CA1273580A

CA1273580A - Compositions pharmaceutiques contenant a titre de principe actif au moins un mono, di ou tri-ester de dihydroxy-1,8 phenyl-10 anthrone-9 ou anthranol-9

Info

Publication number: CA1273580A
Application number: CA000524957A
Authority: CA
Inventors: Braham Shroot; Christopher Hensby; Jean Maignan; Gerard Lang; Michel Colin
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1985-12-11
Filing date: 1986-12-10
Publication date: 1990-09-04
Anticipated expiration: 2007-09-04
Also published as: DK593086A; SE8605289D0; BE905889A; NL8603149A; FR2591222B1; SE8605289L; GB2184721A; CH670633A5; DK593086D0; CA1265133A; FR2591222A1; GB2184721B; IT8622631A0; IT8622631A1; GB8629539D0; JPS62187431A; DE3642247A1; IT1199736B

Abstract

L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un des mono, di et tri-esters de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 ou anthranol-9 répondant à la formule générale (I): <IMG> (I) dans laquelle p est 0 ou 1, (a) lorsque p=0, t=1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou -COR3, (b) lorsque p=1, t=0 et R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou -COR3, R3 représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant de l à 17 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un atome d'halogène, une fonction nitro, un radical -CF3 ou une fonction hydroxyle, et les mélanges desdits esters. Ces compositions sont utiles en tant qu'agents anti-prolifératifs, notamment dans le traitement du psoriasis et des verrues, ou en tant qu'agents anti-inflammatoires dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses et de l'eczéma ou en tant qu'agents anti-acnéiques.

Description

1~73~8~

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un des mono, di et tri-esters de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 ou anthranol-9.
En thérapeutique humaine ou vétérinaire, ces com-positions trouvent tout particulièrement une application en tant qu'agents anti-prolifératifs, notamment dans le traite-ment du psoriasis et des verrues, ou en tant qu'agents anti-inflammatoires dans le traitement des rhumatismes, desdermatoses et de l'eczéma ou en tant qu'agents anti-acnéiques.
Ces compositions sont également utiles comme produits anti-pelliculaires, anti-séborrhéiques et contre la chute des cheveux.
Les compositions, selon l'invention, contenant à
titre de principe actif, des mono, di et tri-esters de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 ou anthranol-9, présentent en outre par rapport à la dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone l'avantage d'être plus stables et lorsqu'utilisees par voie topique, de moins tacher la peau et les vêtements notamment en lavage basique.
L'invention a tout particulièrement pour objet, de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un des mono, di et tri-esters de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 ou anthranol-9/pouvant être représentés par la formule générale (I):

[~
(Il)t C611s ~Z7358~
- la -dans laquelle:
p est 0 ou 1 (a) lorsque p=0, t=l et R2 représente un atome d'hydrogène ou -COR3, (b) lorsque p=l, t=0 et Rl et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou -COR3, R3 représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié,ayant de 1 à 17 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, ou un radical phényle éventuellement substi-tué par un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un atomed'halogène, une fonction nitro, un radical -CF3 ou par une fonction hydroxyle, etlesmélanges desdits esters, dans un excipientpharmaceuti-quement acceptable.
Par radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone on peut entendre un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, /

3L273~BI~

butyle, isobutyle, tertlobutyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle, pentadécyle et heptadécyle.
Par radlcal cycloalkyle on peut entendre un radlcal ayant de 3 à 6 atomes de carbone mals de préférence le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
~orsque le radical phényle est substltué par un radical alkyle inférleur, ce dernler est de préférence un radlcal ~éthyle, éthyle ou tertiobutyle.
Lorsque le radlcal phényle est substltué par un radlcal alcoxy inférleur, celui-cl est de préférence le radlcal méthoxy ou éthoxy.
IC Lorsque le radical phényle est substitué par un atome d'halogène, ce dernier est de préférence un atome de chlore ou de fluor.
Selon une forme de réallsatlon préférée de l'lnventlon, les co~posés de formule (I) sont des di-esters ou tri-esters représentés par les formules suivantes:

