LU83830A1

LU83830A1 - Neue phenylalkylamine,ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: LU83830A1
Application number: LU83830A
Authority: LU
Inventors: Klaus Noll; Willi Diederen; Juergen Daemmgen; Helmut Pieper; Johannes Keck; Gerd Krueger; Rudolf Kadatz
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-12-10
Filing date: 1981-12-10
Publication date: 1983-04-13
Also published as: AR227802A1; AU547655B2; ES8304536A1; ES8304538A1; BE891416A; PT74112B; FR2498596A1; PL129385B1; FR2498596B1; CS229924B2; ES8304537A1; ATA512981A; IT1172129B; JPS57122048A; AT379378B; IE52007B1; PT74112A; PL234155A1; IL64498A0; ES512913A0

Description

•Λ.

DE. KAPL tEOnkd GI3H Cs.se. 5/809 D—7550 Bibers c-h 1 Dr. Fl./Kp.

Aiislanästext

Kaue Phanyialkylamine, ihre Herstellung und ihre Ver-5 Sendung als Arzneimittel •legerstand der vorliag srd =n Erfindung sind neue Pr snylalkyla;·1^ r e rer allgemeinen Formel « 1 : ’ À "2 ^ ^ 15 Vÿÿ=\^A-CH-H ,(i)

I B

p./ V

.-""Λ R

U 3 deren optisch aktive Antipodan, deren diasteracissrs Eacsmate und 'V ihre optischen Antipoden, sow:e deren Säurs5ddit?cr.ssalze, ins™ '< 0 besondere demi ~h~ oi?'ri =ek > -.-- ·· - 1 e ? r 5 r- ti ms sal z s v~ k mit anorganischen oder organischen 5"u.:en, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ale taten Vereine:m an rer - en rrivoils rbartrkc'o r; a che Ei - en— schäften auf, insbesondere eine Wirkung auf das Hart und den 13 Kreislauf.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet ?~j eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch sine AJ-karoyl-grsppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffafcomen oder eine Alkoxycar·-* bonylgruppa mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatemen substi-5 tuierte Aminogruppe, eine Alkylsmino- oder Diaikylaminogrupye, wobei jeder A.lkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatorna anthaltan und jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert sein kenn, -R^- und R^, die gleich oder verschieden sein können, Ealogen-atome, Trifluonnsthyl-, Cyan- oder Hitrogruppen oder einer 10 der Reste R2 oder auch ein Kasssrs toffatom, w R& ein Wassarstoffatoia oder eine A.lkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff ebenen, P-s; ein Kess&rstoffatcia, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlsnstoffatonen, sine CycloaikyIgrugpa 15 mit 3 bis 6 Kohlenstoffatonen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 KohlenstoffatoiTisn oder eine Aralkyigruppe mit 7 bis 10

Kohlenstoffatonen, A die Methylen-, Äthylen- oder Hydroxgmethy1engruppe und 3 eine Gruppe der Formeln p •‘3 . .... 3.

1 // : -d' Λ 7 20 wobei

Rp ein Wasserstoff- oder Halogens ton, eine Hydroxygruppe, eine ge.ebenerof ails durch eine F he..vlrr0:05 av.betitriert~ Alkoroy— gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff ater, er*, eins Alkyl suif suy 1-oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff- 25 nt·:,-.· an, •v ....... ...... — . - - 3 -

Ry ein Wasserstoff atout, aine Hydroxygruppe oder eine Alkoxy-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatcmen oder Rg und Ry zusammen die Ksthylendioxygruppe,

Rg ein Wassarstoffatora oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen-5 stoffatoman, D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sul-fcnylgruppe, n die Zahl 1 oder 2 und Ξ—eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je-10 wsils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige - Alkylangruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn ^ A eine Methylen— oder Äthylangruppe und/ocer ?Ί eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohler.stoff-atcxen oder eine Älkcxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatom-sn substituierte Aminogruppe, eine Hy-4 droxy-, Alkylsmino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Äl*.ylreil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und js '-ails äaxch eine Phenylgruppe substituert sein kann, und/oder 20 r2 eine Trifluorrethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder Rg ein Fluoratom und/oder

Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatcmen und/oder

Rg eins Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatcmen, eine O Cycioalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffaicmen, eine Al- 25 ksnylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine

Ar & iky igrupps mit 7 bis 10 Koh 1 en Stoff atc-nsn und/oder Rg ein Fluor- oder Chloratom, eine .Alkylsulfenyl- oder Al-.w kylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, eine StbyUn.crupps oder auch, w-rm A die Methylengruppe darst-sllt, eine Gruppe der Formel

V

! — ^"2 “ r -n uer eene e-i-xy 1 er um s "lit 1 bis 3 Kohlenstoffatomsn darstellt.

I ! ................. ...... - 4 - ....... .........

Für die bai der Definition der Reste bis R^ und E zuvor erwähnten Bedeutungen kosimt beispielsweise .

für R1 öle dar Kydroxy-, Amino-, Kethylan.inc-, Äthylamino-, Pro-pylaiaino-, Isopropylamino-, Benzylamino- , 1 -Phenyläthyl-5 amino-, 2-Phenyläthylamino-, 3-Fhsnylpropylamino-, Di- methylamino-, Diäthylamine-, Dipropylamino-, Diisopro-pylemino-, Dibenzylaminc-, Di- (2-Phanyläthyl) -amino-, | —· Di- (3-?henylpropyl) -amino-, Kethyl-äthylamino-, Methyl- ! propylamino-, Kethyl-isopropylamino-, Kthyl-isopropyl- r> 10 εη.ίηo-, Kethyl-benzylamino-, Äthyl-bsnzylairdno-, Propyl- $ benzylamino-, Pyrrolidine-, Piperidinc-, Esxamsthyien-! imino-, Forrryleroino-, Acetylamino-, ? ropicnylairiino-, : Methcxycarbonyl&minc-, Stbcxycarbonyjamino-, Propcxy- , csrbcxiylamino- oder Isopropcxycarbcnylamir-ogruppe, iÿ für R^ R,, die gleich oder verschieden sein kennen, jeweils : die des Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, der Trifluor- !' ' methyl-, Cyan- oder Ivitrogruppe oder für ?.2 oder R, roch |j die des Wasserstoffatems, für R, und R„ , die gl eich oder verschieden sein können, jeweils 4 Ô 20 die des Wasserstoffatcios, der Methyl-, Äthyl-, Prcpyl- i : } oder Isopropylgruppe, i : für R~ die des Wasserstoffatons, der Methyl-, Äthyl-, Piopyl™,

Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Cyclopropyl-, : Cyclobutyl-, Cyclcpentyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Crotyl-, 25 Pentenyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-FhsayläthyI-, 3- Ί - Phenylpropyl- oder i-Phanylbety 1 gru r.ge,

II

i' für Rg die das Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der

Eydroxy-, Ksthcxy-, Äthexy-, Pr.:g;u:y-, Iscprrpcuy-, Mathylsnlf er.yl-, Äthy la ul Jo.:y 1-, Methyl sulf ir.yl-, Pro-- 30 pylsulfinyl-, Benzyloxy-, 2-Phenyläthcxy- oder 3--?heryi~ propoxygruppe, - 5 — t für die des Wasserstoffatoms, der Hydroxy-, Methcxy-, Äth-oxy-, Propoxy- oder Isopropcxygruppe oder für Rg und R? zusammen die der Methylendicxygruppe, für Rg die der Methyl“, Äthyl-, Propyl- oder IsopropyIgruppe 5 und für Ξ die der Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, - 1-Kethyl-n-propylen-, 1-Äthyl-n-propylen-, 1-Propyl-n- propylsn-, 1,1-Dimethyl-n-propylen-, 1,1-DiMthyl-n-prcpy-len-, 1,1-Dipropyl-n-propylen-, 1 ~l'r£hyl-1 -Mthyl-n-propy-'7 10 len-, 1-Methyl-1-propyl-n-propylsn-, 1-Äthyl-1-propyl-n- prc-pylsn-, 1-Methyl-n-hüty] en- oder 1 -Kathyl-n-pentylen-gruppe in Betracht.

Hierbei weisen die.Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R«, eine gegebenenfalls ‘ durch eine Benzylgruppe oder eine Alkcxy-15 cerbozy!gruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatcmen sub stituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkyleriro-gruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R2 ein Wasserstoff -, Chlor-, Brom- oder Koos ton, eine Wrixluor-20 msthyl-, Cyan- oder Nitrogrupps, {.^j ein Fluor™, Chlor- oder Brera tont oder eine Cyangruppe, sin Wasserstoffatom oder eine Kethylgruppa, R_ sin Wasserstoffatom, aine ce-cr« ben en felis durch eine Phenyl-gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstorr— 25 atomen, eine A.llyl- oder Cvclopropylgruppe, Ä die Methylen-, Äthylen- oder Hydrcxyr. ethylaxgruppe und 3 eine Gruppe der Formeln

Ro ' //

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7 . *- . ". - c. *,“* -6--

-<3C

R7 badsuten, wobsi

Rgz D und n wie eingangs erwähnt definiert sind, ^ Rg ein »iasserstof f-, Fluor- oder Chloratom, eine Hydrcxy-, ^ Ksthoxy-, Äthoxy, Benzylcxy-, Kethylsulfsnyl- oder Ke- 5 thy1sulfiny1grupps, R? ein sers tof f etom oder eine I-Iethoxy c rupps oder Sg und zusammen eine Hathylsiidioxy griipps und E die n-Fropylsn-, l-Xethyl-n-propylan-, 1,l-Direthyl-n-prcpylen- oder n-Butylsngruppa oder, wenn 10 A. dis Msthylen- oder Äthyl1 ergruppe nr.-d/cder R.j eine gegebenenfalls durch eine Fe„rylgruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppa mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoff atomen substituierte Aminogruppe, eine Alkyl-anino- oder Dialkyl· .nincgrnppe, wobei jeder Alkylbeil 15 1 bis 3 Kohlenstoffe lerne enthalten kann, u-nd/ocer fy R2 eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder ein Flroratom und/oder

Rg eine gegebenenfalls durch eine dhauylgrugye substituierte Alkylgruppe i:.it 1 bis 3 F chiens toi fat enen, die 20 Allyl- oder Cyclcpropylgrappe dar stellen, dis Äthylan™ gruppe bedeuten, bnecuders günstige Eigensebafüsn auf.

i·

Besonders bevorzugte Verbindung an der vor stehend ermähnten allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der P:, eine gegebenenfalls durch, e:be ” 1b ;n:u narbcrylgruppe substi-25 tuiarta Aminogruppe, eins Alkyiauinc- oder Bialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatone enthalten ........ " : -7 - ein Fluor- oder Chloratom oder die Cyancruppa, ein Wasserstoffatom oder die Kethylgruppe,

Rj- ein Wasserstoffaton, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-5 atomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe, A die Methylen- oder Eydrexyir.ethylengruppe und 3 eine Gruppe der Formel kr · “ £ bedeuten, wobei 7 S die n-Propylan-, 1-Kethyl-n-propylen-, 1,l-Dluethyl-n-yro-10 pylsn-, n-3utyiengruppe oder, wenn R.j die Xthoxycarbonylaminogrupps und/oder die Cyangruppe und/oder ein Flunraton und/oder ' ' R_ eine cesebensnfal1s durch eine Fhsnvloruroe substituierte 5 ' - * " * ‘ *5 Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eie .Allyl oder Cyclopropylgruppe car stellt, auch die i’thylengruppe, Rg. sin Wasserstoffater, eine Hydrcxy- oder butt rr gruppe w und ( Έ,η ein Wasserstoff atem oder eine Kethoxygruppe dar stellen.

2ö Erfindungsgemäß erhält man die reuen Verbird-ngen nach folgenden Verfahrens a) Reduktion einer Verbindung der al leer· ein en Formel suy-C’; I ,ui> R1 i

R

3

-K

in. dsr bis R3, Rg und B wie eingangs definiert sind and X eine Gruppe dar Fomaln R, (4 - CO - CH -, OH R.

I I4 __ - CH - CH-, G-Acyl

i I

(J - CH - CO -, !i - CH» - CO -, ü 2 Γ I f ; . - — CH — CH — nder ! Z ?..

' II4 - CH - CH« - CH - darsteilt, wobei ?..

' I wie eingangs definiert ist, « fl I ^ Acyl eine organische Aeyigruppe wie die Acetyl-, Propionyl· • . oder Eanscyigr rr-pe und i Z eins reduktiv ahsrrlibsre Grates via sin Brot:- oder Jc-i " I 10 oder einen Kchlonsänreesterrest wie die HathcxycarbGiiy.it ] oder Xihcxyeerbonyloxygrupps bedeuten.

I · f Die Reduktion wird je nach Hsdeuiarr Grs Jw.T.ias X in sin.

3 I geeigneten Lcsungsaittel wie Xethenol, Idstharol/Kssser, • Äthanol, Äthanol/Wasser, Isopropanol, Trifluoressigsäure ! 15 ishrrol, riäthylätbsr, w-strahydrofv.ran, Tetrahydrofuran I . i'tttar, Dioxan oder Herttrwihyl-rhct thcrrät\ tirianiet .r-w; f | räligerwaisa mit einem Hydrid, mit Aluminium!sopropy2at ‘ - Ge5tires prir.ären oder sekundären Alkohols, mit . - ·’ : - *-· v ,i - er ·> '? "’r ^ er 5 S d 3 *: z-1 ; CI 7'"*'. Γ

Stoff bei ?...mperatüren zwischen -20°C und der Siedetssaper a-tur des Eeakticnsgemisches, z.B. bei Temperaturen zwischen -2Q°C und 100°Cf durchgeführt.

Sur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Fermai I, 5 in der A die Hydrcxymethylengruppe darstellt, wird zweck- mäßigerweisa die Reduktion baispielsvaisa mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriiiirborhydrid oder Lithiusaluminiurahydrid —- in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/ Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydzofuran bei Temperaturen 10 zwischen -20° und 50°C, die Reduktion mit Aluminiumisopropylät in Isopropanol bei Siedetemperatur und unter Abdestillieren des gebildeten Acetons, die Reduktion mit katalytisch angeregtem Was?erstoff mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Eaney-Nickel oder Ransy-15 Kobalt bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar, und dis Reduktion mit rascierendem Wasserstoff, z.B. mit aktiviertem metallischen Aluminium und vkeaer oder mit Zink und Salzsäure, bei Temperatur an bis zur Siecetsrnpsratur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

on Bedeutet X hierbei in einer Verbindung der allgoreinen Ferrai 1Σ die -CO--Gruppe, so wird die Umsetzung swacbmäSiger-( j weise bei Temperatursn zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei

Raumtemperazur, z.B. mit Natriumborhydrid in Methanol/Wasser, Äthanol/ivasser oder Isopropanol oder mit Lithinwaluminixrnhy-25 drid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, O-Acyl oder X die - CH - CO—G.-r.rrga, so wird die Ur.-setzung vorzugsweise mit ; :.- rgchud. in ein am ge 5ig:-··-.·* an bc eune -mittel wie Äther, Tetz·ahydrofuran oder. Dioxan, z.3. mit Diboran oder Lithiumalum iniumhydriö in Tetrahydrofuran bei niederen bis 50 leicht erhöhten Iunru:u..'e.'f z.B. bei Tsuperaturen zwischen 0 und 100“ U , unuuilgu tft jedoch bei der Siedet super n uu: des Reaktitnsgemieebas, durch-eführt.

! ’ ’ - 10 -

Sur H-srstsllung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Methylen- oder Athylengruppa darstellt, wird zwsekuäBigerweise die Redukti an mit einem Hydrid wie Satriun-_ be-rhydrid, Lithiunalrminirrshydrid, Hatrirrveyanborhydrid oder | 5 Pyridin-Boren in einen geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, | . Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Trifluoressigsäure ! oder Hsxamathyl-phosphorsäuretriamid bei Temperaturen | zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

1 Bedeutet X hierbei in - einer Verbindung der allgemeinen Fcr- [ 10 siel II die -C^-CC—Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise j bei erhöhten Temperaturen, z.B. mit Lithiuir,aluminiumhydrid Î in Tetrahydrofuran bei dar Siedetemperatur des Reaktiousgs-

Eigenes, oder X die Hydroxyäthyleiigrurps, so wird dis "m- uaürueg vorzugsweise mit Pyridin-Boran in Trifluoressigsäure 15 bei Temperaturen zwischen 25 und 100°C durchgeführt, wobei .die Rsaktionskomponenten zwecjgnäßigerveise bei niederen 7sm-

peratursn, z.B. bei -10°G, zussrnmengegeben Verden, oder X

! - Z R. ’ Z R.

; I I ^ I ! ^ eine -CH-CH- oder -CK-CHj-CH-Gruppe, so wird die Umsetzung i vorzugsweise mit Fatriunhorhydrid, Natriumoyanborhydrid 20 oder Lithinmalurdniumhydrdd in ei:·.·am geeigneten Lösungsmitta 1 ; wie Isopropanol, liex^ethyl-ghosg.-hoi säuretriamid, Tetrahydrc-

| furan oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 1ö0°C

• durohgeführt.

__ b) U:as~tcvng einer Gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gsbil- 25 detsn Carbonylverbindung der allgemeinen Formel il ' * K - L , (III) !; in der K suscwrnen mit einem benachbarten via s s ers to f fa ton im. Alkyl-teil das Restes L ein S au ers to ffa icm bedeutet, f 30 l die für 3 oder mit Ausnahme des Wasserstoffatons die für l !' R- eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Gruppe li 5 ^ " dar Formel - 11 -R4 t -CE - ^ £ darstallt, vcbei I 1 R3 bis R4 wie eingangs definiert sind und Ä' die Carbonyl-, Methylen- oder Äthylengrrppe csrstellt/ oder deren Aidshyd-Hyerat mit einer 5 Amin der allgemeinen Formel

/M

H - N ' / (IV) \

Q

: in der M und Q, die verschieden sind, die für B und P.~ einrares ' c Q die Grappe der Formel R4 !

I L

· 10 P derstellt, wobei 3 duktionsmittel.

ΙνΓ 3 Xr-tr 3X2-u.riCJ WXITCl v ΟΓ 4 J' C H ’ v t: 1S 3 XU 0X" X ft jbîlXv'.'t.': —^ -r - w™ 15 Ξν. ounol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dicxan in dag er wart eines Reduktionsmittels bei Temperaturen zwischen -20 - 12 - •i und 50°C/ vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen Ο I und 25°C, durchgeführt. Als Reduktionsmittel kcreat hierbei il ein komplexes Metallhydrid oder katalytisch angeragter I Wasserstoff in Betracht.

I'- 5 Wird die Umsetzung mit einem sekundären Amin der allgemeinen | Formal IV durchgeführt, so wird diese jedoch vorzugsweise in I . Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und mit Natriumcyanborhy“ | — arid bei pH ^ 7, z.B. bei pH 6-6,5 und anschließend mit Na- : triumborhydrid bei Raumtemperatur durchgeführt.

! O

! 10 wird aie cmserzung mit einem primären Amin der allgemeinen i Formel IV durchgeführt, so wird die im Reaktionsgsmisch ge bildete Schiff 1 sehe Ba.se vorzugsweise mit einem komplexen Matallhydrid wie Hatriur-borhydrid oder Lithium a 1 rirdni rrky fr id , in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/ i -55 Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedeitrperatur des verwendeten Lö- ' ·' · sung smittels, z.B« bai ïenpsrît;.· en risch an O und 80WC, c-ivc i mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff I in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, 20 Raney-Hickel oder Raney-Kobalt, bei Temperatur an zwischen 0 . und 10DW C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei j Q einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar durchgeführt.

Dis Methylierung kann auch mit Formaleahyd und Ameisen säur e als Reduktionsmittel bei erhöhten Tsmpsratuian, z.B. bei der i _ 25 Siedetemperatur des Reaktionsgamisches, durchgeführt werden, Ï '

Wird die Umsetzung mit einer 7-:mm m.:m 1er =.11-e...einen Par - i- mel IV, in der R. eine Amino- oder Alkylnmiee: memes mit 1 i 1 I bis 3 Kohlenstoffatomen dsrsbellt, und einer Carbonylverbin dung der allgemeinen Fernes! IXT, in der b die Bedeutung für ~.j BP besitzt, durchgeführt, eo - .n d’eae ie.abeserdeus bei , Verwendung eines entsprechenden Überschuss es alkyliart wert.' -“13 - c) Abspaltung eines oder mehrerer Schutzreste von einer Verbindung der allgoseinen Formel R; 4 « R5 ' R2 ^ Att - CH - N 'CT*-" J 31 , (V)

- vV

*3 Ï in der H^, und vie eingangs definiert sind, 5 R.j1 die für eingangs erwähnten Bedeutragen besitzt oder eine durch einen Schutzrest gsscbüt-;ts K/druxy- oder Aminogruppe dar stellt, ä" die für A eingangs, erwähnten Bedeutungan besitzt oder iQ gruppe darstellt, R„ " die für R_ eincrancrs erwähnten Bedeutungen besitzt oder o o einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt und 3* Gis mr jö smgang's erwannuen uecouzungsn oesr.’ü'c euer h"\ R3 v g .

// *'6 .-cH-(cH2)n-c·^ yy ‘ y oder

"E~C^.V

7 15 darstellt, "Obei ly - - η -

Rg, D, S und n wie eingangs definiert sind und Rg1 und die gleich oder verschieden sein kïnnsn, die für Rg und eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen oder durch Sehiitrrasta geschützte Hydroxygruppen dar-5 stallen, wobei Mindestens einer der Reste 1, A", R^' und/oder 3’ einen der obengenannten Schutzreste dar-stellen bzv. enthalten muß.

Als Schutsreste korrsen beispielsweise Acylraste wie die Ath~ oxycsrbonyl-, Acetyl-, Propior.yl- oder Eunroylgruppa oder i 10 · dis Bsusyigruppa und du für A" eis A.cetyl-, Ksthcxycarl onyl- cd er Äibcxycarbonyl- gtupua in Betracht.

Die ib:y"Iburg oi.v-.s der obz.vg5ua:.r.t*n Aryl- und/oder Alkcxy-crrbonylraste erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem 15 wäs urigen. Losungsuitta!, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, T'iitruhy dxc*f uran/Was ser oder D ioxan/W* ss er, in Gegenwart _ ein er . Sinns -rie Salsslure'oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alhalibs.se wie Natriumhydroxid oder Kalirxhycrcxid bei Temperaturen zwischen O und 100°C, vorzuerweise bei der SC Sieüstu: perztur des Erektion-yenivchrs«

Dis Aiuvaltnng si: »s Benzvlre&tes erfolot veczucswsise hy- 1 I ~ “ " ^ dvc-genc-lyti5ch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines tors --de ?ail?diu:s/ldr.l-s, in l-ceunc.emittsl "ie dsthacol, AL thzrol, T&sigsäureäthylaster dar Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Tasspe-v raturen zwischen 0 und 50°C, vor2r.g«weise jedoch bei Rsum- ", treuer stur, und -in.an d:: u: o.£t:if iruwk '-:n 1 bis 7 bar, vor- .. zugs-.eisa jedoch von 3 bis 5 bar.

d) Zur Hsrstsllung einer Verbindung der ailgarainan Formel I, in - ·· . · · · .---- .· o --w- -·:* r ~ er sto f f 2ton darstellt t .......... .......... ' '2 ........ "i ' "

Snfchalogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formal

- 15 -R

,4 ^ R5 A - CH - N »^VI)

<V

_ R3 in der R-, R-, bis Rc, A und B wie eincrancrs definiert sind und ; 3 T j d "

Bal ein Chlor-, Bram- oder Jodatem dar stellt.

Qis Entfcalogenierung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungs- 5 mittel, zvsckmäßigsrteise mit TitLphanylphcsphin in Bsnsol oder Toluol, mit Wasserstoff in Methanol, Äthanol, Essigester oder Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines Hvdrieruncskata- lysatörs oder mit einem komplexen A'etsilhycrid wie Lithium- altrrdnii'jrliyäriä oder Natrirm-diSthGXY'-alnminiirnhycrid in Ί0 Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol. Je nach der verwendeten

Methode wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder erhöhter o

Temperatur, beispielsweise sei Temperatur en zwischen 50 und r\ 'iSö'-’C, und bei Normaldruck oder mäßigem Überdruck durchgs-f} führt; bei Anwendung von Eaney-Nickel oder Palladium/Kohle Ί5 beispielsweise erfolgt die Enthalogenierung bei Raumtemperatur und Normaldruck.

a) Alkylierung einer Verbindung der allc-mainen Formel ' '4 u « ’ / “5 R2 - CH - N ^ .(VII) h, !

‘ R

3 - 16 - ! I in csr | R^ bis und A wie eingangs definiert sind, ! R5" die für eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder i _ ein Was ssrsfcof fatom und I 5 die für 3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei, I _ falls Rg" kein Wasserstoffatom darstellt, mindestens einer | der Reste Rg oder eine Hydroxygruppe oder ?.^ eine cege- | ; bsnsnfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh.lenstoff- j etcman substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe zu- I; 10 sätzlich durch einen Phenylrest substituiert sein kann, dar- : stellen muß.

! ü \ f ! Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Wasser/Tstha- nol, Äthanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder Di-; rathylsulfoxid mit einem Alkylierungsmittel wie bathyljodid, I 15 Dimethylsulfat, Xthvlbromid, Diäthylsulfat, Benzylbronid, i * 2'-Phsnyläthylbromiä oder Methyl-p-toluolsulfonat, gegebenen- i • falls in Gegenwart einer Base wie ITatrc n lau ge oder Kalirsa- ' ' c&rbcast swsckmäEigerweise bei Taunera euren zwischen -10 und i 5ö°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und - i 20 30°C, curchçsfûhrt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lö sungsmittel durchgeführt werden.

r \i jl (Jt Die Alkylierung des Stickstoffatoms kann auch mittels Form- ! sIdehyd/Ameisensaure bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der 1 Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder mit einer ent- j 25 sprechenden Carbonylverbindung und einem komplexen Tetallhy- ! drid, vorzugsweise mit Uatriiameyanborhydrid bei pH ^7, z.B, i: v bei pH 6-6,5, in einem lösurgsmitt-el wie Ta s s er/Te thanol, ' Äthanol, llthanol/Tatser oder Tatrahpörofuran bei Tempera·- * . , turen zwischen 0 und 50°C, Vorzug awe i s a jedoch bei Rauotange-

S

jj DO ratur, durchgeführt werden.

j! i ί j / - 17 -

Desweiteren kann die Alkylierung einer phenolischen Hydroxygruppe mit einem entsprechenden Diazcalkan in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Terpsratrrrn zwischen 0 und 50 C, vorzugsweise jedoch bei Hau.rte. cperatür, 5 durchgeführt werden.

f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in «- der R^ eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen- ' ~stoffatomsn oder Alkcxyearbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4

Kohlenstoffaiomon substituierte Aminogruppe und kein 10 Warserstoffatora derstellt: \ h

Aayiierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R

,4 r5 A - CH - N ^ » VtHI )

R

3 in der ?-2 bis R-, A und B wie eingangs definiert sind, mit einer (_/ Verbindung der allgemeinen Formel 15 Y ” c0 " , (IX)

t KJ

in der R^q ein Wasserstoffatom, eine I'athyl- der Xthylgruppe oder eine Älkcwygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffetor.en red Y eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenstcm, 20 ein Nitrophenylrest, eine Imicazolylgrupca oder einen Fest der Formel -0-CCR„- dar stellt.

iO

/> / I _ __ _ _______ ____________ __________________________________ ____________________ I - 13 -

Ma Umsetzung wird beispielsweise mit Acatylchlorid, Acet-anhydrid, Propionsäureanhydrid oder einem entsprechenden Chlorameisensäureester, z.B. Chlorensisonsäursäthylester, welcher gleichzeitig als Lös ungFM.it ei'dienen kann, gegebenen- j 5 falls in einem Lösungsmittel wie 'Tasser/-Tetrahydrofuran, Di- ! äthyläther, Tetrahydrofuran oder Msthylenchlorid, gegebenan- | " falls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin oder Pyridin, i ; "wobei eine tertiäre organische Basa gleichseitig auch als —· Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 0 und i 10 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.

r __ Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt | b) den.

g) äur Herstellung einer Verbindung dar allgemeinen Formel I, in I der D eine Sulfinyl- oder Sulfcrylgrupys darstellt: j -J5 Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel ! . .

-4P

! · ,4 r‘5 j: A ® - n f, lM6 I ] j] ^ CH - (CVn - S0m^ r:1 I R8 ' ; O r3 , ij.) j in der . " * bis Rg, A und n wie eingangs cefimiart sind und m die Sahl C oder 1 darstellt.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z ,3. 20 in 'Tasser, kîasser/Pyricin, Äthanol, l'ethanol, Aceton, Eisessig, Ameisensäure, " · · i \r MMMslMure euer Tr if lucres sig säure, je mach dem ver···-endeten Oxidationsmittel zweok-! ' maSigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durch geführt.

' - 13 » ~ .......................

Zur Herstellung einer Sulfinylverbindung der alle -rr.ainan Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweisa is.it einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgsführt, z.3. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, TrifIror stigsäure oder 5 Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbanzossäure in Msthylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis S0°C, mit Ma-triuismetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 10 bis 25°C.

)

Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zwacLräSigsrwaisa mit ein am biw.

15 zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B, mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trip *’ fluoréssigsäure oder in Ameleänsäure bei 20 bis 10G°C oder-in

Aceton bei 0 bis 6ö°C, mit einer Per säure wie ~ erameisensäur s oder m-Chlor-perbenzoasäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, 20 Msthylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C oder Kaliu-npermanganat in Eissssig, Wa s s e r / Schwef s 1 -säure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.

i jf h) Sur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D ein Sauerstoff- oder Schweralatom und R5 kein 25 Wasserstoffatom carstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel - \ t 4 / *5 R-p ^ δ η* _ πη - n 2 n * ‘ ch - (ch ) - v » (xi) 11 , 2 n b" T r8

Rx -loin dar R.j bis R,-, Rg und n wie eingangs definiert sind, V eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Ealogenatcsn oder einen SulfonsSureesterrest, z.B. ein Chlor-, Brom-5 oder -Jodatom, eine p-ToluoIsulfonylcxy- oder Mathansul- fönyloxygruppe, und A" ' die Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten, mit einer Ver-. . bindung der allgemeinen Formel o f~krRe h - d* y , (yii )

R

s 7 in dar 10 P-g und P,~ wie eingangs definiert sind und ,v D* ein Sauerstoff- oder Schwefel atem. bedeutet, oder deren ! }

Alkali- oder Srcalkalisalz.

Dis Umsetzung wird sweckmäSigar-·-siss in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol, ' : 15 vorzugsweise jedoch in einem ras-erfreuen aprotischen LS- ; surcsmi.it a 1 -ia "mmmn, Jimaihylfc.:..r?mid fsr Dinethyl- 1 sulfoxid, zsgebauenfal 1s in mummt ein ar Alkalibasa wie Xatmiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Na-triumhydrid oder Kalium-tsrt,butylat bei Temperaturen -h0 zwischen -10°C und dar Siadal·unpamu für das var-endeten Lösungsmittels, z.B. bei Tanpemaiu:: an zwischen -10 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, curchgsfübrt. Die Um..atzung 'rann j-2doch auoh - 21 -

Sine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung car allgemeinen Ferne! I, vfelche ein, zwei oder drei optisch aktive Kohlenstoff-atose enthält, kann anschließend in ihre optisch aktiven Antipoden, ihre diastereomeren Racemate sowie in die optischen Anti-5 poden derselben nach konventionellen Kathoden getrennt werden.

Die -Spaltung eines Racemats einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise über eine fraktionierte 'Kristallisation eines Gemisches ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, z.B. der D ( -} -Kein säure, L (-5-) -IC ein - 10 säure, Dibenroyl-D-weinsaure, Dibenzcyi-L-veinsäure, (+}-Karpfer- } , "* 10-sulfonsäure, L(-}-Xpfelsäure, L {+) -Kandelsarre, d- §%-Bron- kampfer-fT-sulfonsäure oder 1-Chinasäure und anschließende Freisetzung der jeweiligen optisch aktiven Base. Die Facsmetspaltung kann jedoch auch durch Säuler-ehrc-m.atc·graphie an river cptisch 15 aktiven Trägermaterial, z.B. an Acetylcallulcse, erfolgen.

1 Die Reindarstellung der diastereomeren Racemats erfolgt bei spielsweise durch fraktionierte Kristallisation und/oder Säulen-chromatographie an einem inerten Träger.

