LU82342A1 - Procede de preparation de 2-aminopyrazines substituees - Google Patents
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Description
D. 51·ο65 Ο 2 2 ήρ ^-RAND-DUCHE DE LUXEMBOURG X“4616
Brevet N° .........................................
du ..4 avril. 198 a----------- Monsieur le Ministre
Titre délivré de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes _______2¾¾¾ Service de la Propriété Industrielle
LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête .......la....sociêtë .dite i.....ELI LILLY AND .. COMPANY.,......3..0.7.....East....McÇartY....................(1) ........Street.,......à...INDIANÂPOLIS.,....Etat. de. Indiana,.....Etats-Unis.....d'Amérique., ........représentée... par Monsleur ..Jaçques ...de ...Muyse ......agis.s.ant.....en........................{2) .......qualité.....de....mandatair.e.........................................................................................................................................................................................
dépose ce ...quatre avril..19.00 .quatre-vingt.....................................................................(3) à ...........15......... ... heures, au Ministère de l’Economie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : * 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : —.1.Er.ocëdë.....de....prëparation.de.....2-arainQpyra.£lu,es.....substituées."^............(4) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ........voir..au....vers.Q............................................................................ (5)
2. la délégation de pouvoir, datée de ...INDIANAPOLIS................ le .....25.....£.é VX.LCr.....19.8Q
3. la description en langue.............français©.............................. de l’invention en deux exemplaires ; 4............//........... .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le..........4.....avril.....198q.......................................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6).......................brevet..............................................déposée(s) Iv/(?)......sux.....Eta.ts.“Unis...,d , Aiçiériqu6..................
le..........£.....asrllJL919...........(No.......2.7..,.6.3.0.)...................................................................................................................................................(8) k au nom de S-inventeurs........................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ---------------------------------------- 4 ..........35,.....bld1.....Royal________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________eu» sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à . U_____________ _______________mois.
II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du :
Pr- le Ministre , A . à 15 heures /" / V tfiü^Êconomie Nationalist (tes Classes Moyennes, ^ f) T i vy^ 1. - Charles Jackson BARNETT, 754o North Pennsylvania, .à INDIANAPOLIS t
Indiana, Etats-Unis d'Amérique 2. - Thomas Lynn EMMICK, 3144 Tremont Blvd., à BARGERSVILLE, Indiana,
Etats-Unis d'Amérique 3. - Richard Charles HOYING, 2523 Foxharbor Court, à INDIANAPOLIS,
Indiana, Etats-Unis d'Amérique « s 1 D. 51.065 X-4616
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / 4. ......... - 1 . .......
JÉfi Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE
Du 6 AVRIL 1979 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : ELI LILLY AND COMPANY
pour: "Procédé de préparation de 2-aminopyrazines substituées".
* » r
Cette invention fournit un nouveau procédé de préparation de dérivés de 2-aminopyrazines substituées, utiles comme intermédiaires pour la préparation de benzoyl-pyrazinylurées insecticides décrites et revendiquées dans 5 le brevet belge N° 833.288.
. L'un des procédés principaux de synthèse des dérivés de pyraine consiste à construire le système cyclique de ’ la pyrazine à partir de composants aliphatiques, et l'étape essentielle dans la plupart des synthèses de pyrazines à 10 partir de composants aliphatiques est la formation des liaisons carbone-azote. Les substances de départ utilisées v peuvent comprendre des composés a,β-dicarbonylés, des ‘ composés α-aminocarbonylés, des α-aminonitriles et des a- halogénocétones.
15 Dans la technique antérieure, Sharp et al., J. Chem.
Soc. 932 (1951) décrivent la condensation d'or-aminonitriles avec des oximinométhylcétones pour obtenir des 2-amino-pyrazine-l-oxydes 3,5-disubstitués que l'on chauffe ensuite avec de 1'hyposulfite de sodium pour réduire les oxydes en 20 formant les 2-aminopyrazines 3,5-disubstituées. Cette référence décrit que l'efficacité de la réaction générale diminue lorsque l'on remplace le groupement alkyle par des groupements aryle.
Dans une autre référence, Taylor et al., J. Am. Chem. 25 Soc., 95, 6407-6412 (1973) décrivent la préparation de 2- amino-3-carbamoylpyrazine-l-oxydes 5-substitués par condensation d'un α-aminocyanoacétamide avec une oximinocétone, » par exemple 1’oximinocétophénone ou 1'oximinoacétone, en ' solution dans l'acide acétique glacial. Les produits sont 30 utilisés dans les synthèses de ptéridines.
Taylor et al., J. Am. Chem. Soc., 9JD, 2424 (1968), décrivent également la préparation du 2-amino-3-carbéthoxy- 5-méthylpyrazine-l-oxyde, par condensation de l'a-amino-cyanoacétate d'éthyle avec 11isonitrosoacétone (oximino-35 acétone) dans l'acide acétique glacial. Le produit est également utilisé dans la synthèse de ptéridines.
Encore une autre référence de la technique antérieure est Lang et al., Tetrahedron Leiters 3967-3970 (1974), qui décrit une synthèse d'aminopyrazines par condensation du * 2 ♦ tosylate du dérivé isonitrosë du malonitrile, ou d'un ester cyanoacétique, avec une énamine substituée, suivie de la réaction du produit de condensation avec l'ammoniac pour former la 2-aminopyrazine 3,5,6-substituée. Il est indiqué 5 par Langetal. que les produits possèdent des propriétés tuberculostatiques et diurétiques.
On trouve également dans la technique antérieure la " référence suivante, Masaki et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 36, 822 (1963), qui décrit la réaction d'a-halo-oximes 10 avec des amines . Le produit ainsi obtenu est cyclisé par réduction en utilisant comme catalyseur du nickel de Raney, ' pour obtenir une pipérazinone.
On trouve également dans la technique antérieure, Masaki et al·., J. Orq. Chem. 29, 3165 (1964), et Masaki et 15 al., J. Org. Chem. 31, 4143 (1966), références qui décrivent toutes deux la réaction de l'acide a-aminohydroxamique protégé avec une a-chloro-oxime, suivie de l'élimination des groupements oxime et O-benzyle, et traitement par l'ammoniac pour former des composés de type acide aspergil-20 lique.
Une autre référence de la technique antérieure est celle de Masaki et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2745 (1966), qui décrit, entre autres, que la réaction de la l-chloro-2-oximino-3-butanone avec 1'aminoacétonitrile 25 donne un mélange de N-(2-oximino-3-oxobutyl)aminoacétonitrile et de N,N-bis(2-oximino-3-oxobutyl)aminoacétonitrile. Ces composés sont confirmés sous la forme des . dérivés amidoxime et benzoylique ou p-nitrobenzoylique . correspondants respectivement. La cyclisation du N-(2- 30 oximino-3-oxobutyl)-aminoacétonitrile par traitement par des acides ou par transformation du nitrile en iminoéther a été essayée, mais le composé cyclique correspondant n'a pas été isolé.
La présente invention concerne un nouveau procédé de 35 préparation de 2-aminopyrazines substitées par réaction d'une α-chloro- ou a-bromo-oxime avec un aminoacétonitrile, en présence d'un agent de cyclisation d'acide, suivie de la séparation des nouveaux hydroxyimino-aminoacétonitriles intermédiaires et leur cyclisation par un acide.
% 3
Cette invention concerne un nouveau procédé de préparation de 2-aminopyrazines de formule :
A
<R AJyy I fl r3/\/\h2 (i> dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ‘ 5 en C1-C4 ; est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C^C^, ou trifluorométhyle ; n vaut 0, 1 ou 2, pourvu que quand n=2, seulement une position ortho puisse être substituée ; et 3 10 R est un groupement alkyle en C^C^, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir uh hydroxy-imino-aminoacétonitrile de formule (II) vVy HÀ CN ,TTv R’\ 11 0
H
12 3 . dans laquelle R , R , R et n sont tels que définis précé- v demment, avec un acide choisi dans le groupe comprenant 15 l'acide polyphosphorique, l'acide phosphorique ä environ 85 %, et un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride phosphorique.
