LU83170A1 - Procede de preparation de la 5-cyano-(3,4'-bipyridine)-6(1h)one - Google Patents
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Description
i i 1 j
Cette invention concerne un procédé amélioré de préparation de la 5-cyano-[3,4 *-bipyridine]-6(1H)-pyridinone, directement à partir de la 4-picoline.
Le brevet des E.U.A. N° 4 004 Û12 décrit deux procédés 5 de préparation des l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotino-nitriles et leur transformation par hydrolyse en nicotina-mides correspondants, un procédé de préparation des 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinamides, et la transformation des nicotinamides en composés 3-aminés correspondants. 10 Ces procédés sont décrits dans les colonnes 3 et 4 du brevet des E.U.A. N° 4 004- 012. Deux procédés sont décrits „ v pour la préparation des 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitriles (composé III dans ce brevet), c'est-à-dire (1) par réaction de 1 ’a-pyridinyl) -ß- (R^I^N) acroléine 15 (formule II dans le brevet) avec 1' cccyanoacétamide en présence d'un agent de condensation basique, de préférence un alcoolate inférieur alcalin, par exemple le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium, dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol ; et (2) par chauffage 20 de 1pyridinyl)malonaldéhyde avec 1'α-cyanoacétamide en présence d'un agent de condensation catalytique, de préférence la morpholine ou la pyridine et/ou son acétate. Comme décrit dans l'exemple A-l dans le paragraphe commun aux colonnes 9et 10 du brevet des E.U.A. N° 4 004 012, le produit du 25 procédé (1) est recueilli sous forme de son sel de sodiumt * recristallisé puis transformé, par traitement par l'acide chlorhydrique, en 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotino-: nitrile. Il est également décrit un procédé de préparation des 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinamides, par 30 réaction d'une a~ (pyridinyl) p- (R^R^N) acroléine avec le malonamide.
Un abrégé publié récemment [ "Current Abstracts of Chemistry", Vol. 74, Issue 814, Item 285573, 1979] provenant d'une publication polonaise [Nantkanomirski and Kaczmarek, 35 .Polish J. Pharmacol. Pharmacey (30)5, 707-12 (1978)] montre, entre autres, la réaction de la 3-dimêthylamino-2-(4-pyridinyl) acroléine [/identique à la P -(diméthylamino)-a- (4-pyridinyl) acroléine"] avec le malonitrile en présence de méthylate de sodium dans le méthanol pour produire le 2-
O
2 mêthoxy-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
Arnold LColl. Czech. Chem. Comm. 28, 863, 868 (1963)] décrit la préparation de la β-diméthylamino-a~(4-pyridinyl)-acroléine, par trois procédés différents : (a) formylation 5 de la 4-picoline par le dimêthylformamide et l'oxychlorure de phosphore ;b)formylation de la 4-picoline par le diméthyl-formamide et le phosgène dans le chloroforme ; et c) formylation de la 4-(2-diméthylaminovinyl)pyridine avec le dimêthylformamide et le phosgène dans le chloroforme.
10 L'invention concerne le procédé permettant de transfor mer directement la 4-picoline en 5-cyano-[3,4'-bipyridinel-ôdHj-one , par réaction de la 4-picoline , en dessous d'environ 30 °C, avec au moins trois équivalents molaires d'un halogénure d'acide minéral, par mole de 4-picoline 15 et d'un excès de dimêthylformamide, la réaction en solution du sel de |\]~[3-dimëthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène3-N-méthylméthaniminium résultant non isolé (après addition du mélange réactionnel à de l'eau froide, réglage du pH à environ 8,0 et filtration des sels cationiques minéraux 20 précipités) avec un excès d' α-cyanoacétamide et au moins trois équivalents molaires d'une base, puis l'isolation de la 5-cyano-| 3,4'-bipyridine]-6(1H)-one sous la forme de la base libre (après neutralisation) ou sous forme de son sel cationique minéral.