Ferner kann eine so erhaltene neue Verbindung areckd säend m-20 wünschtenfails in ihre physiologisch verträglichen £?.loe mit an-Qf organischen oder organischen Säuren übsrgaführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff-säure, Schwefelsäure, ? ht s phor säur e, Fumarsäure, Berr.stsinsäurs, Milchsäure, Zitronensäure, v'ainsäura oder Maleinsäure in Be-25 tracht.

Dis als Ausgangsstoffe v .-mm-;-!mieten Verb:· nfumgen der allgemeinen Formeln II bis XII sind teilweise reu, Diese erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren.

r « « 22 -

So avhäl1 «ic.ii beispielsweise aine Verbindung cer allçenusiiïsn Formal II, in der X eine -CO-CHR^-Gruppe darstellt, durch Gase ts-ung eines entsprechenden Oi-Halogen-ketcns mit einem entsprechenden Amin und eine Verbindung der «3. Igen-sinen Formel II, 5 in der X die -d^^O-Gruppe darstallt, durch Umsetzung eines entsprechenden Phenylessigsäure-Dsrivates mit einem entsprechen-' 5 den Fmin.

Sine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Fermai III, in der A* die Carbonylgrirr-ps und R^ ein Wasserstoff-10 tVcm darstellt, erhalt :.mn bîispielsvraiss durch Selendiorid-uJ Oxic?.tic-n eines entsprechenden Acetcphsnons bsw. sine Verbindung dar sllgamainan Formel III, in dar A* eins Ksthylsn- oder «thylsngruppa darstellt, durch Überführung einer entsprechenden Hvüso^ueibinuung in sine ontspr'· :vende F~.I-ganrarl::-düng bow.

15 durch Aeylisrung einer eutspr achend en Kydrcxyverbincung mit einem entsprechenden Chloramai s as. 3? ura ester.

i .

Eins als Auogungostoif v.r; s ·;.:· date V : „u iuduo g nur allguusinsn Formal V erhält man bei spielt*· eise durch v-oatoung eines entsprechenden C*X -Phenylalkylhalogenids mit einem entsprechenden SCViuin.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung dar allgemeinen Formeln VI, VII und VIII erhält man beispielsweise durch Ee- duhticn. si. ras u'riuuuu"': -u can C.-rhon-Sura-mids oder 'uaino-acstcgbaucuis.

25 Eine als Ausgangsstoff uerucndata Verbindung der allgemeinen

Formel X erhält rar 'uw‘u g:’~ -u. ; s du ob Λ * bpi·’ suurg einer ont'* sorschsnâen lier eapto-Varbir.du;:g -.::-5 g a. V:,teils anschliessende Oxidation.

.^u.-; u-u:ucc^x v uu- uu rue .·. ;g c er a.llc emeruen b- Fer.· si si erhält nun beispielsweise dut ch Alkylierung eines entsprechenden FhenylaIkylamins.

- 23 -

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen bei einer geringen akuten Toxizität und bei geringen Nebenwirkungen wertvolle pharmakolgischs Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf das Herz und den Kreislauf, insbesondere eine Wirkung 5 auf den Blutdruck, eine antiarrhythnischa und/oder cardioto-nische Wirkung.

Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 1- (4-.’jaino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/3- {4-r.etho>:y--phenyl) -- % propyl/-air;ino/“ltbanol, 10 B = 1-i4“Ämino-3-cyan-5“fluor-phenyl) -2-/N-/3- (4-zr.ethoxy-phenyl) -pr opy 1/ -ir«e thy 1 amir of - ä t h an ο 1, C = 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phanvl) -2-/_N- (3-phenyl-propyl) -2-propylaîtiino/-âthanolrhydrochlorid, D = 1- Î4-Àûiinc-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/3- {4-hydrpxy-phenyl) - 15 1 “iaethyl-propyl/“K:rthylaui no/“äthanol, X? — *·*«. ET—.-?-! *»· _ -r~v TU T "ï v _ V V ' r ^ T** £j r“ i\ / i ^ J ; DJ.-CΠχΟι."jJ^i.y-i. / —O. t-i-V- .·./ S ~ lüethoxy-phsnyl ) -propyl/-ariin-hydr ochlorid,

KJ

F = N-/2- (4-&aino-3,5-dichlor-pher.yl) -äthyl7-N-/3- {4-chlor-phe-nyi)-prcpyl/-isoprc pylamin, 20 G = N-/3-i4-Chlor-phanyl)-propyl/“N-/2-(3,5-äichlor-4-isopropyl- amino-pfc-ny1 ) -äthyl/~ ieoprcgy1 an in ;:d H = N-^2- ( 4 -Amino- 3-brcn- 5-cyan-pher.y ! ) -3ΰ!ν/1/-Χ-/4- (4-nethoxy-phenyl ) -butyl/-methy larain fi - 24 - j J 1. Messung das Kcntraktilitätsparömeters dp/dt___ bzw. der Harz- f iC„cjyc fregu-snz an i^arkotisler-ben Kat.ssn ____ __ j . * Männliche and weibliche Katzen mit einem Gewicht von ca.

2-4 kg wurden mit Pentobarbital-Matrium (40 wg/kg intra-- 5 peritoneal) narkotisiert,und zur Aufrechterhaltung der Nar kose 'wurde Psntcbarbital-Katrium (3 mg/kg/h)kontinuierlich infundiert.

| ---- Die Tiere atmeten spontan.

Die Körpertemperatur wurde mit einem Heizkissen und einem I 10 rlsrocsisfen bei 3S°C gehalten.

i _ Dar Druck im linken Eerzveatrikel wurde mit einem über die i rechte Aorta in die linke Herzkammer vorgeschobenen Druck- ! aufnehnver (Miliar ?C 350) erfaßt und aus dem Drucksignal dis tuw-ckanstiecsgesckv'iiidigkeit dp/dt mit einem Dirferensisv;r j . ί3 kontinuierlich bestimmt.

j c ' Die Herzfrequenz wurde mit einem Grass-Tachographen_(Modell 7P4) kontinuierlich genessen. Als Triggersignal würde snt-1 -'-?eder ein EKG oder die links', antrikuläre Druckkurve verwende" .

Die Registrierung der Parameter erfolgte auf einem Grass-20 Polygraphen.

; Alle Substanzen wurden als Lösung (Wasser oder Polyäthylen- ! {J glykol 200) in eine V. saphena injiziert. Die Dosis betrug ; jeweils 0,3 rg/kg i.v..

; Ts wurde die rawiwala Wirkung und die Seit nach der Aoplika- 25 tion angegeben bis zu der die Wirkung auf die Hälfte des _ Maximaleffektes zurückgegargan ist.

i “ Die nachfolgenden Τ-ù-silrn. enthalt :-n dis cafundenen Werts: i ' I ' ! |i l· jl / i!

v V

^ 1·

Tabelle I;

Substanz % Steigerung von "albuartusit dp/dt in Minuten

[ inäX

A +93 38 5 B + 124 >140 C +83 112 D + 105 >100

Tabelle II:

Substanz % Senkung der I-Talbwertzeit 10 ’ Herzfrequenz in Minuten *·· 1 1 _ |.. .......... _ ^ T, -, _ ^ ^ _____ ^ ___f S - 27 29 - ? - 17 150 G - 13 >90 H - 14 >52 « 1 15 2. Akute Toxizität: Männliche und weibliche Mäuse “dt einem Gewicht von ca. 20 g erhielten eine Gäbe der jeweiligen Früfriibttans in sine V. saphena (0,1 bsw. 0,2 mi/lO g Körpergewicht) bzv. in den Magen. Mach einer 3 ο1. he eh eure s r ei t vrn 14 Tagen r de die 20 LD-q nach der Methode von Lichtfleid erd Milcc.con bestirjr-t: - 26 -

Substanz LD_0 i.v. p,o.

A 19 >100 C 32 250 5_Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschäften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Behandlung ton Hers- und Kreislauferkrankungsn. So eignen sich die ,"~~n u' Verbindungen, welche positiv inotrop wirken, insbesondere zur Behandlung der Herzinsuffizienz, und die Verbindungen, 10 die die Herzfrequenz sanken, insbesondere zur Behandlung von Herurhyihvässfcbuvrcen und von koronaren Herteikrankuugen.

Hierzu lassen sich die neuen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Hirksucsi -uzen, in- die üblichen ga-; lenischsn Zubereitung en vie Dragées, -Tabletten, Pulver, cru re - 15 sitorien, Suspensionen, Ampullen oder Tropfen eirarbeitsn. Die' Sinzeidosis am Erwachsenen beträgt hierbei 1 bis 4 x täglich, 5 bis 75 mg, vorzugsweise jedoch 10 bis 50 ~g.

th Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern: / -27 -

Beispiel 1 1- ( 4-£aino-3,5-dichlor-phenyl) -2~£Ν'*£3·- (4-*:T.aihoxy-phanyl) -pr©- py 1./ -mg thyl aming7-gthanol _ _ __ _ •Zu einer Lösung von 3,45 g (9 nMol) 4*-Amino-3 ', 5 '-dichlor-2-5 /N-/3- ( 4-methcxy-pheny1 ) -propyl/-raethyl3 ·*ln*V” scetophenon in . = 40 ml Methanol und 15 ml Wasser werden 0,5 g (13,5 ηΐίαΐ) Ha- triumborhydrid portionsweise zugegeben. Der pH-Wert wird dabei mit 2 n Salzsäure zwischen 3 und 6 gehalten. Nach erfolgter Zugaba wird 30 Minuten nachgerührt und am RotationsVerdampfer die 10 Lösung eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml 2 n lioaoniaklcsung verteilt. Die ätherische r-b-sse wird mit Wasser gewaschen, mit Natriuasulfat getrocknet • urd eingeengt. Das verbleibende öl wird mit Kethylenchlorid: Ksihnnol =19:1 als Elutionsmittel über Kieselgel (Macherey 15 u. Kegel 70 - 230 mesh ÄSTM) chromatographiert. Dia Fraktionen, . welche die gewünschte Verbindung enthalten, ward an. vereinigt, eingedampft und das erhaltene öl im Vakuum bei 40°C von I-ösungs-mittelresten befreit.

ZE-Spektrum (Methylenchlorid) : OH 2610 cm 1 20' Π?2 2400 -f 3430 cm"1 CH2 2850 + 2940 cm"1 Q 0CH3 2S30 cm"1 ÎWdLkyl 2300 cm"1 C=C 1610 cm”1 25 UV-Spsktrum (Äthanol) : "K max. 243 na (0,23) : 2SO nm (0,08) 300 um (0,C3) : Beispie1_2 1- {4-’jrdno-3, 5-dichlor-pb·-. :yl ) -2-£lv- ( 3“pbenyl-prcuyl} “metbyl™ 5Ç ;;-3^±ar.ol-h'>d;.och.1 :.:-.:1 i __ ______ 10 g (0,035 Kol) 4’-Amino-2-broa-31,51-dichlor-acetophenon, 6,7 g (0,026 Kol) (2-?baryl-psopyl)-r.ethylanin-hydi'..zhlarid - (Cd — ; ·ώηά 10,5 ml (0,075 Mol) Triäthylamin cardan su 250 ml Methylen- { Chlorid gegeben. Diese Mischung wird 6 Stunden lang auf Rückfl"S- ! tsvvorstur erhitzt und anschließend über Macht bei RaumfceiKoa- i.-.

\ . ratur stehen gelassen, mit Wasser caresehen, über Natriumsulfet j! 5 getrocknet und am Rotations Verdampfer unter Vakuum eingeengt.

Der Slige Rückstand, bestehend aus rohem 4 1 -Amino-3', 5 '-dichlor-I; 2-/N° (3-phsnyl-propyl) -methylamin o7"5eatcck3ncn wird in 100 ml il = SOliftm Äthanol gelöst. Unter Rühren und Aefenkühlung mit Wasser gibt man portionsweise 5 g Katriurborhydrid zu. Man läßt eine : 10Stunde bei Raumtemperatur stehen und rerjiürt überschüssiges : /—, Nstriiurhorhyörid mit Aceton. Nach Verdünnen. vit Wasser wird mit | " Kethylenchlorid extrahiert. Die Kethylenchlorid-Rhase wird ab- | getrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsvardvzpfer unter Vakuum eingeengt. Der gelfc-* 15liehe ölige Rückstand wird mit ZvathylsnchloridîEssigestsr = .j _ ; 4:1 als Elutionsmittel über Kieselgel ehrematogrschiert. Die ,,J| . Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden i«j , eingedampft. Der verbleibende ölige Rückstand wird in Iscorc- · :j ' . panol gelöst, mit ätherischer Sales-vre angssrusrt und so lance | 20rait Äther versetzt, bis Kristallisation ein tritt. Man erhält ein :i farbloses kristallines Produkt.

:i Schmalzpunkt s ab E5°C (unter Sinterung).

] Ü Beispiel 3 1 Γ“— ! \ 1“ ( 4‘”Aaiiio-3,5-dichl or-phsnyl) -2~/N-£3- (4-hydrc:cy~pheny 1) -1 - ! 25 msthyl-prcpyl/-msthylamin^7-Sthanol __ __ _ _______ - 29 - N Asooniak bis zur basischen Reaktion 2 x mit ja 250 al Äther extrahiert, anschließend die Ätherauszüge 2 x rait je 75 ml Nasser gewaschen und mit Magnesiussulfat getrocknet. Das Filtrat wird am RotationsVerdampfer eingeengt und der erhaltene -* - 5 Eindampfrückstand über Kieselgel 50 (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh, ASTM) gereinigt. Als Elutionsmittel wird ein Gemisch aus Methylenchlorid:Methanol = 30:1 verwendet. Der nach Fraktionierung und Einengen am Rotationsverdampfer erhaltene Sin-daspfrückstand kristallisiert nach Animpfen. Das Rohkristalli-10 sat wird aus Methylsnchlorid umkristallisiert und liegt als 1 : 1-Gsmisch der diastereomeren Racemate vor.

f

Schmelzpunkt: 112-115°C.

Daispiel 4 1- (4-Aminc-3,5-dichlcr-phsnyl) -2-/N-£3- (4-methc-xy-pheny 1 ) -1 -• 15 mgthy1-proovlJ-methylamino/-äthanol u ^ ...............

0,02 Mol 1- {4“Ar.ino-3,5-dichlor-phsnyl) ( 4--hy drcxy-phs- nyl)“1-methyl-propyl7”jEü2thylamino/“ä'tharjol werden in 22 ml 1 K I-’atronlauce sowie 10 ml Kasssr gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren und Eisvasserkühlung tropfenweise 0,022 Mol 20 Diss'thylsulfat hinzuusgeban und die Reaktionslösunc nach Zugabe r\ --.J von 50 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. ; AnschlieSend werden 100 ml Äther hinrügezeben, die organische Phase wird abgetrsnnt, mit 50 ml 0,5 N Natronlauge, 3 x mit ja 75 ml Wasser gewaschen und über Magossivusulfat cetrocknet. Die - 25 organische Phase wird am Rotationsvsrdarpf er eingeengt und der 'erhaltene Eindampfrückstand über Die-5Igel 60 etirey u. ’bw1 , - .70 - 230 mesh, ASTM) mit Methylenchloric:Methanol = 30 : 1 als - Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene öliga Sinöampfrückstand wird im Vakuum über Schwefelsäure von Le·s vng ,~m 1 tteIresten be- 30 freit. Das erhaltene öl liegt als 1 s 1- -2misch dar cd r.sts::ao.-r-ren Racemate vor.

- 30 - ! vR-Spektrum (Kefchylenchlorid) : CH 3200 - 3500 cm 1 brait j (unter îïH2) ! 0H2 34 30 -Γ 3 390 cm“1 5 CH- 2520, 2250 cm“1 4 .1

c 0CH- & ο :-0 CM

i 5 3 -ï ) . *»**AAjcy 1 rSeO cm j '’ OC 1550, 1510, 1435 cm“1 C=C V CH2 - Dsôermaiicn 1520 cm*1 | W-Spektrum (Äthanol): "X nax. 244 rca (0,27) Ί0 2S0 rca (0 ,C8) « _ 300 rm (0,03) · - (J ' ! Beisoisl 5 j ^ · 1- (4-Âthcxycarbon5-f 1 vor pr: capi} -2-£ϊ-/2- (4-::-=4. h - o:rf-thenyl) -pr cpyL/-amlr,o/-gihs. roi......... _ _ .....

I : . · 1 - 15 In aine Lösung von 1,16 -g '(0,01 bel} 'f-ilac.-î:*in 12 ml Di™ :l - c-xan und 0,7 ml Wessar cardan. bai 60°C unter ?.ühi~=n 0,5 g Cs- 11 te und anschlieSend 2,5 g (0,01 Hol) 4’-Xthoxycarbony] = ".inοι1 31-cyan-5'-fluor-acetophenon portionsweise eingetrs gen. An schließend wird 4 Stunden lang auf SSckfluStsrperatur erhitz,t i: 20 und dann vom Ungelösten mbfiltriert. In die so darg-stellte 3·-·- {.] ry sung von 41 -Ätfccxy-carbonylajnino-3 ' -cyan-51 -fluor-phenylgiycxal !!! werden nach Abküh len und Ar Senk ·*?· lung mit Sis 2,01 g (0,01 Kol) ; * 3“ (4“Ketfcc-?:y™phsnyl)-yrr^y2 v.vri^hgdr-ccb’ er:d und 1,01 g (0,01 Mol) ‘Triäthylamin, gelöst in 12 ml Äthanol, ca tropft. Die 1 ; - ^ \ _ 25 das rohe 4 *-Äthoxycarbonyl5minG-3'-cyan-5'-flucr-phsnyl-gly- Γ oxylddsn-3-( 4-r;3thc::y--pbccyl) ™p, cpy"n enthalte, ’a Lösung miré enter Söhren und Sv hl m mit Sis p vr·..:' ?.;. :? i :..it 1,5 g Natrium-* i borhyerid versetzt und über Nacht bei ?.amiitar.peratür staher.ga- j ' lassen. AnschlieSend zerstört man über?chö«siges Natriumborhy- 30 drid mit Aceton, engt unter Va.«:.*:rca auf ein kr.eines Volumen ein, versetzt mit Nasser und extrahiert mit ; : a vb pr =: ·; ch .1 ori d. via Kethylanchiori d-Lös*ang wird mit Nasser gevas oben, mit Nshrium-j sulrat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingecarpft. Der -31- verbleibende ölige Rückstand wird mit liethylenchlcrid:Methanol -20 : 1 als Elutionsmittel über 200 g Kiessigel chromatographie rt. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung ent-halten, werden eingedampft. Man erhält ein farbloses kristal-3 lines Produkt.

Schmelzpunkt: 111 - 112°C.

· Beispiel 6 1“ (4-2tthcnycarbor:ylasino-3-cyan-5-fliior“phauyl} -Ξ~£Ν“£3- (4“ic3th~ osy-phenvl ) -r-crvlA •r.atliylsm^inpy-âthaiîpl ^ _ 10 In eine Lesung von 6,S g (0,06 Kol) Selendioxid in 60 ml Dioxan und 2 ml Wasser werden bei -50°C unter Bühren 15 g (0,0β Mol) 4 '-

JithcxycarbonylnvinG'-S’-eyan-S '"fluor-aoetephenen port: :räv:e5. ' a eingetragen. Anschlisäend wird 4 Stunden lang auf BückfluStem-.· ' peratur erhitzt, danach mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt und , ‘.t 15 vom Ungelösten abfiltriert. Su dar so dargestslltsn Lösung ven • 4 ’ -SthoxycarbonylasiDO-3 ’ -cyan-5 * -fluor-phenvlglye:·; al werden nach Abkühlen bei Raumtemperatur 10,7 g {0,06 Mol) N-/3-(4-Kethcxy-phsnyl)-propyl/-methyiam.tn, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, gegeben. Su dieser Lösung gibt rar. portions*-eise 8 g 20 (0,13 Mol) Katriuscyanborhydrid, wobei c:’ a Lösung durch tropfen-(3 weise Zugabe von 2 n-Salzsäure bei pH 6 cehaltsn wird. Man läßt über Macht bei Baustemperatur stehen, versetzt mit 5 g Natrium-borhyfirid und läßt erneut 5 Stunden bei Kaumj-rurparstur stehen.

. Anschließend zerstört man überschüssiges .'atrireborhydrid mit 25 Aceton, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylench/orid--Lü£ung wi;· d mit Wasser gc·--sehen, über I’a-‘ . tri’vssulfat getrocknet und i.u v?1 -----¾ :..7 7.:::.:1::.: ·= u~ :de.apft.

- · Der verbleibende ölige Rückstand wild mit Bssirasier als 2lu tionsmittel über 700 g KieseIgel chromatographiert. Dis Frsk-30 tiensn, welche die gcdhr-chie Verbindung anths'tsn, verdsn vereinigt, singedampft und cas erhalte.:* öl im ''akuum bei 40“C von Irösungsiaittslrssten befreit.

! ! - 5c. - IR-Spektrum (Methylenchlorid) : CH 3600 c:a 1 ! :m 34CO cm“1 I CH 2930 cm~1 ^ -1 OCH., 2330 cm 5 N-Alkyl 2800 cm '^r CN 2220 cm"1 HHCOOC2H5 1735 cm"1 UV-Spektrum (Äthanol): A max. 223 nm (Schulter; 0,19) ! 240 nm (Schulter; 0,12) | . io 285 r-m (0,06) CV-=?p2ht2-cia (Äthanol + KGH) : \ max. 223 nm (Schulter? 0.33) j b.7 2b3 - 265 nm (Schulter; 0,1} i 31S nm (0,06) ;! Hei ?11^.7 H - ! - 15E“ß-(4 “OJûino“3“brGïïi--phanyl)-athyl/”N"/2** (4-r«ethcxy-phenyl) - :i .» grc-cyl^^-si’hAtlrni'i^g.ihydrochlQrid · ___ ___ ' _ h i| 2,9 g (0,077 Mol) Litbiumaluminiumhydrid werden in einer Stick- Ί StoffetmcsphMre in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiere.

; Eisreu wird eine Losung von 14,4 g (0,031 Hol) -Î- Α.τ.1ηο-3,5-di- ! 20 brc-ss-E-/^- {4-n sthcxy-phenyl} -preçyl?-K-msthy 1-pbsnylsssigsä'urs- j CJ enrtid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raur-,! te"pers.tur rüge tropft. Anschließend wird eine Stunde zum Rück- u fluS erhitzt. Hit Essigaster and Chor er wird das überschüssig * I LitMumalirainiuriiydrid rer seiet und fo längs 10 n Natronlauge j.25 zugetropft, bis das anorganische Material als Granulat aus fälle.

! Dia überstehende Tatrehydrofurann> ? ?e wird ahdekantiert, über S *' JTatriums-ulfst ceirc-uk.o-t r.:d r; 3: t·;v. 1 ~ . ξ ~ = r : c "p·* -r i-ingeen-go .

j )“· Hit Hsthylenchlorid : Methanol - 13 : 1 als Ξ ! u t io nsmi tt el wird | über Kieselgel (Macherey u. Nagel, 70 - 230 me .sh ASTM) chrcnst: - : 30 graphiert. Dia Fraktionen rlfc in -50/0(0 = 0¾tan. Produkt worden , vereinigt und eingeengt. Pos erb airs ne (51 wird in v innig nb soll lutem Äthanol gelöst und mit ëtbanolischer Salzsäure unter S-- I satz von Äther das kristalline Eihydrochlorid hergestellt.

1 Sehr -äln.p·.; -:Vts 162-171°C (h:r,).

_ X *3 _ '3 s i spla 1 3 ÏÎ-/2" {4-Αγ:Ιηο-3,S-dibrom-phsnyl)-äthyl/”N-/4“ ( 4-:: -th ; vy- gheryi) -baty37“5isthyl5i5in _ 2,9 g (0,077 Mol) Lithiumaluminiumhydrid Garden in einer Stick-5 stoffataosphäre in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Hierzu wird eine Lösung von 15,0 g (0,031 Mol) 4-Amiao-3,5-di-bron-N-£4-(4-methoxy-phenyl) -butyl/“K-m3thy1-ph »ny 1·?. ? s ig slur s-cmid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raum“ temperatur sugstropft. Arschliefend wird eine Stunde rira RSek-- 10 fluS erhitzt. Mit arsicaster und Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiiushydrid zersetzt und so lange 10 n Natronlauge . sugetropftr bis das anorganische Material als Granulat ausfällt. Dis über stehende Tahrrhydr rforsryhasa wird abdakamtiert, über ITatriumsulfät getrocknet und am ?.ccat:'cnsverdampfer eingeengt. · 15 Mit Kethylenchlorid : Methanol = 15:1 als Eluticnsmittsl'wird über Kieselgel (Mschrrsy u. Rigol, 70 - 230 rush AST:c) ch.vomatogra-nhisrt. Die Fraktionen mit cn gewünschten Produkt werden vereinigt und eingeengt. Des erhaltene öl wird im Vakuum bei 40°C von Lösungsmifctelresten befreit.

20 IR-Spektrum (Hethvleochlorid): NH, 3330 + 3470 cm 1 z -Ί ; K-Alkyl 2730 cm f } ; 0CH3 2830 cm ; slinhat. CH, 2350 + 2930 cm“1 1 _i C™C IblO cm 25 UV-Spektrum (Kthanol) Zkrnax. 246 rm (0,24) 231 rn (0,C3) 305 r.m (0,C9) 1 - va -

T

Beispiel 9 I II-£2- (4-Amino-3—chlor-5—cyan—phenyl)-âthyl/-N-£3~ (4-m-tkovy- i - ph^y3J ”proOviy-;ïsethyl5j'nin _ _ ___ _____ _____ |'i S- 6,6 g (0,014 Mol) 1-(Althoxycarbonylory)-1-(4-5^*i:io-3-chlor-5- ·, 5 cyan“phenyl)-2“/N“/3‘- (4-i23thoxy-phenyl) -propyj7~K.athyls3iino7- il äthan werden in 70 ml Isopropanol gelöst und mit 5,5 g (0,14 Mol) j Katriuribcrhydrid bai Raumtemperatur über Macht gerührt. Die er- ; halber. 3 lüsnng wird zur Trockne eingeengt und in 100 ml Wasser ,! . arfcsr-vorsn. Kit 50 nl 2 n Salzsäure wird das überschüssige Ka- [i j/ !! 10 trinwiorhydrid zerstört. Anschließend wird mit 100 ml 2 n Ämac- i! nisk wieder baaich gestellt und zweimal mit 150 al Sssigester

Sie or ganta ob a Phase wird mit Keguesiunsulfat ga-tccuK.et und •singwengt. Γ-rs erb--Ile/·’ öl wird mit Methylen-; ChloridiKsthanol = 19:1 als Eint:oruuittel über Kieseigel : . 15 (Kechr.cey u. Kegel, 70 - 250 :rsh 2-..S0M) ehrcmatogr*ph iert. Die . Λ Fraktionen, welche die ge'/rrsriie VeKrKndvng enthalten, werden vereinigt und ei«gedampft, und cas erhaltene öl wird iia Vakuum ;; bei 40°C von Lösangsmittalrestsn befreit.

;; ISrSpsktrum (KethyltDchlorid) : NH2 3400 + 3500 cm ^ 20 K-Alkyl 2S00 cm“‘ alichat. CH, 2360 -r 2340 cm ^ , \ z -1 !._y aromat. C=C 1600 cm KH^-Dcformaticn 1625 cm 1 üv-Spaktrum (Äthanol) : \ :u.x. '41 r:a (0,23) J . 25 273 nm (0,06) 1 .. 330 na (0,13)

Beieoiel__10 : N-/2“ (4-Aïïiino"3-chlor-5-cyan-phenyl)-äthyl/“N-^3- (4-methrxy- chenyl) “"rc:rcl7^t:ef.hy lamin __ _ _ _ ................. .......

30 1,3 g {0,0027 Kol) 1- (4-Amdnc-3-chlor-5-cyan-pher.yI) ·· 2-/N-/3- | ( 4-uethexy-pbeny 1 ) -propyÎ?-r.ethy 1ämino/-Ithy1jodid werden in / - 35 - 30 rd. Heravethylphosphorsäurstriasid gelöst. Zu dieser Lesung gibt man 0,25 g {0,004 Mol) Natriumcyanborhydrid und erhitzt anschließend für 3 Stunden auf 70°C. Nach Abkühlsn verdünnt man mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lg-5 sung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsul£at getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der"verbleibende ölige Rückstand wird über Kieselgel mit MethylenChloridM'athanol = 20:1 als Elutionsmittel Chromatograph!ert. Der erhaltene ölige •l±ndeiapfrückstand wird im Vakuum von Lösuncsmittalresten befreit. 10 Massenspektrum: gefunden M+ 357/59 Molgewicht: 357,8.

Beispiel 11 1- {4“ierknO“3“t’luor---ehenyl> “2-£î-/3- {4-nethosy-pfcenyl) -propyl/- vethylsnluc^-üthanol____________ __________ _ _ .

- 15 Biné Lösung von 3,9 g {0,0025 Kol) 1-{4-Ardno-3~brcm-5-fluor- . . _ . phsnyl)-2-/N-/3- (4-r;Sthc:-:y-phenyl )-propv l/--r:sthylamino/-äthanol in 50 ml Methanol wird mit 2 g lOliger Palladius/Kohle versetzt und im Autoklaven bei Raumtemperatur und einem Druck von 3,5 bar hydriert. Nachdem die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff 20 aufcenramen ist, wird abfiltriert und das Filtrat am Rotations-rw Verdampfer eingeengt. Die dabei erhaltenen 4 g öl werden mit Chloroform : Meth.ap.ol - 19:1 als Eiuti.onsmittel über Kieselgel Cl'acl-erey u. Nagel, 70 - 230 ne sh ASTJi) chronatographiert. Die Fzakticivsn, welche die gewünschte Substanz enthalten, werden 25 vareinigt und eingeengt. Das erhaltene öl wird in Isopropanol gelöst und mit isoprepanolis oh er Salzsäure und Essigesfcer das 1 Eedrochlorid gefällt. Die Kristalle kz atg.%.7?vgt, "dt wenig i kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Schmelzpunkt: 110°C {Zers.).

/ ; ’i ~2 £

Beispiel 12 1 - (4-£thexycarbonylsriinc"3~àr o:u-eh·--lyl) -*2-/Jl-/?™ ( î-eethoxy-phenyl ) -butyl/-inethvl g:ntno/--ä th ?.::ol

Zu einer Lösung von 5,1 g {0,0125 Mol) 1- (4-Amino--3-brom-phenyl) -5 2-£N-£4- (4-mathoxy-phsnyl) -butyl^-ifcs whyls: *:ino/”ätIianol in 40 ml absolutem Pyridin werden unter Eiskühlung bei 0°C 1,5 ml (0,015 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugegeben. Die erhaltene ! Lösung wird über Nacht bei +4°C im Kühlschrank aufbawahrt. A_n- \ ' scMii-Rond wird das Pyridin am Rotation»vercsnpfer bei 50°C ab- ii -'10 destilliert. Das erhaltene öl wird in 100 ml Methylenchlorid ge~ \ löst und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische si Phtse wird über Natriumsnlfat getrocknet, filtriert und sm Ho- |j ' tatic-rsverdan.pfer einrecarnpft. Las erhaltene Ql wird mit Msthy-f Isnchlorid:Methanol = 3:1 als Elutionemittsl über Kiessigel f» 15(Macherey u. Nagel, 70 - 230 mash A5AM) chronatographiert. Die · !. Frakbienen, welche die gewünschte Substanz ent*:alten, werden \ ' vereinigt und eingeengt. Das erhaltene öl wird im Vakuum bei i; 40°C von lösuncsmittelresten befreit.

j; -IR-Spsktrum {Methylenchlorid) : OH 3610 cm 1 [ 20 NH 3400 cm"1 |; OCH-, 2830 cm“1 ! Η* K-Alkyl 2800 cm"1 ^ -1 aliwhat. CH0 2860 + 2940 cm Δ -1 . “ OO 173o cm 25 arc-mat. C~C 1610 cm 1 | _ UV-Spsktrum {Äthanol): λ max. 224 nm (0,42) 240 nm (0,29) - 280 rm (0.04) ; “ r ! ii , ' - 37 -

Beispiel 13 N-/2- ( 4-£mino-3,5-dichlor-phenyl Î -äthyl7~N-/3- ( 4-hydroxy-phenyl ) -Tj^at^x^propyl/r^ethyla^in - _______ -0,012 Mol N-/2-(4-Pmino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-N-/3-(4-5 hydroxy-pbenyl) -1-methyl-propyl/-amin werden in 13 ml 1 N Natronlauge gelöst. Unter Eiswasserkühlung werden der Lösung O7OH Mol Dimethylsulfat tropfenweise hinzugegaben. Es fällt nach kurzer Zeit das Reaktionsprodukt schmierig aus, das durch Zugabe -von 150 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Die Reakticns-10 Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 2 x mit je 150 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit tasser gr-eschen, über Ksgnasiumsuifat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des erhaltenen Eiridempfrückstendes erfolgte über Kieselgel (Polygosil 60-1525; 15 Machersy u. Nagel) mit Methylenchlorid:Methanol/konz. Amsoniak-13:1:0,1. Der ölige Eindampfrückstand wird im- Vakuum über Ka- . liiüthydroxid von anhaftenden Lösungsmitteln befreit.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : OH 3530 cm 1 NH 3480 + 3380 cm"1 4+ ’ Λ 20 ' CH, 2=30, 2850, 2850 cuf ^ -1 ! N-Alkyl 2750 cm (j ; C=C 1580, 1510, 1480 cm"1 ; OC + NH2 De formst 5 on 1610 cm"1 DV-Spektrum (Äthanol) : *h max. 240 um (0,26; Schulter) 25 288 nm (0,03) 301 nm (0,08) UV-Spektrum (Äthanol + KGH) : ^ na?. 241 nm (0,56) I 212 itü (0,17) / < i 7 — < „ ΤΟ _ ., - J'-> — \ i Beispiel 14 i i 1 - (4~Aiaino-3,5-dichlor-phenyl) -2-^N-/2- ( 4-zasthcxy-phenylsul-f inyl) - ä t h y 1 / - in e t h y 1 s i~ 1 n o/ - ä t h a π ο 1 _ _ ^ ,7,0 g 1-(4-£jaino-3,5-dichlor-phsnyl)-2-/N-£2-(4-rnethcxy-phenyl- 5 sulfsnyl)-äthyl7-methylaraino/-Stharxol werden in 100 ml Eisessig gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,0 g 30%igem I Wasserstoffperoxid tropfenweise versetzt. Man röhrt über Macht I, bei gleicher Temperatur weiter und dampft dann die Lösung im Va- kuum sin. Der Rückstand wird in Wasser aufcenorrren und mit Καί- · ( \ μ ' 10 iiumcarbonat bis zur basischen Reaktion versetzt. Man extrahiert ' mit Dichlormethan, wascht die organische Phase mit Wasser, trock net sie mit Magnesiunsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird ehrrnatographis eh gereinigt (Säule: 40 x 200 rm? Kieselgal 60, csr Firma E. Merck, KorngröSe: 0,06 - 0,2 r;n, 15 Methylenchlorid : Methanol = 50:1) . Mach dem Eindampfen der ga-1 . .. wünschten Fraktionen im Vakuum. hin L sab leibt die c snaroits Sub stanz als öl.