Les hydroxyimino-aminoacétonitriles de formule (II) ci-dessus font l'objet de la demande de brevet N° (b ytfty 20 déposée le même jour que la présente demande de brevet.
Les hydroxyimino-aminoacétonitriles de formule (II) sont préparés en laissant un aminoacêtonitrile de formule (III) réagir avec une α-chloro ou a-bromo-oxime (IV), selon le schéma de réaction suivant : 4
f A A
LcN * (R=)„--1 (R\-j- I H
(III) A HI Ïn
A A
0 H
(IV) H (II) .
12 3 où R , R , R et n sont tels que définis précédemment, et X est le chlore ou le brome.
„ Dans les formules précédentes, alkyle en C^-C^ dési- gne les groupements méthyle, éthyle, n-propyle ou iso-5 propyle.
Dans les formules précédentes, un groupement alkyle en C^-C^ désigne un groupement méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle ou isobutyle.
Halo désigne le brome, le chlore, le fluor ou l'iode. 10 Le nouveau procédé de l'invention est effectué par étapes.
Pour préparer les hydroxyimino-aminoacétonitriles de formule (II), dans ce que l'on appelle ci-après l'étape (A) , on laisse une a-chlo.ro ou a-bromo-oxime réagir avec 15 un aminoacétonitrile dans un solvant approprié en présence d'un agent de fixation d'acide, agent qui neutralise l'hydracide formé pendant la réaction. On préfère les a-chloro-oximes pour l'utilisation dans cette réaction en raison de la facile disponibilité du chlorure de nitrosyle 20 qui sert à les préparer. On n'utilisera donc que les a- chloro-oximes pour illustrer la présente demande de brevet. Cependant, les α-bromo-oximes réagissent de la même manière que les α-chloro-oximes pour la préparation des hydroxy-imino-aminoacétonitriles. Les solvants appropriés sont ceux 25 qui sont inertes vis-à-vis des réactifs et dans les conditions de fonctionnement utilisées dans la réaction,, et comprennent le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le benzène et le chlorobenzène. Le solvant de choix est choisi dans le groupe comprenant le 30 chloroforme et le chlorure de méthylène. Les agents de 5 fixation d'acides appropriés comprennent 1'aminoacéto-nitrile lui-même, ainsi que les bases non nucléophiles qui sont plus basiques que 1'aminoacëtonitrile. De telles bases comprennent les amines tertiaires comme la triëthyl-5 amine, la triméthylamine, la tributylamine et la N-méthyl-. morpholine, la triéthylamine étant la base de choix.
Ainsi, on met 1'aminoacëtonitrile, soit sous forme de la base libre, soit sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate ou un sel d'addition 10 d'acide similaire, en suspension dans un solvant choisi parmi les solvants indiqués ci-dessus. Quand on utilise ‘ 1'aminoacëtonitrile sous forme du sel d'addition d'acide, on ajoute à la suspension deux moles d'un agent de fixation d'acide. Une mole de cet agent sert à préparer la base 15 libre de 1'aminoacëtonitrile, et la seconde mole sert à neutraliser l'hydracide formé pendant la réaction entre 1'aminoacëtonitrile et l'a-chloro-oxime. Au mélange d'aminoacëtonitrile sous forme de base libre, de solvant et d'agent de fixation d'acide, refroidi à une température 20 comprise entre environ - 5° et environ + 25°C, on ajoute en agitant une solution de l'a-chloro-oxime dans le même solvant, à une vitesse qui rend possible le maintien facile de la température du mélange entre environ - 5° et environ + 25°C. A la fin de l'addition, on laisse le mélange 25 réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en continuant à agiter en environ une heure.
On peut traiter le produit de l'étape (A), l'hydroxy-„ imino-aminoacétonitrile, selon différentes façons pour le préparer en vue de la cyclisation par l'acide choisi.
30 Ainsi, on peut séparer le produit de l'étape (A) en chassant le solvant sous vide, et on peut utiliser le produit brut, 1'hydroxyimino-aminoacétonitrile, tel quel dans la réaction de cyclisation.
Ou bien, on peut cristalliser le produit brut de 35 l'étape (A) restant après élimination du solvant, en utilisant un solvant approprié, un mélange d'hexane et d'un hydrocarbure chloré par exemple. Le produit cristallisé est ensuite utilisé dans la réaction de cyclisation.
Dans encore un autre procédé, on peut séparer le 6 produit brut de l'étape (A) de ses diverses impuretés par préparation d'un sel cristallisé, par exemple le p-toluène-sulfonate de 11hydroxyimino-aminoacétonitrile.
Le procédé préféré de séparation de 1'hydroxyimino-5 aminoacétonitrile est décrit ci-dessous comme constituant l'étape (B), et l’on effectue l'étape (B) de la manière suivante.
, On lave le mélange réactionnel de l'étape (A), suc cessivement avec des portions d'eau et d'une solution 10 aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sépare la couche organique et on la sèche sur un agent de séchage approprié, * ou on la filtre à travers un tampon d'agent de séchage.
On ramène le volume de la solution séchée d'hydroxyimino-aminoacétonitrile , à la moitié du volume initial en 15 évaporant le solvant. On ajoute au volume réduit de solution, en agitant, une quantité d'un hydrocarbure choisi dans le groupe comprenant l'hexane, le pentane, l'heptane et le cyclohexane, suffisante pour retrouver le volume initial. On agite le mélange au voisinage de la températu-20 re ambiante, opération pendant laquelle le produit cristallise, et on filtre ce produit. Ce procédé de séparation donne 1'hydroxyimino-aminoacétonitrile remarquablement dépourvu d'impuretés indésirables qui peuvent être entraînées ä partir des étapes de préparation de l'a-chloro-25 oxime, et donne un produit convenant particulièrement bien à la cyclisation avec un acide approprié dans le nouveau procédé de préparation des 2-aminopyraines substituées de , la présente invention.
, Il est possible de combiner la préparation de l'a- 30 chloro-oxime avec l'étape (A) du nouveau procédé décrit précédemment pour la préparation de 2-aminopyrazines.
Lorsque l'on agit ainsi, on effectue la réaction entre le chlorure de nitrosyle et le styrène substitué en présence d'acide chlorhydrique pour former 1'a-chloro-oxime, dans le 35 même solvant que celui que l'on utilisera dans la préparation ultérieure de 1'hydroxyimino-aminoacétonitrile, c'est-à-dire le chloroforme, le chlorure de méthylène, le têtra-hydrofuranne, le benzène ou le chlorobenzène. On traite le mélange réactionnel en purgeant l'excès de chlorure de t 7 nitrosyle et d'acide chlorhydrique du mélange réactionnel avec de l'azote, puis en lavant la solution contenant 1'a-chloro-oxime avec de l'eau. On utilise ensuite directement la solution lavée de 1'α-chloro-oxime dans la réac-5 tion avec 1'aminoacétonitrile pour préparer 1'hydroxyimino- v aminoacétonitrile.
On notera que, si le groupement phényle de 1 *c(-chloro- oxime porte un atome d'halogène ou un groupement alkyle en 2 C-^-C^ (R = halo ou alkyle en C^-C^) en position ortho, le 10 rendement en hydroxyimino-aminoacétonitrile de formule (II) ci-dessus qui en résulte peut être nettement inférieur en • raison de facteurs stériques.
• Dans l'étape (C) de ce nouveau procédé de prépara tion de 2-aminopyrazines substituées, le produit séparé 15 dans l'étape (B), un hydroxyimino-aminoacétonitrile de formule (II), est ajouté lentement, en agitant, à un volume d'un acide approprié choisi dans le groupe comprenant l'acide polyphosphorique, l'acide phosphorique à environ 85 % et un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride 20 phosphorique. L'addition peut être effectuée à la température ambiante ou, si on le désire, l'acide que l'on a choisi d'utiliser dans la réaction de cyclisation, s'il apparaît que ce chauffage facilitera le mélange des réactifs.