25 L'invention concerne le procédé qui comprend les étapes de réaction de la 4-picoline en-dessous d'environ 30°C, de préférence à environ 20-25°C, avec au moins trois équivalents molaires d'un halogénure d'acide minéral, de préférence l'oxychlorure de phosphore, par mole de 4-picoline et un 30 excès de dimêthylformamide ; l'addition du mélange réactionnel à de l'eau froide et le réglage du pH à environ 8,0 tout en maintenant la température inférieure à environ 30°C, de préférence inférieure à 25°C ; la filtration des sels cationiques minéraux précipités ; le traitement du filtrat aqueux 35 qui contient h sel de N-[3-dimëthylamino-2-(4-pyridinyl)-2- propénylidène ]-N-méthylméthaniminium , par un excès d'o(-cyano-acétamide et au moins trois équivalents molairese de base tout en maintenant la température en-dessous d'environ 30°C, de préférence en-dessous de 25°C ; puis la séparation de la • , 3 5-cyanof3,4'-bipyridineJ-6(1H)-one sous forme de son sel cationique minéral ou, après neutralisation, sous sa forme de base libre. La 5-cyano-[3,4'-bipyridine]-6(1H)-one résultante est utilisable comme intermédiaire dans la 5 préparation de l'amrinone, c’est-à-dire la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, également appelée 5-amino- [3,4'-bipyridine]-6(1H)one. Les modes de réalisation préférés sont ceux où les températures indiquées sont inférieures à 25°C ; où on utilise comme halogénure d'acide 10 minéral de l'oxychlorure de phosphore ; et où l'ajustement du pH à environ 8,0 est effectué en utilisant une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium, ce qui donne du chlorure de sodium comme chlorure cationique minéral.
Le procédé de l'invention a l'avantage de ne pas avoir 15 à préparer, isoler et purifier l'intermédiaire utilisé jusqu'à présent pour préparer les produits, c'est-à-dire la 3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propen-l -one ou β-diméthylamino-a-(4-pyridinyl)acroléine.
La façon de faire et d'utiliser la présente invention 20 sera maintenant décrite de façon générale, pour permettre à l'homme de l'art de la réaliser et de l'utiliser.
Une caractéristique importante du procédé de l'invention est le maintien de la température en-dessous d'environ 30°C, de préférence entre 20 et 25°C, pendant la formation du sel 25 cationique minéral de la 5-cyano-[3,4'-bipyridine]-6(1H)-one.
. Bien que l'oxychlorure de phosphore soit le chlorure d'acide minéral préféré dans le procédé, d'autres chlorures d'acide similaires utilisables sont le phosgène, le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, le trichlorure de 30 phosphore, le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le dibromure de carbonyle, le thiophosgêne, etc... ; on préfère l'oxychlorure de phosphore du point de vue de l'économie de l'opération. Bien qu'une solution d'hydroxyde de sddium aqueuse soit de préférence utilisée 35 comme base nécessaire pour la réaction entre le sel de N- [3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-méthyl-méthaniminium et l'a-cyanoacétamide pour obtenir le sel cationique minéral (sel de sodium utilisant NaOH), on peut utiliser tout autre agent basique minéral pouvant donner un
* - * J
4 intervalle de pH d’environ 10 à 14, de préférence 12 à .13, par exemple 1'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, etc... On utilise de préférence un excès molaire d'environ 50 % d'α-cyanoacêtamide pour obtenir 5 des meilleurs résultats, bien que l'on puisse utiliser un excès molaire inférieur d'environ 30 à 35 % ; évidemment, on peut utiliser un plus grand excès d' α-cyanoacétamide, mais ceci n'a aucun avantage particulier. On utilise de préférence environ 6 à 10 volumes de diméthylformamide par 10 volume de 4-picoline ; cependant, on trouve que la réaction se fait de façon satisfaisante avec une quantité aussi faible qu*environ 5 volumes de diméthylformamide par volume de 4-picôline. On peut utiliser davantage de diméthylformamide, par exemple jusqu'à environ 15 à 20 volumes ou plus 15 de diméthylformamide par volume de 4-picoline, mais ceci n'a pas d'avantages particuliers par rapport à un excès plus faible.