IR-Spektrum {Methylenchlorid) : NH2 3230 + 24c-0 cm jj CH2 2340 cm""1 20 0C52 2240 cm”1 N-Alkyl 2SCO cm""1 !j Q C=C 1590, 1510 + 1480 cm 1 j * S~0 1040 cm”1 (Schulter) | \ " UV-Spektrum (Äthanol) : 7* ~-x· 244 rm (0,5 4) 25 300 na (0,07; Schulter) 4! „ t " / : j i [ , ' " - 39 -

Beispiel 15 1- (4“Ä]TiirxO”3,5“äichlor-phenyl)-2-^1-/2- (4-methoxy-phânylsuifo-nyl ) - ä t hv IJ-me thy 1 am ino/-äthanol_____________________________________________ 7,0 g 1-(4-Pjaino-3',5-dichlor-phsnyl)-2-/N-/2- (4-ir.ethoxy-phenyl-’ 0 5 suifenyl)-äthyl/-methylsmino/-äthanol werden, wie im Beispiel 14 beschrieben, in das Sulfinyl-Darivat überführt. Der nach Eindampfen des Dichlormethan-Extraktes erhaltene Rückstand (4,7 g) wird in 100 ml Dioxan und 30 ml Wasser gelöst und mit 4,0 g 14a-'gnesiumsulfat versahst. Unter Rühren fügt man anteilweise 2,5 g jf 10 pulverisiertes Rali umperiucinganat hinzu, Nacn becDucuer Sugobe rührt man zwei Stunden weiter und filtriert dann Ungelöstes über Celite ab. Man entfernt das Dioxan im Vakuum und verteilt • 2V7iseöen Dichlormethan und Wasser. Dar Siröampfrüekstand der getrockneten organischen Phase wird swaimal chromatographisch 15gereinigt (1. Säule: 60 x 300 mm, Äl203 II neutral, Kethylen-chloriä:Tetrahydrofuran = 5:1; 2. Säule: 3-5 x 300 sra, Kiesel-’ - C3i 60, der Firma E. Merck, Korr.cröSe: 0,015 - 0,025 mm, Dichlormethan, 8,5 bar). Nach dem Eindampfen der gewünschten Fraktionen im Vakuum hinterbleibt die g enciniifcs Sufcsto-üiz als öl.

20 IR-Spsktnam (Kethylenchlorid) : NH2 3335 + 34 30 cm 1 * CH_ 2940 cm'^ 2 -1 v-v i OCH- 2S40 cm | 3 _ -j ! N-Alkyl 2800 cm C=C 1595, 1520 + 25 1435 cm ** S02 1150 + 1315 cm“1 GV-Spsktrum (Xthanol): % max. 241 nm (0,59) ‘ - 300 ma {0,3 3) / Λ ggi-plel 16 ί - 4θ — \ 1- (4«-Amino-3,5-dichlor-phsnyl)-2-^5-^3- {4~ky£roxy~phsnyl) -p::c- I - "v lj-msthy 1 srrd nöj-ä th anal _ _ _ 9,2 g 1-(4*-Ämino“3,5-dichlcr-phonyl)-2~£n-£3-(4-bsnzylo3cy-pha-5 nyl) -propy37*’IRöthylamirto7-äthr.DOl «erden in 150 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 1 g 5%icsr Falladium/Kohle versetzt und bei Raumtemperatur unter einem Druck von 5 bar fc’asisrstoff | hydriert. Nach Aufnahme dar berechneten Menge Wasserstoff wird j , Λ der Katalysator abfiltriert, die Lösung am Rotaticr.Sverdampfer J io sur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand mit Msthylen- | 1 chlorid/Methanol = 20:1 als Elutionsnittal über Kiessigel chro- ;j matographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung

!T

anthslten, worden vereinigt, sinesdnnpft und das erhaltene öl ji im Vakuum bei 40°C von Lö&ungsmittelrasten befreit.

15 XE-Spektrum (Kethylanchlcrid) : CH 35-80 cm 1 il 1 NH, 3355 + 3455 cm"1' ί * „ -1 ·: " K-Älkvl SoOO cm Γ

Beispiel 17 .•j ί o 1-<4~ Amino-3-brom-phsnyl} -2-£N-/4- ( 4-mathcxy-phenyl ) -butyl/- " 20 rr-sthyl£mlDo7-gthanol ............................. . _...............................

! __ _ \< 3 g 1- (4-Acetcinino-3-brcïïi“phenyl)“2-/lH“^4- (4-methcxy-pheryl) - f _ buty1/-raethylsmino/-Mthanol werden in 100 ml fcalbkcnsentriertar i Saissäure eine Stunde lang auf Rückt1\*£iarpnratur erhitzt. Nach | v Abkühlen stellt man mit 10 n Natrcnln·» ge alkalisch, arirahia:; £ îe. 25 mit Methylenchlorid, wischt die liatiylanehlorid-höarng mit

Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ira Rotationsver-i dampf er zur Trockne ein, Das zurö o’cbl -s ibard e öl wird mit Kethy-

Isnchlorid/Methanol ~ 10:1 als 51 :5:oiir.aittel klar Kiaselgel Chromatograph!ert. Aus den Fraktionen, die die gewünschte Var-30 bindung enthalten, erhält man diese durch Eindampfen im Vakuum .bei 40°C als Öl.

- 41 - "1 i IB-Spektrum (Kethylenchlorid) : CH 3330 cm NH2 3330 -r 3470 cm 1 N-Alkyl 2300 cm”1 0CH3 2830 cm”1 5 aliph. CH- 2350 + 2330 cm“1 1 -1 arcm. C~C 1StQ cm ÜV-Spektrum (Äthanol): λ max. 224 na (0,20) 243 nm (0,14) ί- v 0 am , Ο, ο 4 ) ' 300 nm (0,04) ’j Beispiel 18 1-(4 -Anino-3-cyan-5-fluor-pheny1)-2-£n-£3-(4-methoxy-phenyl)- propvl7-msthylamlnQ7-äfchaaol __.............^ __

Hergestellt aus 4 1 -Amino-31 -cyan-5*-fluor-2-£N-£3- (4-reibc-xy-15 phsnyl)“propyl7-sathylamiiio/“acstophaaon und Katriur-Vctchydrld - .. ’ in 30%igsm Methanol analog Beispiel 1.

IBrSpektrum (Ksfckyleiichiorid): OH 3550 cm 1 KH2 2400 + 3430 cm”' GH2 2850 + 2940 cm“1 20 OCH. 2830 cm“1 s -1 N-Alkyl 2800 cm O CsN 2210 cm”1 NH--Déformation 1635 cm 1 - -1 , aromafc. C-C 1 IS 10 cm 25 üV-Spsktrum (Äthanol): \ max» 242 nm (0,3) 325 nm (0,14).

Beispiel 13 1- ( 4-Amino- 3-brcm-5-cyan-p!vsnyl Î -2-^K-£2- ( 4- methc:*:y-ph eny 1 ) - _ ............._ _ _________________· 30 Eereestellt aus 4 ‘-Amino-31 -brcrn-5 ' “cyan-2-/kï·-/3- {4-methoxy-phsny 1 ) -propylj-methylami.no/“acetophenon und Natriumborhydrid in. SOîiçera Netiano 1 analog Bei stiel 1.

/ - --2 - „23 Späktrca {I-Tskhylen Chlorid) : OH 3590 cm 1 scheuch KH2 3400 + 3450 ca™1 CH2 2850 + 2930 cm 1 5 CrÜ 2200 ca“1 OC 1S40 ca“1 UV-Spektrua (Äthanol) : %rru.x. 243 nia (0,20) 280 um (0,04) 334 nm (0,12).

10 Beispiel 20 t (3 1~ » 5-dibrom-phcnyl ) -2-£î-£s- (4-methcxy-phenyl} -pro- pyU-ssthyl aalna7-gthaaol

Hsrg-ssteilt aus 4 1 -.\minc-31,5 ’-dibcca"2-(i-Ui3thcxy“pbsnyl} * picpyl/»ir.ethy.l£3ir:^“cccï‘'.cc’-.n:icn r:>5 Nnfcrivrùcrhvirid in 30%--15 igsm Methanol analog Beispiel 1.

ÄE-Sp-ektmat (KethylenchXc-rid) ï CH , 3530 ca 1 HH2 3330 + 34 SO ca”1 H-Alkyl 2300 ca 1 0CH3 2830 ca“1 20 aliphst. CH2 3550 + 23 40 cra“1 C=C 1510 ca“1 uy-Spsktrua (Äthanol) : ^ max. 2*14 nm (0,15) • ' 303 nm (0,06) .

Beispiel 21 25 1- (4-3.iair;G"-3,5-öichlcr-phenyl) -2-Ζ.Ν-^ΐ , 1-dimsthyl-3- {4-methoxy-pheny1 ) -pr opyl?~£ndnö7~ S th anol _ _t .........

Hergestej.lt aas 1 - (4-.¾ ine-3,5~dichlc-r--u 0er.yl) -2-/ÎÎ-/1,1 -di-ir;athyl-3- ( 4-hydroxy~phsnyl ) -propyl7~s.iT.iii<27“äthe nol, Tetrahydrofuran, Natronlauge und Bim-ethyls-ulfat er a log -nisnlel 13. öl.

50 IE-Spektrum (Hethy1enchloriä)i CH 3200 cm 1 NH. 339-0 t 3490 cm“1 CH. 2560 -fr· 2960 ca r.-l -..-1 ...... 3 ...... - - 43 - f*.

UV-Spektrum (Äthanol) s "X rvix. 243 rm (0.-23) 2SO rati (0,03) 2CO rcn (0,C3)

Beispiel 22 5 1“ (4-£mino“3,5-dichlor-phsnyl) “2“£N-£I,1 -dijr.ethyl-3“ {4-aethoxy-

Phenyl) “propyJL/-ni3fchyl5nilno7~Sthariol ' ^ Hergestellt at»s 1“ (4-Ämino-3,5-dichior-phenyl) ~2-/N-£f, 1-di-msthyl-3- (4-hydrcxy“phenyl) -propyl/~aiüIri07“athanol,

Tetrahydrofuran, Kstronl&cge mnd Diaefchylsulfat analog 3si-10 spiel 13. öl.

Ber.: C 61,31 H 6,86 CI 17,24 N 6,81

Gef.: 61,13. 6,99 17,25 6,75

Beispiel 23 1- ( 4“Sinino“ S-chlor-S-trifluormethyl-pheny1 )-2-(4“iuethos-:y“ {Jt 15 phany 1 ) —oropylT-ras thvlaminp/~äthanol • Herceetellt ans 4 1 -A^rdira-3 1 -chlor-S1 -trif lüor7nethyl“2-/N“/3-- (4-raathery-pheayl} -propyihy I e-tdno?-·e ee tcphancn und üîatriumbor-,r feyörid in 80%igein Methanol analog Beispiel 1.

IR-Spektru-a (Methy T.snehXorid) : CH 3550 cm 1 * 20 :ry 3210 + 3510 cm"1 K-Älfcyl 23:00 cmf1 OCH2 2830 cm 1 "liphaf. CH2 2350 ❖ 2320 cm”1 C~C 1o30 cm 1 25 öV-Scektrüm (Äthanol) ϊ Xnax. 225 nm (0,36) 245 rnn (0,31 210 r„m (0,05) 3 j . .. (0.7).

y — IsLj. — ψ

Beispiel 24 • 1“ ( 3,5-Dichlor-4-hyäroxy-»phsnyl) -2-£Ν-*£3- ( 4^sthoxy~phanyl) -prc~ ρ γ Γ/τα a t h y 1 ara i π oj - g t h & η ο 1 _ __ _ __

Hergestellt aus 3 *,5'-Dichlor-41-hydroxy-2-^-/3-(4-raethoxy- 5 phenyl)"propy.]^-er;3thylcj3ina/-eeeiu:sphenon und Nairiur-borhydrid :in SOSigem Methanol analog Beispiel 1.

; "SchnislspunJct: 156-157°C.

\ ! | ' 3eispiel_25 j 1-(3,5-Dibrorû“i-”hydrosy-phenyl)“2-/N-/3- (4-nethoxy-phenyl)- | io Sircuvi7-j^efchvlaaino/--ätbanol :

Hergestellt aus 31,5,-Dibrc.rs-4 ’“hydrc:xy-2-/N-/3- (4-ir.etfcaxy- phenyl)-propyl7~in3thyl£ininc/-ao5toplieron und' Katriuiüborhydrid i . in SOîigen Methanol analog Beispiel 1.

Schra-slspunkfc des Hydrochloridss 15S-162°C.

15 Beispiel 26 : ; 1- ( 4-&rdno-3-brcKS- 5- fl uer«ph eny 1} -2-£ϊ-£3~ (i'-orathoxy-phsnyl) - ί O ~ propyiy-ms thyl c3i no./- a th elioI · | " i ; - Hergestallt aus 4 ’~ΐρα1ηο“3 '-brcni~5 *“f 2uor-2-£K-/3'- (4-iüethc:cy- ? | ; phenyl) -propyl7-r<sthyl-=isinc/-a.cetophrnon und Katriisihcrhydrid | „ 20 in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.

j' Schâelppunkt des Hydre chlor id s iarergh) : ah SO°C.

|~ Beispiel 27 • 1“ (4“ii;;ino”3“ehlor“5“fluor“-phei:yl} -2-/:î-/2- (4~Dethc-:ey-phsny 1} - \ pl.O:-1 ·/-./*'*·*.:: Sun"'·'.* . Γ; ! ‘ ‘ ....... -"‘1 __^ ^ ^ ^ ^ | | | 25 Hergastellt aus 4 1-Brairao™3 •--chlor-5 *-f luor-2-£N-/3- (4~iaethorcy— ί pi er.y ! ) -propyl/· .. g -.-hy 1 r· ·*· sets phenon und !'atriv~horhydrid -» « - 45 - in 80%igem Mathanoi analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 103-108°C (Zers.).

Beispiel 28 1- (4-£mino-3-chlor-5-cyan-phenyl) -2-£?-£3- (4-methoxy-phenyl) - 5 pgopyî7~îRetliylaiûing7~âthanol

Hergestellt aus 4 * -Amino-3 *-chlor-5 ' -cy an-2-/N-/3- (4-methoxy- phenyl ) -propy^-msthylsminc^-acefcophsnon und Hat ri rnborhydr i d ‘in Seligem Methanol analog Beispiel 1. i t “ -1 'IR-Spektrum (Kaihylenchlorid) : OH 3590 cm 10 im2 3400 + 3500 cm"1 N-Alkyl 2300 cm 1 OCH, 2830 cm“1 aliphat. CH2 2550 -f- 2S40 cm 1 • · .ChN 2210 cm”3 15* C:~C j 1525 cm 1 UV-Spektrum (Äthanol} :"K rr:ax. 245 nm (0,26) 273 r.m (0,06) 332 nm (0,15).

Hslsoiel 29 - kV : 20 1- ( 4-Amir< o-S-chlor-S-nitro-pbsnyl ) -2-/N-£3- ( 4-msthcxy-phenyl) - prop'?l7"aethvl5mino/"äth£aol

Hergestellt aus 4 1 -Amino-31 -chlor-5 ' - nitro- 2-/N-/3- ( 4-msthoxy-^ phenyl ) -propyij-msthy1 amin o/~ a ce tc-ph o :? c.-n und Ns t r iumborhydrid • in SGäigsm Methanol analog Beispiel 1.

_i - .. 25 IP-Spektrum (Kethylenchlorid) : CH 3590 cm NH2 3390 + 3500 cm”1 M-Alk·*-! 2800 cm 1 •_*wl -j ~ û -.· w \^a aliphat. CH2 28 30 *5- 2940 cm 30 c~C 1530 cm 1 NO 1330 - 1515 cm"1 ν' ^ - 4·ο - UV“Spektrum (.éthanol): ^ max. 227 nm (0,64) 280 nia (0,16) 400 r.:a (0,12)

Beispiel 30 i I« i ΙΠΙΓ- ini.i—— ; 5 1- ( 4-Â!rdno-3-chlor-ph:3nyl) -2-£;-£3“ ( 4-i^etlbcxy-phenyl ) -prcpyl/- - msthylairdno/-· äthanol __ ! -

Hergestellt s.ns 4 '-Omina-3 '-chlQr-2-^K-£3“ (4-maehcxy-phenyl) - , . Q prcpyl/“'ir-stl"ylaiaino/-acetophanon und Natriumhorhy&rid in SOS- ä igsïïi Methanol analog Beispiel 1. ; —1 ? 10 IR-Spektrum (Ksthylsnshiorid) î CH 3600 cm ; NH2 33SO + 3470 cm”1 \ N-Alkyl 2300 cm 1 ’ .v - 0CH3 2830 cm” 1 j - . . · aliphat. CF- 2650'+ 2940 ca“1 ; " . z . -1 : 15 C=C _ 1620 cm ; „ üV-Spektrum (Sthanol) Λ-sax. 225 rua (0,44) | 243 nm (0,36) 280 nm (0,03) * 295 ris (0,03).

; ΓΛ : i; ·' 20 Bsisciai 31 i - ! 1- (i'-lmino-S-brcm-phenyl) "2-/N-/3- (i-nethcny-phenyl) -propyl/- methylaïïiino/-gthanol ; - Hergsstallfc aus 4 *-ljainD-3 ‘-krem“2·“/':1·-/2·- (4--:: sthcrcy-phenyl) - · propy^7“metiiylamino/“acetcphe:ivn rnâ F -t r i v.n.borhy à r id in 50%-[ ' 25 igem Methanol analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 137°C (Zers.).

, " ” ’ ~ - 47 _ *

Beispiel _32 1“ (4-Airdno-3 , 5-dicyan-phsnyl)-2-/N-/3- (4-nethcxy-phenyl) -propyl/-methylamino/--ëhhanol _

Hergestellt aus 4'-Amino-31,5'-dicyan-2-/N-/3~{4-raethoxy-phenyl)-5 propyl7-methyl£iaino7“acetophenon und îîatriirnborhydrid in 8Q%-'igem Kethanol analog .Beispiel 1.

; -Schiae 1 zpunkt des Hydrochlorids: 167-170°C.

i i

Seispie 1_ ^33 O f~ " ^ ‘ ‘ 1- {4-Amino-3-brGm-phenyl) -2-/N-/4- (4-methoxy-phenyl) -hutylj-10 me•chylgjginQ/-ätfcaiiol

Hargestellt sus 4 1 -Amena-3 *-brem-2-/N-/_4- {4-neth.oxy-pheny I) -butyl/-ïristhylaîsino7-acôtophxsnon und Natriumborhydrid in SOlicam Kstksaol analog Bsisoial î.

„1 ISrSpsktrun (Kathyjaiichlorid) : CH 3 = 90 cm *r 15- NE, 3350 t 3470 cia * 2 -1 N-Alkyl 2sQQ cm ; 0CH3 2S30 cm’1 | -aiiphst. CH, 2350 -t 2930 cm“1 i C=C 1620 cm“1 { i i * 20,’ü'v^Spsktrum (Äthanol): Amax. 224 nia (0,44) 243 ns (0,28) : 230 ma (0,08) 300 nm (0,06).

1 - 3rigolai 34 25 1 - (4-Ajnino-3-bros-pheny1 ) -2-/H-/2- i 4-methoxy-phenyl) -Sthyl/- inathylamir?o/-âth5iiOl ____________________________,_

Bergestelit aus 4 ‘-Amino-S * -broie-2-/K“/2- (4-:îi-3thcxy-piisnyx) -athyl7-ir.2thylaiaino7-acetophenon und Satriumborhydrid in 80 ml Kethanol analog Beispiel 1.

-- - > äR-Spelrirum (Kethylenchiprid) : CH 3530 cm 1 NH2 3330 + 3470 cm'"1 N-Alkyl 2800 cm”1 0CH3 2S30 cm”1 5 aliphat. CH2 2840 + 2340 cm”1 C=C 1620 cm”1 UV-Spektrum (Äthanol) : max. 225 rua (0,43) 243 nm (0,36) - 280 nm (0,08) 10 296 nm (0,08).

(3 Beispiel 35 Ί-{ 4“’.:·'1γ.Ο“3,5-5ichlor-phsnyl) -2-£N-£4- (4-nsfchc;:y-phesyl) ~ hutvl7“^3thvlgirtiaQ_/-gthsnol ...........__.....

Hergestellt eus 4 *-Aiaino-3 *, 5 ’ -dichlor-2-£<-£4- (4-methosy-phs- . 15 nyl) “butyl/-methyl£iaino7-acetophenon und Nafcriumborhydriâ in 8Q£±çem Methanol .analog Beispiel 1.

IR-Spekfcrum (Kethylenchloric) : GH 3550 cm 1 · KH, 3330 + 3430 cm”1 1 _1 N-AXkyl Ai00 cm 20' 0C"3 2530 cm”1 | aliphat. CH2 2850 + 2330 cm”1 _ ^ ' C=C 1610 cm“1 ü7“Spektrum (Äthanol): 245 nm (0,25) 320 nm (0,43).

25 Beispiel 36 · . 1- (4“£mino~3-bi'om-5“cyan~phenyl) -2-£7-*/_4- (4“jr:ethc.ty“phenyl) - bOtyl/^methvlarâino/^gthanol

Herçestallt eus 4 1 “Amine-3 ' -bi cm- 5 ' - cya n · 2-/5-ß- £ 4-nathc my-ph2nyl)“butyl/-m3thylsminô7*-acetophanon und Natriicmborhydrid in 30 80% igera Methanol analog Beispiel 1.

' -49- > lB~Spsktruia (Kathyleîïchlorid) : OH 3550 cm 1 NH2 3350 + 3490 cm 1 N-Alkyl 2300 cm 1 OCH, 2320 cm“1 5 aliphat. CH2 2350 + 2930 cm - CsN 2210 cm"1 C=C 1620 cm”1 üV-Spektrum (Äthanol):7^rcax. 245 na (Of27) 278 nia (0,08) 10 330 ma (0,15).

' ">· ·.../ Beispiel 37 1-{ 4“&ainO"-3-brom-5-C5an-ph2nyl) -2-/N-^2- (4-sethcxy-phinyl)- Ι^Ϊ1Υ-ΐ7 ~methyl?J%ino7“gthanol ___

Hergestellt aus 41 -Ämino-3 ' -brcm-5 ' -cyan-2-£î-/[2- {4~iasthcxy- 15 phenyl) -Sthy]/-methy lamine/-acetcg>hsnon · und Natriumborhydrid in 80%içem Kethanol analog Beispiel 1.

IR-Spektrum (Methylsnchlorid) s 0H 3590 cm 1 NH2 3330 + 3490 cm“1 H'-Olkyl 2800 cm 1 20 OCH, 2830 cm"1 —1 0 aliphat. CH2 2850 + 2950 cm C=N 2210 cm"1 OC 1620 cm W-Spektrum (Äthanol): \ max. 245 ma (0,25) 25 277 nm (0,09) 331 ma (0,10).

- Beispiel 38 1 - (4-Jüaino-3, 5-dichlor-phsnyl)-2-/N-/2- (4~mathcxy~pbanyl) -athy1/- ______ . ____ 30 Hergestellt aus 4 1-Ämino-3 1,5 '-dichlcr-2-£N-/2- (4-œathoxy-pfce-nyl ) "•Sthyl/-r.3thyla.iaino/-'acetcphar:c-n ur.d Hat ri urbcrhydrid in - BQ - SC-liçem l'athanol analog Beispiel 1.

ΣΚ-Spsktrum {Metfcylenchlorid) : OH 3530 ea“1 KH2 3350 + 3450 csa“1 H-Al’iyl 2300 cm 1 5 OCH^ 2830 est 1 aliphat. CH2 2350 + 2930 cm”1 C-C 1610 cm“1

Beispiel 39 1 - ( 4-*laino- 2-ehlor-5- sy an- phsr.y 1} -2-£N-/4- (4-i5ethoxy-phenyl} -££ *0 butyl7~æefchylgmdrvo/~âthanol ____________________________

Hergestellt ans 4 * -Amine-3 ’ -chlor-5 * -cyan-2-/!î-/4- {i-rssthcîqp- ph£nyl)“biityiy“iuethyl3i2ino7~«cetopI'iai:cn rcd ITatr:*/.· _bc:;r.ydrid in SOtigem Methanol analog Beispiel 1.

• _ IE-Spektrum (Kethÿlencfelorid): OH . 3:50 cm 1 · 15 * ϊ·:κ7 · 3400 T 3500 cm“1 îl-A.ikyl Vc-00 cm 0C33 2330 cm“1 aliphat. CH2 2850 + 2530 cm"1 C~H 2210 cm"1 20 OC 1625 cm"1 UV-Spektrum (Äthanol):\ max. 245 am (0,23) O 280 nm (0,05) 332 rm (0,13) .

N,

Beispiel 40 - ^ ^5l- (4«£jr^o-2-ehlor-5~cys.n**pk-.nyl) *2··'/O £2-- 'i--m_;-:y-ph.snyl} ~ - Sthyï?-îaethylamino/-Sthanol .........,_____.._

Hergestellt aus 41-Ajaino-31-chlor-51-cyan-2-£N-£2-(4-methcxy- phenyl) - “thyl7-3'2 thy 1 ami:·'.· o? · - a c etc rkanm er· a ?'s trinmh-orhydrid in SOligem Methanol analog Beispiel 1.

S

* - 51 - IH-Spaktrca. (Methyl anchlorid) : OH 3530 cm“1 NHj 3390 + 3490 cm 1 N-Alkyl 2S!D0 cm 1 OCH-, 2330 cm 1 - cr 3 -1 -.· · -5 CH J 2350 + 2340 cia C~N 2210 cm“1 C~C 1β 20 cm 1 üV-Spaktruni (Äthanol) : max. 245 nm (0/24) 280 nm (0/04) 10 332 nm (0,13).

4 \ Beispiel 41 1 - ( 4-Aœino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/11-/2- (4-msthoxy-phanylsul-* fenyl) -sthyl/-msthyl~;rdn;o/"gth~nol __ ...... _ _ __ .Hergestellt aus 4 *-Amino-3',5’-âichlor-2-£N-£2*- (4-nethc2ry-ph3- 15 nylsulfsny1) -athyl7~mathylamine/- acatc-phanon und üftriumbor-hydrid in Tetrahydrofuran:1¾es~rsM-shhanol = 25:5:10 analog 3s i~ spiei 1. öl.

IR-Spsktrum (Methylenchlorid) :0H 3200-2500 cm 1 (unter NHj) 2\Ηλ 3430 + 3330 cm"1 20 Cïï2 2540 cm“1 K-Alkyl 2800 cm 1 ) ' -1 ^ 0CH, 2830 cm J -1 C~C 1580 -f 14 30 cm ö7=Spsktrum (Äthanol): *\ max. 230 nm (0,53; Schulter) 25 245 nm (0,54) 2S8 nm (0,14).

Beispiel 42 1- (4-£mino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/Iî-/2- (4-methoxy-pberoxy)- ät^]^“methyl5£pino/“äthar5ol _ ...» ..... _ 30 Hergestellt aus 4'-Amine-3',5'-dichlor-2-/N-/2-(4-methoxy-phen-cxy} -äthy^-mothylami« ?J -acetcphenen und Matriur.hcrhydr id in - 52 -

Tetrahydrofuran : hTar ser : Methanoï « 13:5:3 ar. alog 3 :-.1 si 1. 91.

IR-Spektrum (Ksthylsnohlorid) : CH 2200-·3500 ém~1 (•-ter NH?) 24 :0 + 3350 cia 1 5 CH2 2940 cm“1 N--Alkyl 2790 cm 1 - . 0CH3 2330 cm"1 OC 1530, 1505 + 1485 cm"1 C-C-Atyl 1250 cm 1 10ü7-Spektrum (Äthanol) ï % rxx. 230 nm (0,32? Schulter) 244 rja (0,26; Schulter) (J 254 nm (0,12).

geisp5.el_4 3 1- (4-Amino-3,5-ôichlor-phsnyl)-2-£ï-£3- (4-rethoxy-phenyl) -pso-15SÜ -smino/'-propanol-(1) _-

Hergestellt aus 41 -Aiaino-31,5 ' -âichlcr-2-/lî-£3- (4-metàoxy-phs-· nyl) -propyl/-antinô7-propic-pher*on une triur.ihorhydrid analog

Beispiel 1.

S chm« ls punk t des I-Iy drock lord * s ï 201“'02°C (S;rs.).

0 20 Beispiel 44 1- (i"irÀno~3,5“-dichlor-pîienyl) -2-£0-/3- (i-crathoxy-phenyl) -pro-pyl/-2-propylaainQ/-âthanol^ m ^............

.y,

Hergestallt ans 4 ' -Ajaino-3 ' , 5 * -dichlor-2-/jî-/_3- (4-methGxy-phenyl ) “propyV~2-propyXamino/ - ic c ? c-ccd :: - te ;‘.**-'.horhydrid 25 analog Beispiel 1. 91.

-1 IR-Spektrum (Methylenchlorid) : GH 3b00 cm ΪΓΗ- 3400 + 2490 cm"1 1 -1 0CH3 2%s0 cm CV-Spektrirn (Äthanol): rr.ax. 243 nm (0,13) 30 ^ 230 r-m (0,03) ~m. (0,03) l··· 3 1 _ —

— J J

Beispiel 45 1- (4-Ami no-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-{Z- (^nethc^y-phenyl) -pro-py£7-äthylamind7-äthano_l_ __ _____ ^ _____ ________ _

Hergestellt aus 41 -Amino-31,51 -âichlor-2-/N-/_3'- ( i-methoxy-phe-: - 5 ny 1>-propyl/-äthylamino/-acetophenen und Natriumhorhydrid ana log Beispiel 1.

IR-Spekfcrum (Methylenchlorid) : OH 3 SCO cm 1 KH- 3335 + 3430 cm"1 z ~i 0CH3 2830 cm y_i 10 OV-Spektrum (Äthanol) s “S mas:. 243 nm (0,13) 230 nm (0,04) '00 r„m. (0,04)

Bsisciel 46 1“ (4-ίύ&ηο-3; 5-dichlcr-phenyl} -2-/K-/3- (4-methcmiy-phenyl)-15 propy.l7~r-rc»pylertinp./-ëth?.riol _ _ r_____________

Hsrgestellt aus 4*-Amine-3* ,5,“dichlor“2-/N--/3-(4-iriethoxy“-ph£-nyl} -prc.pyl7-pr*cpyla:aino?*'£cet-cph2.ncn und Natriumhoxhydrid analog Beispiel 1. öl.