25 L'acide préféré pour effectuer la cyclisation des hydroxyimino-aminoacêtonitriles est un acide phosphoré. L'acide phosphoré que l'on utilise dans la nouvelle étape . de cyclisation est choisi dans le groupe des acides •comprenant l'acide polyphosphorique (ou PPA) qui est dispo-30 nible-dans le commerce (également appelé acide phosphorique à 115 %), l'acide phosphorique à environ 85 %, et un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride phosphorique.
Comme le sait l'homme de l'art, l'acide polyphosphorique disponible dans le commerce contient de l'anhydride 35 phosphorique sous forme polymérisée. Pour une description de l'acide polyphosphorique, voir F. Uhlig et H.R. Snyder, "Polyphosphoric Acid As A Reagent in Organic Chemistry", .Advances In Organic Chemistry, Vol. I, page 35 (Interscience Publishers, New York, 1960) . Un mélange, préparé 4 8 selon les besoins, d'anhydride phosphorique et d'acide orthôphosphorique, ce mélange contenant un rapport d'anhydride phosphorique à l'acide orthophosphorique similaire à celui présent dans l'acide polyphosphorique dispo- 5. nible dans le commerce, convient également pour la réaction de cyclisation, et fonctionnera de façon satisfaisante en permettant la cyclisation désirée. Un tel mélange contient de préférence au moins suffisamment d'anhydride phosphorique pour réagir totalement avec toute 1'eau produite dans 10 la réaction de cyclisation. L'acide de choix pour l'utilisation dans la nouvelle étape de cyclisation est l'acide * polyphosphorique disponible dans le commerce, la préférence étant basée sur la commodité d'obtention de l'acide.
La réaction de cyclisation se fait à un certain degré 15 dans des conditions dans lesquelles on utilise comme solvant un acide fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique, ou dans les conditions dans lesquelles on utilise comme agent de cyclisation un mélange d'acide sulfonique et d'anhydride 20 phosphorique, mais les rendements sont médiocres.
La durée nécessaire pour que la réaction de cyclisation soit pratiquement complète dépend de la température. Ainsi, le chauffage du mélange réactionnel à une température "supérieure amènera la cyclisation plus rapidement, 25 mais des périodes plus longues de chauffage n'augmentent pas le rendement. Le chauffage au-dessus d'environ 50°C est préférable, car un tel chauffage rend l'acide polyphosphorique plus facile à agiter et rend possible un mélange plus intime et complet de 1'hydroxyimino-amino-30 acétonitrile avec l'acide polyphosphorique. La durée préférée est comprise entre environ une demi-heure et environ 4 heures.
Lorsque l'on effectue l'addition, on ajoute l'hydroxy-imino-aminoacêtonitrile par portions, en agitant, à l'acide 35 polyphosphorique (PPA) à la température ambiante, ou quelque peu au-dessus, en laissant un temps suffisant pour que s'achève la réaction exothermique qui se produit. Bien que ceci ne soit pas particulièrement nécessaire, un préchauffage réchauffe le PPA suffisamment pour permettre une 9 agitation et un mélange efficaces de 1'hydroxyimino-amino-acétonitrile et du PPA. La régulation de la réaction exothermique est favorisée par l'addition par portions de l'hydroxyimino-aminoacëtonitrile et également par le prë-5 chauffage du PPA à une température d'environ 80 à 85°C.
L'addition par portions de 11hydroxyimino-aminoacétonitrile au PPA préchauffé permet a la réaction de cyclisation de se faire à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel est facilement maintenue à environ 80-85°Cf 10 conséquence de la chaleur produite par la réaction.
La quantité de PPA nécessaire à la .réaction de cycli-<· sation dépend de la quantité d ' hydroxyimino-aminoacéto nitrile utilisée dans la réaction. Cette relation peut être exprimée par le rapport de PPA:hydroxyimino-aminoacéto-15 nitrile, rapport qui peut de préférence varier entre environ 5:1 et environ 15:1 en poids, de préférence encore entre environ 5:1 et environ 10:1 en poids. Bien qu'une plus grande quantité de PPA dans la réaction rende l'agitation plus facile et ne modifie pas le mécanisme de réac-20 tion ou le rendement en produit désiré, il rend moins facile le traitement du mélange réactionnel car il y a plus de PPA à neutraliser pendant le traitement. La viscosité du mélange réaction est inversement proportionnelle à la température et à la concentration de 1'hydroxyimino-amino-25 acëtonitrile dans le PPA, et le choix du rapport sera, en pratique, fait d'après les possibilités de l'équipement réactionnel à mélanger et agiter des mélanges visqueux.
, Après addition de tout 1'hydroxyimino-aminoacéto nitrile, on poursuit le chauffage et l'agitation du mélange 30 à une température et pendant un temps suffisants pour permettre un achèvement pratiquement total de la réaction de cyclisation pour former la 2-aminopyrazine substituée.
Ainsi, une fois l'addition terminée, on poursuit le chauffage et l'agitation pendant environ une demi-heure à environ 35 2 heures, commodément pendant environ 1 heure à une tempé rature de réaction appropriée. La température de réaction peut varier quelque peu, généralement entre environ 50° et environ 140°C, de préférence entre environ 80° et environ 120°C, et de façon optimale entre environ 80° et environ 95°C.
10
On traite généralement le mélange réactionnel en le versant dans de l'eau, de préférence légèrement alcalinisée avec de l'ammoniac, par exemple, et en agitant continuellement l'eau pendant l'addition du mélange réactionnel. On 5 peut également verser soigneusement de l'eau dans le récipient de réaction en agitant et en refroidissant. On ajuste à environ 8-9 le pH du mélange aqueux ainsi obtenu, en ajoutant une base au mélange. Les bases appropriées dans ce but comprennent 1'hydroxyde d'ammonium, 1'hydroxyde 10 de potassium et 1'hydroxyde de sodium. Puis on agite le mélange aqueux acide pendant un certain temps et on le filtre pour séparer la 2-aminopyrazine substituée désirée sous forme d'un solide. Au laboratoire, une période d'agitation d'environ 4 heures avant la filtration est une 15 période de temps suffisante pour obtenir de bons résultats. La concentration élevée en phosphate dans le mélange semble avoir un effet de relargage et favorise la précipitation du produit désiré dans le mélange.
Bien que l'isolement de la 2-aminopyrazine substituée 20 par filtration à partir du mélange aqueux basique ait été décrit précédemment, on peut également isoler le produit désiré par d'autres procédés connus de l'homme de l'art, comme l'extraction par solvants. Les conditions particulières de l'isolement du produit par filtration ou par 25 extraction par solvants seront dictées en pratique par les propriétés physiques de la 2-aminopyrazine substituée particulière.
La préparation des ot-chloro-oximes utilisées comme substances de départ pour préparer les hydroxyimino-amino-30 acétonitriles est connue dans la technique et peut être décrite comme suit. On dissout un dérivé du styrène, par exemple le β-méthylstyrène, dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, on refroidit la solution à une température d'environ 0 à - 5°C et on sature 35 la solution de gaz chlorhydrique anhydre. On poursuit ensuite l'écoulement de gaz chlorhydrique anhydre tout en ajoutant à la solution du chlorure de nitrosyle. On poursuit l'agitation et l'introduction de gaz chlorhydrique anhydre tout en laissant le mélange réactionnel se réchauffer 11 jusqu'à la température ambiante en environ une demi-heure. Puis on purge le mélange réactionnel avec de l'azote pendant environ une demi-heure pour chasser l'excès de gaz chlorhydrique et de chlorure de nitrosyle. On lave le 5 mélange réactionnel successivement avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium et on le sèche sur un agent de séchage approprié, par exemple le sulfate de sodium anhydre. On filtre l'agent de séchage et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile qui est 10 1'a-chloro-oxime brute. Comme les a-chloro-oximes sont thermiquement instables, il faut éviter un chauffage excessif pendant le traitement. On reprend l'huile dans de l'hexane et on filtre le produit cristallin qui se forme. Dans l'exemple utilisé ici, le produit est identifié comme 15 étant la l-chloro-l-phényl-2-propanone-oxime, ayant un point de fusion d'environ 90-92°C. Les autres a-chloro-oximes utilisées ici sont préparées par le même mode opératoire général. Le même mode opératoire général, utilisant du bromure de nitrosyle et de l'acide bromhydrique, peut 20 être utilisé pour préparer les a-bromo-oximes correspondantes.