c6l~5 C6H5 (LI~ ~III) Parmi les esters de formule ~I) on peut en particulier citer les suivants:
- le phényl-10 trlacétoxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 trlpropionyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-lO tributyryloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 trilsobutyryloxy-1,8,9 anthracène, - la diisobutyryloxy-1,8 phényl-lO anthrone-9, - le phényl-10 tricyclohexylcarbonyloxy-1,8,9 anthracène, - la dlpivaloyloxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 - le phényl-10 tribenzoyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 tricyclopentylcarbonyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 trloctanoyloxy-1,8,9 anthracèr.e, - le phényl-10 trlundécanoyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 trloctadécanoyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 tritolylcarbonyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 trl(p-méthoxybenzoyloxy)-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 trl ~m-~trifluorométhyl)benzoyloxy~ -1,8,9 anthrscène, ~L27358~

Les esters de dihydroxy-1,8 phényl-lO anthrone-9 ou anthranol-9 ci-dessus définis peuvent être obtenus en faisant réagir, sur la dihydroxy-1,8 phényl-lO anthrone-9, une forme activée d'acide telle qu'un anhydride d'acide, (R3CO)2O, ou un chlorure d'acide, R3COCl, en présence d'une base et de préférence une amine aromatique telle que la pyridine, éventuellement en milieu solvant aromatique tel que dans le toluène et à une température comprise entre 20 et 130 C.
La formation des mono, di ou tri-esters est fonction des proportions molaires de l'anhydride d'acide ou du chlorure d'acide mis à réagir et du temps de réaction.
Pour la préparation des mono et di-esters on utilise de préférence 1,5 à 2,5 équivalents de chlorure d'acide ou d'anhydride d'acide et l'on suit la réaction par chromatogra-phie sur couche mince afin de l'arrêter soit au stade du mono-ester soit au stade du di-ester.
Pour la préparation des tri-esters on utilise un large excès de chlorure d'acide ou d'anhydride d'acide et afin de ccmpléter la réaction, la température est de préfé-rence portée à 80-110 C.
Lorsque l'on utilise un chlorure d'acide particu-lièrement encombré tel que par exemple le chlorure de pivaloyle, il est particulièrement aisé d'acceder aux di-esters même en présence d'excès sans que l'on constate une formation impor-tante du tri-ester correspondant.
Dans la mesure où l'on utilise un chlorure d'acide facilement éliminable soit par évaporation soit par lavage en milieu basique, il est souhaitable de réaliser la réaction en utilisant le chlorure d'acide à la fois comme solvant et comme réactif et d'ajouter de 4 à 8 équivalents de pyridine.
Dans ce cas, on opère alors à une température com-prise entre 20 et 60 C et la réaction est particulièrement rapide.