/λ IR-Spektrum (Methylenchlorid) : OH 3600 cm 1 J 20 NH, 3335 + 3495 cm"1 1 -1 OCH- 2EoO cm ÜV-Spektrum (Äthanol): \ :ax. 245 nm (0,10) 2SO rm (0,03) 200 r,u. (0,03) 25 Beispiel 47 1“ (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N-£3- (i-mnsthcxy-phenyl) -prc-gyj7-cyciomromyl£mlr; o/_______ __ ^ ^....................

Hergestellt aus 4 * -Amino-3 ·, 5 * -dichlor-2-/N-/3- (4-ißethcxy-phe- nyl)-prn-pyl/“Ci'elcn.“C":yla;rilr.c7"£C·:in rh-sren und Nat rivrborhydrid /

U

_ ~M _ analog Beispiel 1. Öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : CH 3590 caT1 NH2 3395 + 3435 ca™1 0CH3 2550 ca”1 5 üV-Spsktrum (Äthanol): X ~ax. 245 :.:-a (0,12) 230 na (0,04) 300 na. (0,04)

Beispiel 48 . r--\ 1=* (4™!niino-3,5-dichlor-phsnyl)-2-£n-£3-(4-msthc:sy-phsnyl)-pro- 10 iy^l/^ei.hv,l£aino/--?rcoanol- (1 ) , Isomer B _____________________

Hergestallt ans K-£3-(i-Methorcy-phsnyl)-propyl/-r.athylâain, 4*-Änizit“2-brca“3' ,5*-cichicr -prcpiophencn, Triäthylamin und Na-triumborhydrid analog Baispiel 2. öl.

IR-S pektmia (Methyl en Chlorid ) : OH 3600 + 3630 cm 1 15 :;h, 3390 2490 cm”1 -1 0CH3 2S35 * 22 40 cm

Aromat 1510,1535 + 1610 cm”1 W-Spaktrum (Äthanol): ^ max. 246 nm (0,14) 27S nm (0,03) 20 2S5 um (0,08) hj) 300 cm (0,08) MMR-Spsktrum (CDCl^/B^O) : Signal des Protons am Fohlenstoffatom 1 des Propanolteils: Dubiatt bei 4,1 ppia (u = 10 r.z).

Beispiel 49 -·· 25 1- ( 4~lminc~3, 5-dichlor-pb -2 '£;«·/3·· ( b „ithcry-crbanyl·} -pro- pyl/~^stIr/l£mino/-cropanol- (1 ) , Isomer Ä

Hergestellt ans N-£3- (4- Mehl cxy-grer.yl) ~*prcpy]/-nsi.hy2amin, 4 ' -ILminG~3 ', 5 * -di chlor-2-brcm-?ro?iC'pk3:ior., Triäthylamin und Ha-trirmborhydrid analog Beispiel 2.

/ s - 55 -

Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 178-181°C.

EMl-Spsktrua dar Basa (CBCI3/D2O) : Signal das Protons am Kohlenstoff atom 1 das Propanolteils: Duhlett bai 4,6 ppm (J = 4,5 Ez).

Beispiel 50 5 1» (4-Amino-3,5'=-dichlor-phenyl) -2-/N-/3- (4-äthcry-phönyl) -propyl7-ne fchylamin0/-äthanol

Esrgastsllt ans 4*-Ardno-31,5'-öichlor-2-brom-acetophencn, 1-(4-Äthcny-phsr.yl) “3-methylaïïiino-propaii-hydrochlorid, Triäthylamin ''~J -aad lîatriumborhycirid analog Beispiel 2. öl.

10 IR-Spektrum (Methylsnchlorid) : OH 3590 cm 1 KH2 3335 + 34 35 cm™1 K-Alkyl 2300 cm"1 W-Spektruai (Äthanol): "X ras. 245 na (0,13) 280 nm (0,04) Λ * ; .15 300 nm. -(0,04)

Beispiel 51 1-(i-imino-3,5-dichlor-phanyl)-2-/K-/3-(4-benryloxy-pfcenyl)-prGpyl7~^athyl5mino7-ëthanol o

Sergestellt .ans 4^:.1.100-31,51 -dichlor-2-broa-acatophenon, 1-(4-20 Benzylory-phanyl ) -S-zasthylamino-propar. -hydrochlorid, Triäthylamin und Kstrirmborhydrid analog Beispiel 2. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : OH 3590 cm 1 3325 -r 3455 cm"1 1 . -1 : _ - :>hXky 1 2 53 3 cm , ^ - 5β -

Baispiel 52 1- (4-Ä!alnO“3“ jod“5-fluor“pfcenyl) -2-^15-^3- ( 4-m3i±02^"*?hsny 1) -propyi7~rosthylaminp/-at?mnol ........._

Hergestellt ans 4 *-AjTiino-3 '-jod-5 '- fl\ior-2-broa-acetopheaon, 5 1 - ( 4-Methosy-phenyl ) - 3-mathylemino-propan-hydrochlori d, Triäthylamin und Natriumhorhydrid analog Beispiel 2. öl.

lR“Spîktrusi (Ksthylenchlorid) : OH 3590 cm 1 KH2 3235 + 3435 cm"1 N-Alkyl 2300 cm"1 10 Beispiel _ 5 3[ 1“ {4“Ä.mino-3-cy£ri“5-f lucr-phsnyl) -»2-£n-/3- ( 4-mathoxy-pheny1) -pr onv Î7~ 2-pr opy laialng/- athanol - '* Her gestellt aus 4 ' “Anä.na-3 * -cyan-5* -fluor-2-brom-acatophenon, 1-{4“I-"eikC5:y~phsnyl)-3“(2-propyl=:rdno)-propan-hydroehlorid und *5 Kstriisibornyarid analog Beispiel 2. öl.

IS“Spsfctrum (Ksthylenchlorid) : OH 3600 cm 1 NH2 3335 + 3435 cm"1 CCH3 2330 cm”1 \J N-Alkyl 2300 cm”1 20 Csl5 2220 cm”1

BeljioiGl 54 1- ( 4~Αι·ίηο~3,5-dichlor-p!v?:iyl) - 2-/15-/3- ( 2-γλ e thc xy-pkeny 1 ) -pro- £yl/{£n^.^i;:>7·;·n blaepol” h v tochlcnid v .

Hergestellt aus 4 1 -Amino-31,5’-dichlor-2-brora-acetophenon, 1 - (2-25 Ketkci:y“pke:ryl ) -3-m eihyla:*ino-?i ip-an-hydrochlorid, Tri 1 tky 1 ?_τάη und Betrieb·;-.;npärid analog Beispiel 2.

Schmelzpunkt: ab 75°C (unter Sinterung).

/! > - 57 -

Bsis^isl 5*5 1- {4-Aiïiir*o- 3,5-dichXor-phsnyl ) -2-£Κ-£§·* {3,4~dî:no thc:4y~pfeciiyl) - propyl/°Kisthyla3iiino7~äthanol _____ _ _ _ ^_________

Hsrgsstellt aus 4 '-Amino“3* ,5'-dichlor-2~brom-ac3tophauon, 1-\ - 5 ( 3,4-Dimetboxy-phenyl) -3-methylaminö«propan-hydrochlorid, Triäthylamin und Ksfcriumborhydrid analog Beispiel 2.

IHrSpefctrsa Chs.thylanchlorid) ï CH 3600 cm 1 NH- 3390 + 34S5 cm“1 v_i 2 -1 0CH3 2330 cm 10 K-Alkyl 2500 cm“1 5-sispi_el 56__ 1-(4-Äminc-3-chlor-5-fcrifluormsthyl-pfcenyl)-2-£K-£2-(4-mstho xy- chsnyi ) -gth^l./-Asthyl&minQ7"§thanol

Eergsstellt aus 4 '-Airdno-3 ,-chlor-5,-trifluormethylr2-^N-J£2-15 {4“m-3thoxy«phenyl ) -athy3y-msthylamino7“acetophenon und Kafcrium- • liU-iliydrid in SOSigem Methanol analog Beispiel 1.

iR-Spehtruia (Kethylenchlorid) : OH 3600 am 1 NH- 3410 + 3510 cm“1 2 -1 N-Älfcvl 2800 cm - 20 0-C3- 53ΞΟ cm 1 „1 alinéat. CH- 2Ê50 + 2940 cm 2 -1 C-C 1630 cm üV-Spsfcfcsvsa ui-hanol) : k 225 rn (0,33) 244 nm (0,34) 25 280 nm (0,07) 307 nm (0,10) - 53 - 3-:-/L v-'i.al 37_ {4-Amino-3,5-dichlor-phsnyl)—2-^N—£1- ( 4 —nethoxy-phsnyl) -*^γο-

Hergestellt aus 4*-Aiaino-31,5'-dichlor- 2-/Ν-^-(4-*înethoxy-v’ 5 phenyl)“propyl7“ä^i-^o7'*acatophenon und Natriumhorhydrid in $0%-igam Äthanol analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt das Hydrochlorids: 185-186°C (Xthanol/Xthar).

Beispiel 58 _ 1- C 4-&sino-3, 5-dichlor-phenyl ) -2-£N- ( 3-phsnyl-propyl) -2-propyl- 10 £^iino7"3th£nol-hvdrochlorid _________

Ssrgoshsllt aus 4 '-Amino-31,5 *-dichlor-2-brom-acetoph-2non, 1-FIienyl-3- (2rprcpylamirto)-propan-hydrochlorid, Triäthylamin und ; Harriuiiiborhydrid analog Beispiel 2..

Selraslspurkt : 124-12S°C.

15 Beispiel 59 1 — (4—äTiinO"3,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/3- (4-fluor-phenyl) -prepyl/-msthylsisina7-Sfch&nol-hydrochl.orid o

Hergestellt aus 4 ' -Amino-31,5 * -dichlor-2-bre3i-5CStc?hsnon, 1-(4-?luor-phenyl)-3-insthyla.T:inc-*p;p';-y.?.ri"hycIroch.1orid, ïrilthyl-20 aiain und Hatriinrhorhydrid analog Beispiel 2.

Schmelzpunkt: 185-18S°C (Zers.)· tr

Beispiel _y0 1- (4-Arrdno-3,5-dichlor-phenyl) -2-^lï-/3- (i-hydrcxy-phenyl}-1- s?ethyl-pgoçyî7-aain!Ô7-gthanol __________________... _ _ 25 Hsrgestellt aus 4'-&ainc-3*,5'-dichlor- 2-/5-/1-( »"hvi uh 3— nyl) -1 -methyl-propyl/-aiBino/-acetophenon und Katriumborhydrid in Γ?/*.r \ky'’rof rran analog Beispiel 4 » .-.5s Blutions- - 59 - wird ein Gemisch sus Dichlormathan/Kethanol/kcnz. Ainr. verwendet.

. (öl: 1:1-Gemisch der diastereomeren Racemats).

_ - . - ïR~Spektrum (K3r) : OH 2300 - 3500 cm 1 (brait, assoziiert) 5 m2 3460 + 3370 cru“1 ; CH2 2920 + 2360 cm™1 C=C 1580, 1510 + 1480 cm™1 üV-Spektrum (Äthanol): ®ax. 244 ma (0,28) 280 ma (0,08) ; I 10 300 κη (0,08) ÜV-Spektrum (Äthanol + Κ0Η):^max. 243 nm (0,54) 299 nm (0,15)

Beispiel 61^ 1--(4 “Amine-3,5-dichlor-phenyl) -2“£N-/3“ (4-xnsthcxy-phenyl) -1 -' - 15 methyl-propyiy~aminö7~§thg.nol

Hergestellt aus 4 *-Amino-3* ,5*-dichlor-2-£»-£3- {4-methcxy-phs-nyl)-1-methyl-prQpyl/-aminc/-scetophenon und Natriumborhydrid in wässrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 4. öl.

Die Verbindung liegt als 1:1-Gemisch der diastereomeren Raes-cj 20mata vor.

IR-Spektrum {Methylenchlorid): OH 3500 cm 1 NH, 3450 + 3330 cm“1 1 -1 CH2 23rO cm 0CH3 2830 -cm“1 25 C--=C 1380, 1510 + 1485 cm“1 üV-Spektrum (Äthanol) : \ hiîx. 244 :m (0,23) 230 nm (0,03) 300 nm (0,09)

V

Beispiel 62 - 60 - 1- (4-Äiaino-3-cyan*-5-fluor“phenyl)-2-/N-£2·-- (3,4~df:'±A^cz?-z': :-:-71.) -_ - " - äthyiy-£iaino/-athanol-hydrochlprid, _______ __

Esrgestellt aus 4* -Ämino-3'-fluor-5 *-c^an-scetophs.non, Selsn-5 dioxid, 2- ( 3,4-Biinethoxy-phenyl)-äthylsrdn und Kavriauborhydeid ' analog Beispiel 5.

Sehnielspunkt: 196-197°C (Sers.).

bj Beispiel 63 1- (4-.%sdno-3-fluor-5-jod-pheny1 ) *-2-£N-£2- ( 3, 4-di2&sthcxy-phsnyl) - 10 §thyl/^S::alnc^“athanol~hvdyo-;h.1 orld __ _________ _____________ . Hergestellt aus 4’-Amino-3'-fluor-51-jod-acetophsnon, Seiend!- ΐ - . csxid, 2-(3/4“Direthoxy"pba::jl)i*äth.ylc~in und Natrirrnborkydrid I ' analog Beispiel 5.

; ·. Schmelzpunkt: 1S2-193°C (Sers.)*

J

: 15Beispiel 64 ; i 1-( 4-£iaino- 3-chlor- 5- fluor-phenyl ) -2-£K-/2- ( 3,4-dirt-athc-sy-O plisnyl ) ~äthyl7~ainino7~§thanol~hydgochlorid \ , Herçes-tellt sus 4 * -£jûino-3 *-chlor*-5 '-fluor-acetophsnon, Selen- | dioxid, 2-(3,4-Disethoxy-pheiiyl}-äthyIcmin und Natriuraborhydrid 20 analog Eeispiel 5.

* Sclrüelxpunkt: 1S4-136°C (Z-srs. ).

Beispiel 65 : 1- C4-Amino-3-brom-5-f lucr~*;-ha::vl) -2“-/”*-,/2- (3,4-dir ethp^-tÄe-

H

| nyl)"äthyl/^ sp inq/ - äthanol-hyd roch lor id_________________ | 25Hsrgestellt aus 4 ‘-Ärdno-3 '-bross-51 -fluor-acetophenon, Seiend!- ! cxid, 2-(3,4-Dimethcxy~ph~ay 1} · · = tby und ::sürlu Innig du:d - 61 - analog Beispiel 5.

S chine 1 zpunkt : 194-195°C (2 ars. ) ·

Beispiel 66 1“ {4-Amino-3-fluor-5-cyan-phenyl) -2-/11-/3- (4-raathoxy-phenyl) -5 propyI^-aialno7-äthanol ^ __ ___________________

Hergestellt aus 4,-Amino-3,-fluor-5,-cyan-acetophenon, Selendi-oxid, 3- (4-Hathoxy-phenyl) -propylaaiin und Hatriusiborhydrid aru-log Beispiel 5.

0

Schmelzpunkt: 119-121 C.

10 Beispiel 67 T—(4-Audnc-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-(3-ph eny1-pro py 1 ) -aiaino/-gthgnol-hvdrochlorid _ _ _ ·_< · _ _ , _______

Hergestellt aus 4 ' -Aisinc-3 ', 5 * -dichlor-?.eetc-phe.non, Sei andicxid, 3-Plienyl-propylaißin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.

15 Schmelzpunkt: 130-181°C (Zars.).

Beispiel 68

O

1- ( 4-*i2inc-3-chlor-5-f luor-phenyl) -2-/N- ( 1 -mathyl-2-phencxy-äthyl)-£P.ino/-§thanol-dihvdrochlorid

Hergestellt aus 4'-Äaino-3 *-chlor-5'-fluor-acetophenon, Selen-. 20 dioxid, 1 -liethy 1-2-pheno^ry—athyI-min und Natriumhorhydrid analog Beispiel 5.

Schmelzpunkt: 158-160°C (Zers.).

/ / - ¢2 -

Beispiel_69 I- (4-Æ.mino-3-cyan-5-fluor-phenyl) -2-£n- (1-i^lhyl-'2 ον, ".roxy-äthyl ) ~aminp7~«thanol-hyd?/ochlogid

Hergestellt aas 4 ' -Sjnino-3 ' -cyan-S'-fluor-scetcphenon, Selsndi-5 oxid, 1-Methyl-2-phenoxy-Etliylc3'd3i und NatriiiBborhydrid analog Beispiel 5.

Schmelzpunkt: 173-1 S4°C (Sers.).

Pi Beispiel 70 1 - ( 4-JLaino- 3-broia- 5- fluGr-pheny1 ) -2-^îî- (l-rsihyl-Z-phsnoxy-10 «thyl^gglgo/^th?nol-dihydroch·! c-rid __ __

Hergestellt aas 4 * -ArrdriO-3 '-bros-S ' -f luor-scetc-phsnon, Selendioxid, 1-Meihyl-2-phenoxy-SthyI?“in and !*3triirnbc-rhydrid analog = Beispiel 5.

Schiaelzptmkt: 136-15S°C (Sers. ) .

15 Beispiel 71 K-^2- ( 4~Anii.no- 3,5-dibrcn-phs.nyl) -£thyl/-N-/3- ( 4-rüe thoxy-phenyl ) -0 propyl/ -methy laiain ___

Ksrgeshellt aus 4-&ΰ±ηο-3,5-dib_c:a-l’-^3- (4~.;.t-theccy~phanyl) -pro-pyl/-N-iaethyl-phenylessigsäare£-aid und Lithiusalua&niunihyärid ΡΠ analog Beispiel 7.

Scfenelsp-unfct des Hydrochloride: 141 «Ir-S^C.

Beispiel 72 II- /2° {4”Arinc--3,5-d.ichlor-v-hsry 1 ) -öiiyl/ rr -/2- {4-rtethcxy-pbe;:y .1 ) - propy 1/--:.1¾thylnniin _ _____ __ __............

^5 Hergestellt aas 4-A.jrdno-3,5-di chlor-"-/3- (4-neth.CMy-ghenyl) - -63“ / propyl7~N-aathyl"phsnylessigsäureamid und LithiumaliuniniiHiIiydrid analog Beispiel 7.

SchiaaIspunkt das Hydrochlorids : SG- 54°C.

Beispiel 73 5 N-/2- (4"Änino"-3 , 5-dichlor-pheny1 ) -äthy^-N-^Z- ( 4^sthcsy“phenyl) - ät h y l7-Rie t hy 1 am in ............... _ _ _ __ ________

Esrgsstellt aus 4“£"Inc-3 , 5-dichlor-N-£2- (4-msthoxY-phsïiyl) — Ethy^-îî-nethyl-phanylass.igsMureaaid und Lithiusaluiäiniuashydrid analog Bsispial 8.

10 IE-Spektrum (Kathylanchlorid): NHj 33SO + 3470 ca 1 N“Alkyl 2780 ca 1 0CH3 2830 ca“1 aliphat. CH, 2850 + 2930 cm“1 1 -1 C--C · 1510 ca 15 ü7-S?ektruia (Äthanol): \ msx. 245 na (0,24) 281 na (0,03) 305 na (0,07) • Bslsolei 74 O N“£2" ( 4-Amine-3,5-di chlor-phenyl} -äthy Ϊ]-1Ζ-/Α-( 4-asthcxy-phsnyl) - 20 butvÎ7-5!31hv.lanin __________________

Hergestellt aus 4-Airdno-3,5“dichlor™N-£4-(4-matbexy-phsnyl)~ butyl7“N-methyl“phenylessigsäurac-üiid und Lithiuaalraiiniumhydrid ' analog Bsispial 8.

IR-Soektrum (Kathylenchlorid) : ÄH, 3320 + 3480 cm“1 ^ -1 25 OCH, 2330 ca ^ —1 sliehst. CH, 2850 + 2930 cm “ „1 ::h‘ 2100 - 2500 ca “1 C=C 1 S-.0 cm UV-Spektrum (Äthanol): *X max. 245 ma (0,22) 30 280 na (0,01) / ::i na (0,-Cc)

Beispiel 75 - 64 - / * K“^3“ ( 4-£iaino-3,5-dichlor-pheny 1 ) -propyl/™2“ ( 3,4 ~df rvathoxy-phe-nyl)-äthylamin~hydrochlor.id ________ ^ __ ; " Hergestellt aus 3-(4-Ämino-3,5-äichlor-phenyl)-3-/2-(3,4-diissth-5 oxy-phenyl) -äthyl^-propionsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid * analog Beispiel 7.

Schmelzpunkt: 142 - 145°C.

A

tp

Beispiel 76 N-/3- (4“*kïïiino-3, S-dichlor-phsnyl) ”propyl/“K-/2"- (3,4-öinsthoxy-10phenvl) “äthvV-inethylainin ________ . : Hergestellt aus 3- (4-As:ii?.o~3,5-öi’chlor-phe.iyl) -N-£2- (3,4-öiineth” ©xy-phsnyli-äthy^-K-raethyl-piopionsciureamid und Liih.iur.alu-miniimhydrid analog Beispiel 8. öl.

IR-Spektrum (Methylenchloriä) : NI^ 3400 + 3500 cm 1 15 OCH, 2835 + 2360 ein“1 3 -1 NCH, 2d00 cm

Aromat 1510 + 1590/1615 cm 0 üV-Spektrum (Äthanol) :*Xmax. 239 nm (Schulter) 281 nm (0,11) 20 500 nm fö,C3).

Beispiel 77 N-£3- (4~Ämno-3“brom*“phsnyl) -p2 c-pyl/-2- (3,4 “dimethc.-cy -phenyl) -äthylamin-hydrochlorid ___

Hergestellt aus 3- ( 4-An&no-3,5-dibrom-phsr.yl) -N-/2- (3,4-dinar.h“ p 5 — cxy-phsny1 ) -athy 1/-propiensäureamid und Li thiunaluminiumhy erid analog Beispiel 7.

Schmelzpunkt: 131-134°C.

/ / » > - 65 -

Beispiel 73 K-£2- (4-£îaino-3,5-dich!or~phenyl) -äthyl/-N-/3~ (4~hydrcs:y"p!vsny!) -1 -methyl-propyiy-amin _ ' .Hergestellt aus 4-Amiuo-3r5“dichlor-N-/3- (4-»hydroxy~phenyl)-Ί-5 s*ethyl-propyl/-phenylessigsäure?jnid und Lithirr'al’riiiiiir.ühydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Die Chromatograph!sehe

Reinigung erfolgt mittels Mitteldruckchrcmatographie an KiessX- gel (SorncröSe: 0,015 - 0,025 mm) mit Kethylenchlorid t Methanol : fconz.Ammoniak =» 13:1s0,1 als Eluans. Schaum.

' ( i ~1 10 iE-Spsktroa (liethylenchlorld) : OH 3580 cm KH, 34SO + 33S5 cm“1 1 -1 CH2 2920 di C*C 1530, 1510 + 1480 cm"1 üV-Spektrum (Äthanol) :% siax. 24 2 na (0,24 ; Schulter) 15 - 280 r.m (0,07) 303 na (0,CS) GV-Spaktrum (Äthanol * KCn) : r;~x. 242 :.:11 (0,53) 300 m (0,16).

Baas ciel 79 C) 20 S”/2“ (4-Äirdr)o-3,S-dichlor-phenyl)-äthyl/-N-£3- {4-iriethozy-phe- nyl) "1°msthyl-pgcgvl/~gmin^ ... ________ i i

Hergestellt aus 4-Äsinc-3,5-dichlor~N-/3- {4-a5ethc»:y-phenyl) -1-®2thyl~propyl/~phenylessigsäureaifiid und Lithiu^alrminiu-iiydrid | » in Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Öl.

; " 25 IR-Spektruia (Ksthylenehlcriâ) s :-7H~ 5 50 *:· 3 5¾5 cm 1 ^ “ 1 CH cm 1 -1 I OCH. 2830 cm 3 « 1 C=C 1550, 1510 -5- 1435 cm ;; 07“Soekt2um (Äthanol) s^.rax. 242 :ri (0,25; Schulter)

!l BO

I J 250 ma (0,07) !j / 302 nm (0,08) .

Beispiel 80 f - 66 - N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-athyl7-N-/3-(i-bansyloxy-phe- nyl) “propyl/"Siethyl£ïïiin ^

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-/3- (4-bsnzyloxy-phenyl) -5 propyi?-N-methyl-phenylessigsaure«atid und Lithiuiaaluminiuiûhy-- drid analog Beispiel 8. öl.

IR-Spsktrum (Methylenchlorid): NH2 3330 + 3490 cm ^ N-Alkyl 2 300 cm-1 /'n üv^Spsktrm (Äthanol): \ max. 245 nnt (0,10) " 230 nm (0,04) 300 nm. (0,04)

Beispiel 81 N-(2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -ëthyl/-N-/3" (3,4-dimethoxy-' ' phsayl)-propylZ-nethylsjain __ _ ♦ _ ; *>5 Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-K-£3- (3,4-Qi:r,sthcxy-phsnyl) -propyl/“N“Ssthyl-chenylessiçsaur-32Juid und Lithiunalîrrdriiuüihy-drid analog Beispiel 8. öl.

-1 ! R-Spektrum (Methylanchlorid ) : 3355 + 24S5 cm Ο . OCH- 2830 cm-1 20 N-Alkyl 2800 cm W-Spektrum (Äthanol) : \ max. 230 nm (Schulter ; 0,13) 245 ira (Schulter; 0,12) 282 nm (0,04) 302 nm.(0,03) N~/2-{4-ÄainO“3,5-cichloZ“pbenyl)^”thyl7o:--/3- (2~r;eihcxy-phe-&yl ) °P£Qpy?y^ethy lamin-Inf drochlc-r 1 d ____

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-/3- (2-nethoxy-phenyl) - - 67 - * propyl/“N-methyl-phenyleä3igsäuresjaid und Lithiiimaluminirmhydrid analog Beispiel 7.

S chitiel spunkt : 160-164 °C.

L.

Beispiel 83 5 N-/2“ ( 4-Aiuino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/-N- ( 3-phenyl-propyl) ~ - - methylamin

Hergestellt eus 4-.£minc-3,5-dichlor-N-(3-phanyl-propyl) “N-msihyl-ί phenyiessigs§ur eamid Li thirsalscainiusihyöriä analog Bei- ! spiel 8. öl.

IQlR-Spektrrm (Kethylenchlorid) : NH2 3390 + 3430 cm 1 | N-Alkyl 2800 cm 1 ‘ | lT7“Spektr:m (Äthanol) : % nax. 145 nm (0,12) ! - 300 ïim. (0,03) - » * ! - " Beispiel 84 15 M-£2- (4-Airdno-3,5-dichlor-phenyl) “äthyl/-N-J/3~ (4-nethoxy-phenyl) -propyl/”amin~hyärochlorid___________ __________________

Eergestellt aus 4-Amino-3,5-äichlor-N-£3-(4-aethcxy-phsnyl)-0 propylj -phenylesssigsäureamid und Mthiumalinrdniirnhydrid analog

Beispiel 7.

| _ 20 schmelzpt*.nkt: 203~205°C.

! ' ~ Beispiel 85 K IÏ-ß-{Ι-1-.ïài.TiO-3,5-dichlor-phenyl) -Sthyi?-11-/3-(4--.-.ithexy-pksnyl) * j ' pr opy Γ7 - cy c 1 Qp r opy 1 am ln ______ _______ _________ __ _________ i| Bsrgestsllt ans ,3-d ich? or-N~/3-(4-msthcxy-phenyl} - ii ^PpiOpy V-Ih-oy clep-ropy l~pl s.r/lλ~higsSuraardd und Lithimalminirr * l hydrid analog Beispiel 8. Ql.

Jj IR-Spektnm {Methylenchlorid) : NH2 3390 + 34 90 cm 1 ,j , ocsu 2330 cm”1 y UV-Spektrum (Äthanol): \ max. 245 nm (0,15) 250 nm (0,04) 300 nm. (0/05) •V“

Beispiel 86 5 N-/2- ( 4-Jüûino- 3,5-dichlor-phenyl) -âthyl/-N~*£3- ( 4-*m2tàoxy-phe- - '· nvl) -nropyiy-propylêmin _ ___ _ __

Esrçsstellt aus 4-?jmino-3,5-dichlor-N-/3- (4“isetboxy~phsnyl)-^ propy^-K-propyl-phenylessigsSuresmid und Lithiumalixmininmhydrid ~ analog Beispiel 8. öl.

10 IR-Spektrum (Kethylenchlorid) : NH2 3390 + 3490 cm 1 OCH, 2830 cm”1 ^ “1 N-Alkyl 2c00 cm üV-Spektrum (Äthanol): \ max. 243 nm (0,13) 280 nm (0,04) - ; "»5 330 mb. (0,04) - -

Beispiel 87 lv-£I” (4-Am.iziO“3,5-dichlor-phenyl) -äthyl7*“K“/3- {4-methoxy-phe-

Hergestallt ans 4-Απ1ηο“3,5-ά1οΙιΙθΓ-Ν-,/3- (4-zaathoxy-phenyl)-pj:opyi7-iî-gthyl~phenylassiçs«ur9=nid und Lithiiœaluminitsahy-drid analog Beispiel 8. öl.

-1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH, 3390 + 3490 cm ά _ -1 OCH, cm H-Alkyl 2300 cm“1 25 W-Spektrum (Äthanol) : \ m ex x · 243 nm (0,13) 280 nm (0,04) Λ 300 nm. (0,C4) - 69 - i

Esispiel 88 !?-£2- ( 4-&rdao-3,5-dichlor-pheny 1 ) ~âthy 1/-13-/3- ( 4-mathcxy-pheny1) - pyo?yl7-2"pro^vl£iûin ______

Hargestellt aus 4-ô_rîiiïio-3,5-dichlor“N-/3- (4-jssthoxy-phenyl) -5 propyl/-!î“{2“propyl)“phenyl3ssigsâiir?-r,rdid iind Lithiumaluminium-hydrid analog Beispiel 8. öl.

”1 IH-Spektrum (Kethylanchlorid): 3390 + 3490 cm 0CH3 2830 cm”1 W-Spskirum {Xths.no!) : "V pax. 243 nm (0,13) 10 280 nm (o,04) 300 nm (0,04) * E5.ts0.iel 89 l\“/2“ (_4“ΑΐΓίϊηο-3 r5~dichlor-phenyL) -äthyl/-N-/3- (4-âthoxy-phenyl) - propyj.7-aathy3 amin ____^ __ _ ii<n l_______ _________ _

Hergestellt ans 4-ij&ino-3,5-ôichlor~N-£3- (4-Ifchcxy-phsnyl)-prc- py£7- N-methyl-ph envies siçs-Mureamid imd Lithiumaluminiumhydrid analog Eei&piol 8. öl.

Il^rSz-~.ktr.vû (iâethyl-enchlorid) ï NH, 3390 + 3490 cm 1 ^ —1 Π 0CH3 2830 cm 20 K-Alkyl 2800 cm-1 y7-Spàktrm (££1***1101) : \ ry*x. 245 ïim --0,12) 230 nm (0,03) 300 nm. (0,04) A Beispiel 90 25 îî-£2- (4-2Lmino-3,5-dichlor-phenyl) - Sthyl/-K-£3- (4-methcxy-phe- ny2jp Ip^ethyl-pronyl /pmst.hvl?sd n __ _____.....

Eergsstellt ans 1 -Xthoxycarôonyloxy-1 - i4-amino-3, S-diehlor-phe-nyl) “2-/N-/3- (4-methoxy-pheny 1 ) -1 -rr.-sthyl-propyl/-methylaiiiino/-

Ethan mnd Îïstr±-am?oo.thyärid in Isoprcpanol analog Beispiel 9. Ol.

- 70 » IR-Spektrtra (Methylanchlorid) : NH2 3 4 SO + 33SO cm 1 CH2 2930 cm”1 N-Alkvl '2790 cm 1 OCH. 2340 cm”1 - r J -1 J C-C 15-30, 1510 + 1480 cm

Beispiel 91 N~£2~ (4-AiüinC“3“brom"5-cys:n-phsriyl) -äthyl/-N“/4- (i-msthcxy-phenvl) -bOtylZ-sathylsaln r' J Hergestellt £”s I-Äthcxycarbonylcxy-1- (4-amino-3-hrom--5--cyan-10 phenyl)-2-/κ-£4-(4-mathoxy-phenyl)-butyl/-meäiylamino/-äthan isd Natriiruborhydrid analog Beispiel 9.