Il est également possible de partir du styrène substitué de façon appropriée et d'aboutir à 1'hydroxyimino-aminoacétonitrile sans isoler ou cristalliser l'a-chloro-25 oxime intermédiaire. Ainsi, on effectue comme décrit précédemment la préparation de 1'a-chloro-oxime, en utilisant le solvant de choix pour la préparation de 1'hydroxyimino-. aminoacétonitrile. A la fin de la réaction entre le styrène substitué et le chlorure de nitrosyle qui donne 30 1'α-chloro-oxime, on lave avec de l'eau la solution conte nant 1'α-chloro-oxime brute et l'on utilise directement la couche organique contenant 1'α-chloro-oxime brute que l'on ajoute à un mélange d'aminoacétronitrile (sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, par 35 exemple le chlorhydrate), de l'agent de fixation d'acide et de solvant, le solvant étant le même que celui utilisé dans la préparation de 1'α-chloro-oxime. On laisse la réaction se faire pendant le temps nécessaire pour obtenir une formation pratiquement complète de 1'hydroxyimino-aminoacéto- 12 nitrile. On isole le produit de la même façon que celle décrite précédemment.
A l'exception de trois composés, les dérivés de styrène utilisés ici pour préparer les a-chloro-oximes 5 sont connus et leurs préparations sont publiées dans la technique antérieure. Les composés qui n'étaient pas connus jusqu'à présent sont synthétisés en suivant des modes opératoires publiés bien connus. Ainsi, on laisse le 2-bromobenzaldéhyde réagir avec un réactif de Grignard, 10 le bromure d'êthylmagnésium, dans l'éther anhydre, pour former le 1-(2-bromophényl)propanol. On déshydrate ensuite ce dérivé de propanol en le chauffant à reflux dans du toluène en présence d'acide, p-toluènesulfonique comme catalyseur pour obtenir le l-bromo-2-(1-propényl)benzène 15 désiré. Un autre styrène substitué inconnu jusqu'à présent, le 1,2-dichloro-4-(1-propényl)benzène, est préparé par le même mode opératoire général à partir du 3,4-dichloro-benzaldêhyde et du bromure d'êthylmagnésium, puis en déshydratant le propanol substitué intermédiaire.
20 Le troisième dérivé de styrène qui n'était pas connu est le l-éthyl-4-(1-propényl)benzène, et on le prépare également par des modes opératoires connus dans la littérature. Ainsi, la condensation de 1'éthvlbenzêne avec le chlorure de propionyle en présence de chlorure d'aluminium 25 dans une réaction de Friedel-Crafts donne la 4-éthylpro-piophénone connue. On réduit facilement cette cétone en utilisant le borohydrure de sodium pour obtenir le 1—(4 — éthylphényl)propanol que l'on déshydrate par chauffage avec le bisulfate de potassium, pour obtenir le l-éthyl-4-(Ι-ΒΟ propényl)benzène désiré.
Les préparations suivantes sont des descriptions de la préparation des trois nouveaux styrènes substitués et de plusieurs α-chloro-oximes intermédiaires utilisables dans le nouveau procédé de cette invention.
13 ' *
Préparation 1 l-bromo-2-(l-propényl)benzène
Ce composé est préparé par étapes.
Etape 1 5 On ajoute en 15 minutes une solution de 34,46 g ' (0,186 mole) de 2-bromobenzaldéhyde dans 93 ml d'éther éthylique anhydre, à un mélange de 75,6 ml d'une solution 2,71M de bromure d'éthylmagnésium dans 186 ml d'éther anhydre maintenu à une température d'environ 15°C. On 10 laisse le mélange réactionnel reposer pendant une nuit à la température ambiante, après quoi on le refroidit tout en ajoutant 32 ml d'une solution aqueuse à 25 % de chlorure d'ammonium. On décante l'éther du résidu solide, résidu qu'on lave à l'éther en ajoutant les produits de lavage à 15 la couche éthérée initiale. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre les couches éthérées réunies. On filtre l'agent de séchage et on concentre la solution éthérée pour obtenir une huile jaune clair pesant 32,21 g. L'huile est identifiée par son spectre RMN comme étant le l-(2-bromo-20 phényl)propanol.
Etape 2
On chauffe à reflux sous un piège à eau Dean-Stark pendant environ 4 heures un mélange de 25 g (0,116 mole) de 1-(2-bromophényl)propanol (préparé dans l'étape 1), de 25 80 ml de toluène et de 1,0 g d'acide p-toluênesulfonique.
Puis on refroidit le mélange réactionnel, on l'agite pendant environ 15 minutes avec 20 ml d'une solution aqueuse 5N ► d'hydroxyde de sodium, et on sépare la couche aqueuse que l'on rejette. On lave la couche organique avec 3 portions 30 d'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre l'agent de séchage et on concentre le filtrat pour obtenir un produit brut pesant 20,65 g. On distille une portion pesant 19,5 g et l'on obtient un produit ayant un point d'ébullition d'environ 82-85°C/3-4 mm, que l'on iden-35 tifie par son spectre RMN comme étant le l-bromo-2-(1-propényl)benzène.
En suivant les mêmes modes opératoires généraux et en utilisant les substances de départ appropriées, on prépare et on identifie le composé suivant.
% 14
Préparation 2 l,2-dichloro-4-(1-propényl)benzène Etape 1 1-(3,4-dichlorophényl)propanol, sous forme d'un 5 liquide jaune foncé, pesant 40,02 g, à partir de 36,0 g (0,20 mole) de 3,4-dichlorobenzaldéhyde et de 77,6 ml d'une solution 2,71M de bromure d'éthylmagnésium.
Etape 2 1,2-dichloro-4-(1-propényl)benzène, sous forme d'un 10 liquide ambre foncé, pesant 29,61 g, à partir de 40,02 g (0,195 mole) de 1-(3,4-dichlorophényl)propanol, de 100 ml de toluène et de 1,0 g d'acide p-toluënesulfonique.
Identifié par son spectre RMN.
Préparation 3 15 l-éthyl-4-(1-propényl)benzène
On prépare ce composé par étapes.
Etape 1 A une solution de 19 g (0,117 mole) de 4-éthyl-propiophënone [préparée par le mode opératoire de Kindler 20 et Li, Ber. 74, 321 (1941)] dans 30 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,76 g d'hydroxyde de sodium et de 1,4 g de borohydrure de sodium dans 17,6 ml d'eau. Pendant que l'addition se fait, il se produit une réaction exothermique et la température monte à environ 25 35°C puis, comme l'addition se poursuit, à environ 75°C, après quoi la température de réaction tombe au voisinage de la température ambiante. On agite le mélange réactionnel . à la température ambiante pendant environ 1 heure. Puis, on l'agite et on le chauffe à environ 70-75°C pendant 30 environ 2 heures, après quoi on poursuit le chauffage et l'agitation pendant une nuit à cette température. On laisse le mélange réactionnel refroidir puis on ajoute une solution de 0,6 g d'hydroxyde de sodium et de 0,47 g de borohydrure de sodium dans 6 ml d'eau, et on chauffe et on agite à 35 nouveau le mélange réactionnel à environ 70-75°C pendant une nuit.
On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse avec trois portions d'éther, après quoi on 15 rejette la couche aqueuse. On réunit les extraits éthërés avec la couche organique initiale et on les lave successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, une solution aqueuse saturée de chlorure de 5 sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre.