~73~i8~
~- 4 -Après 12 fin de la réaction, lorsque celle-cl est réalisée dans un solvant, on verse dans le milieu réactionnel de l'eau et l'on procède à différents lavages notamment à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium.
La phase organi~ue est alors séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Le produit peut être purifié soit par recris-tallisation, soit par chromatographie sur gel de silice en utilisant de préférence du toluène ou un mélange toluène/
acetate d'éthyle comme éluant.
En thérapeutique humaine ou véterinaire, les compositions selon l'invention sont des agents anti-proli-fératifs notamment dans le traitement du psoriasis et des verrues et utiles comme agents anti-inflammatoires notamment dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses et de l'eczéma, ainsi que dans le traitement de l'acné, des pellicules, de la séborrhée et de la chute des cheveux.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être preparées par exemple en ajoutant un ester de formule (I), à une concentration comprise entre 0,01 et 5%, dans divers supports inertes non toxiques, solides ou liquides, généra-lement utilisés dans les compositions à usage thérapeutique.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale, parentérale ou topique.
Pour une administration par voie entérale, les compositions se présentent sous forme de comprimés, de poudres, de granulés, de gélules, de pilules, de sirops, de suspensions ou de solutions.
La posologie est bien entendu fonction de la voie d'administration et de l'activité recherchée.
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir en outre des additifs inertes. Les comprimés ou granulés peuvent contenir par exemple des liants, des charges, des supports ou des diluants.
Les compositions liquides peuvent être présentées 1~3~i~30 - 4a -par exemple sous la forme d'une solution stérile miscible à l'eau. En plus du composé actif, les gelules peuvent contenir une charge ou un épaississant. Les compositions pharmaceutiques par voie orale peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur et des substances habituellement utilisées comme conservateurs, stabilisants, anti-oxydants, regulateurs et émulsionnants. On peut également y ajouter des sels et des tampons.
Les supports et diluants tels qu'énumérés ci-dessus peuvent être constitués de substances organiques ou minérales, par exemple par de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéara~e de magnésium, du talc, de la gomme arabique, des huiles végétales et minérales, des charges, des épaississants, des colorants, des humectants ou des polyalkylèneglycols.

- 5 - ~73~BO

Lorsque ]es compositions pharmaceutiques sont deselnées à une applicatlon topique, celles-cl se présentent sous forme d'un onguent, d'une pommade, d'un gel, d'une telnture, d'une crème, d'une solutlon, d'une lotlon, d'une poudre mlcronisée, d'un spray, d'une suspension, d'un shampooing ou de tampons lmbibés.
Les onguents ou pommades sont préférés et sont préparés en mélangeant un ester,selon l'lnvention~à des supports inertes non toxiques appropriés pour un traltement par voie topique.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des esters utilisés ainsi que plusieurs exemples de compositions à usage thérapeutique.

Préparation de la dihydro~y-1,8 phényl-10 anthrone-9 a) Préparation de la phényl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone-9 Dans un réacteur de 2 litres muni d'une agitation mécanique, d'une arrivée d'argon, d'un réfrigérant et d'une ampoule d'introduction, on place 30g de dihydrcxy-1,8 anthraquinone et 2 litres de tétrahydrofuranne anhydre.
La solution obtenue est a]ors refroidie à -70C.
A cette température, l'anthraqulnone est cristallisée. On a~oute alors sous agitation, en 30 minutes, une solution qui contient 4 équivalents de phényllithium.
La température est maintenue pendant tout le temps de l'addition entre -60C et -70C. A la fin de l'addition, on contrôle sur un échantillon prélevé que toute la dihydroxy-1,8 anthraquinone est transformée. A cette température, on acidifie le milieu réactionnel par ajout de 400cm3 d'acide acétlque> puis on laisse le mélange revenir à la température ambiante Le solvant est évaporé à sec sous pression réduite. Le produit obtenu, sous forme d'une masse huileuse, cristall-ise par agitation dans l'eau.
Les cristaux obtenus sont essorés, lavés au dichlorométhane puis séchés. On obtient ainsi 32g de cristaux jaunes que l'on recristallise dans le méthanol. Le produit a un point de fusion de 216C.
Ana'yse C20H14O4 Calculé: C:75.46 H:4.43 0:20.10 Trouvé: 75.48 4.35 19.95 b) Préparation de la dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 Dans un réacteur de 2 litres muni d'une agitation mécanique et d'une arrivée d'argon, on introduit 50g de phényl-10 trlhydroxy-1,8,10 anthrone-9, puls 200g de chlorure stanneux broyé et 2 litres d'acide acétique.
A ce mélange, agité à la température ambiante, on ajoute alors goutte à goutte, en 30 minutes, 200cm3 d'acide chlorhydrlque concentré La - 6 ~ l 2 7 3 ~ 8 ~

