaux 6 heures plus tard et on découpe au moyen d'un perce-bouchon un morceau d'un diamètre de 9 mm dans chaque oreille, puis on pèse les 20 morceaux. On apprécie l'activité anti-inflammatoire du composé examiné en exprimant, en %, la différence d'augmentation moyenne de poids entre les oreilles dans les groupes témoins et les groupes d*épreuve.

% d'inhibition = (Augmentation moyenne) (Augmentation moyenne) (du poids chez les )·- (de poids-chez les ·) 10q (groupes d* épreuve ) (groupes témoins_2.

' x x CAugmentation moyenne de poids) ( chez les groupes témoins ) 30 Les résultats relevés pour des composés repré sentatifs de formule (I) sont rassemblés au tableau suivant, en comparaison des résultats relevés dans trois > épreuves effectuées avec le composé préféré mentionné par

Brown et al. dans J. Med. Chem, (loc cit), à savoir.l'a-35 eide i+-(p-chlorophényl)-2-phénylthiazole-5-acétique (B) .

* b

Composé de formule (i) Dose Inhibition, % E = H 50 yug 16 500yug 33 2.5 mg 86 5 5 mg 92 E = COCH3 50/Ug -14· 5ocyig *kl 2.5 mg 85 10 5 mg 100 E = COO^Bç 50yug k± 500 yug 5^ 2.5 mg 71 15 5 mg 87 01 v_. 5°/us -30, 15, -7 / \ 5oo/Ug 10, 35, 52 20 V '1 CHoC00H 2’^ “® I-r 2 5 mg 92, 93, 93 (B) C6^ 25

Tous ces composés manifestent une activité anti-inflammatoire à peu près du même ordre de grandeur.

On détermine la toxicité de composés de formule (i) en administrant le composé sous examen par voie 30 orale à des groupes de trois souris mâles et trois souris femelles TFW non privées de nourriture en une série de doses échelonnées. Les résultats relevés avec le composé de formule (i) (E=H) et le composé préféré de formule (B) cité dans J. Med. Chem, (loc cit) sont rassemblés 35 au tableau suivant.

5

Dose, mg/kg Mortalité (heures après administration)

Formule (I) (R=H) Formule (B)_ 2b heures 7 jours 2b heures 7 jours b$0 0 0 2 3 5 675 1 1 3 6 1.012.5 1 1 3 6 1.518.5 11 2b 2.278,1 0033 3Λΐ7,2 0 0 5 6 10

Ces résultats montrent que l'acide ^-(p-chlo-rophényl)-2-(p-hydroxyphényl)thiazole-5-acétique est beaucoup moins toxique que le composé 2-phénylé analogue correspondant [formule (B)].

15 L'invention a aussi pour objet des procédés pour préparer les composés de formule (i)· De tels procédés sont décrits dans les brevets anglais n° 1.1^5·88^ et I.262.292. L'invention a donc aussi pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un 20 de ses sels d'addition d'acides, suivant lequel : (a) on fait réagir une α-halogénocétone de formule : p-chlorophényl-CO-CHCHpCOOH (II) I * hal 2^ où hal représente un atome d'halogène, avec un thioamide de formule générale : CSMh

Js 30 LjJ (III)

OR

où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, 35 ou bien (b) on déshydrate un composé de formule : » 6

Cl y\

\_/ CHpCOOH

' H—1<.

J3 Y (IV) 10 γ3

OR

où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, pour obtenir un composé correspondant de formule (I), l5 ou "bien (c) on acyle un composé de formule (I) où R représente un atome d'hydrogène pour obtenir un composé de formule (I) où R représente un radical acyle, ou bien 20 (d) on désalkyle un composé de formule :

\ — / CHoC00H

2* — 1 (v)

30 UvJJ

OR^ k où R représente un radical alkyle ou aralkyle pour obtenir un .composé de formule (I) où R représente un ato-35 me d'hydrogène, · ou bien (e) on hydrolyse un monoester ou diester de for- * 01 7 mule : 5 Ö ; '-\ /GE2G00R° (VI) 10 n

0R

où E a la signification gui lui a été donnée ci-dessus 15 et représente un atome d'hydrogène ou un radical al-kyle ou aralkyle, avec la restriction que R et Ry ne représentent pas tous deux des atomes d'hydrogène.

Les modes opératoires permettant d'exécuter les procédés (a) et (b) ci-dessus sont décrits en détail 20 dans les brevets anglais n° 1.1^.882 et 1.262.292 de la Demanderesse.