. On filtre l'agent de séchage, on évapore le solvant sous vide et on distille l'huile résiduelle pour obtenir un produit ayant un point d'ébullition d'environ 173-176°C/ 100 mm. Le produit est identifié par son spectre RMN 10 comme étant le 1-(4-éthylphényl)propanol.
Etape 2 • Dans un ballon à fond rond à 3 tubulures de 50 ml équipé d'une ampoule d'addition n'égalisant pas la pression, d'une tête de distillation à prise variable, chemisée, et 15 d'un barreau d'agitation magnétique, on place 15 g (0,11 mole) de bisulfate de potassium cristallin. On réduit a environ 90 mm la pression dans le ballon et, pendant qu'on agite magnétiquement le bisulfate de potassium, on chauffe le ballon et son contenu dans un bain d'huile à une tempé-20 rature d'environ 220-230°C, puis on ajoute goutte à goutte 60 g (0,365 mole) de 1-(4-éthylphényl)propanol au bisulfate de potassium dans le ballon. Pendant l'addition, une substance ayant un point d'ébullition d'environ 125-135°C/ 90 mm distille du mélange réactionnel dans le ballon. Une 25 fois que l'addition est terminée, on poursuit la distillation à la pression réduite de 90 mm jusqu'à ce qu'elle s'arrête. On réduit alors la pression à 50 mm et on conti-, nue la distillation à cette pression jusqu'à ce qu’elle s'arrête à nouveau. On ajoute de l'éther au distillât, on 30 sépare et on rejette la couche aqueuse, et on sèche la couche éthérée sur sulfate de magnésium anhydre. On filtre l'agent de séchage et on chasse l'éther sous vide, ce qui laisse 48,3 g d'une huile limpide. On identifie l'huile par son spectre RMN comme étant le l-éthyl-4-(1-propényl)-35 benzène.
Préparation 4 l-chloro-l-phényl-2-propanone-oxime
On agite et on refroidit à une température d'environ 0 à - 3°C une solution de 34,65 g (0,294 mole) de 16 β-méthylstyrène dans 300 ml de chloroforme et, tout en maintenant cette température, on sature la solution de gaz chlorhydrique anhydre. A la solution, on ajoute 20,2 g (0,307 mole) de chlorure de nitrosyle avec un écoulement 5 simultané de gaz chlorhydrique anhydre suffisant pour donner une réaction acide à la sortie du ballon de réaction. L'addition du chlorure de nitrosyle prend environ 50 minutes. On laisse le mélange réactionnel sous agitation et se réchauffer à la température ambiante en environ 30 minutes 10 tout en maintenant un écoulement continu de gaz chlorhydrique anhydre à raison d'environ 60 ml par minute. A la • fin de cette période, on purge l'excès de gaz du système en utilisant de l'azote sec, la purge étant effectuée pendant environ 30 minutes. On lave le mélange réactionnel deux 15 fois avec des portions de 150 ml d'eau, puis on effectue un lavage avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre pendant environ 10 minutes et on filtre l'agent de séchage. On concentre le filtrat à pression réduite pour obtenir une 20 huile que l'on agite en lui ajoutant 50 ml d'hexane. Des cristaux se forment rapidement pendant que l'on agite le mélange à la température ambiante pendant environ 30 minutes. Après repos au réfrigérateur pendant une fin de semaine, on agite à nouveau le mélange froid pendant 25 environ 15 minutes, on le filtre et on lave le solide sur le filtre avec 50 ml d'hexane froid. On obtient 38,12 g (70,7 %) d'un produit ayant un point de fusion d'environ 90-92°C, qui est identifié comme la l-chloro-l-phényl-2-propanone-oxime.
30 Analyse calculée pour C^H^qCINO :
Théorique Trouvée C 58,87 59,03 H 5,49 5,20 N 8,63 7,69 35 Cl 19,31 19,30
En suivant le mode opératoire général de la préparation 4, on prépare des α-chloro-oximes supplémentaires que l'on identifie comme suit.
17 ί
Préparation 5 1- (2-bromophényl)-l-chloro-2-propanone-oxime, sous forme d'une huile, pesant 8,97 g, à partir de 8,2 g (0,042 mole) de l-bromo-2-(1-propényl)benzène et de 3,0 g 5 (0,046 mole) de .chlorure de nitrosyle. Un échantillon , analytique recristallisé dans un mélange benzène/hexane a un point de fusion d'environ 121-122,5°C.
Analyse calculée pour CgHgBrCINO :
Théorique Trouvée 10 C 41,18 40,97 H 3,46 3,23
Br 30,44 30,63
Cl 13,50 13,26 N 5,34 5,37 15 Préparation 6 1-(3-bromophényl)-l-chloro-2-propanone-oxime, sous forme d'une huile, pesant 16,47 g, à partir de 12,5 g (0,063 mole) de l-bromo-3-(1-propényl)benzène et de 4,36 g (0,066 mole) de chlorure de nitrosyle. Le produit est 20 identifié par son spectre RMN.
Préparation 7 1-(4-bromophényl)-l-chloro-2-propanone-oxime, ayant un point de fusion d'environ 99-100°C, pesant 157,7 g, à partir de 232,6 g (pureté de 86 %) (1,01 mole) de 25 l-bromo-4-(1-propényl)benzène et de 66,5 g (1,01 mole) de chlorure de nitrosyle.
Analyse calculée pour CgH^BrClNO :
Théorique Trouvée C 41,18 41,01 30 H 3,46 3,43
Br 30,44 30,56
Cl 13,50 13,65 N 5,34 5,20
Préparation 8 35 1-(4-bromophényl)-l-chloro-2-butanone-oxime, pesant 5,27 g, à partir de 12,5 g (0,059 mole) de l-bromo-4-(1-butényl )benzène et de 3,88 g (0,059 mole) de chlorure de nitrosyle. L'échantillon analytique a un point de fusion d'environ 98-99°C.
18 *
Analyse calculée pour C^QH^BrClNO :
Théorique Trouvée C 43,43 43,63 H 4,01 3,97 5 Br 28,89 28,77
Cl 12,82 12,76 N 5,06 4,98
Préparation 9 1-(2,4-diméthylphényl)-l-chloro-2-propanone-oxime, 10 ayant un point de fusion d'environ 104-106°C et pesant 4,79 g, à partir de 6,0 g (0,04 mole) de 2,4-diméthyl-l-* propénylbenzène et de 2,96 g (0,045 mole) de chlorure de nitrosyle. Identifiée par son spectre RMN.
Préparation 10 15 1-chloro-l-(3-trifluorométhylphényl)-2-propanone- oxime, sous forme d'une huile verte pesant 18,87 g, à partir de 15 g (0,0806 mole) de l-trifluorométhyl-3-(1-propënyl)benzène et de 9,24 g (0,14 mole) de chlorure de nitrosyle. Identifiée par son spectre RMN.
20 Préparation 11 1-chloro-l-(4-chlorophényl)-2-propanone-oxime, ayant un point de fusion d'environ 80-8l°C et pesant 9,09 g, à partir de 15,25 g (0,1 mole) de l-chloro-4-(1-propényl)-benzène et de 6,88 g (0,10 mole) de chlorure de nitrosyle. 25 Identifiée par ses spectres IR et RMN.
Préparation 12 1- (3,4-dichlorophényl)-l-chloro-2-propanone-oxime, . sous forme d'une huile, pesant 21,1 g, à partir de 18,7 g (0,10 mole) de 1,2-dichloro-4-(1-propényl)benzène et de 30 6,88 g (0,10 mole) de chlorure de nitrosyle. Le produit est identifié par son spectre RMN.
Préparation 13 1-(4-éthylphényl)-1-chloro-2-propanone-oxime, ayant un point de fusion d'environ 39-40°C et pesant 21 g, à 35 partir de 22 g (0,15 mole) de l-éthyl-4-(1-propênyl)benzène et de 9,9 g (0,15 mole) de chlorure de nitrosyle. On identifie le produit par son spectre RMN.