dlsparition de la phényl-10 trihydroxy-],8,10 anthrone-9 est sulvie par chromatographie sur couche mince. Après environ deux heures, la réaction de réduction est termlnée. La dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 précipitée dans le milieu est essorée, lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi 42g de cristaux jaune clair. Le filtrat est versé sur un mélange de 1 litre d'eau et de lkg de glace pilée. Le reste du produit précipite, il est essoré, lavé à
l'eau et séché. On lsole ainsi une quantité supplémentaire de 4g du produit attendu.
La dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 ainsi obtenue est pure.
Elle a un point de fusion de 193-194C.
Analyse C20H1403 Calculé: C:79.45 H:4.66 0:15.87 Trouvé: 79.25 4.71 16.00 La structure de la dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 est confirmée par spectrographie de masse où l'on observe sur le spectre le pic parent à
m/e:302 par ionisation directe et à m/e:303 par ionisation chimique à
l'isobutane correspondant à M + H . Ces résultats sont en accord avec la masse molaire de 30Zg du produit.
Le spectre de R.M.N confirme également cette structure. On observe en particulier un singulet à 5,30p.p.m dont l'intégration correspond à un proton. C'est celul qui est lié au carbone en position 10 du noyau anthrone.
Le signal des onze protons aromatiques est un multiplet dont le est de 6,60 à 7,50p.p.m (11).
Enfin, le spectre présente un autre singulet à 12,40 p.p.m, qui disparait par échange à l'eau lourde ec dont l'intégration correspond bien aux deux protons des groupements hydroxyles dans les positions 1 et 8.
EXEMPLE I
Préparation du phényl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène.
Un mélange de 40g de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone et de 0,5cm3 de pyrldine dans 400cm3 d'anhydride acétique est agité sous atmosphère inerte et porté progressivement à une température comprise entre 60 et 70C. Le produit de dépqrt est transformé quantitativement en triacétate correspondant au bout de tro's heures. Après refroidissement à l'aide d'un bain de glace, le produit cristallise. Il est essoré, lavé à l'éther éthylique puls séché. On obtient ainsi 45g de solide de couleur ~aune verdâtre que l'on dissout dans un mélange de 200cm3 d'acide acétique et de 200cm3 de dichloro-1,2 éthane porté à
une température d'environ 80C. La solution est alors filtrée, à cette température et par refroidissement du filtrat, le produit cristallise. Il est essoré, lavé à l'éther éthyllque et séché.
On obtient 35g de phényl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène, sous forme de cristaux ~aune clair de point de fusion : 279C.