L'acylation d'un composé de formule (I) où R représente un atome d'hydrogène peut être effectuée suivant les techniques habituelles à l'aide d'un agent 25 d'acylation comprenant un radical acyle R, par exemple un anhydride ou un halogénure d’acyle tel que le chlorure.

Des techniques pour exécuter la désalkylation dans le procédé (d) sont classiques, par exemple la réaction des éthers avec le bromure d'hydrogène, l'iodure 30 d'hydrogène ou le tribromure de bore. De préférence, R^ représente un radical alkyle de 1 à ^ atomes de carbone et le plus avantageusement le radical méthyle.

L'hydrolyse des composés de formule (VI) peut être effectuée de manière connue, par exemple au moyen 35 d'un hydroxyde de métal alcalin et per acidification.

L'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) 8 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Tout excipient approprié connu peut être utilisé pour la préparation de la composition pharmaceutique.

5 Dans une telle composition, l'excipient est généralement un solide ou un liquide, ou un mélange d'un solide et d'un liquide. Dans certaines compositions appliquées en aérosol, l'excipient peut être un gaz.

Les compositions solides comprennent les pou-10 dres, granules, comprimés, capsules (par exemple capsules de gélatine dure ou molle), suppositoires et pessai-res. Un excipient solide peut être formé, par exemple, par une ou plusieurs substances qui agissent aussi comme agents aromatisants, lubrifiants, solubilisants, l5 agents de mise en suspension, charges, agents de cou-lance, auxiliaires de compression, liants et agents de désagrégation des comprimés, mais peut également être formé par un agent d'encapsulement. Dans les poudres, l'excipient est un solide finement divisé qui se trouve 20 mélangé au constituant actif finement divisé. Dans les comprimés, le constituant actif est mélangé avec un excipient ayant les propriétés de compression nécessaires en proportions appropriées, et le tout est pressé à la forme et à la dimension désirées. Les poudres et 25 comprimés contiennent de préférence jusqu'à 99%, par exemple 0,03 à 99% et de préférence 1 à 80%, du constituant actif. Les excipients solides appropriés sont, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, 30 l'amidon, la gélatine, la cellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, la polyvinylpyrroli-done, les cires à bas point de fusion et les résines échangeuses d'ions.

Par "composition", il convient d'entendre aux 35 fins de l'invention aussi la combinaison d'un constituant actif avec un agent d'encapsulement comme véhicule formant une capsule dans laquelle le constituant actif (avec » 9 ou sans autres excipients) est enveloppé par l'excipient auquel il se trouve ainsi associé. Le terme composition désigne de même aussi des cachets.

Les compositions liquides comprennent, par 5 exemple, les solutions, suspensions, émulsions, sirops, élixirs et compositions sous pression. Le constituant actif, par exemple, peut se trouver en solution ou en suspension dans un excipient liquide pharmaceutiquement acceptable, comme l'eau, un solvant organique, un mélan-10 ge d'eau et de solvant organique ou une huile ou graisse pharmaceutiquement acceptable. L'excipient liquide peut contenir d'autres additifs pharmaceutiques appropriés, comme des agents solubilisants, émulsionnants, tampons, agents de conservation, édulcorants, aromatisants, 15 agents de mise en suspension, épaississants, colorants, régulateurs de la viscosité, stabilisants et osmo-régu-lateurs. Des exemples d'excipients liquides appropriés convenant pour l'administration par voie orale et parentérale sont notamment l'eau (en particulier conte-20 nant des additifs tels que ci-dessus, par exemple des dérivés de la cellulose, de préférence une solution de carboxycellulose sodique), des alcools (notamment des alcools monohydroxylés et polyhydroxylés, par exemple le glycérol et les glycols) et leurs dérivés, et des 25 huiles (par exemple de l'huile d'arachide et de l'huile de coprah fractionnées). Pour 1'administration par voie parentérale, l'excipient peut également être un ester huileux, comme l'oléate d'éthyle ou le myristate d'isopropyle. Les excipients liquides stériles sont 30 utilisés dans les compositions liquides stériles destinées par l'administration par voie parentérale. L'excipient liquide des compositions sous pression peut être un hydrocarbure halogéné ou un autre propulseur pharmaceutiquement acceptable.

35 Les compositions pharmaceutiques liquides qui sont des solutions ou suspensions stériles peuvent être administrées, par exemple, par injection intramus-\ 10 culaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée. Les solutions stériles peuvent aussi être administrées par voie intraveineuse. Lorsque le composé est actif par voie orale, il peut être administré par voie orale sous for-5 me de composition liquide ou solide.