Le produit, la 5-cyano- [3,4'-bipyridine]-6(lH)-one sous forme de son sel cationique minéral, par exemple le sel 20 de sodium quand on utilise comme base de l'hydroxyde de sodium, est commodément et de préférence isolé du mélange réactionnel par filtration. La forme sel cationique du produit se dissout facilement dans l'eau et, en solution, est neutralisée par addition d'un acide, de préférence l'acide acétique, 25 jusqu'à un pH faiblement acide, c'est-à-dire environ 5,0 à 6,5, de préférence environ 6,0 à 6,5.
* L'isolement du sel de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-mëthylméthaniminium à partir du mélange réactionnel après son addition à de l'eau froide, ajustement 30 du pH à 8 et enlèvement des sels cationiques minéraux précipités, est décrit ci-dessous. Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 5-Cyano-[3,4'-bipyridine]-6(1H)-one 35 A 550 ml de diméthylformamide, refroidi dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte en agitant en deux heures, 420 g (2,75 moles) d'oxychlorure de phosphore en maintenant la température en-dessous de 25°C. Tout en continuant à refroidir en-dessous de 25°C, on ajoute goutte à goutte 85 g
* - I
5 (0,91 mole) de 4-picoline. Une fois terminée l'addition de la 4-picoline, on enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. La température maximale est de 30°C. On ajoute 5 cette solution à l'aide d'une ampoule à brome à 1,8 1 d'eau refroidie à la température de la glace, en autorisant une température maximale de 20°C. En continuant à refroidir et à agiter, on ajuste le pH à 8,0 par addition goutte à goutte de 1,10 1 d’une solution aqueuse à 35 % d'hydroxyde de sodium, 10 en autorisant une température maximale de 25°C. Quand le pH atteint 6-7, il se produit une précipilation lourde mais » * permettant l'agitation de sels minéraux (vraisemblablement un mélange de chlorure de sodium et de phosphate monosodique).
Quand on atteint le pH 8, on refroidit le mélange réactionnel 15 à 10°C et on recueille le solide par filtration. On presse soigneusement le gâteau de filtration de sels minéraux jusqu'à ce qu'il soit sec, et on le lave successivement avec 200 ml d'eau à la température de la glace et 150 ml d’éthanol froid.
On réchauffe à 15-20°C le filtrat dans un ballon de 5 1, 20 le filtrat contenant en solution le sel de N-[3-dimêthylamino- 2-(4-pyridinyl)-2-propënylidène]-N-méthylméthaniminium (vraisemblablement un mélange de chlorure et de phosphate diacide) et, à la solution réchauffée, on ajoute en une fois 132 g (1,57 mole) d'ζ\-cyanoacétamide puis 225 ml d'hydroxyde 25 de sodium à 35 % en une heure. On ne laisse pas la température , dépasser 25°C. Environ 20 minutes après le début de l’addition, le sel de sodium du produit précipite. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures supplémentaires, on le refroidit à l0°C,on le dilue avec 20 1,0 1 d'éthanol froid et on le filtre. L'addition d'éthanol semble améliorer la vitesse de filtration. On met de côté le filtrat aqueux avant de laver le gâteau de filtration avec de l'éthanol pour le débarrasser de sa couleur jaune. Puis on lave le gâteau de filtration avec de l'étherpour enlever une 35 partie de l'éthanol. Le de sodium blanc sale du produit d eau est dissous dans 2,0 1/à 55°C ; puis on ajuste le pH de la solution à 6,0 par addition goutte à goutte d'acide acétique, et on refroidit à 10°C. On recueille le produit précipité et on lave le gâteau de filtration successivement avec 100 ml s» -- t * 6 d'eau froide, 100 ml d'éthanol et 200 ml d'éther. On sèche la poudre beige clair à 55°C sous vide pendant 20 heures et l'on obtient 104,0 g de 5-cyano-[3,4'-bipyridinej-6(1H)-one, pf supérieur à 300°C. On ajuste à 6 le pH du filtrat 5 aqueux rouge cerise que l'on a mis de côte, par addition goutte à goutte d'acide acétique. On ensemence la solution avec le produit précédent, on refroidit à 10°C et on recueille le précipité. On lave le gâteau de filtration avec 100 ml d'eau et on le sèche sous vide ä 55°C pendant 20 heures, 10 et l'on obtient 21,5 g supplémentaires de 5-cyano-[3,4'-bipyridine‘]-6 ( 1H)-one, pf supérieur à 300°C. On obtient au total 125,5 g, ce qui correspond à un rendement de 70,3%.