~273~80 Analyse e1~mentalre: C2hH20O6 Calculé : C:72.88 H:4.70 0:22.40 Trouvé: 72.87 4.73 22.15 EXE~PLE II
Préparation du phényl-10 tripropionyloxy-1,8,9 anthracène.
A un mélange agité sous atmosphère d'argon de 2,5g de dihydroxy-1,8 phényl~10 anthrone dans 25cm3 d'anhydride propionique, on ajoute O,100cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactlonnel est alors porté pendant une heure à
70C, temps au bout duquel tout le produit de départ est transformé. L'excès de réactif est alors éliminé par évaporation sous vide. Le solide obtenu est solubilisé dans le minimum de toluène, déposé sur une colonne de gel de sillce puis élué au toluène. Après évaporation de l'éluant, on obtlent 1,3g d'un solide qui est recristallisé dans un mélange toluène/hexane.
On isole ainsi 1,1g de cristaux blancs de point de fusion: 216C.
Analyse élémentaire: C29H26O6 Calculé: C:74.02 H:5.56 0:20.40 Trouvé: 74.14 5.59 20.19 XEMPLE III
Préparation du phényl-10 triisobutyryloxy-1,8,9 anthracène.
Un mélange, agité sous atmosphère lnerte, de 3g de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone, de 3,16cm3 de pyridine (4 équlvalents) et de 4,26cm3 de chlorure d'isobutyryle (4 équivalents) dans 100cm3 de toluène anhydre est porté au reflux du solvant pendant 10 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé plusieurs fois à l'eau. La phase organique est alors décantée, séchée sur sulfate de magnéslum et concentrée. Le produit obtenu sous forme d'un liquide visqueux est dissous dans le minimum de toluène et déposé sur une colonne de gel de silice. Le tri-ester attendu est élué au mélange toluène-chlorure de méthylène (3/1). Après concentration de l'éluant on obtlent 2,3g de solide que l'on recristallise dans le toluène. On isole 1,4g 30 de phényl-10 triisobutyryloxy-1,8,9 anthracène sous forme de cristaux ~aunes de point de fusion: 224C.
Ana]vse élémentaire: C32H3206 Calculé: C:74.98 H:6.29 0:18.72 Trouvé: 74.78 6.2718.57 EXEMPLE IV
Préparation du phényl-10 tri(cyclohexylcarbonyloxy?-1,8,9 anthracène.
A un mélange de 3g de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone dans 15cm3 de chlorure d'acide cyclohexane carboxylique, on a~oute lentement sous agitation 3,2cm3 de pyridine. Le milieu réactionnel est alors porté 3 heures à 100C. Il est ensuite dilué à la température ordinalre, par addltion de 200cm3 de 3L27.~;8~
chlorure de methy1~ne, ~uis lavé à l'eau blcarbonatée et ensuite à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodlum. Après évaporatlon du chlorure de méthylène, on obtlent 4,2g de solide jaune qui est recristallisé
dans un mélange toluène/éther éthylique. Après filtration et séchage on obtient 3,75g de phényl-10 tri-(cyclohexylcarbonyloxy)-1,8,9 anthracène sous forme de cristaux de couleur jaune de point de fusion: 235CC, Analyse élémentaire: C41H4406 Calculé: C:77.82 H:7.00 0:15.17 Trouvé: 77.97 7.00 15.01 lo EXEMPLE V
Préparation du dipivaloyloxy-1,8 phényl-10 anthrone.
Un mélange de 3g de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone, de 3,16cm3 de pyridine, de 4,8cm3 de chlorure de pivaloyle dans 100cm3 de toluène anhydre est aglté sous atmosphère d'argon pendant 10 heures à la température d'ébullltion du solvant. Après refroldlssement à la température amblante, le milieu reactionnel est lavé, plusieurs fois à l'eau. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu déposé sur une colonne de gel de silice est alors élué à l'aide de toluène. Après concentration des phases d'élution, on obtient 2,38g d'un solide qui est recristallisé dans un mélange toluène/hexane.
On isole ainsi 1,4g de dipivaloyloxy-1,8 phényl-10 anthrone sous forme de crlstaux blancs de point de fuslon: 160C.
Analyse élémentaire: C30H3005 Calculé: C:76.57 H:6.42 0:16,99 Trouvé: 76.40 6.40 16.92 EXE~iPLE VI
Préparatlon du phényl-10 tribenzoyloxy-1,8,9 anthracène A un mélange agité à la température ordinaire et sous atmosphère inerte de lg de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 dans 15cm3 de chlorure de 30 benzoyle on ajoute goutte à goutte 1,2cm3 de pyridine.
Après une heure d'agitatlon la totalité de l'anthrone de départ est transformée er. triester correspondant. Le milieu réactionnel est concentré
sous pression rédulte, dissous dans 100cm3 de chlorure de méthylène, lavé
plusieurs fois à l'eau et enfln séché sur sulfate de sodium.
La phase organique est alors déposée sur une colonne de gel de silice et éluée au mélange toluène/chlorure de méthylène, progressivement enrichie en chlorure de méthylène.
Après concentration des phases d'élution, on obtient 1,55g de triester attendu que l'on recristallise dans le toluène. Les cristaux sont ~ 9 - ~273~80 essorés et séchés. On ~sole ainsi Ig de phényl-10 tribenzoyloxy-1,8,9 anthracène sous forme de cristaux ~aunes de point de fusion: 255C.
Analyse élémentalre : C41H2606 Calculé: C:80.12 H:4.26 0:15.62 Trouvé: 80.08 4.32 15.79 EXE~PLE VII
Preparation du diisobutyryloxy-1,8 phenyl-10 anthrone.
Un melange, agite ~ l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, de 18 g de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone, de 19 cm3 de pyridine et de 25 cm3 de chlorure d'isobutyryle dans 500 cm3 de toluène anhydre est porté au reflux du solvant pendant cinq heures.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé trois fois à l'eau et séche sur sulfate de magnésium.
Le residu obtenu après evaporation sous pression réduite est alors déposé sur une colonne de gel de silice. La colonne est éluee au toluène puis au melange toluène - chlorure de methylène, ce dernier etant progressivement enrichi en chlorure de methylène.
En tête de chromatographie, on isole, après evaporation du solvant, 5 g de phenyl-10 triisobutyryloxy-1,8,9 anthracène décrit à l'exemple III.
Les fractions suivantes riches en diester sont concentrees et le produit obtenu est recristallise dans un mélange toluène - pentane.
On obtient 1,5 g de diisobutyryloxy-1,8 phenyl-10 anthrone sous forme de cristaux beiges de point de fusion 136 C.
Analyse elementaire : C28H2605 Calcule : C:76,00 H:5,92 0:18,08 Trouvé : 75,75 5,99 18,36.
EXEMPLE ~III
Préparation du phényl-10 tributYryloxy-1,8,9 anthracène.
.
A une suspension agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte de 18 g de dihydroxy-1,8 phenyl-10 anthrone dans 5CO cm de toluène anhydre, on ajoute 19 cm3 de pyridine et 24,5 cm3 de chlorure de butyryle.
Le melange est alors porté trois heures au reflux du toluène, temps au bout duquel le produit de départ est totalement transformé.
Après refroidissement, le melange ese lave trois fois à l'eau e~ la phase toluènique est sechee sur sulfate de sodium. Après concentration1 le residu est depose sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué
au melange hexane - toluène.