De préférence, la composition pharmaceutique est présentée sous forme de doses unitaires, par exemple des comprimés ou capsules. Sous une telle forme, la composition est subdivisée en unités de dose contenant 10 les quantités appropriées du constituant actif et les doses unitaires peuvent être des compositions emballées, par exemple des poudres en sachets, des ampoules, des fioles, des seringues préalablement remplies ou des sachets de liquides. La dose unitaire peut être, par exem-15 pie, une capsule ou un comprimé, ou bien peut consister en un nombre approprié de ceux-ci dans un emballage.

La quantité de constituant actif dans une dose unitaire de composition peut être modifiée ou ajustée de 0,5 mg sinon moins à 7?0 mg sinon plus, suivant les nécessités 20 et l’activité du constituant actif. L'invention a également pour objet les composés exempts d'excipient lorsque les composés sont présentés sous forme de doses unitaires .

L'invention a de plus pour objet des composi-25 tions pharmceutiques semi-solides ou en aérosol pour administration topique qui comprennent un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un excipient topique pharmaceutiquement acceptable.

30 Par "composition pharmaceutique semi-solide", il convient d'entendre un onguent, une crème, une pommade, une pâte, une gelée ou une autre composition pharmaceutique ou cosmétique de consistance sensiblement semblable se prêtant à une application sur la peau. Des 35 exemples de compositions semi-solides sont donnés au chapitre 17 de The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Liéberman et Kanig chez Lea et Febiger ♦ 11 1970 et au chapitre 67 de Remington's Pharmaceutical Sciences, l5ème édition, 19755 chez Mack Publishing Company.

De préférence, les compositions topiques de 5 l'invention contiennent environ 0,1 à 20% en poids de constituant actif. Les compositions peuvent, par exemple, contenir environ 0,5% (de préférence environ 1%) à environ 10% en poids du constituant actif.

L’excipient utilisé dans les compositions ιοί 0 piques de l'invention peut être tout excipient convenant pour la préparation de compositions topiques semi-solides ou de compositions topiques en aérosol. Des exemples d'excipients appropriés pour les compositions semi-solides sont donnés dans Lachman, Lieberman et Kanig 15 (loc cit) et au chapitre 67 de Remington's Pharmaceutical Sciences (loc cit). L’excipient pour les compositions semi-solides peut être, par exemple, une hase d’émulsion du type huile-dans-eau (par exemple une émulsion de paraffines, molle et liquide dans de l'eau). En 20 variante, l’excipient peut être une base absorbante (par exemple un mélange de lanoline et de paraffine molle). Une troisième classe d’excipients appropriés comprend les bases miscibles à l'eau (par exemple un mélange de polyéthylèneglycols de haut et de bas poids molé-25 culaires). >

Lorsque la composition est présentée en aérosol pour 1'administration topique, elle peut comprendre le constituant actif et un gaz aisément liquéfiable; Des exemples de tels gaz liquéfiables sont les hydrocarbures 30 halogénés et hydrocarbures inférieurs liquéfiés qui sont tous deux des propulseurs connus pour les aérosols. (Par "hydrocarbure inférieur", il convient d'entendre un hydrocarbure contenant jusqu'à 6 atomes de carbone).

En plus du constituant actif et de l'excipient, 35 les compositions de l'invention peuvent comprendre d'autres constituants, comme des antioxydants, des tampons, des émulsionnants, des parfums, des agents de conserva- Λ 12 tion et des solvants qui confèrent au produit des propriétés intéressantes pour une composition usage topique. En particulier, les tampons peuvent être utilisés pour ajuster le pH de la composition dans l'in-5 tervalle, par exemple, de *+ à 5,5 (par exemple à *+,8) afin de maintenir le constituant actif sous la forme de l'acide libre. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres constituants actifs.

Suivant un autre aspect, l'invention a pour 10 objet un procédé de traitement des inflammations des animaux homéothermes, à l'exception de l'homme, suivant lequel on administre par voie topique à l'animal une quantité efficace et anti-inflammatoire d'un composé de formule (i). Par "administretion topique", il convient 15 d'entendre 1'administration sur la face extérieure de la peau. Le constituant actif peut être administré sous forme d’une composition faisant l’objet de l’invention.

EXEMPLE 1,- 20 Acide LH-(1f-chlorophénvl)-2-(if-hydroxyphénvl)thiazole-5~ac étique

On chauffe au reflux de l'acide *+-(chlorophé-nyl)-2-(1t-méthoxyphényl)thiazole-^-acétique (1,26 g, 3,5 millimoles) dans un mélange d'acide acétique glacial 25 (10 cm^) et d'acide bromhydrique à ^8% (20 cm^) pendant *+ heures. Par refroidissement, le bromhydrate du composé recherché cristallise (l,03 g). On recueille les cristaux, on les lave à l'eau et à l'éther et on les sèche. Point de fusion : 239 - 2*+l° (décomposition).