Exemple 2
Sel de N-f 3-diméthylamino-2- (4-pyridinyl) --2-propénylidëne]-15 N-méthyméthaniminium
Dans un autre essai utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on isole le sel d'iminium intermédiaire cité en titre à partir d'un échantillon du filtrat aqueux de pH 8, après filtration des sels minéraux (vraisemblablement un 20 mélange de chlorure de sodium et de phosphate monosodique) comme suit : on concentre à siccitë sous vide une portion de 300 ml dudit filtrat aqueux. On délaye le résidu avec 6 portions de 500 ml d'acétate d'éthyle (en décantant le solvant à chaque fois) et on évapore le résidu résultant dans 25 un évaporateur rotatif à 50°C pour obtenir, sous forme d'un matériau visqueux, 8,5 g de sel de N-[3-dimêthylamino-2-(4- * pyridinyl)-2-propénylidëne]-N-méthylméthaniminium (vraisemblablement du chlorure pour la majeure partie plus un peu de phosphate diacide), dont le spectre RMN est compatible 30 avec la structure attribuée. On place ce matériau visqueux sous vide poussé et on le chauffe au bain-marie à 50°C pendant 3 heures, pour chasser toute l'eau restante, ce qui donne 8,0 g de substance. Le chlorure de N-[3-diméthyl-amino-2-(4-pyridinyl)-2-propénylidène]-N-mêthylméthaniminium 35 est décrit et revendiqué dans la demande de brevet n° 3 , déposée le même jour que la présente demande de brevet.
Cette dernière demande de brevet décrit et revendique un procédé qui consiste à faire réagir la 4-picoline avec le i 7 * * phosgène et le diméthylformamide pour produire avec un „ rendement presque quantitatif, le nouveau chlorhydrate de chlorure de N-[3-diméthylamino-2-(4-pyridiny1)-2-propêny~ lidène]-N-mëthylméthaniminium, sous forme cristalline, 5 et la réaction de ce sel avec Q-CH^-CONHl, et une base dans un milieu anhydre, pour obtenir, après neutralsation, avec un rendement global élevé, la 3-Q-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone, où Q est un groupement cyano ou carbamyle.
• *
Claims (4)
1. Procédé de préparation de la 5-cyano-t3,4'-bipyridine]-6(lH)~one sous forme d'un sel cationique minéral ou sous forme de sa base libre, caractérisé en ce qu'on fait réagir 5 la 4-picoline, à une température inférieure à environ 30°C, avec au moins trois équivalents molaires d'un halogénure d'acide minéral et un excès de diméthylformamide, on ajoute le mélange réactionnel à de l'eau, à la température de la glace, et on ajuste le pli à environ 8,0 tout en 10 maintenant la température en-dessous d'environ 30°C, on filtre le sel cationique minéral qui a précipité, on traite le filtrat aqueux qui contient le sel de N-t3-diméthylamino-s 2-4-pyridinyl-2-propénylidëne]-N-méthylméthaniminium , avec un excès d'α-cyanoacëtamide et au moins trois équivalents 15 molaires de base tout en maintenant la température en- dessous d'environ 30°C, puis on isole la 5-cyano-[3,4'-bipy-ridine]-6(1H)-one sous forme de son sel cationique minéral ou, si on le désire, après neutralisation sous forme de sa base libre.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme chlorure d'acide minéral de l'oxychlorure de phosphore.
3. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme base de 25 1'hydroxyde de sodium.
. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à u * 3, caractérisé en ce que l'intervalle de température indiquée est dans chaque cas inférieur à 25°C.
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