Analyse:

Bar.: C 60,6 H. 6,3 Br 19,2 N 10,1

Gef.: 60,5 6,1 ' 19,2 10,1 ' 15 Beispiel 92 IÎ-/2“ (4-Amino- 3-chlor-5-cyan-phsnyl ) -Sthyl/-N-^2- (4-jßethcxy- pheayD-a ^yl7“m^chyl amtin Q Hergestellt aus 1 -Sthcxycarbonyloxy-1 - (4-*amino-3-chlor-5-cyan-phsnylÎ- -laethoxy-phsnyl ) -äthv 1/-methy lasiino7-Sthan 20 md Hatritnljörhydrid analog Beispiel 9.

IF.-Spektrum (Methylenchlorid) : hH. 3400 + 3490 cm 1 z -1 N-Alkyl 3790 cm 0CH3 2330 cm”1 - - alignai. CH_ 2850 t 2940 cm 1 , ' 25 CseS 2210 cm C-C 1620 cm”1 UV-Spektrum (Xthanol): \ max. 244 nm (0,26) 230 rm (0,04) 335 nm (0,15) lsm \ - 71 - ! .tel 93 i i ! {4-Äsiino-3“broai~5-cyan-phenÿl) -äthyl?-N-^3“ (i-ast&oxy-pha- .-:yi ) °pgopy3^7-raefchylamin * Hergestellt aus 1 -Xthcxycarbonylcsy-1 - ( 4-smino- 3-brom-5-eyän- 5 pheny 1 ) -2-^N-^3- ( 4-roethoxy-phsnyl ) -propyl7-&athylaiiiinç7“&tli&ri und îïatriumbûrhydrid analog Beispiel 9.

' IR-Spekfcrum {Methylenchlorid) : NH2 3390 + 24SO cm 1 N-Alkyl 3790 cm 1 0CH_ 3830 cm"1 J -1 y->.10 aliohat. CH- 2850 -i- 2S40 cm ^ Λ C~N 2210 cm C=C 1620 cm“1 07»Spsktwm {Xthanol) : % uax. 244 nm (0,2) ; 2S0 nm (0f04) i - 334 rail (0,13) .

l· : : I ‘ ' * Beispiel 94 ? î K-Z.2" (4-Juidno“3“chlor-5“Cyan“phenyl) -äthyl7“^“/4"· (4~msthosy- 1 ::4:£r:vl)''biîtyl/“’'ssthvlaiüin _ _____ __„___ I; ‘ — “ -- "· " “““

Eerçesiellt aus 1-Äthoxycarbonylc*xy-1- (4-amino-3-chlor-5”cyan-w phenvl ) ~2~/β ~[Α~ {i-nethcxy-phenyl ) -hutyl7-mathylamino/-Ëthan | und Katritr&borhydrid analog Beispiel 9.

I - Analyse :

Ber. : C 67,5 H 7,3 Cl 9,53 N 11,25 i \ Gef. : 67,5 7,14 9,65 11 ,34 I ' -î | 25 Bel sol el.....95. _ , “j- {4-2j?ino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) -2-/N-/4- (4-ms chcxy- | pheriyl)-butyl7-ir>ethylai3inQ7~âthanol _ .] ]

Ksrgastsllt sns 4 ’~Λ:Αίηο·-3 chlcr~5 ,-trifluor::at:-.yl'-2”£“:-/4- Ci - λ - 72 - «.sthoxy-phsnyl) -butyl/-33thylamino/-ciCi2tophsnon und Hatriir;bc-r** Hydrid in 8G%ig«m Methanol analog Beispiel 1.

-1 IR-Spsktnan (Metilylenchlorid) : OH 3590 cm NH, 3410 + 3510 cm“1 ^ “1 5 N-Alkyl 2800 cm 0CH3 2830 cm“1 ^ alichat. CH- 2850 + 2930 cm 2 -1 aromat. C=C 1630 cm ITv-Spaktrum (Äthanol) : max. 225 nm (0,32) O 10 245 ™ (0,31) 280 nm (0,06) 308 rm (0,10) w **

Beispiel 96 1 ~ ( 4 -Ami no- S-cyan-ph snyl ) -2-/N-/3- ( 4-metncxy-phenyl ) ~ 15 msthyl&niinp7-ëtha.nol — { J (4—

Esrgestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl) -2-/^-/^ . s&fchoxy-phânyl ) -propyJL7“r!3thylamAi'iC/~a hhanol in ^

Palladium/Kohle und Wasserstoff analog Beispiel 11· ^ IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3610 ®n „i ~ ’on Ä , -5£Qö cm 20 RH 2 3400 + r - ::-Alkyl t'oo *rra ^ OCH-, 2830 :«··ιΊ - \ aliphat. CH- 28 dO r ' 2 — i C==N 2210 3* 25 oe 16 30 UV-Spsktrcm (Äthanol) ϊ issx. 251 nm (0,31) ^ 280 nm (0,6) 1/ ' 328 nm (0,12).

- 73 -

Beispiel 97 -Amino- 3-chlor-ph.enyl ) -äthy1/-N~£3~ (i-benzyl cxv^phsnyl) - propy 1/-methy 1 am in __

Hergestellt aus N-/2-(4-Jünino-3r5-dichlor-phenyl)-äthyl/-N-/3-5 (4-bensyloxy-phenyl) -propyl/-methyla:rdn und Wasserstoff analog Beispiel 11. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH2 3350 -J- 34 90 cm ^ N-Alkyl 2750 cm ^ o

Beispiel 58 10 n-ß- (4-imino-3,5-dic.hlor“phsnyl)-ethyy-N-^- (4-hydrcxy-phenyl) -1 propvjTpm-sthyl am ln ^ ________ _____

Kergestel.lt aus 11-/2- (4-A?aiiïO-3,5-dichlor~phsr;yl}-sthyl/-N-/3-( 4-1fcenzyloxy-phenyl) -propy l/-2aathylemin. und Wasserstoff analog Beispiel 16. öl.

* 1 — 1j 15 IR-Spektrum (Kethylenchlorid): OH 3580 cm -1 NH_ 3390 + 34 90 csa À -1 N-Alkyl 2800 cm O Beispiel 99 1- ( 4-Asiino-3-fluor-phsnyl ) -2-/11- {1~nethyl"2~ph-.ericxy'!'äthyl) -20 amino7-äthanol-tosylat ^ _ ___ _ _ __________________

Hergestellt aus 1“ (41-icâôa'nin>-3“fl'p::r-çvcnyl) (l^meikyl“ * 2-phenoxy) -Sthyl/-amino-§thanol und Ns triv:...hydroxid analog Bei -spiel 17.

Schmelzpunkt: 124-128°C.

/

Baispiel 100 .-7 /, -/4- 1να£_2" ( 4-Aüi.lno-3,5-dichlor-phanyl) -âthyl/-N-£3- ( 4-msthc-xy-phen- cxy ) "propy fZ-iaethy lamin_________________________

Man löst 1/74 g (0,014. Mol) 4-Methoxy-phenol in SO ml trockenem 5 Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung auf -5°C ab und fügt unter ' Rühren 0,67 g (0,014 Mol) einer 50%igen Dispersion von Natriun-hydrid in öl hinzu. Kan rührt 2 stunden bei 0°C weiter und versetzt dann bei gleicher Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 4,2 g N-£2-(4-&mino-3,S-dichlor-phenyl)-Mthyl/-K-(3- ' J ”” ^ 10chlor-propyl) -methy lamin in 50 ml trocken-eia Tetrahydrofuran. ·

Man rührt 18 Stunden bei etwa 20°C. Das Rsaktionsgemisch wird anschließend im Vshuuia eingeengt, und dar Sind ?r.pf rückst and wird zwischen Äther und besser verteilt. Men trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Schicht noch dreimal mit Äther. Dis Ί 5 mit Wasser gewaschenen, vereinigten Äthersxtrakte werden ge-- 1 trocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölig3 ‘Eineampfrückstand wird über eine Kieselgel-Säule chromatographisch gereinigt (Fliesmittel: Äther). Nach dem Eindampfen der gewünschten Fraktionen erhält man die oben genannte Verbindung als öl.

^ IR-Spektrum (Kethylenchlorid): NH2 3390 + 3480 cm 1 CH2 2550 cm"1 0 N-Alkyl 2800 cm“1 C'-C 1585 + 1560 1505 cm“1 GV-Spektram (Äthanol): \ max. 230 um (0,18; Schulter) 25 246 nm (0,085; Schulter) 235 mn (0,05). 1 u (y \ j ; . -75-- i

Baispiel 101 1- (4~Ämino-3,5-äichlor-phdnyl) -2-^- (3~phenyl-propyl) “äthylaning?-äthanol-hydrochlorid _____________________________ ___ . 2 g 1-(4-Airiino~3/S-diclilor-phanyl) "2--/N-(3“ph~r.yl~propyl).-s7rii2q7- 5 äthanol-hydrochlorid werden in 50 ml Äthanol gelöst. Zu dieser I,5~ ’ sung gibt man 0,4 ml Acetaldehyd raid anschließend unter Riihrsn •bei Raumtemperatur 1,2 g Natriiimcyanborhydrid su, wobei man durch Sugabe von 2 n SalzsSure darauf achtet, daß ein pH-Ivert O von eingestellt und eincehaltsn wird. Bei diesem pK-Kert | ' rührt man weitere 2 Stunden. Die Losung wird in Wasser gegossen 10 und mit 2n Salzsäure zur Zerstörung von überschüssiges Katriua- ! cyanborhydrid ungesäuert. Danach gibt man bis zur deutlich al kalischen Reaktion 2n Natronlauge zu, extrahiert 2 mal mit Ks-thylencfclorid, wascht die vereinigten Kathylenchlorid-Phasen | mit Wasser, trocknet über Nat rionsulfat und engt im Vakuum bis 15 zur Trockne ein. Es bleibt ein fast farbloses öl zurück, das in [ , Äthanol gelöst wird. Biese Mthanolische Lesung wird mit äthe rischer Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Anschließend werden die Lösungsmittel am Rot a t ic-r,e verd a, r.p f er im Vakuum entfernt. Der surückbleibende ölige Rückstand "ira in Basicester zur Eristsi*· 20 üsation gebracht. Kan erhält farblose Kristalle vom Scfcmelz-punkt 102-105°C.

Beispiel 102 1-(4-Äthoxycarbonylaraino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2~/n-£2-(3,4- I · dimethc?r/-phenyl)-äthyl7~5~ilnoy”atk~nol‘w:-7d:-c-.:-1110:.-1 d 25 Hergestellt aus 41-KthcxycarbonyXamino-31-cyan-51-fluor-acsto-phenon, Selendioxid, 2- (3,4“Dii;;ethoxy-pbenyl) -äthylsmin und I‘a- triirsborhydrid analog Beispiel 4.

Schmelzpunkt: 190™191°C (Zers.).

j > - 75 -

Beispiel 103 1-( 4-Aaino-3-cyan-5-flucr~phenyl) ~2~/Ν-/4-- ( 4-methcxy-pheny1) -buty l/-methy 1 aiaino/ - ä t hanoï_________i__ __

Hergestellt aus 4 1 "Amine-31 -eyan-5 1 -f lucr-2-£ï-/4- ( 4 “Cisuncszy— 5 phenyl)-butyi7-methylai]iino/-aeetGplisnan und Natriinrsborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.

IR-Spektrum (Mathylenchlorid) : OH 3590 cm 1 -1 NH2 3400 + 3490 cm N-Alkyl 28*00 cm“1 10 0CH3 2830 am"1 aliphat. CH^ 2850 + 2930 ca 1 C..--N 2210 ca“1 C-C 1635 cm"1 ÜV-Spektrum (Sthanol): *X max. 241 nm (0,27) 15 ' .280 Em (0,07) * 322 ra (0,14)

Beispiel 104 1 - ( 4-Acetamino- 3-brois-phsnyl )( 4-aethosy-pheny1 ) -buty 1/ -xae thy 1 am ino / - ë t h a. p ο 1 __________________ _________

O

20 Esrgestellt aus 4 *-Acetsa? ·?ο-3 ' (4-methoxy-phenyl) - butyl/-methyl£mino/“ëcctca'.. ancn rnd 275triorbcrhydrid in 30%igsm Methanol analog Beispiel 1.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590 cm 1 OH 3410 ca“1 25 ^ **.w . “1 it' Ί-.. j· J. tV -.Ü Uitl 0C33 2830 ca“1 aliphat. CH2 2850 + 2930 cm 1 arcexat, C=C 1510 cm 1 -1 0=0 1 /00 ca 30 Amid II 1510 cm“1 / /, - 77 --.....

*

Beispiel 105

Racemate A und 3 von 1- (4-A~.ino-3,5-öichlor·-phenyl) -2-/N-/3- (4-hydroxy-phenyl) -msthylyj3ropyiy-methylamlnQ/-äthanol _________ 36 g 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-hydrcxy-phenyl)-5 1“iaethyl-propyl/-methyla2aino/-äthanol (1:1-“Gemisch der diastereomeren Racemate A und 3) werden in Äther gelöst und mit 0,5 Äquivalenten 3 n Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Das erhaltene, rohe Kristallisat des Hydrochlorids des Racemats A wird zunächst aus Isopropanol und dann zweimal durch Losen in viel Methanol Z'"' lO und anschließendes Eindampfen bis sur beginnenden Kristallisation nakristallisiert.

Schmalspurkt des Hydrochloridsï 243-249°C (Sers.) .

* C-1Ü4R“ Spektrum der Rase (CDCl^/CD^OD) : CH- I 3 .

-CH2-CH2-CK- 37,50 îpm CK3 15 -CH -CH -CK- 53,36 ppm Q ^CH-CH3 13,91 ppm ^ 36,33 ppm ^N-CH2- 61,03 ppm

OH

l -CH- b 3,3 9 ρρπι 20 Die isopropanoli sehe Mutterlauge wird aingedampft und zwischen Äther und 2 n Ammoniak verteilt. Der Eindampfrückstand dar getrockneten organischen Phase wird zur Isolierung des Racemats B mittels KPLC von anhaftenden Racemat A getrennt {Si02 50; \ ^ 73-_

Merck; 0,015-0,025 mm; ÄtherîMethanol ~ 10:1). Der kristalline SindaHipf rückst and wird aus viel Äther durch Ken zentrier en in der Siedehitze urikristallisiert.

Schmelzpunkt: 128-131°C.

513C“hMR“Spektrum (CDCl3/CD3OD): CH^ __ -CH2-CH2-CH- 35,61 ρρια CH* lj | 3 -CH2-CH2-CH- 59,21 ppm ^C3“CH3 14,56 ppm >N»CH3 . 35,03 ppm 10 63,11 ppm

OH

-CH- 69,08 ppm O Beispiel 106 1- (4-Äiaino-3-broïïi-5-cyan-pheny 1 ) -2-/N-/.4- (4-mathcxy-phenyl) -bnfcyiy -bengyl sminçj -rthanol-hydrochlorid _ . 15 Herçastellt sus 4 ‘ -£ir,ino-3 ' -lbroir.-»5 * -cys.n-2-£?-,£4- (4-msthoxy- phsnyl) -bütyl/-benzylamino/-acetop2'iemon und KrtriirÄorh.ydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122-126°C.

-Ί « _ 79 _

Beispiel 107 1“ (4-Aaino-3-brca-5-cyan-pkeny1 ) -2-/Î1-/4- (i-rrethcxy-phsnyl) -bαtyi/-all·yl£πlllGyCTäth£nol .._________ ^ Hergestellt ans 4 ’ -Äinino-31 -brc:û-51 “cyan-2-/N“/_4- (4-methoxy- 5 phenyl ) -butyl/~allyIsmino/-acetophenon und Natriumborhydrid in SOSigem Methanol analog Beispiel 1. Harz.

IR^Spektrum {Methylenchlorid) : NH£ 3330 + 3490 cm 0CH3 2830 + 2940 cm"1 CN 2210 cm-1 l ) -1 ^ 10 arom. C=C 1610 cm UV-Spektrum (Äthanol)): max. 223 nm (0,43) 244 um (Schulter, breit; 0,07) 330 um (breit? 0,05) * ; Beispiel 108 15 1 ~ (4-Ämino-3-broia-5-cyan-pheny 1 ) -2-,/14-/4- ( 4-methcxy-phenyl) -butyiy~isopropylaminc>/-ëthanol-hydrochlorid

Hergestellt ans 41-24min o-31-ferons.-51-cyan-2-/N-/4-(4-methcxy- -O phenyl)-butyl/-isoprcpylamino/-acetophenon und Natriuraborhy- drid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1.

20 schmelzpunkt des Hydrochlorids: Sinterung ab 40°C.

Ber.: C 55,6 H 6,29 Br 16,2 CI 2,14 N 3,46

Gef.: 55,3 6,37 15,4 S,84 8,83 1 - Beispiel 1C9 oia 9m 1 “ (4-Ämino-3-broiu“5-cyan--phenyl ) -2-/N-/4™ ( 4-methcxy-p-henyL) -2 0 bu tv.\/—n~ prouy 1 am i n oj — 3. th an ο 1 - h v d ro c hier i d

Hergestellt aus 41-Amine-31-brom-51-cyan~2-/N-/4-(4-methcxy- yi - 30 - phsnyl ) -butyl/-n-propyls2iino/-acetophenon und Natriurborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: Sinterung ah 40°C.

3er. : C 55,60 H 6,29 N 3,46 5 Gef.: 55,52 6,32 8,39

Beispiel 110 1- (4-Ämino-3-brom-5-cyan-pbeny 1 ) -2-/N-/_4- (4-methoxy-phenyl) -^ bu t v 1 / - ä thy 1 -am 1 η o / - S t han ο 1 -hy dr o ch lo r i d_ r ». > •-Λ,·

Hergestellt aus 41 -Amino-3 1 -brom-5 1 -cyan-2-^N-/4- (4-methoxy-10 phenyl ) -bu tyJL/-äthylamin£/“acetophenon und Natriusiborhydrid in 90%igam Methanol analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1 39-142°C.

' Beispiel 111 1“ (4-Ainino-3-brom--5-trif luormethyl-phsnyl) -2-/_N-/3- (4-methoxy-15 phenyl) -propyl/~msthy*lamino/~gth£nol _________ fHergestellt aus 4 1 -Amino-3 ’ -brom-5 1 -trifluorinethyl-2-/N-/3- (4-raethcxy-phenyl) -propyl/-methylamino/-acetophenon und Natrium-oorhyd rid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : NH2 3400 -f 3490 cm 1 20 OCH 2840 + 2940 cm“1 J -1 srom. C~C 1610 cm üV-Spaktrum (Xthanol): \ mrx. 223 r_m (0,26) 244 2H1 (0,1) /· 310 nm (sehr breit; 0,04) _ 81 _ '

Beispiel 112 1“ (4-£mir-o-3~broi&-5-cyan-phenyl) -2-£î- (4**phsnyl-butyl) -methyl- airdrto/-HthanQl-hydrochlorid _ _ __________

Hergestellt ans 4 ' -Aaino-3 * -broia-51 -cyan-2-^ï- (4-phenyl-butyl) -5 iaethyleinino/-acetophenon und Xvafcriuyborhydrid in SOtigeai Methanol analog Beispiel 1.

S cheval zpunkt des Hydrochlorids: 153-155°C.

O ' V/

Beispiel 113 1 - ( 4-lîaino- 3-cyan-5-f luor-phenyl ) -2-/K-/2- ( 4"'*ieetricxy-phanylî -1 o ä.thyl/-Eethylagdno/--äthanol-hvdroch.lorid

Hargestellt ans 41 -&&ino-3 V-cynn-51 -flror-2-/^-/2- {4-ïnsthc-xy- · phenyl)-äthyl/“inathyl£jiiirso/-aeet-:phinon und Hatriirniorhyörid in SG%içeïa Methanol analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: Sinterung ab 66°C.

15 Bar. : C 60,1 H 6,12 Cl 3,35 N 11,05 Gef.: 53,31 6,07 9,40 10,69 ; o ; Beispiel 114 ! j | 1- (4-Ämino-3,5-dichlor-phenyl) (3-phenylsulf enyl-propyl) - i '·' " methylamino/-äthanol _ ___ ___________ _____:_____ 1 .

20 Hergestallt aus 4 * -Amiiio-2-brom-3 ’, 51 -cichler -&eetcphenon, Μι · /3-(4-Methcxy-phenylsulfenyl)-propyl/“^Bthylasin und Katrius- ! borhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 2. öl.

; 13-Spektrum (Msthylenchloriä) : 3390 + 3430 cm 1 ji OH 2600 * 36SO cm”1 j 25 üV-Spektruin (Äthanol) irax. 246 nm (0,15) ! / -300 ma (0,05)

Bs ispiel 115 - c2.......- 1 - ( 4-.&aino-3,5-dichlor-phenyl) ( 4-hydrcxy~pbenyl) -pro- . pvl/-aminp/-âthanol _____________ _________________________

Hergestellt aus 4 ' -Amino-3 1,5 ' -dichlor“2-/N--/3“ (4-hydroxy- ' 5 phenyl)-propyl/-eiiiino/-acetopharion und îîatriuriborhydrid in wäßrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 3. öl.

_ IR-Spsktrum (KBr): OH, NH, 3300 - 3600 cm ^ } Δ -1 J arom. C=C 1615 cm ÜV-Spektrum (Äthanol + KOH) i!< max. 244 nra (0,26) 10 239 nm (0,03)

Beispiel 116 1- (4“&aino“3,5-dichlor-phsnyl) -2-/ΙΪ-/3“ (i-chlorphenyl) -propyl/“ amino/-äthano1

Hergestsllt aus 41 -Æmino-3 ', 5 ' -d.lchlor--2-/N-/3- (4-chlor- 15 phenyl) -propyl/-amino/-acetophenon "and Natriirmborhydrid in i~\ wäßrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 3.

o

Schmelzpunkt: 103-106 C.

Beispiel 117 " 1- (4-JLmino-3,5-dichlor-phsr*yl) (4 -htydrc:/.y“ phenyl) -1 - . . 20 ma thy1-propy1/-i s opr ooy 1 am irx oj- ä t h a η ο 1 ___ __ _____

Hergestellt aus 4 '-ümino-3 ' ,5'-c.iehler-2-/11-/3- {4-hydrcxy-' phsnyl)“1“i;'sthyl"propy]^“*iscprcpylirin't/~'i--etrghenon und Na-triumhorhydrid analog Beispiel 3. öl.

3sr. : C 61,31 H 6,36 Cl 17,24 N 6,81 25 Gef. : 61 ,07 6,85 16,-57 6,53 ..... - 33 -

Beispiel 118 JL _ 1- (4-Äminc-3,5-dichior-phenyl) -2-(β~/_2- (4-hydrcxy-phenyl) *=*1 -niefchyl-prosyl/~äthylcaninQ/-Sthc.nQl ______

Hergestellt aus 4*-Æasino-3f,5*-dichlor-2-/N-/3-(4-hydroxy- 5 plienyl)-1-methyl-propyl/-âthyl£ïüiîig/*-aeôtophenon und liafcriusy-borhydrid analog Beispiel 3. Öl.

"Bär.: C 60,45 H 6,60 Cl 17,85 N 7,05

Gef.: 60,45 6,76 17,70 6,86 o

Beispiel 119 101- {4-Methy 1-ejsino-3,5-dichlor-phanyl) -2-(11-/2- ( 4-hydroxy-phsn 1"rr.3thyl-nrcoyl/-rr.-3thyla5iinoy-ëtbanol

Hergestellt aus 4 * -l'3ihy2n::dno-3 1,51 “dich!or-2-/N-/3~ (4-hydr phenyl) -1 -aethyl-propyl/-n.sthyl srdnc/' acetophenon und natrir* borhydrid analog Beispiel 3. öl.

15'3er. : C 60,45 H 6,60 Cl 17,85 N 7,05 Gef.: 60,58 6,73 17,50 5,71 0

Beispiel 120 1- ( 4-Diînethy lamino- 3,5-dicfclor~ph eny 1}-2~/N-£3- (4-hydroxy-*" " phenyl )-1 -methyl-procy 1/ -it-e t hy 1 an-1 no/ - ä th s η ο 1 _________ 20 Hergestellt aus 4 ’ -Din;ethylarBnc--3 *, 5 ‘ ~êiehlor-2~/H-£3- (4-Lv droxy-phenyl) -1 -nethy 1-propyl/-r.ethy 1 arrdno/tophencn und triur&bcrhydrid analog Beispiel 3. öl.

Bar. : C 61,31 H 6,36 Cl 17,24 N 6,31

Gef.: 61,28 6,57 16,SO 6,42 / i

Beispiel 121 - 84 - 1 - ( 4-Acetyl£iaino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/S-/3- {4-hydrcxy-phanyl) -1 -me thy 1- propv l/-me thy 1 am ί ώο7-äthanol _______________... „

Hergestellt aus 41 -Acetylaraino-3 ', 5 * -dichlor-2-/N-/3- ( 4-hydrc-xy“ 5 phenyl ) -1 -methyl-propy37-methylamino/-aeetophcnon und Natrima-borhydrid analog Beispiel 3. Schaum.

ISrSpektrum (Methylenchlorid) : OH 35SO cm 1 NH. 3410 cm“1 N-Alkyl 2800 cm 1 0 10 C=0. 1700 cm“1 C=C 1610, 1595 cm"1

Amid II 1515 cm“1 üV-Spektrum (Äthanol) i\ max. 250 nm (0,3; Schulter) 280 nm (0,04) 15 (Äthanol + KOH) O-max. 243 nm (Oj46), 294 nm (0,08)’

Beispiel 122 1- (4-£thoxycarbonylaiaino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/pi-£3- (4-hydroxy-Q phsnyl ) -1 -mathyl-propy l/-iaethylamino/-athanol 20 Hergestellt aus 4'-Äthoxycarbcnylamino-3', 5 "-dichlor-2-/N-/3-( 4-hydroxy-phenyl ) -1 -methyl-propy £7-&.ethyl£irtiiiO/~ace tophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. öl.

Bar.: C 58,02 H 6,20 Cl 15,57 N 6,15

Gef.: 58,20 6,32 15,32 6,03 l-~\ \

V

Ssigpial 123 - 85 -

Pacaraat A und B von 1-(4“AmiRO-3-cyan“5-fluor-phenyl) gsjdiyl- 3- ( 4-hydroxy-phsnyl) -propyl/-methyI a"5.nq/-gthanol_ _ j

Her gestellt aus 4 ' -Amino-31 -cyan-5 '-fluor-2-^N-£1 -mathyl-3- ( 4-; " - 5 hydrosy-plienyl) -propyî7-methylamino/acetophenon und Natriumbor- hydrid analog Beispiel 3. Das erhaltene Gemisch der diastereomaren Racemate wird mittels Säulenchromatographie getrennt (Si02; i Kethylenchlorid:Methanol:konz. Ammoniak = 50:1:0,1).

j ! O Racemat Ai 10 Schmelzpunkt: 161-163°C.

13 ; C-l-HiR-Spsktrum (dg-Dimefchylsulfcxid) : Ï CH, i 3 ; - · -CH2-CH2-CH- 37,17 ppm i CH, l ^ -CH2“CH2-CH- 57,91 ppm j .Λ ^CH“CH3 13,26 ppm (J —_ 15 ^K-CH3 35,74 ppm ^ ' ^14-CH2- 60,90 ppm

OH

— CH — 69,21 ppm * / \ fi ^ .

I * :>· j i | « - 36 - ........ '

Bscssiat B:

Solmslspunkt : 92-98°C.

Spektrum (dg-Dimsthylsulfoxid) ; CH_ J 3 -CH2-CH2-CH- 36,52 ppm CH-I 3 5 -CH--CH0-CK- 57,78 ppm ,j 2 2 - ^CH-CH3 13,19 ppm ^K“CH3 35,74 ppm · 61,48 ppm

OH

— CH — 69,02 ppm 10 Beispiel 124 O __ 1“ (4-2mino- 3-cyaiï-5-fluor-pheny 1 ) -2-^N-£1 -methyl-3- (4-methoxy-g-hssyl ) -rr-ropyiy-cinlnp/-g thssol ___________________

Ksrçestellt aus 41“Axino-3'-cyan-5 *-fluor-2-/N-/1-n ethyl-3-{4-m3thoj:y-phenyl)-propyi7-£mino/“aoetc-pherion '.:r>d l'atriunborhydri.ä α ciÎîS-LOçj âsxspxel 3.

S clirae 1zpunkt: 103-110°C.

/ / : I y' ---------------------------- ---87—

Beispiel 125 1- (4-Aminc-3-cyan-5-fluor-phenyl) -2-/N-/J~nethyl-3- (4-hydre-xy-phanyl)-proDyl/-5itiino/-âi:hanol ........... _ __

Hergestellt aus 4,-Amino-3,-cyan-5,-fluor-2-/N-/1-mefchyl“-3--(4-5 hydroKy-pheayl)**propyi7-amino/-acetophenon und liatriuH’ooriiydri d analog Beispiel 3.

Schmelzpunkt : 162-1 64°C.

o

Beispiel 126 1- (4-lJsino-3-cyan-5-f luor-phsnyl) -2-£ï~£1 -methyl-3- {4-msth.cxy-10 pbsnyl) -propyl/-msthylcirdnpy-§thanol ____ I-Iergastellt aus 1- (4-Airiino-3-cyan-5-fluor-phenyl) -2-^-/1- iüethyl-3-(4-hyäroxy-phsnyl)-prcpy_l/"-':3thyla:i;ino/-“äthanol und Dimethylsulfat/1 N Natriumhydroxid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 4. öl.

15 IR-Spektrum {Methylenchlorid) : NH2 3400 + 3500 cm 1 0-CH3 2830 cm“1 N-Alkyl 2800 cm 1 Q C~N 2210 cm“1 C=C 1580, 1510 cm“1 20 C=C t Deformation 1520 cm- 1 W-Spektrum (Äthanol) /k ir.ax.' 242 nm (0.27) 278 nm (0,05) / 236 nm (0,05) 324 :rn (0,12)

Beispiel 127 .....- 88 - “ ..... " “ " ’..... ' 1“ (4~Äirdno-3f 5-âichlor-phenyl)-2™^N"- (1-raeth.yl~2~ph'=noxy“äthyl} -cjrdnpV-äthanol-hydrochlQrid _____________ __________

Hergestellt aus 4-Amino-3*, S-dichlor-acetopfcanon, Selandioxid, .

5 1 -Methyl-2-phenoxy-äthylsmin und Natriiimborhydrid analog Beispiel 5. Amorphes Hydrochlorid.

Sl-Spsktrum (Methylenchlorid); NH2 3390 + 34 30 cm ^ QV^Spsktrum (Äthanol):^ ioax. 245 nm (0,15) 300 ran (0,04)

[J

10 Beispiel 128 1- (4 -AKiina-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/3- (4-fluor-phenyl) -prcpyl/-aiîiin 3/~~ß. t h an ο 1 ghydroch 1 o r i d . · _

Hergestellt aus S-dichlor-scetophenon, Selendioxid, 3-(4-Fluor-phenyl) -propylaiain und Katriumborhydrid analog Bei- 15 spiel 5.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids; 1S5 - 187°C (Zers.), o

Beispiel 129 1- (4-Ämino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-(3-phenyl-1-methyl-propyl)~ xnethylamino7- äthano 1 _____ _ __ _________ 20 Eergestellt aus 4 ' -Amine-3 ' , 5 * -dichlor-'acetv-rhanc-n, Selandicxid, 3-Phenyl-1 -methyl-propylamin und Katriusiborhydrid analog Beispiel 5. 91.

IR-Spaktruai (Methylenchlorid) : NH 33 30 4- 3490 cm "*· OH 3t00 4- 36c*0 cm 25 üV-Spektrum (Äthanol); isax. 245 nm (0,18) / 300 nm (0,06) ..... .......... ~ 89 - ........

Beis pi el 130 1- ( 4-Äiaino-3,5-dichlor-pheny1 ) -2-/N“ ( 1 -B;ethyl“2~phsncty“£thyl) - 5iaing/-*äthanol~hydrochlorid _______________________________ ! Kergestellt aus 4-^1110-3^ 5-dichlor-acstophsnoa, Sslendioxid, | 5 1-Msthyl-2-phenoxy-äthyläain und NatriürbOidiydrid analog Bei™ S spiel 5.

I Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122-125°C.

i X

Beispiel 131 N-/3- ( 4-Ämino“3-broin“ph£nyl ) -propyl/“”·-/2- {3,4-dimath crxy-phs-j 10 ayl)-‘äthyl/“n;sfchyl£iiiin~hydrochlorid _____ ____________________

Hergestellt aus N-Kethyl~N-/2-(3,4-diHtathcxy~phenyl)- sthyl/-3- . * (i-c3iiiO™3,5“àibroïâ*'pI*ç.a.ylî;-prcpicnaund X*ith.i*u5alusinlu- [ - hydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 7.

o n

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 70-120 C (Sinterung).

15 IR-Spektrum (KBr): NH ® 2500 - 2650 cm ^ i Alkyl 2500 - 3000 cm 1 | U?-Spektrum (Sthanol) s^inax. 234 nm (0,17) Q 2S0 nm (0,04) 300 nm (Schulter; 0,03) L - 20 Beispiel 132 N"£2-(4“Aiüino-3-chlor--phenyl) -2 ih/l/'-i;~ ( 1 athyl^S-phenyl-propy* \ ., Isopropylamin ......................

Bergastellt aus 4™Araino-3, S-dichlor-N-isopropyl-N“ ( 1 -mathyi-3-; phsnyl-propylj-phsnylessigsäureamid und LithiurmlurAiniurkyctrid 25 in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. Öl. ί IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH2 3390 + 3490 cm i' üV-Spsktrum (Äthanol):^ rax. 241 nm (0,15) ! 7 ... ___________ 300 :-.T; (0,03) < - - 90 - ..... .......

Beispiel 133 Λ N™/2“ (4-Α$ηίηο-3,5-dichlor-phenyl) -*thyl/-N- ( 1 -methyl-3-phenyl-propyl)-Isopropylamin ^ ^ _____________ _____

Hergestellt aus 4-£mino-3,5-dichlor-N-isopropyl-N-(1-methyl-3-5 phenyl-propyl) -phenylessigsaureamid und Lithiumaluminiurhydr i d in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. Öl.

XSrSpektrum (Methylenchlorid): 3390 + 3490 cm ^ UV-Spektrum (Äthanol) max. 245 nm (0,15) 302 nm (0,04) u 10 Beispiel 134 Σ3-/2- ( 4-£mino-3,5-di chlor-phenyl) -äthyl/-3- (4-fluor-phsnyl) - propylc-min-hydrochlorid /____

Hergestellt ans 4-£mino-3,5-dichlc>r-N-£3- (4-f incr-phenyl) -prc-pyl/-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiurriiydrid in Tetra-hydrofuran analog Beispiel 7.

o

Schsaeispunkt das Hydrochlorids: 205-206 C.

0

Beispiel 135 N-/2-(4-£mino-3,5-dichlor-pheny1)-äthyl/-N-(1-methyl-3-pheny1-propyl ) -methy lainin 20 Hergestellt aus 4-Äusino-3,5-di chlor( 1 -r.ahhyI-3-rh eryl-pxc-pyl) -phenylessigsäureamid und LitMuraiuminiurhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. Öl.

XR-Spektrum (Methylenchlorid) : 3330 -f 3490 cm ^ üV-Spektruia (Äthanol): r=x. 243 .n (0,14) 25 . 300 im (0,05) / ·*· Z-sis pi al 136 (4-ijaiao-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/-N-/3- (4-methcxy-phsnyr- snlfenyl) --prôpyl/-aathylgain ...... _ _ _ _______

Eergestellt aus 4-Amino-3,5-âichlGr-N-/3- (4-msthcxy-phenylsul-5 fsnyl)-propyl/-N-îns-fchyl~pheiiyle.esigs«ureajri.ld and Lithiamalisninix'^-hydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. öl.

XRrSpektrum (Kathylenchlcrid) : NH2 3390 -f 3490 cm ^ öV-Spekfcrum (Äthanol): max. 245 nra (0,16) 300 ran (0,04) . 0 10 Beispiel _1_3_7 N-/2- {4-Ämino-3-brom-pb.enyl) -o thyl/-N-£4- (4-methoxy-phenyl) -buty1/ -mathy1 amin __ _______________

Hergsstellt aus 4-smino-“3“h^o:a*!:7“/2“ (4-methexy-phsnyl) -hutyl/-K-msthyl-phsnylessigsäureamid und Lithiumaluiuinirnhycrid in 15 absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.

IE*-Spektrum (Kathvlenchlorid) : NH- 3380 t 3470 cm ^ 2 -1 OCH^ 2330 + 2330 cm ify aroia. C=C 1620 cm ** I-34R-Spektrum (CDCl3/D20) : arom. H 6,4-7,3 ppa (m, 7H) 20 0CH3 3,7 ppm (s, 3H) NCH3 2,2 ppm (s, 3H) aliph. H 1,3-2,3 ppm (m, 8H)

Beispiel 138 IÏ-/2- (4-Ämino-3-brom-phenyl) -athyl/-N-£2- {4~msthcxy-phsry1 ) -25 Sthy 1./-Π3t ay 1 am 1 η _ ________

Hergestellt aus 4-Ämino-3-brom-N-£2-(4-methoxy-pheny1)-äthyl/- .<·

X

....... ^~Ç2~- .............

N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithittmalirainiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): 3380 + 3480 cm~1 OCH, 2340 + 2340 cm"1 5 arom. C--C 1620 cm h- UV-Spektrum (Äthanol); % max. 224 ra (0,24) 242 nm (0,15) 280 nm (breit; 0,03) -- 300 nm (breit; 0,03)

J

10 Beispiel 139 ÎÎ-/2- (4-lmino-3-fluor-phanyl) -äthyl/~N--/3- (4-msthoxy-pheny 1 ) - propy l/ -re t h v 1 am ln _____________ ____________ _ _ __ __ _________

Hergestellt aus 4-.Amine-3-f luor-N-/3- (4-methcxy-phenyl) -propyl/- K-methyl-phenylessicsgureamid und Litbiiimalardniumhydrid. in ' = *15 absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): 3390 + 3460 cm 1 OCH 2840 + 2340 cm“1 J -1 arem. C-C 1510 cm OV-Spsktrum (Äthanol) : *X max. 227 nm (0,3) 0 20 279 nm (0,06) 285 nm (0,06) %

Beispiel 140 N-/2- (4-ÄrairiO-3-chlor-phe:.yl) -äthy3./-17·\£3- (4-:-. = thexy-phsny1} - ' propyl/-methyl£i?.in _ _ .

25 Hergestellt aus 4-Airdr.o-3-*ehXc-r- sthyl-lî-£3- (4-msthoxy-pheny 1) -propyl/”phe:iylessigs£urcardd r.r;d LithivmaliuHiniirthydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Harz.

/ -χ XR=Spek.fcrujn (l-iathylenchlorid) : KH2 3350 -t 3470 cm 1 OCH 2340 4- 2940 cm“1 arcm. C--C 1510 cm W~Sp=khrua (Äthanol) : Ον ^ax. 224 ma (0,25) 5 240 nm (0,13) 230 nm (0,04) 300 ma (0,03)

Beispiel 141 /*"·> U .. _ _ Iî-,/3" {4-Amino"-3, S-dichlor-phenyl) “propyl/-N-^3- ( 4-methoKy-phe-10 ^l)j^pgqoyiyp^:ln~hydrqchlorld _

Eergestellt aus 3-(4-.Smiir.iO-3,5-dichlor-phenyl)--K-/3-(4-ir.ethoxy-. - phsnyl ) -prc*pyl/-propior.S£ursamid und Lithiumalirrdniumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. %

Schmelzpunkt das Hydrochlorids: 138~142°C.

15 Beispiel 142 I5-£3- ( 4-£jnino-3,5-dichlor-phsnyl) -propyl/-N-/2- (4-methoxy- O phenyl)-äthyl/-methylamin~dihydrochlorid

Herges teilt aus 3-(4-£m±nG-3 f 5"dichlar~phanyl) -N-methyl-N-£2-(4-msthcxy-phenyl) -"äthyl/-propicnsäurearid und Lithiunaluminium-- 20 hydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Schmelzpunkt des Dihy drc-ch 1 ori.ds: 147-157°C.

L· ' ...... ......... ........ - S4 - >

Beispiel 143 N-^2- ( 4-Ämino- 3,5-dichlor-phenyl) -Mfciiyl/“N-^4- ( 4-msthosy-phs-ny 1 ) --butyl?-cônin-hy drochlor id 4

Eergestellt eus N-^2-(4-Amino-3,5-dichlor-phsnyl)-äthy]/“^-* (4-5 methoxy-phenyl) -buttersäureaiaid und Lithiumaluminitmshydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.

_Schrûelzpunkt des Hydrochlorids: 186-189°C.

~J Beispiel 144 (4-AHiino*-3,5-dichlor-phenyl) -âthyl/-N~£3- (4-chlor-phenyl) -"50 pgppyl/pgmin-hyd^-ochlorid ______________________________________

Eergsstellt aus 4-~Aminc-3,5-dichlor-N-/3- (4-chlor-phen.yl) -pro-Kri/"rph'snylessigsäureamid und Lithiuînaluminirri’ydriâ in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.

Schrvs 1 apunkt des Hydrochlorids : 186-190°C.

15 Bsispdsl 145 o N“Z^2- ( 4“2UainO“3,5-dichlor-phenyl) -ät hy 1/-N-/J- (4-methoxy-phenyl) - ~ j soorop'/1 amln _ _ .

HergQstelit aus N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-âthyl/“N-iso-propy)_4_(4-methcxy-phenyi)-buttersHureamid und Lithiumaluminium-“·*^*d rn £jdso.'-U‘c.&ji TeUrahvdrofuran analog Beispiel 8· öl. iÄS“S^sktrum (Kathylenchlorid) : NH2 3390 + 3490 cm”1 0CHo 2850 + 2930 cm"1 3 -1 arom. C~C 1610 cm w*“s£sktrum {Ithanol) î % r-ax. 242 un (0,12) * / 230 nm (Schulter; 0,04) 301 nm (0,04) ” ”............... " - 95 :- *

Beispiel 146 N-/2 - {4”At5ino-3 r 5-dichlor-phanyl) -âthyl/-N-/2- (4=-?;. = tbory-phsnyl) -är.hy 1 / -1 s ooropy 1 am in ______ _ _ ______

Esrgestellt aus N-£2- (4-Ämino-3,5-dichXor-phs2iyl) -äthyl/-N-iso-5 propyl-4-msthoxy-piisnyless.igslureamid und Lithiumslusiuiu?nhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 3. öl.

-1 -I-R-Spektrum (Methylenchlorid) : 3390 + 3430 ca OCH, 2830 + 2360 cm"1 S -1 arom. C—C 1610 cm 0 10 UV-Spektrum (Äthanol): "X sax. 244 nm (Schulter; 0.12) 280 nm (Schulter; 0,05) 301 nm (0,05) . Beispiel 147 ! - . ' i - N-^2- ( 4-Ämino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/-ir-£2- ( 4~-vathoxy*-phe- | 15 nyD-äthyl/ -amin-hydrochlorid ! | Her gestellt sus 4-JLm.in.c-3,5-dichlor~N-/2~ (4-nethcxy-phsnyl) - äthyl/“phanyiessigseureaüiid und Lithiumaluminiumhydrid in abso- /Λ lutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.

‘s> o

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 205-208 C.

,20 Beispiel 148 t - ^ [ * N-£3- (4--Jaino- 3,5-dibrom-pheny 1)-prc-gyl/"-“^“ (3,«-diaisthoxy- phsr.yl) -äthyl/-methylajnln ________________

Hergestellt aus N-Ksthyl-K-^2- (3,4-öimetho;-:y~phsnyl) -ëthylj-| 3-(4”aHi~c-3f5-dibros-phenyl)-propionsäureanid und Lithiumslu- 25 siinimnhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. öl.

! / ^ ji _ __ ________ ______ ___ _ _ ..... _......... _ ......

♦.

- - ΙΕ-Spektrum (Ksthylsnchlorid) : NH2 34ôO + 3380 cm 1 OCH3 2840 + 2940 cm”1 EMR-3 pektrum (CDCl3/D20) : 0-CH3 4,85 ppm (s, SH) N-CH3 2,25 puni (sr3H) 5 arorn.H 6,75 ppm (d,3H) 7,2 ppm (s, 2H) aliph.H 1,5-2,9 ppm (m, 12H)

Balsplel 149 O N-/2- (4-Amine·-3,5-dichlor-phenyl) -âthyl/-3-phsnyl-propylamin- 10 hydrochlorid

Kergsstellt aus 4-Amine-3,5-dichlor-S-(3-phsnyi-propy1)-phsnyl-essigsäuresmid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.

• Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 197-199°C.

15 Beispiel 150 N-£2- ( 4-&ainc-3-brom-5-cyan-phenyl) -äthyl/-N-£4- (4-siethoxy-r y pbenyl) -butyl/-benzylamin

Hergsstellt aus 1 -Äthoxy car bcnylc-xy-1-(4-amino-2-brom-5™cyan-pbenyl) -2-/E-/4- (4-methcxy-pbsnyl) -buty3/-bsiizylamino/-«than 20 und, Natriuraborhyörid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl.

IR-S pektrum (Methylenchlorid): NH, 3390 + 3490 cm 1 1 ..,-1 OCH, 2crO t 2930 cm -* -1 CN 2210 cm arom. C=C 1620 cm 1 25 ÜV-Spektrum (Äthanol) : ^ ri-ax. 222 nm (0,42) / 244 nm (Schulter; 0,09) 335 nm (breit; 0,05) ......... -97 -..... .....

Beispiel 151 N-/2- ( 4~£mino- 3™brom-5-cy£n-phenyl ) -äthyj/ -Ν--£4- ( 4-mathoxy~phs·-nyl) --bi^tyl/pallylaiain __

Hergestellt aus 1 -Äthcxycarbonyloxy-1- ( 4-amino-3“broni-5-cyan-5 phsn] fl) “2-^N-^_4- ( 4-issthoxy-phenyl ) -butyl/-allylamino/-äthan und Natrimoborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl. XHr-Spsktruin (Methylenchlorid) : NH2 3350 -’r 3450 cm 1 0CH3 2830 + 2930 cm“1 CN 2210 cm"1 0 10 a rem. C=C 1620 cm 1 ÜV-Spektrmn (Äthanol) : θ'* rvax. 222 nm (0,49) 244 nm (Schulter; 0,1) 335 im (breit; 0,C5)

Beispiel 152 15 N-£2- (4-Ämino-3-broiTi-5~cyan~phenyl) -äthy 1/-N~~/ 4- \ “3. memo^y-pn^“* nyl ) -buty!l/-*Sthylamin

Hergestellt aus 1-Äthoxycarbonylcxy-1-(4~ömino-3-brom-5-cyan-Q phenyl) -2-/N--/4“ (4-methoxy-pfcenyl) -buty£7-äthyl£irdno/-äthan und

Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Öl.

20 is-spsktrum (l'ethvlenchlorid) ; lîH« 3350 + 3490 cm 1 z -1 0CH3 2330 + 2960 cm CN 2210 cm"1 r — 1 arem. C~C 1620 cm UV-Spaktrum (Äthanol): nax. 222 am (0,49) 25 244 nm (Schulter; 0,C3)’ _ 333 nm (breit; 0,06) ......... ..... s 3 _

Baispiel 153 ♦ K—/2- ( 4-Äiaino- 3-brom- 5-cya.a-pb eay 1) kyi7“^'“τί.** “ ^ 4-iaethoxy-phô— nyl) -bûfcvÜ-isopropvlaiain...................,. _. .__

Hergestellt aus 1-Ätlioxycarbonyloxy-1- ( 4~cJäino-3-brGm-5“cyan“ 5 phenyl)-2-/N-/4- (4-msthcxy~phenyl)-buty^-isopropylarain^-Stlian und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Harz. -IR-"Spektrum (Methylsnchlorid): NH2 3390 + 3490 cm 1 0CH3 2S30 + 2560 cm“1 CN 2210 cm“1

''S

O -jo arom. C=C 1620 cm“1 OV-Spektrum (Äthanol) : max. 221 nm (0,53) 244 nm (Schulter? 0,1) 330 «nt (breit; 0,07)

Beispiel 154 * 15 K-^2- (4-Ämino-3-brom-5-cyan-pheny1 ) -ethyl/-N-£4- (4-netfcoxy-phe-ny 1 ) -bu ty 1/-η-oropy 1 am i n . _________ __

Hergestellt aus 1-£thGxycarbonylcxy-1-- (4-aiaino--3-brciri-5-cyan-phenyl) -2-/N-/_4- {4-methcxy-phanyl) -butyl/-n-propylamiiio/-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl.

20 IS“Spektrum (Methylenchlorid) : ÏÎH^ · 3390 -f 3490 cm 1 CN 2210 cm“1 OCH- 2830 -Î- 2950 cm“1 3 -1 arom. C=C 1620 cm 1 :* _ UV-Spsktrum (Äthanol): \ ;:.ax. 222 (0,45) - . 25 244 nm (Schulter? 0,G3) 330 nir: (breit; 0,05)

Beispiel 155

A

-~99~- ~ N-^2- (4-£mino-3-brQm-5-cyan-phenyl) -âthyl/-lî- ( 4-phenyl-butyl) - stethylainln __ __ __ __ _ __ ___

Hergestellt aus 1~Äthosyearbonyloxy~1- (4-amino-3-broni-5-cyan-5 phenyl) -2-^- (4-phsnyl-butyl) -iüathylamino7-äthan und Katrima-borhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Öl.

NMR-Spektrum (CDC13) ; arom. H 1,0-7,4 ppm (m, 7H) NCH^ 2,2 ppm (s, 3H) alioh. H 1,2-2,1 r.pm (m, 12H) o 1ö Bsispiel 156 K-/2- (4-&>nino-3~cyan-5-fluor“pbanyl)-ä-thyl/“K-£2- (4~me±hoxy- ph-snyl ) -athy^-ffiethylsigin ___ _________ • ·

Hsrgestellt aus I-Xthcxycarbonylcxy-I-(4~«mino-3-cyan-5-fluor-phenyl) (4-msthoxy-phsnyl) “äthy£7"sethylöiäino7"*äthan 15 und Katriræîborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9, Öl. KKR-Spektrum (CDCl^/CH^OD) : arom. H 6,7-7,2 ppm (hi, 6H) OCH2 3,75 ppm (s,3H) Q NCH3 2,3 ppm (s, 3H) aliph. H 2,4-2,7 ppm (m,8H) - 20 Beispiel 157 N-£2- (4«-ümino-3-cyan- S-fluor-phenyl) -ätkyl/ ’1ϊ~£3~ {4-m3thcxy-. - phenyl) -propyl/-laethylamin-hydrochlorld _________ ‘

Hergestellt aus 1 ->Ithoxycarbonyloxy-1 - {4~cm±riO-3-cyan-5-fluor-phsnyl) -2-/^--/3- {i-r^strcxy-pheny!) -y r c pyl/ -me thylamino/-M than ^5 und Hatriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Hydrochlorid als Harz.

Λ -t - 100 - KMR-Spektrum (CDCl^): arom. H 6,1-1,2 ppm (a, 6H) OCH^ 3,75 ppm (s; 3H) ® NCH3 2,8 ppm (s; 3H) aliph. H 1,5-3,5 ppm (m; 10H) \ 5 Beispiel 158 N-/2-(4-£mino-3-cyan-5-fluor-phsnyl)-âthyl/-N-£4-(4-mathoxy-phe-nyl) "bntyl/-iaethylairtin

Hsrgestellt eus 1-Athoxycarbonyloxy-1-(4-amino-3-cyan-5-fluor-phenyl) -2-/N-£4- (4-methoxy~phenyl) -b>ityl/-methylamino/--âthan 10 und Katri uîûborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Harz. !34E~Spektrum (CDCl^/^O) s arom. H 7,2 ppm (s; 211) 6,35 ppm (q; 4H) OCH^ 3,8 ppm (s; 3H) PCH^ ' 2,25' ppm (s; 3H) 15 aliph. H 1,5-2,7 ppm (m? 1211}

Beispi a1159 f"~\ N-/2- (4“Amino-3-chlor-5“trifl'aomiethyl-phenyl) -äthyl/-N-£4- (4- methoxy-phsnyl ) -butyi/-msthyiaip.in ________

Hergestellt aus 1 -Sthoxycarhonyloxy-1 - (4~5mino-3-chlor-5-tri- 20 _ — _ rluormethyl-phenyl)-2-/N-/4-(4-methoxy-phenyl)~hutyl/-aethyl- amino/-athan und Kati'iumborhydrid in Isvoro'na.nol analog Beispiel 9.

Schmelzpunkt: 29°C

Jf

Beispiel ISO

..... .......... .....

."dno“3**chlör*“5-triflpor3isthyl“-ph.*nyl} -Sfchyl/-11-/2- (4- mafchcsy-gheny1 ) »äthyiy-methylamin _ ___ __________

Hergestellt aus 1 -Äthoxycarbony lexy·-1 ~ ( 4-amino- 3-chlor- 5--tri-5 fiuosiBSthyl-phenyl) ~2-/JX-[2- (4-ir.e thcxy-pheny 1 ) -äthyl/-methyl-ssdno/-athan und Natriuraborhydrid in Isopropanol analog Bei“ spiel 9. Harz.

Ilv-Spsktriun (Msthylenchlorid) : KH0 · 3400 + 3500 cm ^ 1 “1 OCH, 2840 + 2960 cm- f. i · ^ — 1 10 arcm. C=C 1610 cm UV-Spsktrum (Äthanol) : \ sisx. 228 nra (Schulter; 0,10) 244 nm (0,10) 310 na (0,03) « * ' Beispiel 161 15 11-/2- (4“Äiaino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/-E-/3- (4-f luor-phenyl} -propyl/·-methylamin____

Eergsstellt aus 1 “Äthonycarbonylcxy-I- (4-cirdno-3,5-dichlcr-phe-Çj nyl) -2-/N-/3- (4-fluor-phenyl) -propyl/-methylamino/-äthan und

Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. öl.

20 IR-Spektrum (Kethylench'orid) : 3390 4* 3490 cm ^ UV-Spektrum (Äthanol): max. 243 na (0,13) 300 nm (0,03)

Beispiel 162 1“ ( 4-Äzrdna-3-trifluoraethyl-phenyl) -2-/î?“£3- (4-methoxy-phenyl) - 25 ^X-p:ipvlÿ“?rethYlamino/“âthanol_ _____ _

Hergestellt aus 1 - (4-Ämiric-3-brom“5-triflucrmethyl-phenyl) -2-/11-/2- {i-rethcxy-'-phanyl) "pr-?pyl/'*rethy3a:nin-o/"Itha::-ol und Nasser.....

- 1C2 - stoff in G-sgenwart von Palladi ur.cxid auf Bariunsulfat in Meihscel analog Beispiel 11. öl.

Ki-S-Spsktrum (CDC13/D20) î aro~. H 5,6-7,3 ppm (sa; 7H) -CH-CH 4,5 ppm (t; 1H) 5. OCH3 3,7 ppm (s; 3H) : NCR, 2,3 ppm (s; 3H) ; aliph. H 2,2-2,7 ppm (ra; 6H) -CH 1 ,8 ppm (g; 2H) E-ais^-iel 163 ( j y 10 N-/3- (4-7:estait·ine-3, S-dichlor-phsnyl. -propjrl/-N-/2- (3,4-dimethoxy-phenyl ) -äthyl/-mathyl.?jnin _____ ____________ ___

Hsagestalli ans $1-/3- (4-Amino-2,5-dicklor-phsnyl ) -prop^l/-N-/2- ( 3 / 4“O.Aiti1‘3tiioxy”piiaîi yl) -äthyl/-r.=thyl=rdn, Äcetylchlorid und Triäthylamin in Toluol analog Beispiel "2. Öl.

15 lE”Spektrum (Methylenchlorid): MH 3405 cm 1- -1 OCH, 2S30 + 2940 cm * -1 CO 1700 cm ÜV-Spektrum (Äthanol): \ man. 22: nm (Schulter; 0,17) 2EZ nm (0,04) 0 20 Beispiel 164 1- (4-£ia±no-3,5-dichlor-phenyl)-2-£N-_3- (4-hydroxy-pheny 1 ) -1 -msthyl-propyl^-allylaininoy-äthanpl ____ __________ ___________

Ksrgestellt aus 1-(4~Ä2kino-: ,5-dichlor-phsnyl) -2-^1-/3-(4-hydroxy-pheny1 ) -1 -methyl-propvl/-amir.o/-äthanol mit Allylbromid/ ^ Satriumcarbcnat in absolutem Äthanol analog Be ispis 1 13. Öl. IF.-Spsktrum (Methylsnchlcrid) : OH 3580 cm 1 MH* 3390 + 3480 cm 1 /* £ * aliph. CH„ 1850 + 2930 cm“1 C=C 1615 cm“1 ♦ ............. -^03- ~~ .......

üV*=Spsktmm (Äthanol) : ^ isax. 243 nm (0,26) 282 nm (0,08) 300 nm (0,08) (Äthanol + KOH): max. 242 nm (0,47) 5 ; 298 nm (0,19)

Beispiel 165 :1- (4-imino-3,5-di'chlor-phenyl) -2-/N-/3- (4-hydrcxy-phenyl) -pro-oy 1 /-i soprocylamina/—Ktha.no 1—hy droch lorid _ _ _ 0 Γ"' *“....... ” " " ~ _

Eergestellt eus 1-(4—Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/E-/3“(4-10 banzyloxy-phsnyl) -propyl/-isopropyiaîrdno/-Sthanol und Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle analog Beispiel 16. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 90-110°C.

Beispiel 166 1 - (4“.lmino-3-chlor-phenyl) -2-/N-/J- (4-hydrcxy-phenyl) -propylj- 15 äthylaminc/-äthanol .................

Hergestellt aus 1-(4-Äminc-3,5-öiehlor-phenyl)-2-/N-/3*· (4-benzyl-oxy-pheny 1 ) -propyl/-äthyl.=mino7-äthanol und Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle analog Beispiel 16. Harz.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): 0H 3595 cm 20 NH2 3400 + 3490 cm“1 aliphat. CH 2840 -5- 2940 cm“1 ' - 2 -1 C--C diä cm UV-Spektrum (Äthanol): ^ max. 227 nm (0,19) 244 nm (0,17) 25. 290 nm (0,04) (Äthanol + KGH ) : *\ rax. 243 nm (0,32) 297 nm (0,08) / ♦ : - 104 - * ~

Beispiel 167 1" (4-Ämino-3,5-dichlor-phenyl) -2-^N-£3- (4-hydrcxy*-pher*yl) -prcpyl/-gthylaiainoy-ëthanol _. „.., ... —

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^N-/3-(4-ben;syl-5 cxy“phenyl)-propyl7~äthylamino/-ätharol und Wasserstoff an Gegenwart von Palladium auf Kohle analog Beispiel 16. Harz.

TH^Spektrum (Methylenchlorid): OH 3590, 3620 + 3680 cm NH. 3390 + 3480 cm 1 2 -1 arom. C=C 16*55 cm ^ 10 UV-Spektrum (Äthanol): Λ max. 244 nm (0,17) : 284 nm (0,06) 200 nm (0,05) (Äthanol + Κ0Η) : ^ max. 243 nm (0,31) 238 nm (0,08) 15 Beispiel 168 K-/3- (4-Bimethylamino-3,5-dichlor-phenyl) -propyl/-N-,/3- (4-gethoxy-ohenvl)-srooviy-methylamin .......

Q Hergestellt aus N-/3-(4-Ämino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl/-N-£3- (4“irtethoxy-phenyl)-propyl/-ainin, Paraformaldehyd und Natrrum- 20 cvanbcrhvdrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl.

^ “ -1 ÏR-Spektrum (Kethylenchlorid): 0CH3 2830 + 2S40 cm „ NCH3 2790 cm-1 • NH- . 2 . -1 arcm. OC Vi\o cm 25 KMR-Spektrum (CDC13/D20): arom. H 7,0 ppm (q; 4H) 7,1 ppm (s; 2H) 0CH3 3,75 ppm (s; 3H) N(CH3)2 2,85 ppm (s; 63) aliph. H. 2,2-2,8 ppm (m; SH) 30 n-CH3 2/2 ppm ^s; ff ^ -CH2- 1,6-1,8 ppm (q; 4H) J·1spiel 169 « - 105 - 'îï-/3- (4-&aino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl/-N-/3- (i-methoxy-pka-' iiyl) ~propyl/“iasthylainin |Hergestellt aus N-/T- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl/“N“/3-5 ( 4-niethcxy-phenyl) -propyl/-amin, Paraforma Idehyd und Natriua-cyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öl.

"Ht-Spsktrum (Methylenchlorid) : 3390 + 3490 cm ^ ^ “1 OCH-, 2830 4- 2940 cm 3 -1 _ aroiii. C=C 1610 cm LJ 10 öV-Spektrum (Äthanol): max. 230 nm (Schulter; 0,21) 242 nm (0f1) 278 + 285 nm (bre.it; 0,03) 302 nia (breit; 0,03) . ~ Beispiel 17Ό - 15.N-/2- (4-Diinethylairdno-3,5-dichlor-phenyl) -Sthyl/-K-/3- (4-chlor-phenyl) -propyl/-methylamin___________ ___ _________________________

Hergestellt aus N-/2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -âthyl/~IS-_/_3-O (4-chlor-phenyl)-propyl/amin, Faraformaldehyd und Natriuincyan-borhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öl.

20 IR-Spsktrum (Methylenchlorid): NCH^ 2790 cm ^ !<H2

NH

UV-Spektrum (Äthanol): max. 273 nm (breit; 0,04) / \ ..... - 106 -

-S

}

Beispiel 171 17—/2— (4-.Smino-3,5-dichlor-pheny1 ) -äthyl/-N-£3- (4-ehlor-phan yl) -propyi7~2-phenyläthylajnin~hydrochlorid _ · 'Hergestellt aus N-^-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-âthyjy-N-/3-· 5 (4-chlor-phenyl)-propyî7-aïïiin, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.

/Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 158-161°C.

t

Beispiel 172 lik-(2- (4-£mino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/-N-£4- (4-mathosy-phe-10 ayl) -butyl7“-athvlamin ____________________.___ ' .Hergestellt aus N-/2- (4-Amino-3,S-dichlor-ph—yl) ~sthyl/-N-/4-(4-meuhaxy-pheny 1 )-butyl/'-amin, Acetaldehyd und Natriumcyan-barhvdrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl.

IH-Spektrum (Methylenchlorid) : OCH^ 2360 + 2930 cm 15 arom. C=C 1610 cm W=Sr?ktrum (Äthanol) : nax. 245 nm (0,09) 273 nm (0/02) pl 282 nm (0/02) 300 nm (0/01) - 20 Beispiel 173 = N-£2- '4-2· irdno“3,5-dichlor-pheny 1} -ë thyl/-H"Z?“ ^ xur-pnen/x ) - propv\J-ben zy 1 amin-hydro oh lor i d ~

Bergt'stellt aus N~^2- (4-Amine-3, ö-dichlor-p*1®1*·?’1) (4-chlor-phsny1) -propyl/«amin, Senzaldshyd 'J~d Ä--tr3.·.ar^oi -25 hydrid in Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164-168°C· /

/ / ,:· "N

♦

Beispiel 174 107-1 N-/2- (4~Ämino“3,5-dichlor-ph5ny 1 ) -Sthy (4-ehlor-phany1) - ' prcpyl7-isopropylamin_______ _ - - „ ^__

Eergestellt aus N-/2- (4-A.mino-3,5-dichlor-phenyl) “äthy1V-N”-/_3" 5 . (4-chlor-phenyl)-propy£?“emin, Aceton und Katriuseyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. öl.

JLErSpektrum (Methylenchlorid): NH~ 3390 + 3480 cm 1 ^ -1 arom. C“C 1615 cm UV-Spektrum (Äthanol): maxr 241 nm (0,13) 0 10 I 300 nm (0,05)

Beispiel 175 N~ZJ -Methyl-2- (4-amino-3,5-dichlor-phexiyl ) -äthyl/-N-/3- (4-meth- « · * 'oxyphsnyl)-pgopyl7-5min-hydrochloi-id _ .......__ ·

Hergestellt aus 1-(4'-Amino-B'»S'-dichlor-phenyl)-aceton, 3-{4-15 Methoxyphenyl)-propylaiain und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193-1S5°C.

0

Beispiel 176 N-£2- (4-Ämino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/-N-£3- (4-chlor-phenyl) -20 propyl/-n-propylamin __ __ _ _ ___ _ _____ ___

Hergestellt aus N-/2-(4-Amnü-3,5-*‘5ichlor-phenyl}~äthyV-N-£3-(4-chlor-phenyl)-propyl/-£iain, Propionaldehyd und Matriumcyan-borhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öl.