- lo- ~Z73~80 Après concentration du solvant d'élution, on obtient 23 g de produit que l'on recristallise dans un mélange toluène - pentane, ce qui conduit à 16 g de phényl-lO tributyryloxy-1,8,9 anthracène sous forme de cristaux jaune-clair de point de fusion : 150 C~
Analyse élémentaire : C32H32O6.
Calculé : C:74,98 H:6,29 0:18,72 Trouvé : 75,00 6,47 18,57 EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACE~TIQUES

Exemple 1 - Comprlmé non soluble de 0.5g - Phényl-lO triacétoxy-1,8,9 anthracène........... 0,100g - Lactose......................................... 0,082g - Acide stéarique................................. 0,003g - Talc purifié........ ~............ .....~.~...... 0,015g - Edulcorant....................... .............. . qs - Colorant......................... ............ qs - Amidon de riz QSP................ .............. . 0,500g Ce comprimé est préparé par compression directe à sec du melange des d$fférents consti~uants.
Exemple 2 - Comprlmé non soluble de 0,8g - Phényl-10 triisobutyryloxy-1,8,9 anthracène.. 0,200g - Lactose.......................... .............. . 0,2008 - Gomme arabique à 20~ dans l'eau................. 0,080g - Paraffine liquide............................... 0,004g - Talc purifié.................................... 0,0L6g - Amiton QSP...................................... 0,800g Ce comprimé est obtenu en granulant, par voie humide, le mélange de phényl-10 trlisobutyryloxy-1,8,9 anthracène, d'amidon, de lactose et de gomme arablque à 20~ dans l'eau.
On procède ensuite au séchage puis au tamisage des granulés. Ces dernlers sont ensuite mélangés avec la parafflne et le talc.
Exemple 3 - Cranulés en sachets de 3g - Phcnyl-lO trlpropionyloxy-1,8,9 anthracène...................................... 0,150g - Saccharose...................................... 21220g - Méthylcellulose.... ,............................ 0,030g - Eau purlfiée....... ~.. O......................... 01600g La pâte obtenue par mélange des quatre constltuants est granulée par vole humide puls séchée.