La préparation suivante illustre la synthèse d'un hydroxyimino-aminoacétonitrile, en partant d'un styrène j* .
i ï * 19 substitué et en poursuivant par l'intermédiaire de l'a-chloro-oxime résultante, sans séparation ni purification de cette α-chloro-oxime intermédiaire,mais en conservant ladite oxime en solution et en ajoutant la solution a un 5 mélange d’un aminaacétonitrile (ou d'un sel d'addition d'acide de 1'aminoacétonitrile), d'un agent de fixation d'acide et d'un solvant approprié, comme cela a été décrit précédemment.
Préparation 14 10 [[l-(4-bromophényl)-2-(hydroxyimino)propyl]amino]acëto- nitrile
On refroidit à environ 0°C une solution de 27,7 kg de l-bromo-4-(1-propényl)benzène (pureté de 90 %) dans 110 1 de chlorure de méthylène et on la sature de gaz 15 chlorhydrique. On fait barboter dans le mélange. 8,74 kg de chlorure de nitrosyle à une vitesse telle que la température se maintient en-dessous d'environ 10°C. On poursuit l'addition de gaz chlorhydrique en même temps que l'addition de chlorure de nitrosyle, à une vitesse telle que 20 l'on maintient la saturation du mélange par le gaz chlorhydrique. Quand l'addition du chlorure de nitrosyle est terminée, on agite le mélange pendant 15 minutes supplémentaires sous saturation de gaz chlorhydrique, puis on le purge avec de l'azote pour chasser l'excès de chlorure 25 de nitrosyle et de gaz chlorhydrique. On lave le mélange avec trois portions de 60 litres d'eau et on sépare les couches. On verse lentement la couche de chlorure de méthylène, contenant 1'o(-chloro-oxime produite, dans un second récipient de réaction contenant un mélange de 30 11,6 kg de chlorhydrate d'aminoacétonitrile, de 25,2 kg de triéthylamine et de 120 litres de chlorure de méthyle refroidis à environ 10°C, de sorte que la température de réaction se maintient en-dessous de 20°C. On laisse le mélange se réchauffer à environ 25°C en environ 2 heures, 35 puis on le lave avec trois portions de 60 litres d'eau. On concentre soigneusement la couche de chlorure de méthylène sous vide jusqu'à un volume d'environ 100 litres. On ajuste la température de la solution à environ 40°C et on ajoute en agitant 100 litres d'hexane, réchauffés à une température 20 · d'environ 40°C. Le produit cristallise tandis que l'on refroidit lentement le mélange et qu'on l'agite à la température ambiante pendant une nuit. On refroidit brièvement le mélange à environ 0-5°C, puis on le filtre 5 et on lave les cristaux avec de l'hexane. On obtient ainsi 18,7 kg de [[l-(4-bromophényl)-2-(hydroxyimino)-propyl]amino]acétonitrile, ayant un point de fusion d'environ 108-110°C. On calcule que le rendement est d'environ 52,5 % de la valeur théorique par rapport au 10 poids de l-bromo-4-(1-propênyl)benzène utilisé. On estime que la pureté du produit est d'environ 98 %, par un procédé * de chromatographie en phase gazeuse.
Le nouveau procédé de cette invention est illustré dans les exemples suivants, mais il ne faut pas considérer 15 que l'invention est limitée à ces exemples.
Exemple 1 2-amino-6-méthyl-5-phénylpyrazine
On effectue par étapes la synthèse de cette 2-amino-pyrazine substituée.
20 Etape A
A une suspension de 11,56 g (0,125 mole) de chlorhydrate d'aminoacëtonitrile dans 90 ml de chloroforme, agitée sous atmosphère d'azote et refroidie à environ 0°C dans un bain de glace, on ajoute 22,73 g (0,225 mole) de 25 triéthylamine. Tout en maintenant la température à environ 0°C, on ajoute au mélange résultant une solution de 18,35 g (0,10 mole) de l-chloro-l-phényl-2-propanone-oxime dans » 85 ml de chloroforme en environ 2 heures. Puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température 30 ambiante en environ 1 heure.
Etape B
On lave le mélange réactionnel deux fois avec des portions de 100 ml d'eau et une portion de 100 ml de saumure saturée, et on le sèche par filtration sur un tampon de 35 sulfate de sodium anhydre. On réduit levolume du filtrat à environ la moitié du volume initial en le concentrant sous pression réduite, et on y ajoute suffisamment d'hexane pour rétablir le volume initial. On agite le mélange résultant au voisinage de la température ambiante, en 21 .
laissant le produit cristalliser. Après un repos dans un réfrigérateur pendant une nuit, on filtre le mélange et on lave les cristaux restant sur le filtre avec 75 ml d'hexane froid. De cette manière, on obtient 13,22 g (rendement de 5 65 %) d'un produit identifié comme le [[2-(hydroxyimino)- 1-(phényl)propyl]amino]acétonitrile, ayant un point de fusion d'environ 94,5-96,5°C. Un échantillon recristallisé dans l'éthanol a un point de fusion d'environ 96-97,5°C.
Le produit est identifié par son analyse élémentaire, son 10 spectre RMN et son spectre de masse.
Analyse calculée pour C^H^N^O : * Théorique Trouvée C 65,01 65,18 H 6,45 6,55 15 N 20,68 20,39
Etape C
On ajoute lentement 10 g de 1’hydroxyiminoacëto-nitrile préparé en B ci-dessus, lentement en agitant en environ une demi-heure à 100 g d'acide polyphosphorique 20 préchauffé à une température d'environ 80-85°C. On règle la vitesse d'addition pour que la température du mélange se maintienne entre environ 80 et 90°C. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange à environ 90-11Û°C pendant environ une heure, puis on le verse dans un mélange de 25 320 ml d'eau et de 13 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré.
On refroidit la suspension résultante à environ 30°C et on ajoute 110 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré pour „ ajuster le pH du mélange à environ 8-9. On agite le mélange pendant environ 4 heures, on le filtre et on lave 30 avec de l'eau le solide qu'on recueille sur le filtre et on le sèche sous vide à environ 40°C. On obtient un produit (un solide jaune brun clair) pesant 8,3 g (rendement de 91 %) que l'on identifie comme la 2-amino-6-méthyl-5-phénylpyrazine. Un échantillon recristallisé dans 35 l'éthanol a un point de fusion d'environ 136,5-138°C. La structure est confirmée par l'analyse élémentaire et les spectres RMN, UV et de masse.
22 , *
Analyse calculée pour :
Théorique Trouvée C 71,33 71,63 H 5,99 6,01 5 N 22,69 22,75
En suivant le mode opératoire général des étapes A, B et C de l'Exemple 1, on prépare d'autres 2-aminopyrazines substituées. Les poids des réactifs et des produits sont donnés dans les exemples suivants.
10 Exemple 2
2-amino-5-(2-bromophényl)-6-méthylpyraine ’ Etape A et Etape B
[[1-(2-bromophënyl)-2-(hydroxyimino)propyl]amino]-acétonitrile, pesant 1,25 g, à partir de 5,0 g (0,019 mole) 15 de 1-(2-bromophënyl)-l-chloro-2-propanone-oxime, de 2,2 g (0,024 mole) de chlorhydrate d'aminoacêtonitrile et de 4,33 g (0,043 mole) de triêthylamine. L'échantillon analytique a un point de fusion d'environ 139-142°C.
Analyse calculée pour C33Hi2BrN3° : 20 Théorique Trouvée C 46,83 46,67 H 4,29 4,14 N 14,89 14,74
Br 28,32 28,56
25 Etape C
2-amino-5-(2-bromophényl)-6-méthylpyrazine, ayant un point de fusion d'environ 177-179°C et pesant 0,5 g, à partir de 1,2 g de [[1-(2-bromophënyl)-2-(hydroxyimino)-propyl]amino]acétonitrile, préparé dans les Etapes A et B, ? 30 et de 12 g d'acide polyphosphorique.