-r JR-Spaktrum iMethvlenchlc-r 5 d) : ilH„ 3330 -5- 34*30 cm * * y 25 arom. C^C 1610 cm"1 UV-Spektrum (Äthanol): rr.ax. 242 nm (0,13) / 301 nm (0,05)

Beispiel 177 - 108 - N-/2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/-N-£3- (4-chlor-phenyl) -propyï7-athylainin______________ .

Hergestellt aus N-^-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/-N-/3-5 (4-chlor-phenyl) -propyl_/-amin , Acetaldehyd und Natriumcyanbor-hydrid in Äthanol bei pH 6 - 6,5 analog Beispiel 101. öl.

- XR=-Spektrura (Methylenchlorid) : NH_ 3390 + 3480 cm 1 Δ -1 arom. C=C 1615 cm f-y ÜV-Spektrum (Äthanol) : max. 242 nm (0,14) ~ 10 305 nm (0,04)

Beispiel 178 N-£2- ( 4-Amino- 3,5-dichlor-phenyl ) -Sthyl/-K-^2- ( 4-m£thoxy--phs-nyl) -äthyl/-athylamln__ ________ __ __

Hergestellt aus N-/2- (4-Ajnino-3,5-dichlor-phenyl) ”äthyl/--N-/2-15 (4-methoxy-phanyl)-äthyl/-amin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Baispiel 101. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : 3390 t 34SO cm 1 O ä OCH. 2830 + 2940.cm”1 0 -1 arom. C=C 1620 cm 20 uv-Spektrum (Äthanol) : max. 244 nm (0,16) 284 nm (Schulter; 0,04) ~ - 300 nm (0,04)

Beispiel 179 N-£T-Methyl-2- (4-emino-3,5-dichlor-phenyl) -‘4thy 1/-N-/3- (4-“-athcxy -25 phenyl)-pyopyl/-methylamin _

Hergestellt aus 1-(41-Amine-31,5'-dichlor-ohanyl)-aceton, 3—(4 — //.

i •τ' - 103 -

V

Kethoxyphenyl ) -N-meth yl-propylamin und Natriumcyan borhydrid .in anol anal og Beispiel 101. öl.

IR-Spsktrum (Methylenchlorid) : 3390 -4* 34SO cm'1 OCH- 2340 * 2S40 cm“1 J “1 5 arem. C-C 1615 cm UV=“Spektrum (Äthanol): max: 242 nm (0r 14) 230 nm (Schulter; 0,04) 302 nm (0,05)

Beispiel ISO

r\ --------

K.J

10 N-/2"(4-Amine-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-N-(3-phenylpropyl)-isopropylämin-hygrochlorid mm .——

Hergestellt aus N-/2- (4“A.;rdno-3,5-dichlor-phenyl) -äthy 1/-3- phenyl-propylamin, Aceton, Molsieb 3 X und Natriiuncyanborhyrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. Scharm.

15 IR-Sosktrom (Hethvlsnchlorid): NH- 3390 + 3430-cm“1 2r\ * NH ^ 2300 - 2400 cm“1 UV-Spektrum (Äthanol): max. 245 nm (0,12) 302 nm (0,04) o

Beispiel 181 20 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^R-( 1 -mefchy1-3-ph eny1-propy1)- methyle.mino/-äthanol-hydrochlorid ___ ____ - Hergestellt aus 1 - (4-Amino-3,5-cLi;lilor-ph rvy.l Î * - 2-/N- ( 1 -methyl- 3-phsny1-propy1)-amino/-äthanol, Paraformaldehyd und Katrium- cyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid.

25 IR-Spekfcram (Methylenchlorid): NH- 3390 + 3490 cm 1 •-Ό .-î NH 2300-2400 cm 0H 35SO cm 1 UV-Spektrum (Äthanol) max. 245 nm (0,12) /J 302 nm (0,03) //Va 1“ (4-Äiaino“3,5-âichlor-pnenyl)-2-/N- ( 1 “methyl-3-phenyl-propyl) - irie-'-hylamino/~äthanol--hydrochlorid .................... ...^............. ^ _ ______ _ ______

Beispiel 182

Eergestellt aus 1 - (4-Amino-3,5-äichlor-pbenyl) -2-y/N- ( 1 -methyl-5 3-phenyl- propyl)-smino7--äthanol, ?ar aforr.aldah.yd und Natrium-eyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170-173°C.

! } " Beispiel 183 1- (4-Ä5iino-3,5-dichlor-phenyl) -2-£N- (1-ir.ethy 1-3-phenyl-propyl) -10 pa,ogyl£iaia,Q/-‘athanol"hvdrochlorid .Hergestellt 'aus 1- (4-Äinino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/ÎÎ- ( 1 -methyl-3-phenyï-propyl) -öiaino/-l*thanol, Propionaldshyd *und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel 101. Öliges Hydrochlorid.

-1 XK-Spektrum (Methvlenchlorid): NH« 3390 + 3490 cm 2ff) -1 15 NH ^ 2300 - 2400 cm OH 3590 + 3630 cm"1 GV-Spektrum (Äthanol)msx. 245 nm (0,12) Q 302 nm (0,03)

Beispiel 184 - _ 20 Ti-[2- (4-Ämino-3,S-dichlor-rhenyl) ™“thyl/™N~ (3-pbenyl-propyl) - y z - n-propylamin-hydroghlorld_________ _____ ___ _____ ____ ___

Hergestellt aus N-^2-(4-Ämino-3,5-dichlor-phsnyl)-äthyiy-3-phenyl-propyIsiüin, Fropionaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid.

«· Λ 25 IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH^ 3390 + 3490 cm / NH © 2300 - 2400 cm"1 f's\ -1 / \ OH 3600 + 3650 cm ! ............ “........ ....... - Ï11 - W~Spsktrum (Äthanol) : 3* ^ax. 245 nm (0,17) 302 nm (0,05)

Beispiel T 85 11™/2- ( 4-Aiaino-3,5-dichlor-phenyl ) -âthyl/-N- (3-phsnyl-propyl ) -5 âthylamin-hydrochlorid _________ _______ ' Hergestsllt aus N-/2- (4--Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/-3-phe-nyl-propylamin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolûtes». 0 Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid.

IR-Spsktrum (Kethylenchlorid) : 3390 + 3490 cm 1 10 NH vt) 2300 - 2400 cm“1 UV-Spektrum (Äthanol) 245 nm (0,12) 302 nm (0,04)

Beispiel '186 N-/2-(4 -Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyjL/-N—(1-roethyl—3—phenyl-15 prooyl)-äthylamin-hvdrochlorid

Hergestellt aus N-^2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-N-(1- ( / ^ iaethyl-3-phenyl-propyl)-amin, Acetaldehyd und Natriumcyanbor-hydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid.

20 IR-Spektrum {Methylenchlorid): 3390 τ 3490 cm 1‘ üV-Spektrum (Äthanol): Eax· 243 >ra (0,11) ' - 200 13A (0,04)

Beispiel 187 1-(4-Axino~3,5-dichlor-phenyl) -2-^N- (1-methyl-2-phencxy-äthyl) -25 äthylaminö7-äthanol-hydrochlorid

HergesteHt aus 1- (i-Arino-3,5-di-7h = or-rher.yl)_-2-/N- n-juethyl- ................. - ri2 - '

V

2-phenoxy-athyl) ~amino/-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanbor-hydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101· öliges Hydrochlorid .

I.Fv-Spektrum, (llethylenchlorid) : NH., 3390 + 34SO cm 1 - 5 SH*© 2320 - 2460 cm“1 OH 3SOO + 3630 cm"1 DV-Spektrum (Äthanol): aax. 248 nm (0,12) 300 nm (0/03)

Beispiel 188 \J) ' _ _ 10 1-(4-Amino-3“cyan-5-fluor-phenyl) -2-/N-/2- (3,4-dimethcxy-phe-nyl)-äthyi7-äthvlaminö?-äthanol

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-/N-/2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl/-gmino/-äthanol, Acetaldehyd und Na-triisacyanborhydrid in-Äthanol, analog Beispiel 101. öl.

15 IR-Spektrum (Methylenchlorid); NH2 3390 + 3490 cm 1 CN 2205 cm"1 üV-Spektrura (Äthanol):^ max. 240'nm (Schulter; 0,16) 2S0 nm (0,04) 325 nm (0,06) u 20 Beispiel 189 1 “ ( 4-Aaiino-3-chlor-5-f luor-phenyl) -2-/S-/2- ( 3,4-ir.ethylenäicxy- : ‘ ' phencxy) -1-methyl-äthyl/-äthylamlnp/-SthanQl-hyärochlorld

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phsnyl)-2-£î-£2- ( 3,4-methylendioxy-phenoxy) -1 -methyl-äthyJL/-amino/-äthanol, 25 Acetaldehyd und Hatriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid.

............... ........~......... ""........... -~Tl3 ........... ..... ' IR-Spsktrua (Ksthylenchlorid.) : lîHj 3390 + 3490 cm 1 ' NH ® 2300 - 2450 cm“1 OH 3600 + 3630 cm“1 UV-Spektrum (Äthanol):^ max. 243 nm (0,17) 5 237 nm (0,07)

Beispiel 190 1- (4-£jmino-3-bros-5-fluor-phenyl) -2-^- (l-msthyl^-phancxy- a^vl) “âthylamii?o/“âtk5:ïï2l______ O ' ' ” ’ ;

Hergestellt aus 1 - ( 4-Amino-3-brom-5-f luor-phenyl) -2-/N- ( 1 -'10methyl-2-phenoxy-äthyl)-£min(p-äthanol, Acetaldehyd und Natrium-cyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öl.

IE-Spaktrum (Methylsnchlorid) : KH2 3390 + 3490 cm”1 üV-Spektrum (Äthanol): ^ max. 240 nra (0,14) -, 280-290 nm (0,03) 15 Beispiel 191 1“ (4-Amine-3-cyan-5-fluor-phsny 1} -2-/ÏÏ-/J- (4-methoxy-phenyl) -pro-ί'Λ ?yl/~Sthylaiainç>/-âthanQi· -hydrochlorid____________

Hergestellt aus 1- (4-Amino-3~cyan-5-flnor-ph3nyl) -2-/::-/3- (4-rae-cncxy-phenyl) “propy<l^_aHi£no/“äthanol, .Acetaldehyd und Natrium-20 cyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid.

ÏR~Spsktrum (I4ethylanohioiHd) s RH- 3350 4- 3^90 cm”1 „ --1 NH v 2300 - 2500 cm CN 2205 cm“1 25 -1 J 0H 3590 + 3680 cm ÜV-Spsktrum (Äthanol) ; 248 nm (0,11) 280 nm (0,03) / 320 nm (0,06) --------------------------------------------- - .....- ·Γ174 _ — —

Beispiel 192 lî-£2- (4“Amino-3,5-dichlor-] 'henyl) -äthy 1/-11-^3- (4—f.luor-phsnyl) -propyffi-benzylamin-hyàrocb 1 orid _______________

Hergestellt aus N-/2-(4~Ainino-3f5-dichlor-phenyl)-äthyl/-N-/3-5 ( 4-fluor-phenyl) -propyfp-amin, Benzaldehyd und Natriuacyanbor-hydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.

.Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 118-120°C.

( '* Beispiel 193 K-/2- (4-Ajrdno-3,5-dichlor-phenyl) -äthyi/“K-/3-- (4-fluor-phenyl) - 1 o py^nvlT-n-propylamln-hydroChlorid ______________________ - ’ Hergestellt aus (4-Ar. ino-3,5-dichlor-phenyl)-sthyV-N-/_3- (4-fluor-phenyl) -propyi?-,-in, Propionaldehyd, und Satriumcyan-boi'hydrid in absolutem Ät/^ol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 130—133 C.

Ί5 Beispiel 194 0 u-ß- (4-£mino-3,5-dichlor-?henyl) -äthylJ-N-/3- (4-fluor-phenyl) -

Hergestellt aus N-/2- (4-.V inc-3,5-diehlor-phenyl) -äthyjJ-N-/!-‘ (4-fluor-phenyl)-propyi7-.--in, Acetaldehyd, Molsieb 3 S und Ka- 20 triumcyanborhydrid in abso_Uuem hetnc.iiol --"aiog .-tispisl 101. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182-134°C (Sers.).

%

Beispiel 195 ........ .................- N--/2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -äthyl/~N-/3- (4-£1uor-phany 1 ) -propyï/-isopropy1- a:· a i n~ hyÆro ch 1 o r i d _ '

Hergestellt aus N-£2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/-N-/3-'5 (4-fiuor-phenyl)-propyï7-amin, Aceton, Molsieb 3 % und Natriumcyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. -Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182-184°C (Zers.).

o 3a.igp.iel 196 1- (4-£mino-3,5-dichlor-ph.enyl) -2-^N-/3- ( 4 - fluor-phany1 ) -prcpyl/-10 2-phenylathvlagting/-äthanol-hydrochlorid __ __ - · Kergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-fiuor- phsny 1) -propyl/-amino/-äthanol, Phenylacetaldehyd und Katrium-cyasborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Amorphes Hydrochlorid.

15 IR-Spektrum {Methylenchlorid): NHn 3390 + 3490 cm ^ T+) -1 NH ^ 2300 - 2500 cm CH 3590 + 3680 cm’1 O üV-Spektrum (Äthanol): max. 243 nm (0,11) 300 nm (0,04) . .20 Beispiel 197 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl ) -2-/:.--/3- {4-fluor-pkanyl) -propyl/-bensylaminoj-äthanol-hydrochlorid - __________ _________________

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3- (4-fluor-phenyl)-propyl/-amino/-äthanol, Ssnzaldehyd und Katriumcyanbor-25 hydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 132-134°C (Zers.).

/ ----------- - .16 - .................... '

Beispiel 138 1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-£luor-phenyl)-propyl/-n-propylaminp/-äthanol-hydrochlorid ----1| "d* ui hihi IM-BJUM«»imjiwi« » IIIMI >iiw minina t«·*·?···1 ·»--- Jit’ij i.rnn;r.-M», =««.. J vs3,i-.:.-_ — >- . > - », - ... r~-- -, - — -,

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phanyl)(4-fluor-5 phenyl)-prop Yl/ -aialno/-äthanol, Propicnaldehyd und Natriumcyan-borhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 136-138°C (Zers.).

Beispiel 199 1“ (4-Amino-3,5-dichlor-pnsnyl) -2-/N-/3- (4-fluor-pbenyl)-propyl/-10 cthyl£minp/-äthanol-hydrochlorid ____________________ _____

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-fluor-phenyl)-propyl/-araino/-äthanol, Acetaldehyd und. Natriux&cyahhor- liydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 130-134°C.

15 Beispiel 200 o 1- (4-Amino-3 f 5-dichlor-phenyl) -2-/N- ( 3-phenyl-propyl) -2~phenyl-äthylaminoy-äthanol-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Äminc-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N- (3-phenyl-propyl)-amino/-äthanol , Phenylacetaldehyd und Natriumcyanbor-• ^0 nydrxd m ab so lutem Äthanol analog Beispiel 101. Amorphes Hydro chlorid.

-1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH„ 3390 + 3490 cm NH ^ 2300 - 2500 cm 0H 3590 + 36SO cm“1 25 UV-Spektrum (Äthanol) max. 243 ran (0,12) 300 nm (0,04) ......... - 117 - ...........'.........."

Beispiel 201 1-(4-Äiaino-3 ,5-âichior-pheny1 ) “2“/N~/3- (4-fluor-phenyl) -propylj·-isopropylsüiino/~gfchanol~hydrochlorid ^_«,=________

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N~£3-(4-fluor- 5 phenyl)-propyl/-aißino/-äthanol, Aceton, Molsieb 3 8. und Natrium- cyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 80-35°c (Sers.).

u Beispiel 202 1 - (4-JtEino-3,5-dichlor-phsnyl) --2-/N- ( 1 -methyl-3-phsny1-propyl} - 10 Sthyl amlno/^äthanol _ _____

Hergestellt aus 1-(4-£roino-3,5-dichicr-pher.yl) -2-£K- ( 1 - sethyl-S-phenyl-prcpyl)-£mino/**äthariOl, Icatnldshyd, Mslsisb 3 8 Pud ITatriumeyar-horhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.· Öl.

15 IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH^ 3390 + 3490 cm OV-Spektrum (Äthanol): max. 245 nm (0,13) 300 nm"(0,03) 0

Beispiel 203 1- (4—Dimethylamino—3,5—dichlor—phenyl) —2—/îï— (3—phenyl—1—methyl— 20 propyl)-methylaminpy-äthanol _________ ______ __ _______

Hergestellt aus 1- (4-Äm.ino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/S“ (3-ph=uyl- 1-methyl-propyl)-amino/-äthanol, Formaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öl. lE-Spaktrum (Ksthylsnchlorid): 0H 3600 t 3680 cm 25 N-Älkyl 2300 cm“1 üV-Spektrum (Äthanol) max. 275 nm (0,03)

A

-113 -

Beispiel 204 1- (4-Äminc-3,5-dichlor-phany1 ) -2-£N- (3-phenyl“PrQpyl) -banzyl-gmrno/—ätilcUQl__ __ __ ____ __________________ -.........

Hergestellt aus 1-(4-Ämino-3,5-dichlor-phenyl)"*2-£N-(3-phenyl-5 propyl) -amiix^-ätfcanol, Benzaldehyd und Na t rinâacyahborhyârid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. öl.

IR-Spektrum (Methylanchlorid): NH2 3390 + 3490 cm OH 3600 + 3630 cm ^ üV-Spektrum (Äthanol)max. 245 nm (0,12) O 10 300 nm (0,03)

Beispiel 205 1-(4“Araino-3,5-dichlor-pb eny 1)-2-/p-£3~(4-methylsulfinyl-phenyl)- ' · : · propy ,1./ - am 1 n q? - ä t h a η ο 1 _ _ ___________ esa® 1,5 g (0,0039 Mol) 1-(4-Ämino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-15 methylsulfenylphenyl)-propyl/-amino/-äthanol und 639 mg (0,0078 Mol) wasserfreies Natriumacatat werden in 60 ml 50liger Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man langsam und ^ unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 622 mg (0,0039 Mol) Brom in 3 ml 50%iger Essigsäure. Nach beendeter Zugabe läßt man 20 die hellbraune Lösung eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in Wasser. Unter Kühlen mit Sis wird mit konz. Ammoniak bis pH 8,5 alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte ’ .. werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne 25 eingeengt. Der Rückstand wird aus Mathanol/Xther kristallisiert. Farblose Kristalle.

Schmelzpunkt: 127-12 9°C.

/n rsxspiel 206 - 119 - 1“ (4-Ämino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[11-/2- (4-methylsulfonylpheny1 ) - propyl/-sminc^-äidianol·____ ______

Hergestellt aus 4 '*-ΐΛΰ1ηο--3 ‘, 5 ' -dichlor-acctcphericn, Selendicxid, 5 3-(4 -Mathylsulfenylpheny1 ) -propylamin und Natriussborhydrid analog Beispiel 5.

Schmelzpunkt: 128-130°C.

•j Beispiel 107 1- (4“Är;inc-3,5-dichlor-phenyl) -2-£*-£3- {4-inethylsulfinylphenyl) - 10 pro3yl/-ixethvlami;ip/"-Itha.nQl _______________ ______________

Hergestellt aus 1 - ( 4 -liaino-S, 5-dichlor-phenyl ) -2-/N-/3- (4-methvl- : sulfinyl“-phenyl)-prc-pyl7” Knisp/^äthBiiol, ' Paraforsïaldehyd ·. und Katriumcyanborkydrid in Methanol analog Beispiel 101. Schaan.

IR-Spektrum. (Machylenchlorid): OH 3660 + 3600 cm 1 15 NH2 3490 + 3390 cm“1 SO 1050 cm“1 üV-Spektrum (Äthanol): max. 242 nm (0,16) Çy . 300 nm (0,03)

Beispiel 208 20 1 - ( 4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) ( 4-methyl suif enyl-phenyl) - • _ ^qpyî/yms^i"lôïûinp/^i/dh:-:.:-iOl __ _

Hergestellt aus 1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-^N-/3-(4-methyl-sulfenyl-phenyl)-propyjy-aming/-äthaiiol, Paraformaldehyd und Ha- triumcyanborhyarid in Methanol analog Beispiel 101. Farbloses Ql. 25 IR-Spektrum (Methylenchlorid): 0H 3690 + 3590 cm 1 A NH2 3490 + 3390 cm“1 / ln ........... - 120 - ιοί) ï i::ax. 245 nm (0,23) 295-300 r-m (0,04)

Beispiel 209 1= (4-Amino-3,5-âichlor-phenyl) "2—/îî—A3- (4-chlor-phenyl) -prcpylÿ-; 5 n-propylamino/-âthanol _____ ____________________________

Hergestellt ans 1 - (4-Amine-3, S-dichlor-pkanyl) (4-chior- pheayl) -propyl/“ai3ino/-äthanol, Propionaldehyd und Natrium- ( 4 ^ cyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101 . 01.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH„ 3390, 3490 cm 1 •in ^ - -1 ,u arom. C=C 1620 cm W-Spektrura (Äthanol) : max. 243 nm (0,13) 300 ran (0,04) ' - Beispiel 210 1- (4-Bimethylaminc-3,5-dichlor-phenyl)-2-methyl-2-/N-/3-(4-15 mathoxy-phsnyl) -procyl/-;r.ethyl£mino/~§ hhanol ('y Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-iT;ethyl-2-/N-/3- ( 4-methoxy-pheny 1 ) -propy3y-?jmino/-äthar;ol, Parafonnaldehyd. und Natriumcyanborhydrid in Äthanol bei pH 3-7,5 analog Beispiel 101. öl.

“1 20 TR-Spektrum (Methylenchlorid) : 0H 3590 cm kein NH, NH2 ; arom. C=C 1510 cm“1 .* ÜV-Spektnun (Äthanol) : max. 243 nm (0,20) 278 nm (0,06) / f' \ ......... ....... ....................... - 1^1 - *

Baispiel· 211 ' . · 1“ (4-Benzylamino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/ÏÏ-/3- (4-chlor-phenyl) --propyl/ -smino/ -«tbanol · .Hergestellt aus 1-(4-Amino~3,5-dichlor-phenyl)-2--/N-/3-( 4-ehlor-5 plienyl)-propyÎ7”£Hino/~gthanolf Benzaldshyd und Natriusncyanbor-hydrid in Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt Base: S5-95°C.

ο

Beispiel 212 1 - {4-lmino-3,5-öichlcr-phanyl) -2-/Ν-£3- ( 4-chlor-phenyl) -propyi/«· 10 bsnzyla-ainoj-äthanol-hydroohlorld_________

Eergsstellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/3-(4-chlor-.i mtm warn · * 1 T*m%ï ··** phsnyl)»propyl/ ” CU.U i no/-äthanol, Bsnsalcehyd und Katriumcyanbor-hydrid in Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 110-114°C.

15 Beispiel 213

O

1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/3-(4-chlor-phenyl) -propyl“-äthyl5mino/-ätharjol ___________________

Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-chlor- phsnyl )-prop^/-amino/-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanhcr- 20 hydrid in Äthanol analog Beispiel 101. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid} : NH_ 3390, 3490 cm ^ ' " z -1 arcm. C~C 16z0 cm irz-Spskciurti (Äthanol): \ max. 244 nm (0,13) / 300 nm (0,04) ..... ' - 122 -

Beispiel 214 H-/2- ( 4-Ämino- 3,5-diehlor-phenyl ) -äthyiy-N--/3- (4-chlor-phenyl) -pr opy ί7 -methy1 am in ^ _ _______

Hergestellt aus N-/2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl/“3-(4~ 5 chlor-phenyl)-propylamin, Paraformaldehyd und Natrimncyanhor-hydrid in Methanol analog Beispiel 101. öl.

hüR-Spektrum (Ksthylenchlorid) ; NH0 3390, 3490 cm ^ z -1 arom C=C 1615 cm DV-Spskfcrum (Äthanol) : max. 241 nm (0,10) {<J 10 300 nm (0,04)

Beisoiel_ 21 5 1- (4 -Amine-3,5-dichlor-phenyl) -2~/ß-/3- (4-chlor-phenyl) -propy17- 2- phenyläthyl-a"iinp7,~äthanor-hvdrochlorid _.

Hergestellt aus 1-(4-Ämino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-<£3-(4-chlor-15 phenvl)-propyl7-5mino7-äthanol, Phenylacetaldshyd und Natrium-cyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 103-109°C (Zers.).

O

Beispiel 216 1-(4-Amino-3,5-di chlor-phenyl)-2-/N-£3-(4-chlor-phenyl)-propy17-20 methylaminc>7—äthanol-hyorochlorid^ _______________ _______ _ ___

Hergestellt aus 1 - (4-£mino-3,5-dichlor-phenyl) -2-£N-£3- (4-chlor-phenyl ) -propyl7-aniino7~äthanol, Paraformalcehyd und Natriumcyan-borhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 85-100°C (Zers.).

Beispiel 217 1 · {3-Chlor-4-piperidino-phenyl) -2-/N-/3- (4-methoxy-phenyl) , pyl7"mefchylaminpV-äfchanol-hydrociilorid _______ ___

Kargestellt aus 3'-Chlor-4'-piperidino-2-/Ü-/3-(4-methoxy-phenyl)-5 propyl/~n\ethylamino/-acetophenon und Natriumfcorhydrid in Methanol Wasser analog Beispiel 1. öliges Hydrochlorid.

-I-R-Spaktrum (Methylenchlorid) : OH 3600 0111-1 OCH- 2840 cm”1 Jê) -1

Nff-' 2300-2700 cm ‘ (3 ^ W-Spektrum (Äthanol):^ max. 258 nm (0,12) 283 nm (Schulter; 0,05)

Beispiel 218 : 1 - ( 4-&aino-3,5-dichlor-phenyl) -2~/k-/3- ( 3-methcxy-phanyl) -pre- DVÎ7-ami:·.0/-Sthanol ' ____ 15 Hergestallt aus 4'-Ajnino-3',5'-dichlor-acetophenon, Selenaioxad, 3-(3-Methoxy-phenyl)-Propylamin und Watriumoornycrid analog Beispiel 5.

φ Schmelzpunkt: 124°C.

Beispiel 219 20 1- (4-Ämino-3,5-dichIor-pher.yl) -2-/N-/3- (3-rethoxy-phenyl' -pro-

Hergestellt aus 1-(4-Ämino-3,5-dichlpr-phenyl)-2-/N-/3-* : -reth- oxy-phsnyl)-propyl/-amino/-äthanol, Acetaldehyd und Watro—- I cvanborhyorid in Methanol analog Beispiel 101. Öl.

^ -1 ! 25 IR-Spektrum (Msthylenchlorid): OH 3580 cm ^ ‘ HH2 3490 + 3390 cm"1 I ' OCH^ 2830 cm . ' ' ' Ί2&Γ- .uV-Spektrum (Äthanol) : max. 247 nm (0,06) 300 nm (0,04)

Beispiel 220 , 1- ( 4-Airdno-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/3- (3-msthcxy-phenyl) -propyl/·- 5 methylainino/-äthanol____________

Hergestellt aus 1- (4-£jriino-3,5-dichlor-phanyl) -2-^N-£3- (3-xneth-oxy-phenyl) -propyl/-amino/-ätkanol, Paraformaldefcyd und Natrium-

N

_cyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. Öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid) : OH 3680 + 3620 cm 1 10 KH2 3490 +3390 cm“1 öCH3 2840 cm”1 CV-Spektrum (Äthanol) max. 246 nm (0,15) 300 nm (0,04) * ». · *

Beispiel 221 151-(3,5-Dichlcr-4-isopropylamino-phenyl) -2-^N-£3- (3-methoxy-pheny 1 ) -propy 1/ - i sopr ony 1 amiη ο / - M than ο 1_________________________

Eergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-£3-(3-xaethoxy-phenyl) -propyl/-amino/-äthanol, Aceton und Natrium-cyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. öl.

20 IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 cm NH 3350 cm"1 - - 0CE3 2840 cm“1 OV-Spektrum (Äthanol): Ov max. 250 nm (0,12) 278-280 nm (0,03) K\

Beispiel 222 - 125”- ; 1» (4-Aiïiino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/ÏÏ-/J-(4-chlorphenyl)-propylj“ isopropy lara Ino/- Stha nol ^Hergestellt aus 1 - (4“A_mino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N-/3-(4-chlor-5 phenyl) -propyjtf-amino/-äthaaol, Aceton und Natrinncyanhorhydrid in üthanol analog Beispiel 101. öl.

-XS--Spektrum (Methylenchlorid): NH9 3350 + 3480 cm ^ 2 -1 arom. C=C 1615 cm ^ I'IMR-Spektrum (CDCl^/D^O) : arom. H 7,0-7,4 ppm (m; SH) O 10 ^CK-OH 4,4 ppm (dd; 1H) -ChC 3,0 ppm (dd? 1H) aliph. CH2 2,3-2,7 ppm (m;6H) 1,6—2,0 ppm ίίΰ?^η) i soprcpyl-CH3 0,8-1,2 ppm ^ 15 - (dd; 6H)

Beispiel 223 1-(4-&rdno-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-chlorphenyl)-propyl/' allylamino/-äthanol_____________ O · _ _ :

Hergestellt aus 1-(4~Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/3-(4-chlor-20 phenyl) -propyl/-amino/-äthanol, Ällylbrcmid und Triäthylamin log Beispiel 13. öl.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH2 3380 + 3480 cm ^ arom. C~C 1610 cm ^ KMR-Spektrum (CS>C13/D20) : arom.H 7,0-7,4 ppm (m; 6H) 25 olef.H 5,5-6,1 ppm (m; 1H) 5,0-5,3 ppm (m; 2H) ^CH-GH 4,3-4,7 ppm (dd; 1H) ^.N-CH2- 2,3-3,5 ppm (m; 23) /’ aliph.-CH2“ 2,2-2,7 ppm (m; 6H) 3® ' \ 1,5-2,0 ppm (m; 2H) ------' "* ' ........ ” A C ’ ------— ·--------- “ Ί î^o —

Beispiel 224 N-/2-(4“Äraino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl7-N~£3-(4-chlorphenyl}-Hergestellt aas N-^2-(4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl)-âthyl/-3-(4- - * 5 chlorphenyl)-propylamin, Allylbromid und Triäthylamin analog Beispiel 13. öl.

-EE-Spektrum (Methylenchlorid) : NH2 3380 + 3480 cm""^ arom. C-C 1610 cm NMR-Spsktrum (CDC13/D20): arom.H 6,9-7,4 ppm (m; 6H) 10 olef.H 5,6-6,1 ppm (m; 1H) 5,0-5,3 ppm (m; 2H) ^ï-CH2- 3,0-3,3 ppm (d; 2H) aliph.-CH2“ 2,7-3,3 ppm (m; SH) 1,3—1,9 pp-m (m; 2H) 15 Beispiel 225 K-^2- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -1-methyl“äthyl/-N-i£4- (4-methcxy-phsnyl ) -butylZ-mathyl amin--------- ----— _______ ________ Q Hergestellt aus 4'-Amino-3',51»dichlor-propiophenon, N-/4-(4- methoxy-phenyl)-butyl/-methylamin und Eatrituucyanhorhyarid sna- 20 log Eeispiel 101. Öl. ^ IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH2 33o0 + 3480 cm arom. C~C 1610 cm S A.

üV-Spekfcrum (Äthanol) : Λ r.ax. 245 rjn (0,13) - 280 nm (breit? 0,04) 25 300 nm (breit; 0,04) /~\ • \

Beispiel 22J[ .......... ".......- 127 - ~ - N-/2- (4-Amino-3,5-dichlor-pheny1) “äthyl/-N-/_3- (4-msthoxy-phenyl) -1 -methyl-propy!/“5thylamin __^ ^

Hergestellt aus N-/2-(4-Arfdno-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl7-N™/3- 5. (4-hydroxy-phenyl)-l-methyl-propyl/-äthylamin in Tetrahydrofuran mit Natronlauge und Dimethylsulfat analog Beispiel 13.

_BJLe Reinigung erfolgt über Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe I) und dem Elutionsraittelgemisch Sther : Petroläther = 1:1,5. öl.

0 10 3er.: C 63,79 H 7,14 CI 17,94 N 7,09

Gef.: 63,17 7,09 17,90 7,15

Beispiel 227 ? ' ’ Κ-/Ί!-(4-Amino-3,5-dichicr-phenyl)-^thy^-N-Zl jl-äiniathyl-S-H- hy droxy-Phenyl ) -propyl/-methy 1 ~:~ln_____________ _ 15 Su einer Lösung aus 3 g (0,0075 Mol) 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N-/T,l-dimethyl-3-(4-hydrexy-phsnyl)-propyl/·-msthyl-amino/-äthanol in 12 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren Λ φ bei -10 c 1,8 ml (0,018 mol) Pyridin-Boran hinzugetropft.