30 Analyse pour C^ÏÏ^GlNO^S.HBr :

Calculé : C, )+7,8, H, 3,1, N, 3,3, brome ionique 18,7% Trouvé : C, )+7,7, H, 3,1, U, 2,^%.

EXEMPLE 2.-

Acide H-Q+-chlorophényl)-2-(i+-hydroxyphénÎyl)thiazole-35 5-acétique

On chauffe à 80° de l'acide 3-^0210-3-(*+-chl·0-robenzoyl)propionique (27 g) et du )+-hydroxythiobenzamide * 9 13 (1^,6 g)dans du diméthylformamide (50 ml). On maintient les réactifs à cette température pendant 1 heure, on les refroidit et on les verse sur de la glace. On recueille par filtration la gomme solidifiée résultante et on la 5 lave à l'eau pour obtenir 31,6 g d'une poudre ayant un point de fusion de 18½ - 19½0 (décomposition). On recristallise la poudre dans l.'isopropanol aqueux pour obtenir 25,*+ g du composé recherché, sous la forme de l'hémihydrate ayant un point de fusion de 192 - 19*+° 10 (décomposition).

Analyse pour C^^H^^CINO^S. 1/2^0 :

Calculé : C, 57,55, -H, 3,7, H, 3,9%

Trouvé : C, 57,7, H, 3,5, N, 3,6%.

EXEMPLE 3.~ 15 Acide 2-(^--acétoxyphényl0±- chlorophényl)thiazole- 5-acétique

On dissout de l'acide (H~chlorophényl)-2-(î+-hydroxyphényl)thiazole-5-acétique (7,0 g, 16 millimoles) dans de 1'hydroxyde de sodium 0,1 H (l93 ml, 20 372 millimoles) et on refroidit la solution à 0° . On ajoute de l'anhydride acétique (l,5 ml, 16 millimoles) et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué à la solution et on recueille par filtration le 25 précipité résultant qu'on lave avec un peu d'eau, qu'on sèche et qu'on recristallise dans la méthyléthyleétone pour obtenir le composé recherché, sous la forme d'un solide incolore (2,½ g) ayant un point de fusion de 177 - 180°.

30 Analyse pour C^ÏÏ^CINO^S :

Calculé : C, 5’8,8h, H, 3,6^ N, 3,61$

Trouvé : C, 58,9^, H, 3,87, N, 3,^· EXEMPLE 4.- . Acide h-(^-chlorophényl)-2-(^-valéryloxyphényl)thiazole-35 5~ac étique

On dissout de l'acide (^-chlorophenyl)-2-(^-hydroxyphényl)thiazole-5~acétique (3,81 g, 11 millimo- ♦ ιΛ les) dans de 1'hydroxyde de sodium 0,2 N (55 ml, 27 millimoles) et on refroidit la solution à 0°. On ajoute de l'anhydride valérique (2,0 g, 11 millimoles) et on agite le "ballon de réaction vivement pendant minutes. On 5 ajoute de l'acide .chlorhydrique dilué et on extrait la gomme résultante dans du chloroforme. On lave la solution. chloroformique avec de l'eau, on la sépare, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on en isole un solide blanc. On agite le solide avec de l'eau à environ 10 50°C pendant 15 minutes, on le sépare par filtration et on le sèche pour obtenir le composé recherché, sous la forme d'un solide incolore (3,68 g) ayant un point de fusion de 197 - 199°.

Analyse pour C22H20C!1N('V3 : 15 Calculé : C, 61,^6, H, H-,69, N, 3,26%

Trouvé : C, 6l,l6, H, ^,6l, U, 3,H%· exemple 5.-

Acide 1f-(1f-chlorophényl)-2-(1+-hydroxyphényl)thiazole-5~acétique 20 Suivant un procédé analogue à celui de l'exem ple 2, on fait réagir le 3“Lromo-3“(I*--chlorobenzoyl)pro-pionate de méthyle et le ^-hydroxythiobenzamide pour obtenir le 1+-(1+-chlorophényl)-2-(l4~hydroxyphényl)thiazole- 5-acétate de méthyle. On hydrolyse le composé au moyen · 25 d'hydroxyde de sodium 2 U pour obtenir le composé recherché· EXEMPLE 6.-

Acide (^-chlorophényl ) -2- (^-hydroxyphényl )thiazole- 5-acétique 30 On hydrolyse l'acide 2-(Î+-acétoxyphênyl)-l+- (^-chlorophényl)-thiazole-5“acétique (préparé comme dans l'exemple 3) au .moyen d'hydroxyde de sodium 2 H pour obtenir le composé recherché.