Analyse calculée pour C^H^N^Er :
Théorique Trouvée C 50,02 49,79 H 3,82 3,67 35 N 15,91 15,72
Exemple 3
2-amino-5-(3-bromophényl)-6-méthylpyrazine Etape A et Etape B
[L1—(3-bromophênyl)-2-hydroxyimino)propyllaminol- * 1 * 23 acétonitrile, sous forme d'une huile, pesant 5,4 g, à partir de 5,0 g (0,019 mole) de 1-(3-bromophényl)-1-chloro-2-propanone-oxime, de 2,2 g (0,024 mole) de chlorhydrate d'aminoacétonitrile et de 4,33 g (0,043 mole) de triêthyl-5 amine. L'échantillon analytique a un point de fusion d'environ 96-98°C.
Analyse calculée pour c^iHi2BrN3° :
Théorique Trouvée C 46,83 46,72 10 H 4,29 4,10 N 14,89 14,67
• Etape C
2-amino-5-(3-bromophényl)-6-méthylpyrazine, ayant un point de fusion d'environ 141-145°C, pesant 0,25 g, à 15 partir de 1,1 g de [[1-(3-bromophényl)-2-(hydroxyimino)- propyl]amino]acétonitrile des Etapes A et B et de 11 g d'acide polyphosphorique. Le produit est identifié par son spectre de masse à résolution élevée.
Spectre de masse S résolution élevée : calculé pour 79 20 C11H10 BrN3 : 263'00586 ' trouvé : 263,00494.
Exemple 4
2-amino-5-(4-bromophényl)-6-méthylpyrazine Etape A et Etape B
[[1-(4-bromophényl)-2-(hydroxyimino)propyl]amino]-25 acétonitrile, pesant 44,8 g, à partir de 45 g (0,17 mole) de 1-(4-bromophényl)-l-chloro-2-propanone-oxime, de 19,82 g (0,21 mole) de chlorhydrate d'aminoacétonitrile et de , 38,96 g (0,385 mole) de triéthylamine. L'échantillon ana lytique a un point de fusion d'environ 111-112°C; 30 Analyse calculée pour :
Théorique Trouvée C 46,83 46,66 H 4,29 4,10 N 14,89 14,65
35 Etape C
2-amino-5-(4-bromophényl)-6-méthylpyrazine, pesant 25,4 g, à partir de 28,2 g de [[1-(4-bromophênyl)-2-(hydroxyimino)propyl]amino]acétonitrile des Etapes A et B, et de 282 g d'acide polyphosphorique. L'échantillon t %> 24 .
analytique a un point de fusion d'environ 191,5-193°C. Analyse calculée pour C^H-^BrN^ :
Théorique Trouvée C 50,02 50,06 5 H 3,82 4,03 N 15,91 15,81
Exemple 5
2-amino-5-(4-bromophënyl)-6-ëthylpyrazine Etape A et Etape B
10 [[1-(4-bromophënyl)-2-(hydroxyimino)butyl]amino]- acétonitrile, pesant 3,12 g, à partir de 4,0 g (0,0145 mole) , de 1-(4-bromophényl)-l-chloro-2-butanone-oxime, de 1,67 g , (0,018 mole) de chlorhydrate d'aminoacétonitrile et de 3,29 g (0,033 mole) de triéthylamine. L'échantillon ana-15 . lytique a un point de fusion d'environ 118,5-120°C.
Analyse calculée pour Cj^H^BrNgO :
Théorique Trouvée C 48,67 48,58 H 4,76 4,51 20 N 14,19 13,93
Br 26,98 27,17
Etape C
2-amino-5-(4-bromophënyl)-6-éthylpyrazine, pesant 1,78 g, à partir de 2,5 g de [[1-(4-bromophényl)-2-25 (hydroxyimino)butyl]amino]acétonitrile des Etapes A et B, et de 25 g d'acide polyphosphorique. L'échantillon analytique a un point de fusion d'environ 204-206°C.
Analyse calculée pour :
Théorique Trouvée = 30 C 51,82 51,60 H 4,35 4,25 N 15,11 14,84
Br 28,73 28,68
Exemple 6
35 2-amino-5-(2,4-diméthylphényl)-6-méthylpyrazine Etape A et Etape B
[[1-(2,4-diméthylphényl)-2-(hydroxyimino)propyl]-amino]acétonitrile, ayant un point de fusion d'environ 133-134°C, et pesant 2,51 g, à partir de 4,0 g (0,019 mole) ., Αι “ 25 de 1-chloro-l-(2,4-diméthylphényl)-2-propanone-oxime, de 2,18 g (0,024 mole) de chlorhydrate d'aminoacétonitrile et de 4,29 g (0,042 mole) de triéthylamine.
Analyse calculée pour 5 Théorique Trouvée C 67,51 67,58 H 7,41 7,18 N 18,17 18,01
Etape C
10 2-amino-5-(2,4-diméthylphényl)-6-méthylpyrazine, ayant un point de fusion d'environ 159,5-161,5°C, et pesant 1,84 g, à partir de 2,0 g de [[l-(2,4-diméthylphényl) -2-(hydroxyimino)propyl]amino]acétonitrile, préparé dans les Etapes A et B, et de 20 g d'acide polyphosphori-15 que. La 2-aminopyrazine substituée est caractérisée par la préparation du dérivé de 2,6-dichlorobenzoylurée qui a un point de fusion d'environ 236-237°C.
Analyse calculée pour C2iHi8C'1'2N402 :
Théorique Trouvée 20 C 58,74 58,49 H 4,19 4,08 N 13,05 12,75
Exemple 7
2-amino-6-méthyl-5-[3-(trifluorométhyl) phényl]pyrazine 25 Etape A et Etape B
[[2-(hydroxyimino)-l-[3-(trifluorométhyl)phényl]-propyl]amino]acétonitrile, ayant un point de fusion „ d'environ 10l-103°C et pesant 1,5 g, à partir de 15 g (0,0596 mole) de 1-chloro-l-(3-trifluorométhylphênyl)-2-1 30 propanone-oxime, de 5,52 g (0,0596 mole) d'aminoacéto nitrile et de 12,05 g (0,1192 mole) de triéthylamine. Analyse calculée pour C12H12F3N3° :
Théorique Trouvée C . 53,14 53,11 35 H 4,46 4,37 N 15,49 15,25 F 21,01 21,23
Etape C
2-amino-6-méthyl-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]- . * 26 pyrazine, pesant 0,66 g, à partir de 1,0 g de [[2-(hydroxy-imino)-1-(3-trifluorométhyl)phényl]propyl]aminoacétô--nitrile des Etapes A et B, et de 10 g d'acide polyphospho-rigue. Un échantillon recristallisé dans l'éthanol a un 5 point de fusion d'environ 154,5-156,5°C. Identifié par ses spectres IR, RMN, UV et de masse.
Exemple 8
2-amino-5-(4-chlorophényl)-6-méthylpyrazine Etape A et Etape B
10 [[1-(4-chlorophényl)-2-(hydroxyimino)propyl]amino]- acétonitrile, ayant un point de fusion d'environ 119,5-12l°C, et pesant 7,38 g, à partir de 7,5 g (0,034 mole) de 1-chloro-l-(4-chlorophényl)-2-propanone-oxime, de 3,98 g (0,043 mole) de chlorhydrate d'aminoacétonitrile et de 15 7,82 g (0,077 mole) de triéthylamine.
Analyse calculée pour Ci;lHi2C1N30 :
Théorique Trouvée C 55,59 55,35 H 5,09 5,24 20 Cl 14,92 14,70 N 17,68 17,69
Etape C
2-amino-5-(4-chlorophényl)-6-méthylpyrazine, pesant .6,8 g, à partir de 7,38 g de [ [1-(4-chlorophényl)-2-25 (hydroxyimino)propyl]amino]acétonitrle, préparé dans les Etapes A et B, et de 73,8 g d'acide polyphosphorique. L'échantillon analytique a un point de fusion d'environ . 191-193,5°C.