Hach Entfernung der Kühlung erwärmt sich die Eeaktionslösung 20 innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur und wird snschlieSend 60 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nach dem Abdampfen der Trifluoressigsäure am Rotationsverdampfer bei 50°C

•w im Vakuum wird der Eindampfrückstand mit 40 ml 2n-Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 120°C unter Rühren erhitzt. Das ?.e-25 aktionsgemisch wird nach Abkühlung vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit konzentriertem Ammoniak bis zur basischen Reaktion versetzt und anschlieSend 2 x mit je 75 ml Jitber extrahiert. Die erhaltenen Xtfcsr-Sxtrakte werden mit 2 x je 50 ml Wasser gewaschen, nach Vereinigung mit Magnesiumsulfat 50 getrocknet und im Vakuum am Rotationsvardampfer zur Trockene eingeengt. Cer Sindampfrüekstand wird über Kieselgal 50 v -—\ L ' - 123 - (Kacherey u. Hagel 70-230 rnesh, AS TM) und dem 2 lut ionsmittel Methylenchlor id/Methano1 =2:1 vergereinigt. Die Nachreinigung erfolgt über Aluminiumoxid (neutral, Aktivitäfcsstufe III). Als EXuens wird Äther/n-Hexan » 2:1 verwendet. Der erhaltene ölige 5 Eindampfrückstand kristallisiert nach kurzer Zeit.

Schmelzpunkt: 122-124°C.

-Beispiel 228 N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-pheny1)-äthyl/-N-£3-(4-hydr hrf·5 ny 1 ) -1 -siethyl-prGpyjy-äthylamin 10 Hergestellt aus 41 ”Amino-2-brcm-31 ,5 1-dichlor-acetophenon, N-^3- (4-hydroxy-phsnyl) -1-methyl-propyl/-äthylaiain, Natriumkarbonat in wässrigem Tetrahydrofuran und anschlieSender Reaktion des erhaltenen Reaktionsproduktas mit Pyridin-Soran in - Trifluoressigsäure analog Beispiel 227. Die Reinigung erfolgt 15 über Aluminiumcxid (neutral, Aktivitätsstufe III). Als Sluans wird Ather/Petroläther = 2:1 verwandet, öl.

IS-Spektrum (Methylenchlorid) : OH 3530 cm 1 NH0 3480 + 3390 cm-1 ^ —1 CH2, CH3 2960 + 2930 + 2860 cm O ^ N-Alkyl 2810 cm 1 C=C 1585 + 1510 + 1485 cm“1 .UV-Spektrum (Äthanol): inax. 241 nm (Schulter; 0,28) 280-302 nm (0,08) (Äthanol + Κ0Η) : Ov max. 241 nm (0,56) 25 298 nm (0,17)

Beispiel 229 1- (4-Amino-3,5-dichlor-phanyl) 1-dimethyl-3- (4-hydrcxy- phenyl) -propyl/-raa thy 1 amlnp/-ätlnanol __

Hercestellt aus 4 ' -Amino- 2-brcm-31,51 -dichlor-acetovlienon, /7 / s ---N " “ “ ..... .....

- 129 ..... ' ' N-/J, 1 -Dimsthyl-3- (4-hydraxy-pkenyl) -propyl^-ïusthylaiain, Na-;triu:-.*e&rhGr«at und anschließende Reduktion ait Natriumborhydrid in wäirsrigsni Tetrahydrofuran analog Beispiel 3, Die Vor- und N&ehrsinigimg erfolgt über Kieselgel 60 (Kachêrey u. Hagel, 5 70=230 Kesh, ASTM). Als Elutionsmittel werden Xthar/Tetrahydrofuran - 3:1 sowie Methylenchlorid/Mathanol/konz. Ammoniak = 30:1:0,3 verwendet.

Schmelzpunkts 155-15S°C.

«-"V

u 5-3.1 spiel 250 10.1-(4-Ajnino-3,5-dichlor-phsnyl ) ~2-£n-£T, 1 -dimsthyl-3- (4-hydrcxy- . · ' -Phenyl) ~$L·,,, -,~ j,n—^ i “Hergestellt aus 41-Amina-2-brost-3*,5*-dichlor-acetophenon, 1,1-Dimethyl-3-(4-hydrcxy-phenyl)-propylarain, K&triumcarbonat und Reduktion mit Natriumborhydrid in wässrigem Tetrahydro-15 furan analog Beispiel 3. Die Reinigung erfolgt über Kissalgel .q SO (Mscherey u. Nagel, 70-230 mesh, ASTM). Als Elutionsmittel wird ein Gemisch aus Methylenchlorid/Mathanol/konz. Ammoniak = .25:1:0,2 verwendet.

Schmelzpunkt: 142-144°C.

20 Beispiel 251 ÎJ-/3-(4-Chlorphenyl)-propyl?-1»-#-<3,5-<Jichlor-4-isopropyl- gjnino-phsnvX) ------___--—

HsigesteUt aus Κ-/Γ- (4-Kilno-3,5-dichlorphenyl) -Sthyî/-/3-;4- - 130 - chlor-phenyl)-propyî?arain, Aceton und Natriur-cyenborhydrid analog Beispiel 101. öl.

MMR-Spektrum (CDC13): arom. H 7-7,3 ppm (ra? 6H) >CH- 3,5-4,1 ppm (m; 1H) 5 >CH- ca. 3 ppm (m; 1H) aliph. H 2,3-2,7 ppm (m; 8H) 1,5-2,0 ppm (m; 2H) 0,9-1,3 ppm (dd; 12H) ; Beispiel 232 10 N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl7-K-(3-phenyl-1-methyl- ppouyl)raethvle»sin _____________________________________________—

Hergestellt eus N-/2-(4-Amino-3,5-dichlor~phenyl)~ätbyi/-M-(3- phenyl-1-œetbyl-propyl)-amin, Paraformaldehyd und Katriumcyan- bor-hydrid anslog Beispiel 101. Öliges nydrochlorid· • . , _ ί 15 IR-Spsktrum (Kethylenchlorid): MHg 3330 + 3^90 cm CK2 2930 cm·“1 UV-Spektrum (Äthanol):^ sax. 243 ns (0.12) 300 ran (0.04)

Beispiel 253 20 n-^2-(4~liaiiio-3,ohlor-phenyl)~£ ϊΥιγ£1-α -(3-pkenyl-1~aethyl~ nronyl )-n-propy:lMiS----_ ....»-----„

Hergestellt aus H-/2-(4-Amino-3,5-dichlcr-phenyl)»M·thylJ-K-(3-phenyl-1-methy1-propyl)-asin, Fropiozsldehyd und Katriuacyan-borhydrid analog Beispiel 101. öliges Hydrochlorid.

25 IR-Spektrum (Methylenchlorid): KH2 3390 + 3490 cm”1 CH2 2930 cm"1 UV-Spektrum (Äthanol); ,rx. 245 nm (0.11) s 3OO nm (0.04) L^'

Beispiel A

- 131 -

Tabletten zu 25 mg 1-(4-Amino-3,5-diehlor-phenyl)-2-/N-(3-phs-nyl-propyl) ~2“propylämiaQ/--gthanol”-Iiydrc<chlorid

Zusammensetzung: 5 1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 25,0 mg —Maisstärke 30,0 mg

Milenzucker 61,5mg

Geranne 3 ,0 mg ^ 10 Magnesiumstsarat 0,5 mg 120,0 mg

Wirkstoff, Maisstärke und Milchzucker werden gemischt, mit der wäßrigen Gelatinelcsrng gleichmäßig befeuchtet und granuliert. 15 Mach Trocknung im Umlufttrockenschrank und Siebung (1,5 mm lichte Siebweite) wird das Schmiermittel zugemischt. Die so erhaltene preßfertige Mischung wird zu Tabletten verpreSt.

*

Form: biplan mit einsaitiger Teilkerbe und beid seitiger Facette Q 20 Durchmesser: 7 mm

Gewicht: 120 mg

Beispiel B

I i.l. %«.. Il I

Dragées zu 10 mg 1 - (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-/N- (3-phenyl-propyl)-2-propylamino/-äthanol-hydrochlorid 25 1 Drageekern enthält:

Wirksubstanz 10,0 mg

Maisstärke 35,0 mg

Milchzucker 71,5 mg <..........................

- 132 -

Gelatine 3,0 mg

Magnesiumstearat ____0/5 mg 120,0 :ng

Herstellung: 5 Analog Beispiel A.

Verpressung zu Kernen mit 7 mm Durchmesser und 6 mm Wölbungsred ius .

Die so hergestellten Kerne werden in einem Dragierkessel mit einer Zuckardragierpaste bis zu einem Gewicht von 160 mg über- \ ·..·» 10zogen. Anschließend wird mit reinem Zuckersirup bis 165 mg weiterdragiert und die so erhaltenen Überzüge poliert. .

Beispiel C

- S

: Kapseln zu 20 mg 1-(4-Am±no-3,5-dichlor-phsr.yl) -2-^N- (3-phenyl- propvl)-2-propylsmino/-äthanol-hvdrochlorid 15 1 Kapsel enthält:

Wirksubstanz 20,0 mg

Milchzucker pulv. 114,0 mg q Maisstärke 60,0 mg Lösliche Stärke 5 fo rog 20 Magnesiumstearat 1 0 mc 200,0 mg

Herstellung^ - Der Wirkstoff wird mit den übrigSn Kil£sstoffen homogen ge mischt und in einer KapselfüllinaSchine in Gelatine-Steck-25 kapseln der Größe 2 abgefüllt.

Kanselfüllaewicht: 200 ο» /

Beispiel D

- 133 - ~~ ~

Tropfen zu 20 mg 1- (4-Aïrdno-3,5-dichlor-phenyl) -2-^Ν-( * ι!*'-ΑΥ^· propyl)-2-propylamingy-äthanoi-hvdrochlorid pro 5 ml -— 100 ml Tropflösung enthalten: 5 Wirksubstanz 0,4 g

Hyäroxyäthylcellulose 0,15 g —:— Weinsäure 0,1g

Sorbitlösung 70 % Trockensubstanz 30,0 g

Glycerin 10,0 g O 10 Benzoesäure 0,15 g

Dest. Wasser ad 100,0 ml

Herstellung:

Dast. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter | i,!"*·εη- * * " ^ 4- - die Hyäroxyäthylcelluloser Benzoesäure und Weinsäure ·ι· 1 »3 Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und hierbei cas und die Sorbitlösung unter Rühren zugegeben. Bei RauiM "’r _ , . lösung tur wird der Wirkstoff zugegeben und bis zur völligen <’ gerührt. Anschließend wird zur Entlüftung des Saftes i1’'’ Rühren evakuiert.

O

20 Beispiel Ξ

Suppcsitorien zu 50 mg 1-(4-Ajnino-3,5~dichlor-phenyl) * phanyl-propvl) -2-propyl£ming/-Mthanol--hycrochlorid " - : 1 Zäpfchen enthält:

Wirksubstanz 0,05 Ί 25 Hartfett (z.B. WTitepsol W 45) 1/65 1,70 ** i - 134 -

Herstellung:

Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegessen.

5s Zäpfchengewicht: 1,7 g.

-Beispiel F

Ampullen zu 20 mg 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-^5-(3-phenyl- ' % — propyl )-2-propylamino/-äthanol-hvdrocnlorid__ 1 Ampulle enthält: 10 Wirksubstanz 20,0 mg

Zitronensäure 12,5 mg . ' Natriummonohydrogenphcsphat- 37,5 mg : - Sorbit . 36,5 img

Wasser für Injektionszwecke ad 5,0 ml 15 Herstellung:

In einem geeichten Ansatzgefäß wird Wasser für Injektionszwecke voraelegt und nacheinander unter Rühren der Wirkstoff, Zitronen-

kJ

säure, Natrinmmonohydrogenphosphat und Sorbit bei Raumtemperatur gelöst.

20 wach dem Auffüllen auf die Eichmarke wird durch ein Membranfilter filtriert und unter Inertbegasung in gereinigte und sterilisierte Ampullen abgefüllt.

Sterilisation: 20 Min. bei 121°C.

A ' · /

Claims

1. Heue Phenylalkylamine der allgemeinen Formel R, R ' / R5 2x^r\^A-CH-N ,(I) o TT «/v R 3 1. in der !' r eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine t * j I % "· 5 kanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstorfafcoirian odsr ein»· ^ oxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoff- ‘ i >~1 — substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Di.* | aminogruppa, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlensir atome enthalten und jeweils durch eine Phenylgruppe ’ 10 stituiert sein kann, 1*2 und , die gleich oder verschieden sein können, Ha5 - = | . atome, Triflucrmethyl-, Cyan- oder Kitrogruppen 00of *“*''"r der Reste R^ oder R^ auch ein Wasserstoffatom, _ . R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis J | - 15 Kohlenstoffatomen, j , * = * 1 _ p R ein Was sers toffatom, eine geradkettige oder verzwe:· I ^ _ ' kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo -~ | gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatcmen, eine Alkenylg' -??- | mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruy.-· = -*1'- -J Î20 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, A die Methylen-, Äthylen- oder Eydroxymethylengrappe B eine Gruppe der Formeln | - 156 - ' ..............................." .........- - - -- ; - % -CH- ( CH2 R7 oder - ~<2C R 7 “wobei Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatoxn, eine Hydroxygruppe/ eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxy-gruppe mit 1 bi? 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfenyl-5 oder Alkylsulfir.y Igruppe mit jeweils 1 bis 3 Koh3 enstoff-atomen, Ry ein. Wasserstoff"-om, eins Hydroxygruppe oder eine Alkoxy-gruppe mit 1 bir- 3 Kohlenstoffatomen oder Rg und zusammen die MethylendicNfgruppe,

10 R„ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen- ö stoffatomen, D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sul-^ fonylgruppe, n die Zahl 1 oder 2 und 15. eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je-weils 1 bis 3 Fhilenstof fatc-men substituierte geradkettige A-lkylengruppe rot 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn A eine Methylen oder Äthylengruppe und/oder eine durch e-"e AlkanoyIgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-20 atomen oder Mne AlkoxycarbonyIgruppe mit insgesamt 2 bis

4 Kohlenstof Atomen substituierte Aminogruppe, eine Ey-droxy-, Alkvlamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 -Ms 3 Kohlenstoffatomen enthalten und jeweils durch eine fnsnyIgruppe substituiert sein kann, und/oaer 25 R2 eine Trif luc-methyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder R3 ein Fluorafcc- und/oder - 137 - t R4 eine Alkylgruppa mit 1 bis 3 Kohlanstoffatoman und/oder ! R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Al-kenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff a tcn-sn oder eine •5 Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und/odsr Rg ein Fluor- oder Chloratom, eine Alkylsulfanyl- oder Al- u* · ; kylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffstonan darstellend-eine Xthylengruppa oder auch, wann A die Methylengruppe darstellt, 10 eine Gruppe der Formel R9

0 I - CH - CH2 - bedeuten, in der eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden und deren Säureadditionssalza·

2. Neue Phenylalkylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der * R^ eine gegebenenfalls durch eine Banzylgruppa oder eine Alk- oxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Alkylaminc- oder Dialkyl-^ aiüinogruppe, wobei jeder Alkyifeil 1 bis 3 Kohlenstoff- atome enthalten kann, J R2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Tri- fluomethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe, Rg ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyangruppe,· 25 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Köhlenstoxi-atomen, eine Allyl- oder Cyclopropylgruppa, A die Methylen-, Äthylen- oder Kydroxymathylengruppe und 30 B eine Gruppe der Formeln SU " "......... ' - 'ί>3' - - ' " -...... ” Ro

1 Rß ~CH»(cH2)n-D-r y ,· R7 ^ ' oder — /Γ~^Τ R6 - s _// y ^ vrrrry'''^ bedeuten., wobei 0 7 "kg, D und n wie eingangs erwähnt definiert sind, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Kydroxy-, o Methcxy-, Sthoxy-, Eenzylcxy-, Kethylsulfsr.yl- oder Me-5 thylsulfinylgruppe, : ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe oder Eg und Ry zusammen die Methylendioxygruppe und E die n-Propylen-, 1 -Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimathyl-n-propylen- oder n-Butylengruppe oder, wenn 10 A die Methylen- oder Äthylengruppe und/oder eine gegebenenfalls durch eine Esnzylgruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstof fatomen substituierte Aminogruppe, eine Alkyl-amino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 15 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kenn, und/odsr R2 eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder Rg ein Fluoratom und/oder Rg eine gegebenenfalls durch eine Pbenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Köhlenstoffatomen, die 20 Allyl- oder Cyclopropylgruppe darstellen, auch eine Äthylengruppe bedeuten, Seren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen A-ntipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen 25 Säuren. 'S.___________________________________ j ’ ·.......' .........'..... " - 159 -

13. Neue Phenylalkylamine gemäß Anspruch 1, in dar ! R-j eine gegebenenfalls durch eine Sthexycarbonylgruppe sub-; stituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkyl- : aminogruppe, wobei jeder Alkyl teil 1 bis 3 Kohlenstoff- t 5; atome enthalten kann, * - . I R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Brenatem oder die Cyangruppe, Rg ein Fluor- oder Chloratom oder die Cyangruppe, " - - R^ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-10 gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- ! ("'j atomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe, IA die Methylen- oder Hydroxydethylengruppe und B eine Gruppe der Formel i ‘i -bedeuten, wobei f * 7 I 15 E die n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimethyl-n-pro- llj pylen-, n-Butylengruppe oder, wann (| I die Äthcxycarbonylaminogruppe und/oder I : R2 die Cyangruppe und/oder ! Rg ein Fluoratom und/oder |i 20 Rg eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substitu ierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die - * Allyl- oder Cyclopropylgruppe darstellen, auch eine * Äthylengruppe, Rg ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Msthcxygruppe 25 und J R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruope darstellen, deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Race-J mate und ihre optischen Antipoden und deren physiologisch I verträgliche SMureadditionssalze mit anorganischen oder I 50 ^ organischen Säuren. I /1____. - 140 - —: '

4. Ks'ûa Phsnylalkylamine der allgemeinen Formel I genäB Än-spruch 1, in dar eine Amino-, Dimethylamino- oder Alkylaainogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatornen im Alkylteil, 5 ^2 e-n oder Bromstom, ein Fluor- oder Chloratom oder einer der Reste R2 oder v - - Rj auch eine Cyangruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder die Kethylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen-

10 Stoffatornen oder die Allylgruppe, A die Methylen- oder Hydroxymethylengruppe 0 und 3 eine in 3-Steliung durch eine Phenyl-, 4-Kydroxyphsnyl-,

4-Kethoxyphenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe substituierte 15 n-Propyl-, 1-Ksthyl-n-propyl- oder 1,IHDiinstkyi-n-propyl- gruppe, eine 4-(4-Kethaxyphenyl)-butylgruppe oder auch eine 2-(3,4-Dimethoxy-phsnyl)-äthylgruppe, wenn Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis. 3 Kohlenstoff a borgen, die Allylgruppe und/oder R2 die Cyangruppe darstallt, bedeuten, 20; deren optisch aktive Antipoden, daran diasterscsasse Race mate und ihre optischen Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säursadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. G '5. Heue Phenylalkylamine der allgemeinen Formel I garsaß An- 25 spruc’n 1, in der %. bis R,- und A wie im Anspruch 4 definiert sind und ; B eine in 3-Stellung durch eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-,

4-Methoxyphenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe substituierte " - n-Propyl-, 1-Methy1-n-prcpyl- oder 1,1-Dimsthyl-n-propyl- . gruppe oder eine 4-(4-Methoxyphenyl)-butylgruppe bedeu ten, deren optisch aktive .Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 55 J 6· 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-/N- (3-phenyl-propyl) -2-propylamina?-äthanol, dessen optisch aktive Antipoden und deren Säureadditionssalze. -------------------------------------------------------_ -m _ ..... 7. 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl) -2-^N-£l, 1 -dimethyl-3- (4-r droxy-phenyl) -prcpyl/-ainino/-äthanol / dessen optisch ak Antipoden und deren Säureadditionssalze.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-7 neben einem oder mehreren inerten Treger-' und/oder Verdünnungsmitteln. _SU Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-7 : Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Her:: r,t und Kreislauferkrankunaen auf nichtchemischem Wege. O

10. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylarainen allgemeinen Formel R2 ' / 5

2 A - CH - N · ,(I) Γ · T R 3 O 1 -* V jf in der R.j eins Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine kanoylgruppe mit 1 bis 3 KohlenStoffatomen oder ei:: Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenst y-atomen substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino-' -Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Stoffatome enthalten und jeweils durch eine Phenyle substituiert sein kann, P*2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Ec atome, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrcgruppan ods einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffator. R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatemen, ——s . ........... .................- ------------------------------------------------ ,_ · τ/.2 _ -------------- Rc ein Wasssrstoffatom, eine geradkettige oder ver zweite Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-! gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyl- 5 gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, A die Methylen-, Äthylen- oder Hydroxymsthylengruppe und : 3 eine Gruppe der Formeln q -cH-(cH2)n-D^^^ 6 R7 oder ; . R7 wobei

10 Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, i'^y eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkcxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl-sulfenyl- oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils Ibis 3 Kohlenstoffatomen,

15 R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkcxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Rg und R^ zu-j sasmsn die Methylendioxygruppe, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, 20. ein Sauerstoff- oder Schwafelatom, eine Sulfinyl- oder Suifonylgruppe, n die Zahl 1 oder 2 und Λλ • \ — 1 A* 3 ; E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen ait i; ‘ jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte gerad- jj kettige Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, |i : :j wenn jl ! 5: A eine Methylen- oder Äthylengruppe und/oder I R\j eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- ; ^ atomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt j| ... 2 bis 4 Kohlenstoff atomen substituierte Aminogruppe, l! - eine Eydroxy-, Alkyiamino- oder Dialkylaminogruppe, :'| 10 wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome j enthalten und jeweils durch eine Phenylgruppe substi- I tuiert sein kann, und/oder R_ eine Trifluormathyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder ,S ^ l . ein Fluoratom und/oder j 15 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/ | oder ]. Rj. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine |-~ Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine j·* Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff atomen oder eine -j ^ Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und/oder | Rc ein Fluor- oder Chloratom, eine Alkylsulfenyl- oder Al- « O 3 kylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen j darstellen, eine Äthylengruppe oder auch, wenn A die O Methylengruppe darstellt, I 25 eine Grupoe der Formel ! . i i Γ- - - CH - CH_ - bedeuten, in der RQ eine Alkyl- j δ y Λ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen dar stellt, und von I deren optisch aktiven Antipoden, von deren diastereomeren Racematen und ihren optischen Antipoden und von deren | 30 Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß \ a) eine Verbindung der allgemeinen Formel - 144 -/R5 ,pr R in der bis R3/ R,, und B wie eingangs definiert sind und X eine Gruppe der Formeln - CO - CH -, ' - . OH R, i i4 - CH - CH -,

0. Acyl - CH - CO -, o - CH2 - CO -, Z R. i I4 - CH - CH - oder - ~ Z R. I i4 - : ^ - CH-CH2-CH“ darstellt, wobei R^ wie eingangs definiert ist, Acyl eine organische Acylgruppe und Z eine reduktiv abspaltbare Gruppe bedeuten, reduziert wird oder . n ’·% - 145 - b) eine gegebenenfalls im Reak.tionsgerais.ch gebildete Carbonylverbindung der allgemeinen Formel K - L , (III) in der

5. K zusammen mit einem benachbarten Was serstoff atom im Alkylteil des Restes L ein Sauerstoffatom bedeutet, __ L die für B oder mit Ausnahme des »vassarstoffatöms die für R,. eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Gramme der Formel r\ J h i - CH - A' R 2 Y λ darstellt, wobei

10 T 1 · R 3 bis R^ wie eingangs definiert sind und A' die Carbony1-, Methylen- oder Xthylengruppe bedeutet, oder deren A-ldehyd-Hydrat mit einem Amin der allgemeinen Formel 0 M Η - N , (IV) Q -J5 in der M und Q, die verschieden sind, die für 3 und Rq sin- —» gangs erwähnten Bedeutungen besitzen oder einer der Reste M oder Q die Gruppe der Formel /7 / / ....... - 146 - * ‘'"OC : _ darstellt, wobei 3 .- bis und A wie eingangs definiert sind, und einem Reduktionsmittel umgesetzt wird oder Q c) eine oder mehrere Schutzgruppen von einer Verbindung 5 der allgemeinen Formel R,h V R2^Y*”-CH·- B· ,m vV R3 in der 0. und R^ wie eingangs definiert sind, R.j1 die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Hy-'IO ; droxy- oder Aminogruppe darstellt, An die für A eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrast geschützte Hy-" . droxymethylengruppe darstellt, . -, 1 die für eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt 15 oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe dar stellt und B' die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Gruprse der Formeln /1 _ 147 _ * R8 JT\^ V -CH-(CH2)n-D-r y Y oder -BH^rR6' o \=tAR , 7 carstellt, wobei * Rg, D, E und n wie eingangs definiert sind und R ' und R„1, die gleich oder verschieden sein können, b 7 die für Rg und R^ eingangs erwähnten Bedeutungen 5 besitzen oder durch Schutzreste geschützte Hy droxygruppen darstellen, v?obei mindestens einer O der Reste R^', A", ' und/oder B* einen der oben genannten Schutzreste darstellen bzw. enthalten muß, abgespalten werden oder . -jo' d) eine Verbindung dar allgemeinen Formel R d ^ R Eal A - CH - N ___ >iVI) TT / *3 \ - 148 - in der R.j, bis Rjjf A und B wie eingangs definiert sind und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, ent-5 halogeniert wird oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel •4 V J *2 - . A - CH - N »V '3 . I * : . in dar · . ' » ’R-j bis und A wie eingangs definiert sind, R5" die für eingangs erwähnten Bedeutungen bs-10 sitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt und B" die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei, falls R,-" kein Wasserstoffatom dar-f^) stellt, mindestens einer der Reste R^ oder eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch eine ^5 Alkylgruppe mit 1 bis 3 Köhlenstoffatomen substitu ierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe zusätzlich „ durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, dar stellen muß, alkyliert wird oder v ^ f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen .

20 Formel I, in der eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycar- bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und R,- kein Wasserstoff- atom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen ^5 Formel L g 9 ' ........... - -149 - ........ : R4 ^ R„ ^v^^a-CH-N ? ’lTm> : ; Tl *’ · _ R3 in der R2 bis R5, A und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel f Y - CO - R10 , (ÏX) J rn üsr - R^Q.ein Wassarstoffatom, eine Methyl- oder Athylgruppe oder eine Alkcxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstofratomen - und ' Y eine nukleophil austauschbare Gruppe darstellt, Ί0 acyliert wird oder g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen ; O Formel I, in der D eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe | darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel i \ - Ri T3 r4 /5 Rr A - CH - N ίΓ^\ TT ^ CH " (CVn ‘ S°*A ! ./V S R, ,(X) \ cn /j ........ ..... - TscT^ » in der bis Rg, A und n wie eingangs definiert sind und ' nt die Zahl O oder 1 darstellt, oxidiert wird oder j h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen For- 5. nai i, in der D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar- stellt und Rg kein Wasserstoffatcm bedeutet, eine Ver-_ ; bindung der allgemeinen Formel ~ ’4 / R5 W a2 A"1 - CH - N , . | ''-CH-(CH) -V ,(XI) II , 2 “ R5 "* * * in der R^ bis Rg, Rg und n wie eingangs definiert sind, 10. eine nukleophil austauschbare Gruppe und Ä"1 die Methylen- oder Xthylsngruppe bedeuten, mit einer Verbindung dar allgemeinen Formel O JTK^ ' : h - d« —r y , (XII ) " . R 7 in der R und R-, wie eingangs definiert sind und 15 D1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder deren Alkali- oder Erdalkalisalze umgesetzt wird /1 Y^ - Tpi - * % und gewünschtenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, welche ein, zwei oder drei optisch aktive Kohlenstoffatome enthält, in ihre optisch aktiven Antipoden, ihre diastereomeren 5 Racemate und deren optische Antipoden aufgespalten ; wird und/oder W eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I r~ in ihre physiologisch verträglichen Säureadditions- - salze mit anorganischen oder organischen Säuren 10 übergeführt wird. o

11. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a bis 10d, 10g und 10h, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgsführt wird. 12. verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch geksnn- -J5 ' zeichnet, daß dié Reduktion mit einem Hydrid, mit Aluminium- isopropylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a, 11 und 12, dadurch ge- Çy 20 : kennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z.E. bei Temperaturen zwischen -20° und 100°C, durchgeführt wird. *

14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der 25 allgemeinen Formel I, in der A die Kydrosymethylengruppe : darstellt, die Reduktion mit einem komplexen Hetallhydrid, mit Aluminiumisopropylat, mit katalytisch angeregtem Wasser- -stoff oder mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird. . 'U - * ' “....... ....... ..............-152~- s*

15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11 bis 13, dadurch ; gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der i allgemeinen Formel I, in der A die Methylen- oder Äthylen-' gruppe darstellt, die Reduktion mit einem komplexen Metall-5; hydrid wie Natriumborhydrid, Natriuucyanborhydrid oder ; Lithiumaluminiumhydrid oder mit Pyridin-Eoran durchgeführt V·“ : wird.

16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 11, dadurch gekenn-—' zeichnet, daß als Reduktionsmittel ein komplexes Metallhy- 10 drid oder katalytisch angeregter Wasserstoff verwendet wird.

17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Methylierung als Reduktionsmittel Ameisensäure verwendet wird.

18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 11 und 16, dadurch ge-15 kennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen • -20 und 100°G durchgeführt wird.

19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird. w

20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c und 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine als Schutzgruppe verwendete Acylgruppe. hydrolytisch mit einer Säure oder Base abgespalten wird.

21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c und 11, dadurch gekenn- 7 w. zeichnet, daß eine als Schutzgruppe verwendete Benzylgruppe " 25 hydrogenolytisch abgespalten wird.

22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Enthalogenierung mit Triphenylphosphin, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird. Æ-,___________________ _______________________________________________________ ......... - 153 - i ! *

23. Verfahren gemäß den Ansprüchen lOd, 11 und 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Enthalogenierung bei Temperaturen zwischen 0 und 150°c durchgeführt wird. - 24. Verfahren gemäß Anspruch 10e, dadurch gekennzeichnet, daß 5. die Alkylierung des Stickstoffatems mit einem entsprechenden V ' Alkylhalogenid oder Alkylsulfat, mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und einem komplexen I'etallhydrid oder _ mit Formaldehyd/Ameisensäure durchgeführt wird.

25. Verfahren gemäß Anspruch 10e, dadurch gekennzeichnet, daß •,.j 10 die Alkylierung einer phenolischen Hydroxygruppe mit einem i entsprechenden Alkylhalogenid, A.lkylsulfat oder Diazoalkan durchgeführt wird.

26. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1Ce, 24 und 25, dadurch σόι 5 kennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base und ; .f 1.5 in einem'Lösungsmittel durchgeführt wird. Ä 27. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e und 24 bis 26, dadurch i gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C durchgeführt wird.

28. Verfahren gemäß dem Anspruch 10f, dadurch gekennzeichnet, 20 daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base und in einem Bö-! . ; sungsmittel durchgeführt wird. I * · j

29. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10f und 28, dadurch gekenn- * - zeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O I i o L '> und 100 C durchgeführt wird. t ir- ' ; u*

30. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10g und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation zur Herstellung einer Verbindung ί der allgemeinen Formel I, in der D die Sulfinylgruppe dar- I, . stellt, mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidaticnsmit- ! tels durchgeführt wird. î !· /! ; ___________/0^ ______________________________________________ ____________ ....... ___________ <K à ___ ................. - 154 -

31. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10g und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D die Sulfonylgruppe darstellt, mit einem Überschuß des verwendeten Cxidationsmit-5 tels durchgeführt wird. " "; 32. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10g, 11, 30 und 31, dadurch gékennzeichnet, daß die Oxidation bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt wird.

33. Verfahren gemäß Anspruch 10h, dadurch gekennzeichnet, daß ^ 10 die Umsetzung in Gegenwart einer Alkalibase durchgeführt wird.

34. Verfahren gemäß den .Ansprüchen 10h und 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -10 • * und 100°C, vorzucswaise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 1 « 15 und 50°c, durchgeführt wird. V V;

35. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10h, 33 und 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. O /n LKAXMh ; » - / ^ > „«v * Λ ’"·ν l