~27~ 30 - l 1 -Exemple 4 - Capsules contenant 0,O5g de composé actlf - Phényl-10 tri(cyclohexylcarbonyloxy)-1,8,9 anthracène..................................... 0,O50g - Hulle de foie de morue QSP...................... 0,500g L'enveloppe de la capsule est fabriquée par moulage puis séchage d'un mélange approprié composé de gélatine, glycérine, eau et conservateur. Ia suspension contenant le composé actif est introduite dans la capsule qui est ensulte scellée.
Exemple 5 - Gélule contenant 0,3g de poudre compositlon de la poudre:
- Dlpivaloyloxy-l,~ phényl-10 anthrone............ 0,080g - Amidon de ma~s.................................. 0,060g - Lactose QSP..................................... 0,300g La poudre est condltlonnée dans une gélule composée de gélatine, de ~5 dioxyde de titane et d'un conservateur.
Exem~le 6 - Composition capillaire antl-chute et anti-pelliculaire - Dipivaloyloxy 1,8 phényl-10 anthrone............. 0,50g - Chlorure stanneux............................... 0,30g - ~yristate d'isopropyle QSP.................... lOO,OOg

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un des mono, di et tri-ester de dihydroxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 ou , anthranol-9 répondant à la formule générale (I):

(I) dans laquelle:
p est 0 ou 1 (a) lorsque p=0, t=1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou -COR3, (b) lorsque p=1, t=0 et R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou -COR3, R3 représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié,ayant de 1 à 17 atomes de carbone, un radical cyclo-alkyle, ou un radical phényle non-substitué ou substitué par un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un atome d'halogène, une fonction nitro, un radical -CF3 ou une fonction hydroxyle, et les mélanges desdits esters; en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

2. Compositions selon la revendication 1, caracté-risées par le fait que au moins un des symboles R3 représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, penyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle, pentadécyle ou heptadécyle.

3. Compositions selon la revendication 1, caracté-risées par le fait que au moins un des symboles R3 représente le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.

4. Compositions selon la revendication 1, caracté-risées par le fait que au moins un des symboles R3 représente un radical phényle substitué par au moins un radical méthyle, éthyle, tertiobutyle, méthoxy, éthoxy, un atome de fluor ou de chlore, une fonction nitro, le radical -CF3 ou une fonction hydroxyle.

5. Compositions selon la revendication 1, caracté-risées par le fait qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un des di-esters de formule:

dans laquelle R3 a les mêmes significations que celles données à la revendication 1.

6. Compositions selon la revendication 1, caracté-risées par le fait qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un des tri-esters de formule:

dans laquelle R3 a les mêmes significations que celles données à la revendication 1.

7. Compositions selon la revendication 1, caracté-risées par le fait qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un des composés choisis dans le groupe consti-tué par:
- le phényl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 tripropionyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 tributyryloxy-1,8,9 anthracène, - 18 phényl-10 triisobutyryloxy-1,8,9 anthracène, - la diisobutyryloxy-1,8 phényl-10 anthrone-9, - le phényl-10 tricyclohexylcarbonyloxy-1,8,9 anthracène, - la dipivaloyloxy-1,8 phényl-10 anthrone-9 - le phényl-10 tribenzoyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 tricyclopentylcarbonyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 trioctanoyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 triundécanoyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 trioctadécanoyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 tritolylcarbonyloxy-1,8,9 anthracène, - le phényl-10 tri(p-méthoxybenzoyloxy)-1,8,9 anthracène, et - le phényl-10 tri [m-(trifluorométhyl)benzoyloxy] -1,8,9 anthracène.