Analyse calculée pour : ‘ 30 Théorique Trouvée C 60,14 59,89 . H 4,59 4,62
Cl 16,14 16,17
Exemple 9 35 2-amino-5-(3,4-dichlorophényl)-6-méthylpyrazine
Etape A et Etape B
[[1-(3,4-dichlorophênyl)-2-(hydroxyimino)propyl]-amino]acétonitrile, pesant 1,82 g, à partir de 10 g (0,04 mole) de 1-chloro-l-(3,4-dichlorophényl)-2-propanone- h " 27 oxime brute, de 4,58 g (0,049 mole) de chlorhydrate d'aminoacétonitrile, et de 9,0 g (0,089 mole) de triéthylamine. L'échantillon analytique a un point de fusion d'environ 106,5-107,5°C. Identifié par ses spectres 5 IR, RMN et de masse. Spectre de masse à résolution élevée: calculé pour : 272,02791 ; trouvé : 272,02807.
Etape C
2-amino-5-(3,4-dichlorophényl)-6-méthylpyrazine, 10 pesant 0,82 g, à partir de 1,0 g de [[1-3,4-dichlorophényl)- 2-(hydroxyimino)phényl)propyl]amino]acétonitrile, préparé dans les Etapes A et B, et de 10 g d'acide polyphosphorique.
La recristallisation dans l'éthanol donne un produit ayant un point de fusion d'environ 178-180°C. Identifié par son 15 spectre de masse de résolution élevée. Spectre de masse 35 de resolution élevée : calculé pour Ci;LHg C12N3 : 253,01734 ; trouvé : 253,01647.
Exemple 10
2-amino-5-(4-éthylphényl)-6-méthylpyrazine 20 Etape A et Etape B
[[1-(4-ëthylphényl)-2-(hydroxyimino)propyl]amino]-acétonitrile, ayant un point de fusion d'environ 83-85°C, et pesant 13,6 g, à partir de 21,2 g (0,10 mole) de 1-chloro-1-(4-éthylphényl)-2-propanone-oxime, de 11,6 g 25 (0,125 mole) de chlorhydrate d'aminoacêtonitrile, et de 25,2 g (0,25 mole) de triéthylamine. Le produit est identifié par son spectre RMN.
, Etape C
2-amino-5-(4-ëthylphényl)-6-méthylpyrazine, ayant un ! 30 point de fusion d'environ 148-154°C et pesant 4,05 g, à partir de 7,5 g de [[1-(4-êthylphényl)-2-(hydroxyimino)-propyl]amino]acétonitrile, préparé dans les Etapes A et B, et de 103 g d'acide polyphosphorique. Le produit est identifié par son spectre RMN.
35 L'Exemple suivant illustre l'utilisation d'un rapport plus élevé de l'acide polyphosphorique à 1'hydroxyimino-aminoacétonitrile dans la réaction de cyclisation.
V l· ' 28 >
Exemple 11 2-amino-6-méthyl-5-phénylpyra2ine A 15 ml (30,9 g) d'acide polyphosphorique (PPA), efficacement agité au voisinage de la température ambiante, 5 on ajoute par portions 1,0 g de [[2-(hydroxyimino)-1-.(phényl)propyl]amino]acétonitrile en environ 5 minutes. Aucune réaction ne semble se faire et 1'hydroxyiminoacéto-nitrile solide apparaît en formant une suspension dans le PPA. On réchauffe progressivement le mélange réactionnel 10 à environ 85°C, en continuant à agiter, et on le maintient à 85°C pendant environ une heure et demie. Une chromato- * graphie sur couche mince indique 11 absence de substance de départ et la présence du dérivé de pyrazine désiré. On verse alors le mélange réactionnel dans environ 150 ml 15 d'eau, on refroidit le mélange aqueux avec de la glace et on le neutralise par addition d'hydroxyde d'ammonium concentré. On filtre et on sèche le matériau solide qui a précipité. Le produit pèse 0,55 g (rendement de 59 %) et il a un point de fusion d'environ 134-135°C et on 20 l'identifie comme étant le 2-amino-6-mêthyl-5-phényl-pyrazine.
Les exemples précédents illustrent la préparation de 2-aminopyrazines substituées par réaction d'une a-chloro-oxime avec un aminoacêtonitrile en présence d'un agent de 25 fixation d'acide, séparation de l'hydroxyimino-aminoacéto-nitrile intermédiaire, puis sa cyclisation par chauffage dans un acide.
*
Claims (13)
1. Procédé de préparation de 2-aminopyrazines de formule /\ (R8)n~r ! m \ / \y\ / il r5/ \/ \h2 dans laquelle
2. Procédé selon.la Revendication 1 pour préparer 20 un hydroxyimino-aminoacétonitrile ayant la formule (II) 30 - ^ * * * /V (0"~Γ J Η χ,/ VV*1 «υ ΛίΝ ο . Η dans laquelle R1 est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 ; - R2 est un atome d'hydrogène ou d’halogène ou un ' 5 groupement alkyle en C-^-C^ ou trifluorométhyle ; n vaut 0, 1 ou 2, pourvu que quand n vaut 2, seule une position ortho puisse être substituée ; et 3 R est un groupement alkyle en C^-C^ 7 caractérisé en ce qu’il consiste (A) à faire réagir un 10 aminoacétonitrile de formule H*V , TjîH-R 6n III dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, avec une α-chloro- ou a-bromo-oxime de formule /\ & \/\ / 4 r3/\oh 2 3 dans laquelle X est le chlore ou le brome, et R , R et n sont tels que définis précédemment, dans un solvant en 15 présence d’un agent de fixation d’acide ; et (B) à séparer 1’hydroxyimino-aminoacétonitrile.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l’oxime utilisé dans l’Etape A est une a-chloro-oxime. 31
· * «' < '4. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que le solvant pour l'étape A est le chloroforme.
5. Procédé selon l'une ou 1'autre des revendications 5. et 3, caractérisé en ce que le solvant dans l'étape A est le chlorure de méthylène.
5 R^ est un atome d1hydrogène ou un groupement alkyle * en C1-C4' ; R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle en C^-Cg ou trifluorométhyle ; n vaut 0, 1, ou 2, pourvu que quand n = 2, seule une 10 position ortho puisse être substituée ; et 3 R est un groupement alkyle en C^-C^, caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser un hydroxy-imino-aminoacêtonitrile de formule suivante (II) vW,. A ET (ii) r3/-\ " XN 0 H 12 3 dans laquelle R , R , RJ et n sont tels que définis précé- 15 demment, avec un acide choisi dans le groupe comprenant l’acide polyphosphorique, l'acide phosphorique à environ 85. et un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride phosphorique.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue l'étape A à une température comprise entre environ - 5° et environ + 25°C.
7. Procédé de séparation de l'Etape (B), Revendica tion 2, caractérisé en ce qu'il consiste à laver le mélange * réactionnel de l'Etape (A) successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, à sécher le mélange, à le concentrer à mi-volume, a lui ajou- 15 ter, en agitant, une quantité d'un hydrocarbure choisi dans le groupe comprenant l'hexane, le pentane, l'heptane et le cyclohexane, suffisante pour rétablir le volume initial, à laisser le mélange sous agitation au voisinage de de la température ambiante et à séparer le produit.
8. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que l'hydrocarbure est l'hexane.
9. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer un hydroxyimino-aminoacéto-nitrile dans un acide choisi dans le groupe comprenant 25 l'acide polyphosphorique, l'acide phosphorique à environ 85 % et un mélange d'acide phosphorique et d'anhydride phosphorique, à une température d'environ 50° à environ .. 140°C, pendant environ une demi-heure à environ 4 heures, et à séparer le produit. " 30
10. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 9, caractérisé en ce que la température est comprise entre environ 80° et environ 120°C.
11. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 9, caractérisé en ce que la température est comprise 35 entre environ 80° et environ 95°C.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications là 11, caractérisé en ce que l'acide est l'acide polyphosphorique . 4 32
13. Procédé selon l’une quelconque des Revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le rapport de l'acide poly-phosphorique à 1’hydroxyiïïiino-aminoacétonitrile est d'environ 5:1 à environ 15:1. Λ J* V
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