EXEMPLE 7·- 35 Acide (*+-chlorophényl)-2-(^-hydroxyphényl)thiazole- 5-acétique

On agite de l'acide 3“Lromo-3“(^“chloroben- ι5 zoyl)propionique et une quantité équimolaire de ^-hy-droxythiobenzamide dans de l'alcool isopropylique comme solvant contenant du carbonate de sodium pour obtenir l'acide *+-(^ chlorophényl)-^-hydroxy-2-(^-hydroxyphé-5 nyl)-2-tbiazole-5-acétique. On déshydrate le composé par chauffage pour obtenir le composé recherché.

Claims

1. Composé de formule : Cl ? X\ ^ 0H2C0CH H S (I) 10 fil OE VS ou 1111 cLe ses sels? dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle.

2. Composé suivant la revendication 1 dans la formule duquel R représente un radical alcanoyle de 1 à 20. atomes de carbone.

3. L'acide (^-chlorophényl)-2-(*f-hydroxy-phényl)thiazole-5_acétique ou un de ses sels. *+.- L’acide 2-(^-acetoxyphény 1)-^--(h-ehlorophé-nyl)thiazole-5_acétique ou un de ses sels. 25 5-~ L'acide V-(h-ehlorophényl)-2-(lf-valéryloxy- phényl)thiazole-5-acétique ou un de ses sels.

6.- Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à S et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 30 7·“ Procédé de préparation d'un composé de formule : 35 · j 17 Ci XV .ch2cooh 5 (I (i) f\ 10 OR ou d’un de ses sels, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, 15 caractérisé en ce que (a) on fait réagir une α-halogénocétone de formule générale : p-chlorophényl-CO-CHCB^COOIi 20 hal où hal représente un atome d'halogène, avec un thioamide de formule générale : cskh2 φ (III) OR 30 où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, ou bien (b) on déshydrate un composé de formule : 35 -3 ♦ 18 Cl I 1 CELCOOH (IV) A io T OR où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, pour obtenir un composé correspondant de formule (I), 15 ou "bien (c) on acyle un composé de formule (I) où R représente un atome d'hydrogène pour obtenir un composé de formule (i) où R représente un radical acyle, ou bien 20 (d) on désalkyle un composé de formule : 01 Il I CELCOOH N^S 00 A 30 OR^ k où R représente un radical alkyle ou aralkyle,pour obtenir un composé de formule (I) où R représente un ato-3!? me d'hydrogène, ou bien (e) on hydrolyse un monoester ou diester de for- 19 mule : il . CH GOOR5 5 2 :î s 'V' (VI) io OE où E a la signification qui lui a été donnée ci-dessus l5 et E^ représente un atome d’hydrogène ou un radical al-kyle ou arallyle, avec la restriction que E et R^ ne représentent pas tous deux des atomes d’hydrogène, ou lien (f) on convertit un composé de formule (I) en un 20 de ses sels ou on convertit un sel en un composé de formule (l).

8.- Procédé (a) suivant la revendication 7 ·> caractérisé en ce que E représente un radical alcanoyle de 1 à atomes de carbone. 25 9·- Procédé (a) suivant la revendication 7, caractérisé en ce que hal représente un atome de chlore ou de brome.

10. Procédé (d) suivant la revendication 7» lp caractérisé en ce que R représente un radical alkyle de 30 de 1 à ^ atomes de carbone.

11. Composé de formule (i) obtenu par un procédé suivant l’une quelconque des revendications 7 à 10.

12. Procédé de préparation d’une composition thérapeutique exerçant un effet anti-inflammatoire, carae- 35 térisé en ce qu’on présente un composé de formule (I) suivant la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceu-tiquement acceptables sous une forme convenant pour une 0» 20 administration thérapeutique.

13·- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est l'acide (*+-chlorophényl)-2-(^-hydroxyphényl)thiazole- 5-ac é- 5 tique, l'acide 2-(^-acéto:Hyphényl)-!+-(!+-chlorophényl)-thiazole-5-acétique ou l'acide if-(i+-chlorophényl)-2-(^-valéryloxyphényl)thiazole-5-acétique. 14-.- Procédé suivant la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que la composition thérapeutique 10 est présentée sous forme de comprimés, de capsules ou de composition semi-solide ou en aérosol. 1!?.- Composition thérapeutique obtenue par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 12 à ik. 15 v